Epileptische aanvallen/status epilepticus

Initiatief: NVK Aantal modules: 2

Couperen van epileptische aanval bij kinderen

Uitgangsvraag

Wat kan het beste gegeven worden om bij een kind wat zich presenteert met een epileptische aanval te couperen: Diazepam of midazolam of een ander benzodiazepine? Wat gebruikt het ambulancepersoneel in Nederland en kan hiermee afgestemd worden?

Aanbeveling

Als eerste stap voor het couperen van een insult, conform de APLS:

Eenmalig 0,2 mg/kg midazolam buccaal of nasaal

 

Buccaal of nasale midazolam heeft de voorkeur boven rectaal diazepam ten aanzien van effectiviteit (nivo A1/1). Buccale/nasale toediening is goed uitvoerbaar, praktisch(er) en sociaal acceptabeler dan rectale toediening. Bij buccaal midazolam gebruikt men de intraveneuze oplossing die eerst uit een ampul moet worden opgezogen en afgemeten. Bij nasale midazolam kan gebruik gemaakt worden van een neusspray (2,5 mg/puff). Intramusculaire toediening van midazolam lijkt ook minstens even effectief als intraveneuze toediening.

Overwegingen

Effectiviteit:

Midazolam buccaal / nasaal is minstens even effectief als – en in enkele trials effectiever gebleken dan - diazepam rectaal.

 

Prijs:

Zowel diazepam rectioles als midazolam ampullen zijn goedkoop. Intramurale prijzen:

Midazolam 5mg/ml 1ml ampul = 0,76 euro. Diazepam 5mg = 0,87 euro, diazepam 10mg = 1,13 euro, diazepam 2,5mg = 1,18 euro (geen handelsprodukt, door ziekenhuisapotheek zelf gemaakt). Midazolam neusspray kost ongeveer 30 euro; er kunnen meerdere doses gegeven worden.

Veiligheid

Beide middelen zijn veilig indien geen overdosering plaatsvindt. Uit een studie van Klimach, waarbij enquetes zijn afgenomen met betrekking tot het gebruik van noodmedicatie om insulten te couperen bij kinderen met epilepsie, werden na gebruik van bucaal midazolam minder bijwerkingen gerapporteerd dan met diazepam rectaal. Ook is de duur van de hangover veel korter (H.Stroink).

 

Toedieningsroute

Het voordeel van diazepam is dat de rectioles direct beschikbaar zijn. Voor midazolam buccaal of nasaal dient de juiste dosering opgetrokken te worden uit een ampul voor iv gebruik. Dit is voor gebruik thuis lastig en kan misschien de kans op over- of onderdosering vergroten. Neusspray verdient daarom de voorkeur (2,5 mg/puff). Eenmaal de vloeistof opgetrokken uit de ampul is het een middel wat zeer eenvoudig buccaal toegediend kan worden. Bij zware en/of gehandicapte patiënten die moeilijk in de juiste houding zijn te brengen is buccaal toedienen eenvoudiger. De buccale toedieningsvorm is ook sociaal acceptabeler dan rectale toediening. Voor ambulancepersoneel en de SEH/ ziekenhuispersoneel lijkt de handeling om midazolam uit een ampul op te trekken goed uitvoerbaar.

 

Landelijke protocollen

Het is praktisch, wenselijk en haalbaar om de landelijke richtlijnen van oa de Vereniging voor Kinderneurologie, NVK en de richtlijnen van de APLS op elkaar af te stemmen.

Hetzelfde protocol kan dan gehanteerd worden voor de aanvalsbehandeling van acute convulsies bij kinderen in de ambulancediensten en de Nederlandse ziekenhuizen.

Ook door de klankbordgroep is uitdrukkelijk de voorkeur aangegeven zoveel mogelijk uniformiteit te houden met andere bestaande richtlijnen, met name de APLS, ten aanzien van deze richtlijn epileptisch insult.

De dosering van midazolam buccaal is volgens het kinderformularium nu 0,2 mg/kg (maximaal 10 mg) terwijl in de grotere studies 0,5 mg/kg gebruikt is. De nieuwe APLS richtlijn heeft gekozen voor deze hogere dosering. Hierbij is de vraag of het verstandig is de gift buccaal/nasaal te herhalen gezien het risico op ademdepressie en prognose. [12,13] Het is dan verstandig om na de hogere dosering van 0,5 mg/kg als 2e stap een veneuze toegangsweg te garanderen. Er zijn geen studies bekend waarbij een 2e gift van 0,5 mg/kg buccaal/nasaal gegeven werden. Een alternatief zou kunnen zijn om midazolam in een dosering van 0,2-0,3 mg/kg te geven en dit als 2e stap zo nodig te herhalen. Omdat in de studies vaak minder gegeven is dan 0,5 mg/kg en er goede ervaring is met de 0,2 mg/kg is in overleg met de NVKN en conform de ambulancediensten en het kinderformularium gekozen voor de lagere dosering die herhaald kan worden.

Onderbouwing

Midazolam buccaal of diazepam rectaal voor het couperen van een epileptische aanval als 1e stap in het ziekenhuis

 

PICO

P: Kinderen die zich presenteren met een epileptische aanval die > 5 minuten duurt

I:  Couperen met midazolam buccaal (of nasaal)

C: Couperen met diazepam als rectiole (of intraveneus)

O: Duur tot einde aanval, recidief aanval, bijwerkingen (ademdepressie)

Uit 2 van de 3 RCT’s blijkt midazolam buccaal significant effectiever dan diazepam rectaal. 1 kleine en kwalitatief minder goede RCT laat zien dat midazolam even effectief is als rectaal diazepam evenals 1 RCT in een residentiële setting voor jongeren met ernstige epilepsie. De gebruikte doseringen in deze RCT’s die effectiviteit laten zien zijn hoger dan de Nederlandse aanbeveling volgens het Kinderformularium (McIntyre en Mpimbaza 0,5 mg/kg, Baysun’s 0,25 mg/kg, aanbevolen dosering in Nederland 0,2 mg/kg). Bij toediening van meer dan 2 giften neemt het risico op ademdepressie toe. Snelle interventie en intraveneuze behandeling als tweede stap dragen bij aan het voorkomen van langer durende convulsies.

Cochrane review van Appleton 2007

In deze review wordt onderzocht of er verschillen zijn in veiligheid en effectiviteit tussen  midazolam, diazepam, lorazepam, phenobarbital, fenytoine and paraldehyde

in de behandeling van tonisch clonische aanvallen en convulsieve status epilepticus bij kinderen die in een ziekenhuis hiervoor behandeld worden. 4 trials met in totaal 383 kinderen werden geïncludeerd. Slechts 1 trial vergelijkt buccaal midazolam met rectaal diazepam in het initiële management van een status epilepticus wanneer er geen intraveneuze toegang is.

Midazolam buccaal is effectiever: het coupeert convulsies bij 61/109 (56%) versus 30/110 (27%) van de kinderen behandeld met diazepam rectaal; RR 2.05 ( 95% BI 1.45 to 2.91).

De conclusie van de auteur is ten aanzien van onze PICO is dat midazolam buccaal de voorkeursbehandeling lijkt te zijn indien er geen intraveneuze toegang is.

 

RCT’s waarin midazolam buccaal vergeleken wordt met diazepam rectaal

RCT McIntyre (Engeland), dit is de RCT opgenomen in de Cochrane review

In deze multicenter gerandomiseerde studie werden op 4 SEH’s 177 kinderen (lft 6 mnd-15 jr) geïncludeerd die in totaal 219 tonisch-clonische aanvallen hadden (incusief kinderen bekend met epilepsie en febriele aanvallen). Midazolam buccaal 0,5 mg/kg werd vergeleken met diazepam rectaal 0,5 mg/kg (geen blindering). De primaire uitkomstmaat was het couperen van het insult binnen 10 min en voor minimaal 1 uur zonder de noodzaak voor interventie in verband met respiratoire problemen. De effectiviteit van buccaal midazolam was beter; therapeutisch succes werd behaald bij 61/109 (56%) versus 30/110 (27%) bij rectaal diazepam p<0,001: OR 4.01 (95% BI 2,2-7,6). Wanneer alleen de kinderen werden geanalyseerd die voor het eerst een insult hadden was het verschil ook significant (p=0,008, OR 3.5, BI 1.8-7.0). Bij deze patiëntengroep was de duur tot de aanval stopte 10 min (5-22) in de midazolamgroep en 15 min (6-33) in de diazepamgroep (p=0,01, hazard ratio 0.7, 95% BI 0.5-0.96). Wanneer alle episoden werden meegerekend waren er meer kinderen die binnen 10 minuten gecoupeerd waren in de midazolamgroep en hadden minder kinderen in midazolamgroep uiteindelijk intraveneus lorazepam nodig (werd toegediend indien na 10 minuten de aanval nog niet was gestopt). Recidief insult na couperen binnen 1 uur werd minder vaker gezien in de midazolamgroep (p=0.02). Er was geen verschil in veiligheid (totaal aantal respiratoire problemen in respectievelijk 5% (midazolam) en 6% (diazepam). Buccale toediening leverde in het algemeen geen problemen op. 

 

RCT Mpimbaza (Oeganda)

Op een SEH in Uganda werd enkel blind onderzocht of buccaal midazolam beter werkt dan diazepam bij 330 kinderen (lft. 3 maanden – 12 jaar) met langer dan 5 minuten durende aanvallen te randomiseren over rectaal placebo met buccaal midazolam of buccaal placebo met rectaal diazepam (dosering voor beiden: 0,5 mg/kg; 2,5 mg voor 3-11 mnd, 5 mg voor 1-4 jaar, 7,5 mg voor 5-9 jr, 10 mg voor 10-12 jr). De primaire uitkomstmaat was het stoppen van het insult, zonder recidief binnen het eerste uur. Secundaire uitkomstmaten waren de duur tot de aanval was gecoupeerd, en welk percentage kinderen een recidief had binnen 1 uur en binnen de daaropvolgende 24 uur en de tijdsduur tot het optreden van het recidief. Er werd ook gekeken naar ademhalingsdepressie, gedefinieerd als een persisterende daling van de saturatie < 92% of een afname van ademarbeid zodanig dat beademing noodzakelijk was.

Falen van de behandeling trad op bij 71 (43%) van de 165 patiënten die diazepam kregen vergeleken met 50 (30,3%) van de 165 patiënten die buccaal midazolam kregen. RR: 1.42; 95% BI 1.06-1.90; p=0.16) In 67.3% was malaria de onderliggende oorzaak voor de convulsies waarbij het risico voor falen van de behandeling bij de malariagerelateerde convulsies vergelijkbaar was; 35.8% voor de diazepam groep versus 31.8% voor de midazolamgroep. Voor de kinderen zonder malaria was buccaal midazolam superieur (55.9% vs 26.5%). RR: 2.11; 95% BI 1.26-3.54; p=0.002. De mediane tijdsduur voor effect van medicatie in de groep die binnen 10 minuten gecoupeerd was, was voor midazolam 4,8 minuten (interquartile range (IQR) 3.02-6.52) en voor diazepam 4,4 minuten (IQR 2.72-6.58). Van de 114 kinderen die onder controle waren binnen 10 minuten uit de diazepamgroep kregen 20 (17,5%) een recidief binnen 1 uur, vergeleken met 10 (8%) in de midazolamgroep (RR 2.19;95%BI 1.07-4.50, p=0,026). Respiratoire depressie trad in beide groepen weinig op (1,2%). De auteurs concluderen dat buccaal midazolam veilig en effectiever is dan diazepam rectaal voor de behandeling van insulten bij Ugandese kinderen waarbij de voordelen van midazolam alleen gelden voor kinderen zonder malaria.

 

Primaire uitkomstmaat: Risico voor falen van behandeling

Uitkomst

Diazepam rectaal

N=165

Midazolam Buccaal

N=165

P

Alle patienten

- falen van behandeling

 

 

71 (43)

 

 

50 (30,3)

0.16

RR 1.42 (95% CI 1.06-1.90

Patiënten met malaria

- falen van behandeling

106

38 (35,8)

116

37 (31,8)

534

Patiënten zonder malaria

- falen van behandeling

59

33 (55,9)

49

13 (26,5)

.002

RR 2.11 (95% CI 1.26-3.54)

Patiënten zonder malaria: NNT 1/ (0,559-0,265) = 1/29,4 = 3,4

 

RCT Baysun (Turkije) 2005

In deze gerandomiseerde studie werden op een SEH 43 kinderen (lft < 2 mnd -12 jr) geïncludeerd met een insult. Ze kregen op even dagen midazolam buccaal (BMDZ) 0,25 mg/kg (n=23) en op de oneven dagen diazepam rectaal (PRDZ) 0,5 mg/kg (n= 20). Blindering werd niet toegepast. Indien na 10 minuten de convulsie niet gecoupeerd was kreeg de BMDZ groep rectaal diazepam. De BMDZ groep kreeg na 10 minuten zo nodig juist midazolam.

In de BMDZ groep werden de aanvallen bij 18/23 (78%) patiënten gecoupeerd  in 10 minuten, maar bij 5/23 (22%) van de patiënten was de midazolam niet effectief. In de PRDZ groep werden de aanvallen bij 17/20 (85%) van de patiënten gecoupeerd binnen 10 minuten, en in 3/20 (15%) nog niet. Dit is statistisch niet significant (p >0,05). Er waren ook geen significante verschillen in responsduur van de medicatie. Bij de kinderen die een tweede keer medicatie nodig hadden, omdat deze langer dan 10 minuten aanhield, was geen significant verschil in respons tussen de 2 groepen. Er waren ook geen significante verschillen in bijwerkingen in de 2 groepen.

 

RCT Scott, 1999 (niet in tabel wegens setting; residentiële school voor pt met ernstige epilepsie en on-site medische voorzieningen beschikbaar)

In deze studie werden effectiviteit en veiligheid van midazolam buccaal en diazepam rectaal onderzocht bij acute behandeling van epileptische aanvallen bij 42 jongeren (5-17 jr) met ernstige epilepsie in een residentiële school met on-site-medische voorzieningen. Aanvallen met een duur van meer dan 5 min werden willekeurig behandeld met buccaal midazolam (n=40 aanvallen bij 14 scholieren) of rectaal diazepam (n=39 aanvallen bij 14 scholieren). Indien de aanval niet binnen 10 minuten gecoupeerd was werd aanvullende medicatie door de behandelende arts toegediend. Zuurstofsaturatie en bloeddruk werden gedurende 30 minuten na de behandeling gemonitord. De belangrijkste uitkomstmaten waren de werkzaamheid, de tijdsduur vanaf aankomst van de verpleegkundige tot moment van toediening medicatie, het tijdstip van toediening van het geneesmiddel tot het moment waarop de aanval gecoupeerd was en de incidentie van bijwerkingen. Midazolam coupeerde 30 (75%) van 40 aanvallen en diazepam 23 (59%) van de 39 (p = 0,16). De mediane tijd vanaf de aankomst van de verpleegkundige tot toediening van medicatie was 2 minuten. Tijd van de toediening tot het stoppen van de convulsie was niet significant verschillend tussen de twee behandelingen; respectievelijk 6 min (IQR 4-10) voor midazolam en 8 minuten (4-12) voor diazepam (p=0,31). Er werden geen klinisch belangrijke bijwerkingen gezien in de twee groepen. De auteurs concluderen dat buccale midazolam zeker net zo effectief is als rectale diazepam in de acute behandeling van convulsies. Toediening via het wangslijmvlies is meer sociaal aanvaardbaar en praktisch en kan als voorkeursbehandeling gebruikt worden voor aanvallen die buiten het ziekenhuis plaatsvinden.

 

Studies met andere vergelijkingen

De PICO betreft midazolam buccaal en diazepam rectaal. Tussen haakjes heb ik andere toedieningswegen er bij gezet omdat er aanwijzingen zijn dat nasale toediening van midazolam net zo effectief is als buccale toediening en dat midazolam buccaal of nasaal in het algemeen effectiever lijkt dan diazepam rectaal of intraveneus. De prospectieve studie van Chin (laatste samenvatting) is relevant omdat hier gekeken is naar factoren die geassocieerd zijn met het couperen van aanvallen.

 

1 studie waarin midazolam buccaal vergeleken wordt met diazepam intraveneus

RCT Talukdar 2009 (niet opgenomen in tabel ivm andere vergelijking)

In deze gerandomiseerde studie werden op een SEH 120 kinderen (lft < 1 jr-12 jr) geïncludeerd met een epileptische aanval. Ze werden gerandomiseerd voor midazolam buccaal (BMDZ) 0,2 mg/kg (n=60) of diazepam intraveneus (IVDZ) 0,3 mg/kg (n=60). Blindering werd niet toegepast. Kinderen met partiële aanvallen, gegeneraliseerde tonisch, clonische en tonisch-clonische convulsies werden, ongeacht de duur of de oorzaak, geïncludeerd. Het couperen van de aanval binnen 5 minuten lukte in 85% in de BMDZ groep en in 93,3% in de IVDZ groep (statistisch niet significant (p = 0,142)). De gemiddelde tijd die nodig was voor toediening van de behandeling was significant korter met BMDZ (p = <0,001). De gemiddelde tijd die nodig was om de convulsie onder controle te krijgen vanaf start toediening medicatie was significant minder lang met IVDZ (p = <0,001). De totale tijd die nodig was vanaf binnenkomst tot couperen van de convulsie was langer in de IVDZ groep vergeleken met de BMDZ groep (p = 0,004). Dit is waarschijnlijk te wijten aan een langere tijd die nodig is voor het initiëren van behandeling met intraveneuze diazepam in de voorbereiding van de injectie en het prikken van een intraveneuze toegangsweg. Er waren geen significante bijwerkingen in beide groepen. De bevindingen suggereren dat buccaal midazolam kan worden gebruikt als een alternatief voor intraveneuze diazepam, vooral wanneer het krijgen van een IV-lijn moeilijk is.

 

2 RCT’s waarin midazolam intranasaal vergeleken wordt met diazepam rectaal

RCT Fișgin 2001 (niet opgenomen in tabel ivm andere vergelijking)

Deze studie vergeleek bij 45 kinderen (1 mnd-13 jaar) met allerlei verschillende soorten epileptische aanvallen midazolam intranasaal (0,2 mg/kg) met diazepam rectaal (0,3 mg/kg). midazolam nasaal was was significant effectiever dan diazepam rectaal (p< 0,05), zonder relevante bijwerkingen.

RCT Bhattacharyya 2006 (niet opgenomen in tabel ivm andere vergelijking)

In deze RCT zijn 188 epileptische aanvallen bij 46 kinderen behandeld met midazolam intranasaal (0,2 mg/kg) versus diazepam rectaal (0,3 mg/kg).

Midazolam nasaal bleek significant effectiever te zijn dan diazepam rectaal ten aanzien van duur tot convulsie gecoupeerd was (p< 0,005), met minder (respiratoire) bijwerkingen.

 

2 RCT’s waarin midazolam intranasaal vergeleken wordt met diazepam iv

RCT Lahat 2006 (niet opgenomen in tabel ivm andere vergelijking)

Deze studie vergeleek bij 47 (6 mnd – 5 jr) kinderen met een tonisch, clonisch of tonisch-clonisch insult doormaakten met een duur langer dan 10 minuten midazolam intranasaal (0,2 mg/kg) met diazepam intraveneus (0,3 mg/kg). Midazolam nasaal was even effectief en veilig als diazepam intraveneus.

 

RCT Mahmoudian

Deze studie vergeleek bij 70 (2 mnd – 15 jr) kinderen die een insult met een duur  langer dan 10 minuten midazolam intranasaal (0,2 mg/kg) met diazepam intraveneus (0,2 mg/kg). Midazolam nasaal was even effectief en veilig als diazepam intraveneus.

 

Prospectieve studie naar factoren die bijdragen aan couperen van een status epilepticus

Chin; Treatment of community-onset, childhood convulsive status epilepticus: a prospective, population-based study

In deze prospectieve studie werd in Londen onderzocht bij 182 kinderen (lft 2 mnd-16 jr, median 3,24 jr) met in totaal 240 maal een convulsieve status, wat de factoren zijn die geassocieerd zijn met de duur van een status epilepticus (gedefinieerd als 2 of meer aanvallen zonder compleet herstel van het bewustzijn of 1 enkele aanval die minimaal 30 minuten duurt). Er werd gekeken naar factoren die bijdragen aan het couperen van de aanval na eerstelijns- en tweedelijns therapie, episoden die langer dan 60 minuten duurden en ademdepressie. Het geven van meer dan 2 doses benzodiazepine was geassocieerd met ademdepressie (OR 2,9, 1,4-6,1). Behandeling met intraveneus lorazepam gaf een 3,7 (95% CI 1,7-7,9) keer grotere likelihood voor couperen van de aanval dan rectaal diazepam. Voor elke minuut delay vanaf het begin van de status epilepticus tot aankomst op de SEH was een 5% cumulatieve toename in het risico dat de episode langer dan 60 minuten gaat duren.

 

Methodologische beoordeling

Oorspronkelijke RCT’s

Hiervoor verwijs ik naar de opmerkingen in de validiteitstabellen en de overzichtstabel.

Validiteit van de RCT’s

 

RCT McIntyre

 

RCT Oeganda

ja

nee

?

ja

nee

?

1. Toewijzing gerandomiseerd?

ja

 

 

ja

 

 

2. Randomisatievolgorde

ja

 

 

ja

 

 

3. Patiënten geblindeerd?

 

 

nee

 

ja

 

 

4. Behandelaars geblindeerd?

 

 

nee

 

 

 

 

?

5. Effectbeoordelaars geblindeerd?

 

 

nee

 

ja

 

 

6. Groepen vergelijkbaar?

ja

 

 

 

 

 

 

?

7. Voldoende follow-up?

ja

 

 

ja

 

 

8. Gelijke behandeling groepen?

ja

 

 

ja

 

 

9. Analyse van pt in groep waarin gerandomiseerd?

ja

 

 

ja

 

 

10. Valide onderzoek?

ja

 

 

ja

 

 

 

 

 

 

Validiteit van de RCT’s

 

RCT Baysun

 

RCT Scott

ja

nee

?

ja

nee

?

1. Toewijzing gerandomiseerd?

quasi

ja

 

 

2. Randomisatievolgorde

Even/oneven dg

ja

 

 

3. Patiënten geblindeerd?

 

 

nee

 

 

 

nee

 

4. Behandelaars geblindeerd?

 

 

nee

 

 

 

nee

 

5. Effectbeoordelaars geblindeerd?

 

 

nee

 

nee

 

 

6. Groepen vergelijkbaar?

ja

 

 

 

 

 

 

?

7. Voldoende follow-up?

ja

 

 

ja

 

 

8. Gelijke behandeling groepen?

ja

 

 

ja

 

 

9. Analyse van pt in groep waarin gerandomiseerd?

ja

 

 

ja

 

 

10. Valide onderzoek?

 

 

 

?

ja

 

 

 

Kans op bias,

Kleine groepen

Niet geblindeerd

Aparte setting,

Pt met ernstige epilepsie

1 pt 24 aanvallen

 

 

Auteur,

Tijdschrift,

Jaartal                

 

Soort studie, land

 

 

N, lft., inclusie / exclusie definitie interventie,

 

Uitkomst

 

Resultaat

 

Studiezwaktes

 

Appleton

 

Cochrane database

 

2007

 

System. review

 

 

 

 

 

 

Totaal:

4 RCT’s:

 

Slechts 1 RCT vergelijkt onze PICO: zie RCT McIntyre

 

 

 

Primair:

- Effectiviteit

- Veiligheid

 

 

 

 

Zie tekst:   =: vergelijkbaar,

                 >: is beter

- Lorazepam iv = diazepam iv

- Midazolam rect. > diazepam rectaal

- Midazolam nasaal = diazepam iv

- Lorazepam nasaal ≥ Paraldehyde

Iha allemaal kleine studies

 

McIntyre

 

Lancet

 

2005

 

RCT

 

Multicenter

 

Engeland

 

SEH

 

N=177 pt met 219 aanvallen

Lft 6 mnd-15 jr (mean 33 jr

 

Inclusie: Pt.met tonisch-clonische aanvallen, ook met pre-existente epilepsie, ook met febriele aanvallen, ook indien al 1e lijns therapie gehad

Exlusie: partiele/non-convulsieve seizures

 

Interventie

Midazolam buccaal 0,5 mg/kg

vs

Diazepam rectaal 0,5 mg/kg

 

 

Primair:

- Effectiviteit: Couperen  convulsie < 10 min en voor minimaal 1 uur

 

-Veiligheid:

Respiratoire problemen

 

 

 

Couperen aanval:

Midazolam buccaal 61/109 (56%)

versus

Diazepam rectaal

30/110 (27%)

 

Midazolam beter: p<0,001: OR 4.01

(95% CI 2,2-7,6)

 

Veiligheid:  Geen verschil 

 

 

Geen placebo toegediend, dus niet geblindeerd, wel objectieve uitkomstmaten

 

Mpimbaza,

 

Pediatrics,

 

2008

 

 

RCT

 

Oeganda

 

National referral hospital

 

Totaal  N = 330 pt

(3 mnd-12 jaar) met

 > 5 min. aanvallen

 

Interventie:

Groep 1: n = 165

Midazolam buccaal 0,5 mg/kg

 

Controle

Groep 1: n= 165

Diazepam rectaal 0,5 mg/kg

 

 

 

 

Primair:

1. Couperen aanval binnen 10 min.

2. Geen recidief < 1 uur

 

Secundair:

1.% < 10 min. gecoupeerd

2.Tijd tot aanval gestopt is

3. Recidief< 1  en 24 u

 

 

Couperen  < 10 min + geen recidief < 1 uur:

Midazolam buccaal 115/165 (69,7%)

versus

Diazepam rectaal

94/165 (57%)

 

Diazepam minder effectief: p=0,016: RR 1.42; 95% CI 1.06-1,9)

 

Veiligheid:  Geen verschil 

 

 

Enkelblind, echter duidelijk gedefinieerde (objectieve) uitkomstmaat.

 

Bij kinderen met malaria geen sign. verschil.

 

Kinderen zonder malaria wel sign verschil

 

Baysun

 

Clin Pediatr

 

2005

 

RCT

 

Turkije

 

SEH

 

N = 43 (lft < 2 mnd -12 jr) die met insulten op SEH kwamen;

 

Inclusie alle soorten aanvallen, ook partiële, indien 1elijns therapie al was gegeven 

 

Interventie:

Groep 1: n = 23

Midazolam buccaal 0,25 mg/kg

 

Controle

Groep 1: n= 20

Diazepam rectaal 0,5 mg/kg

 

 

Primair:

- Effectiviteit

- Veiligheid

 

 

Couperen  < 10 min

Midazolam buccaal 18/23 (78%)

versus

Diazepam rectaal

17/20 (85%)

 

Statisch geen  significant verschil

p >0,05

 

Randomisatie volgens even/oneven dagen.

Kleine aantallen

Geen blindering.

 

Tabel: Alle studies betreffen interventiestudies bij kinderen die met convulsies naar het ziekenhuis komen waarbij als interventie buccaal midazolam vergeleken wordt met rectaal diazepam.

 

Tot slot is er nog de Richtlijn van de SICK:

De SICK heeft als aanbeveling:

Vergelijking midazolam-diazepam:

Er zijn veel studies waarin deze middelen met elkaar zijn vergeleken in verschillende toedieningsvormen: rectaal, buccaal, nasaal en intramusculair. Uit deze studies bleek midazolam buccaal, nasaal of intramusculair even effectief of iets effectiever is, en even snel of iets sneller effectief is dan diazepam rectaal of intraveneus (Klasse I Lahat 2000, Chamberlain 1997, Scott 1999, Disgin 2002, McIntyre 2000, Klasse II Rainbow 2002, Klasse III Towne 1999).  meest gebruikt wordt diazepam per rectiole (dus niet als zetpil!). Een alternatief is midazolam nasaal of buccaal of clonazepam buccaal. Buccaal/nasaal toedienen is voor oudere kinderen sociaal meer acceptabel dan een rectiole. Bij zware en/of gehandicapte patiënten die moeilijk in de juiste houding zijn te brengen is buccaal/nasaal toedienen eenvoudiger. Bij midazolam gebruikt men de intraveneuze oplossing die eerst uit een ampul moet worden opgezogen en afgemeten. Daarna zonder naald voorzichtig toedienen in de wangzak zodat het er niet uit loopt, en met de vinger verspreiden over het wangslijmvlies. Gebruik van de neusspray (In Nederland verkrijgbaar handelspreparaat van Fagron 2,5 mg/puf) is eenvoudiger omdat minder handelingen nodig zijn. Ook is er minder kans op doseerfouten.

Midazolam kan als enige middel ook intramusculair worden toegediend (Klasse I Chamberlain 1997,  Klasse III Towne). Uit veiligheidsoverwegingen en omdat rectale, buccale en intramusculaire (midazolam) toediening sneller toepasbaar is, is intraveneuze toediening niet geïndiceerd (Klasse I Chamberlain 1997, Lahat 2000, Fisgin 2002). Na de aanval dient het kind in stabiele zijligging te worden gelegd vanwege de verminderde hoestreflex, de slappe tong en het risico van aspiratie bij braken.

Samengevat: voor familieleden/verzorgers is diazepam per rectiole of midazolam buccaal/nasaal geschikt; voor huisartsen/ambulancepersoneel diazepam per rectiole of midazolam buccaal/nasaal of intramusculair. De huidige voorkeur van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie gaat uit naar midazolam.

 

Landelijk protocol ambulancediensten in Nederland

Volgens het landelijk protocol ambulancezorg versie 7.1 (meest recent) wordt bij een kind met convulsies zuurstof gegeven en

  • midazolam 0,2 mg/kg buccaal/rectaal max. 10mg.
  • onvoldoende resultaat na 5 minuten 0,1mg/kg i.v., max. 1 keer herhalen

In sommige regio’s zijn daarnaast nog steeds diazepamrectioles op de ambulance omdat dit voorheen de standaard was en velen dit vertrouwder vinden

Gezocht werd in de Cochrane library met de zoektermen “midazolam”, “diazepam”, “seizures”.

Gezocht werd in PubMed met behulp van de zoektermen ("Seizures"[Mesh] OR "Epilepsy, Tonic-Clonic"[Mesh] OR "Seizures, Febrile"[Mesh]) AND “midazolam”[Mesh] “diazepam”[Mesh], gelimiteerd door Humans, Clinical Trial, Meta-Analysis, English, Dutch, All Infant: birth-23 months, All Child: 0-18 years, Newborn: birth-1 month, Infant: 1-23 months, Preschool Child: 2-5 years, Child: 6-12 years, Adolescent: 13-18 years

 

Systematische reviews:

1 Cochrane review

De search van de Cochrane review was tot 30 juni 2007 waarbij aangegeven dat de inhoud van de review als up-to-date wordt beschouwd tot 30 juni 2007 en het ge-edit is (geen verandering van conclusie), gepubliceerd in maart 2010.

PubMed vanaf juni 2007 tot mei 2010 en referenties van gevonden artikelen:

2 RCT’s gevonden

  1. Drug management for acute tonic-clonic convulsions including convulsive status epilepticus in children. Appleton R, Macleod S, Martland T. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16;(3):CD001905. Review.
  2. Safety and efficacy of buccal midazolam versus rectal diazepam for emergency treatment of seizures in children: a randomised controlled trial. McIntyre J, Robertson S, Norris E, et al. Lancet. 2005;366:205–210
  3. Comparison of buccal midazolam with rectal diazepam in the treatment of prolonged seizures in Ugandan children: a randomized clinical trial. Mpimbaza A, Ndeezi G, Staedke S, Rosenthal PJ, Byarugaba J. Pediatrics. 2008 Jan;121(1):e58-64.
  4. A comparison of buccal midazolam and rectal diazepam for the acute treatment of seizures. Baysun S, Aydin OF, Atmaca E, Gürer YK. Clin Pediatr (Phila). 2005 Nov-Dec;44(9):771-6.
  5. Buccale midazolam en diazepam rectaal voor de behandeling van langdurige aanvallen in de kindertijd en adolescentie: een gerandomiseerde trial. Scott RC, Besag FM, Neville BG. Lancet. 1999 20 02; 353 (9153) :623
  6. Efficacy of buccal midazolam compared to intravenous diazepam in controlling convulsions in children: a randomized controlled trial. Talukdar B, Chakrabarty B. Brain Dev. 2009 Nov;31(10):744-9.
  7. Effects of intranasal midazolam and rectal diazepam on acute convulsions in children: prospective randomized study. Fisgin T, Gurer Y, Teziç T, Senbil N, Zorlu P, Okuyaz C, Akgün D. J Child Neurol. 2002 Feb;17(2):123-6.
  8. Intranasal midazolam vs rectal diazepam in acute childhood seizures. Bhattacharyya M, Kalra V, Gulati S. Pediatr Neurol. 2006 May;34(5):355-9.
  9. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating febrile seizures in children: prospective randomised study. Lahat E, Goldman M, Barr J, Bistritzer T, Berkovitch M. BMJ. 2000 Jul 8;321(7253):83-6.
  10. Comparison of intranasal midazolam with intravenous diazepam for treating acute seizures in children. Mahmoudian T, Zadeh MM. Epilepsy Behav. 2004 Apr;5(2):253-5.
  11. Childhood convulsive status epilepticus: epidemiology, management and outcome. Neville BG, Chin RF, Scott RC. Acta Neurol Scand Suppl. 2007;186:21-4. Review.
  12. Treatment of community-onset, childhood convulsive status epilepticus: a prospective, population-based study. Chin RF, Neville BG, Peckham C, Wade A, Bedford H, Scott RC. Lancet Neurol. 2008 Aug;7(8):696-703. Epub 2008 Jul 2
  13. The community use of rescue medication for prolonged epileptic seizures in children. Klimach VJ; Epic Clinical Network. Seizure. 2009 Jun;18(5):343-6. Epub 2009 Jan 8.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-06-2012

Laatst geautoriseerd  : 01-06-2012

De richtlijnen dienen elke 3 jaar gereviseerd te worden. Dit zal in 2014 voor de eerste keer plaatsvinden. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijnen te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen als nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

1. Het nationaal ontwikkelen en implementeren van 5 richtlijnen van acute kindergeneeskundige problemen in 1 jaar tijd.

2. Een format ontwikkelen waarmee in een beperkte tijd 5 richtlijnen voor de opvang van (acuut) zieke kinderen door de kinderarts ontwikkeld en geïmplementeerd worden in de Nederlandse ziekenhuizen.

 

Doelgroep

De commissie Richtlijnen en indicatoren van de NVK heeft een prioritering van onderwerpen gemaakt waarvoor behoefte is aan een landelijke richtlijn. De 5 gekozen onderwerpen zijn: Bronchiolitis, Acuut Astma, Laryngitis Subglottica, Status Epilepticus en Dehydratie.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling kernwerkgroep

  • Mw. drs. C.C. de Kruiff, Emma Kinderziekenhuis/ AMC Amsterdam, projectleider
  • Mw. dr. N. Boluyt, kinderarts, Emma Kinderziekenhuis/AMC Amsterdam, projecteigenaar

 

Samenstelling werkgroep

Academisch werkende kinderartsen

  • Hr. prof. dr. E.H.H.M. Rings                            Beatrix kinderkliniek / UMCG; Groningen
  • Mw. drs. B.C.M.Timmers                                    Wilhelmina Kinderziekenhuis; Urecht
  • Hr. drs. J. Fuijkschot                                          UMCN; Nijmegen                      
  • Mw. dr. R.N. van der Plas                                   LUMC; Leiden, later VUMC, Amsterdam
  • Hr. dr. D.A. van Waardenburg                           MUMC; Maastricht        
  • Mw. dr. R. Oostenbrink                                       SKZ; Rotterdam
  • Hr. dr. E.G. Haarman                                           VUMC; Amsterdam

 

Niet academisch werkende kinderartsen

  • Mw. drs. J. Bekhof                                                Isala Ziekenhuis, Zwolle               
  • Mw. drs. C.M. Walhof                                         Rijnstate Ziekenhuis, Arnhem          
  • Hr. drs. M.H. Jonkers                                           Amphia Ziekenhuis, Breda
  • Hr. drs. G. Brinkhorst                                           Medisch Centrum Alkmaar, Alkmaar
  • Hr. dr. J.A.M. Widdershoven                              Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch
  • Mw. drs. N. Dors                                                  Catharina ziekenhuis Eindhoven
  • Mw. drs. C.A. Lasham                                   Tergooiziekenhuizen, Blaricum, Hilversum

 

Vertegenwoordigers van verenigingen, NVK Secties                                       

  • Hr. dr. B.J. Thio                                                     Sectie Kinderlongziekten (SKL)
  • Hr. dr. D.A. van Waardenburg                        Sectie Intensive Care bij Kinderen (SICK)
  • Hr. dr. H. Stroink                                 Ned. Vereniging voor Kinderneurologie   (NVKN) 
  • Mw. drs. E. Dorresteijn, Hr. J. Groothoff        Sectie Kindernefrologie

 

Stichting Spoedeisende Hulp Bij Kinderen

  • Hr. dr. N.M. Turner                              APLS vertegenwoordiging                                         

 

Met dank aan onderstaande kinderartsen voor het kritisch doorlezen en becommentariëren van een aantal richtlijnen.

Hr. Prof.dr. P.L.P. Brand, Mw. drs. M. L. Brouwer, Dhr. dr. B. van Ewijk, Dhr. dr. F.G.H. Versteegh, Mw. dr. S.W.J. Terheggen, Hr. dr. J.E. Hendriks, Hr.dr. M. de Hoog, Hr. dr. J.B.M. van Woensel, Hr dr. M.C.J. Kneyber, Mw. dr. H. Heijboer, Mw. dr. J.F. Niermeijer

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

De projectgroep zocht per uitgangsvraag op systematische wijze naar de literatuur en beoordeelde de studies op methodologische kwaliteit met de daarvoor beschikbare scorelijsten (www.cochrane.nl/downloads). Aan elk artikel werd een mate van bewijskracht toegekend volgens onderstaande tabel 1. Er werd een samenvattend oordeel gegeven over de kwaliteit van de beschouwde evidence. Aan elke conclusie werd een niveau van bewijskracht toegekend volgens onderstaande tabel 2.

 

Tabel 1: Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht

 

Interventie

Diagnostisch accuratesse onderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose*

A1

Systematisch review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.

A2

Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang.

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad.

Prospectief cohort onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek, cohort-onderzoek.

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd.

Prospectief cohort onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 of retrospectief cohort onderzoek of patiënt- controle onderzoek.

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen

*Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies.

 

Tabel 2: Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs

 

Conclusie gebaseerd op

1

Onderzoek van niveau A1 of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2.

2

1 onderzoek van niveau A2 of ten minste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B.

3

1 onderzoek van niveau B of C.

4

Mening van deskundigen.

 

Totstandkoming van de aanbevelingen

De werkgroepleden kregen voor de 5 richtlijnen de literatuuroverzichten per uitgangsvraag toegestuurd. Tijdens twee werkgroepvergaderingen werd per uitgangsvraag de beschikbare literatuur besproken.

Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, beschikbaarheid van speciale technieken of expertise, organisatorische aspecten, maatschappelijke consequenties, veiligheid of kosten. Deze aspecten worden in het kopje ‘Overige Overwegingen’ besproken. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van het beschikbare bewijs in combinatie met deze overwegingen.

 

De conceptrichtlijnen zijn aan alle relevante secties voorgelegd en de commentaren die hieruit zijn voortgekomen, zijn verwerkt tot de definitieve richtlijn. Ook is gezorgd voor afstemming met APLS, het werkboek Kinderlongziekten, het Nederlandse Kinderformularium en het Compendium Kindergeneeskunde, zodat op landelijk niveau overal dezelfde aanbevelingen voor deze 5 acuut kindergeneeskundige problemen worden gemaakt.

 

Voor de 5 kindergeneeskundige problemen werden concept richtlijnen gemaakt, waarbij de (best-evidence) richtlijnen van het Emma Kinderziekenhuis als uitgangspunt zijn genomen, eventueel aangevuld met bestaande nationale richtlijnen van relevante NVK secties. Aanvullend werd naar internationale evidence-based richtlijnen gezocht. Deze 5 conceptrichtlijnen werden naar de werkgroepleden gestuurd ter bespreking in hun ziekenhuizen. Op basis van deze conceptrichtlijnen werden controversen geïdentificeerd met betrekking tot het lokale beleid.

Tijdens een eerste werkgroepvergadering zijn alle controversen besproken en omgezet in uitgangsvragen (PICO’s). Aangezien niet iedere uitgangsvraag door middel van literatuuronderzoek beantwoordt kan worden, werd per uitgangsvraag besloten of er al dan niet naar literatuur zou worden gezocht of dat de formulering van aanbevelingen op basis van consensus binnen de werkgroep tot stand zou komen.