Staphylococcus aureus bacteriëmie

Initiatief: NVMM Aantal modules: 15

Prognostische factoren S. aureus bacteriëmie

Uitgangsvraag

Wat zijn prognostische factoren voor een gecompliceerd beloop van een S. aureus bacteriëmie en welke consequenties heeft dit voor het beleid rondom deze patiënten?

Aanbeveling

Verricht als deel van de microbiologische routinediagnostiek bij positief worden van bloedkweken met (verdenking op) Staphylococcus species een sneltest voor S. aureus.

 

Meld, als arts-microbioloog (of diens vertegenwoordiger), een aangetoonde S. aureus in een bloedkweek zo spoedig mogelijk, maar in elk geval binnen 4 uur na bekend worden, aan de hoofdbehandelaar (of diens vertegenwoordiger). Zie ook de module ‘Informatiestroom en follow-up bij S. aureus’.

 

Start zo snel mogelijk gerichte antibiotische behandeling, maar in elk geval dezelfde dag. Zie ook de module ‘Informatiestroom en follow-up bij S. aureus’

 

Identificeer, als behandelaar, op basis van anamnese, voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en klinisch onderzoek de relevante risicofactoren en het waarschijnlijke focus van de S. aureus bacteriëmie en documenteer deze in de patiëntdossier, zoals:

  • vertraging in start van adequate antibiotische therapie;
  • persisterende koorts of bacteriëmie onder adequate therapie;
  • aandoeningen van de hartkleppen of eerder doorgemaakte endocarditis;
  • aanwezigheid van septische embolie en/of strooihaarden;
  • aanwezigheid van permanent lichaamsvreemd materiaal en/of intravasculaire catheters;
  • recent intraveneus drugsgebruik, ‘community acquired’, of een onbekend focus van infectie.

 

Verwijder of draineer zo spoedig mogelijk het focus van de S. aureus bacteriëmie. Zie ook de modules ‘Kunstmateriaal en een positieve bloedkweek met S.’ en ‘Abces en een positieve bloedkweek op S. aureus’.

 

Neem 2 sets vervolgbloedkweken af ten minste elke 48 uur na start antibiotische therapie totdat deze geen groei van S. aureus meer tonen.

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

De gepubliceerde studies naar prognostische factoren bij S. aureus bacteriëmie zijn zeer uiteenlopend in inclusiecriteria, duur van follow-up, onderzochte prognostische factoren, uitkomstdefinities en verrichte analyses. Dit maakt de uitkomsten moeilijk vergelijkbaar, zeker waar deze tegenstrijdig zijn, en maakt de kwaliteit van het bewijs laag.

 

Waarden en voorkeuren

De meeste aanbevelingen voorvloeiend uit de evaluatie van prognostische factoren zullen op weinig bezwaar van patiënten stuiten. Transoesophageale echocardiografie wordt echter doorgaans als een belastend onderzoek ervaren. De verwachte toegevoegde waarde van dit onderzoek zal in de praktijk worden afgewogen tegen deze belasting.

 

Kosten en middelen

De implementatie van de aanbevelingen zal in instellingen waar deze nog niet algemeen van kracht zijn mogelijk leiden tot een lichte toename in kosten voor diagnostiek en personele inzet bij de initiële evaluatie van patiënten. De verwachting is echter dat gestructureerde evaluatie van patiënten met S. aureus bacteriëmie zal leiden tot adequatere behandeling en minder complicaties en recidieven. Het netto effect op de structurele kosten kan dus zowel positief als negatief uitpakken, maar zal waarschijnlijk beperkt zijn. De kosten van de implementatie zelf worden ingeschat als nihil en irrelevant.

 

Professioneel perspectief

De aanbevelingen zijn opgesteld om zo concreet mogelijk de minimale vereisten voor klinische evaluatie en behandeling van patiënten met S. aureus bacteriëmie te definiëren.

 

S. aureus bacteriëmie is een ernstig en potentieel levensbedreigende infectie. Vertraging in de start van antibiotische behandeling is geassocieerd met een grotere kans op de ontwikkeling van strooihaarden (Horino et al., 2015) en met een hogere 90-dagen mortaliteit in het algemeen (Braquet et al., 2016). Het is daarom essentieel om zo snel mogelijk na vaststellen van S. aureus bacteriëmie te starten met adequate antibiotische therapie. Om dit te faciliteren, is het vereist dat de bevinding van een S. aureus in een bloedkweek zo spoedig mogelijk door de verantwoordelijke arts-microbioloog wordt gecommuniceerd aan de behandelaar. Sneldiagnostiek op positieve bloedkweken met Staphylococcus species (door middel van bijvoorbeeld testen van vrij coagulase of malditof op bloedkweekmateriaal) kan het vaststellen van S. aureus bacteriëmie met een dag bespoedigen.

Waar anamnese en lichamelijk onderzoek onvoldoende zekerheid bieden over het focus danwel verdenking geven op een diepgelegen of niet-verwijderbaar focus dient passende beeldvorming te volgen. Abcessen dienen te worden gedraineerd en geïnfecteerde intravasculaire lijnen moeten worden verwijderd. Het niet verwijderen van het focus van de bacteriëmie is geassocieerd met een sterk verhoogde attributieve 90-dagen mortaliteit van S. aureus bacteriëmie (Jensen et al., 2002), en het niet identificeren van een focus is geassocieerd met een verhoogde algemene 90-dagen mortaliteit (Kaasch et al., 2014).

Persisterende koorts en persisterende positieve bloedkweken onder therapie zijn belangrijke aanwijzingen voor de aanwezigheid van een intravasculair focus, endocarditis (Bai et al., 2017), strooihaarden (Lesens et al., 2004) of onvoldoende controle van het primaire focus van infectie, en zijn geassocieerd met een verhoogde kans op recidief infectie (Johnson et al., 2003). De respons op therapie bij S. aureus bacteriëmie dient daarom te worden gemonitord door het verrichten van controlebloedkweken totdat deze negatief blijven. Aanhoudende positiviteit van bloedkweken onder therapie wijst in de regel op een diepgelegen of intravasculair focus en is een indicatie voor het verrichten van beeldvorming, met name echocardiografie. In geval van S. aureus bacteriëmie is de a priori kans op endocarditis hoog – endocarditis kan zowel focus als complicatie van S. aureus bacteriëmie zijn – en complicaties van endocarditis, zoals grote vegetaties of ringabcessen, kunnen indicatie zijn voor chirurgisch spoedingrijpen.

De werkgroep is van mening dat bij iedere patient een cardioloog in consult moet worden gevraagd en een TTE moet worden verricht. Spoed is geboden bij patiënten bij wie lichamelijk onderzoek aanwijzingen toont voor endocarditis – zoals een nieuwe cardiale souffle of septische embolieën – of die prognostische factoren voor een endocarditis in de voorgeschiedenis hebben. Belangrijke prognostische factoren zijn een eerdere episode van endocarditis, de aanwezigheid van een klepprothese of pacemaker, een aangeboren klepafwijking of intraveneus drugsgebruik (Bai et al., 2017).

Het is vooralsnog onduidelijk of een community-acquired S. aureus bacteriëmie geassocieerd is met een hogere of een lagere mortaliteit dan nosocomiale S. aureus bacteriëmie. In de veelgeciteerde studie van Fowler, met een gecombineerd eindpunt waarin ook 90-dagen mortaliteit was opgenomen, was een ‘community acquisition’ een risicofactor voor het gecombineerde eindpunt, terwijl in de studie van Kaasch juist nosocomiale S. aureus bacteriëmie geassocieerd was met een hogere mortaliteit. Algemeen wordt echter aangenomen dat bij een ‘community acquisition’ de kans op diepe infectie en/of strooihaarden groter is dan bij een nosocomiaal focus, door vertraging in de start van de behandeling. Tevens komt ‘ongecompliceerde’ S. aureus bacteriëmie met als focus een verwijderbare lijn alleen voor bij nosocomiale S. aureus bacteriëmie. Een ‘community’ oorsprong van S. aureus bacteriëmie wordt daarom beschouwd als een additioneel argument voor het snel verrichten van uitgebreidere beeldvorming.

 

Aanvaardbaarheid van de aanbeveling(en

Er worden geen bezwaren voorzien bij de aanvaarding van de aanbevelingen door de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenverenigingen.

 

Haalbaarheid van de te implementeren aanbeveling(en)

Er worden geen bezwaren voorzien bij de aanvaarding van de implementatie van de aanbevelingen door de betrokken wetenschappelijke verenigingen en patiëntenverenigingen.

 

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Er worden geen relevante ongewenste effecten voorzien van deze aanbevelingen.

 

Rationale van de aanbeveling(en)

Leidend bij het opstellen van de aanbevelingen is het feit dat een S. aureus bacteriëmie een ernstige en potentieel levensbedreigende infectie is, die snel fulminant kan ontaarden. Snelheid van diagnostiek en adequate behandeling staan voorop.

Onderbouwing

S. aureus bacteriëmie is geassocieerd met een hoog percentage infectieuze complicaties en met een hoge mortaliteit. Indien er sprake is van infectieuze complicaties – zoals osteomyelitis en endocarditis – dient de therapie hierop te worden afgestemd en is soms chirurgische interventie vereist. Het identificeren van patiënten met een verhoogd risico op een gecompliceerd beloop van de infectie is van belang voor selectie van de aangewezen (additionele) diagnostiek.

Conclusies eindpunt 90-dagen mortaliteit

Ter informatie: voor de conclusies zijn de individuele variabelen overgenomen zoals ze werden gedefinieerd en gerapporteerd in de geïncludeerde studies.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zeer laag GRADE

90- dagen S. aureus gerelateerde mortaliteit

Dit eindpunt werd in de studies niet specifiek voor kinderen onderzocht

 Patiëntgebonden prognostische factoren De volgende patiëntkarakteristieken zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op sterfte binnen 90 dagen gerelateerd aan S. aureus bacteriëmie:

  • hogere leeftijd (toename van risico per jaar)
  • leeftijd van 60 jaar of ouder
  • Charlson Comorbidity Index score van ≥3 punten

 

Jensen et al., 2002; Lesens et al., 2003-2

 

 Ziektegebonden prognostische factoren De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op sterfte binnen 90 dagen gerelateerd aan S. aureus bacteriëmie:

  • een niet-verwijderd focus
  • septische shock
  • het optreden van een acute complicatie (diffuse intravasale stolling, ARDS of septische shock).

 

Jensen et al., 2002; Lesens et al., 2003-2

 

Van de volgende factoren is geen statistisch significante associatie aangetoond met sterfte binnen 90 dagen gerelateerd aan S. aureus bacteriëmie:

  • methicillineresistentie
  • een positieve follow-up bloedkweek tussen 24 en 48 uur na starten therapie

 

Lesens et al., 2004; Das et al., 2007

 

Conclusies eindpunt recidief

Ter informatie: voor de conclusies zijn de individuele variabelen overgenomen zoals ze werden gedefinieerd en gerapporteerd in de geïncludeerde studies.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zeer laag GRADE

Recidief

Dit eindpunt werd in de studies niet specifiek voor kinderen onderzocht

 Patiëntgebonden prognostische factoren De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op recidief S. aureus bacteriëmie:

  • levercirrose in de voorgeschiedenis
  • aandoening van een natieve klep in de voorgeschiedenis

 

Chang et al., 2003

 

 Ziektegebonden prognostische factoren

 

De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op recidief S. aureus bacteriëmie:

  • community acquisition
  • huidafwijkingen wijzend op acute systemische infectie
  • persisterende koorts >72 uur na initiële positieve bloedkweek
  • positieve follow-up bloedkweek tussen 48 en 96 uur na initiële positieve bloedkweek
  • langere duur van de bacteriëmie (toename van risico per dag)
  • aanwezigheid van een secundair focus

 

Jensen et al., 2002; Fowler et al., 2003 Johnson et al., 2003

 

 

 

 

 

 

zeer laag GRADE

  1. -    dagen S. aureus gerelateerde mortaliteit

Dit eindpunt werd in deze studie niet specifiek voor kinderen onderzocht

 Ziektegebonden prognostische factoren De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op sterfte binnen 90 dagen gerelateerd aan S. aureus bacteriëmie:

    • community acquisition
    • huidafwijkingen wijzend op acute systemische infectie
    • persisterende koorts >72 uur na initiële positieve bloedkweek
    • positieve follow-up bloedkweek tussen 48 en 96 uur na initiële positieve bloedkweek

 

Fowler et al., 2003

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

matig GRADE

Totale 90-dagen mortaliteit

Dit eindpunt werd in de studies niet specifiek voor kinderen onderzocht

 Patiëntgebonden prognostische factoren De volgende factor is mogelijke geassocieerd met een hoger risico op sterfte binnen 90 dagen:

  • hogere leeftijd (toename van risico per jaar)

 

Kaasch et al., 2014

 

Van de volgende factoren is geen statistisch significante associatie aangetoond met sterfte binnen 90 dagen:

  • mannelijk geslacht
  • diabetes mellitus
  • intraveneus drugsgebruik

 

Kaasch et al., 2014

 

 Ziektegebonden prognostische factoren De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op sterfte binnen 90 dagen:

  • nosocomiale oorsprong
  • methicillineresistentie
  • endocarditis als focus van infectie
  • pneumonie als focus van infectie
  • een niet geïdentificeerd focus van infectie

 

Kaasch et al. 2014

 

Van de volgende factoren is geen statistisch significante associatie aangetoond met sterfte binnen 90 dagen:

  • een perifere veneuze katheter als focus van infectie
  • wondinfectie als focus van infectie
  • osteoarticulaire infectie als focus van infectie
  • vancomycine MIC =2 µg/ml.

 

Kaasch et al. 2014; Baxi et al. 2016

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zeer laag GRADE

Totale 90-dagen mortaliteit

Dit eindpunt werd in de studies niet specifiek voor kinderen onderzocht

 Patiëntgebonden prognostische factoren De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op sterfte binnen 90 dagen:

  • hogere leeftijd (toename van risico per jaar)
  • Charlson Comorbidity Index score van ≥3 punten

 

Lesens et al. 2003-2

 

 Ziektegebonden prognostische factoren De volgende factor is mogelijk geassocieerd met een hoger risico op sterfte binnen 90 dagen:

  • tijd tot eerste antibiotische therapie >24 uur na afname van de bloedkweek

 

Braquet et al. 2016

 

Van de volgende factor is geen statistisch significante associatie aangetoond met sterfte binnen 90 dagen:

  • methicillineresistentie

 

Das et al., 2007

 

Conclusies eindpunt strooihaarden

Ter informatie: voor de conclusies zijn de individuele variabelen overgenomen zoals ze werden gedefinieerd en gerapporteerd in de geïncludeerde studies.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

laag GRADE

Endocarditis

Dit eindpunt werd in deze studie niet specifiek voor kinderen onderzocht

 Patiëntgebonden prognostische factoren De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met de aanwezigheid van endocarditis bij patiënten met S. aureus bacteriëmie:

  • aanwezigheid pacemaker
  • aanwezigheid kunstklep
  • endocarditis in de voorgeschiedenis
  • intraveneus drugsgebruik
  • hartklep aandoening
  • geïmplanteerd cardiaal device

 

Bai et al., 2017

 

 Ziektegebonden prognostische factoren De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met een de aanwezigheid van endocarditis bij patiënten met S. aureus bacteriëmie:

  • een trombo-embolische aandoening
  • community acquisition
  • onbekend infectieus focus
  • infectiefocus anders dan kathetergerelateerde
  • positieve follow-up bloedkweek >48 uur
  • positieve follow-up bloedkweek >72 uur
  • positieve follow-up bloedkweek >96 uur

 

Bai et al., 2017

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

zeer laag GRADE

Strooihaarden

Dit eindpunt werd in de studies niet specifiek voor kinderen onderzocht

 Patiëntgebonden prognostische factoren De volgende factoren zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op strooihaarden bij patiënten met S. aureus bacteriëmie:

  • hemodialyse afhankelijkheid
  • permanent lichaamsvreemd materiaal
  • osteoporose in de voorgeschiedenis
  • gewrichtsprothese
  • ≤2 onderliggende aandoeningen
  • intraveneus drugsgebruik

 

Lesens et al., 2003-1; Fowler et al., 2005; Lalueza et al., 2015; Mölkänen et al., 2016

 

Van de volgende patiëntgebonden factor is geen statistisch significante associatie aangetoond met strooihaarden bij patiënten met S. aureus bacteriëmie:

  • chronisch nierfalen

 

Mölkänen et al., 2016

 

 Ziektegebonden prognostische factoren De volgende ziektegebonden factoren zijn mogelijk geassocieerd met een hoger risico op strooihaarden bij patiënten met S. aureus bacteriëmie:

  • community acquisition
  • langere duur van symptomen vóór diagnose S. aureus bacteriëmie
  • huidafwijkingen wijzend op acute systemische infectie
  • een onbekend porte d’entrée, of een huidaandoening, IV drugsgebruik of katheterinfectie als porte d’entrée
  • methicillineresistentie
  • tijd tot bloedkweek positiviteit ≤14 uur
  • vancomycine MIC ≥1,5µg/ml
  • start behandeling >48 uur na positieve bloedkweek
  • laagste CRP waarde >3,0 mg/dl in de 2 weken na eerste positieve bloedkweek
  • CRP >108 mg/L, CRP >44 mg/L, CRP >22 mg/L op respectievelijk dag 1, 7 en 14 na eerste positieve bloedkweek
  • persisterende koorts >72 uur na initiële positieve bloedkweek
  • positieve follow-up bloedkweek tussen 24 en 48 uur na starten effectieve therapie
  • positieve follow-up bloedkweek tussen 48 en 96 uur na initiële positieve bloedkweek

 

Fowler et al., 2003; Lesens et al., 2003-1; Lesens et al., 2004; Fowler et al., 2005; Khatib et al., 2005; Aguado et al., 2011; Horino et al., 2015; Mölkänen et al., 2016

 

1. Ad review 1: prognostische factoren voor 90-dagen mortaliteit

Zeven onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse voor het eindpunt 90-dagen mortaliteit (Jensen et al., 2002; Lesens et al., 2003-2; Lesens et al., 2004; Das et al., 2007; Kaasch et al., 2014; Baxi et al., 2016; Braquet et al., 2016). Zie ook de evidence tabel hiervan. Referentie-check leverde geen extra artikelen op. Daarnaast is er één studie meegenomen als alleen indirect bewijs, omdat de auteurs niet specifiek 90-dagen mortaliteit onderzochten maar een gecombineerd eindpunt, waarbij de resultaten niet gestratificeerd werden gepresenteerd (Fowler et al., 2003).

 

Beschrijving studies

Zes van de zeven geïncludeerde studies betreffen prospectieve observationele cohort studies (Jensen et al., 2002; Lesens et al., 2003-2; Lesens et al., 2004; Das et al., 2007; Baxi et al., 2016; Braquet et al., 2016). De zevende studie betreft een gepoolde analyse van vijf individuele prospectieve cohortstudies (Kaasch et al., 2014).

 

Studiepopulaties

De studiepopulaties van de verschillende studies bestaan allen uit patiënten met een positieve bloedkweek met S. aureus. Alleen in de studie van Jensen (2002) werden ook kinderen geïncludeerd, alle overige studies includeerden alleen volwassen patiënten. In de studie van Jensen (2002) werden verder alleen patiënten geanalyseerd die werden behandeld met dicloxacilline. Zie ook de exacte in- en exclusiecriteria van de studies bij de zoekverantwoording.

 

Onderzochte prognostische factoren (zie tabel 2 + 3)

Vier studies onderzochten specifiek of één vooraf bepaalde variabele in hun dataset een prognostische factor was voor sterfte: dat betrof de Charlson Comorbidity Index score in de studie van Lesens uit 2003 (Lesens et al., 2003-2), positieve follow-up bloedkweken in de studie van Lesens uit 2004, methicillineresistentie (MRSA) in de studie van Das (2007) en de vancomycine MIC-waarde in de studie van Baxi (2016). De andere drie studies hadden vooraf een aantal variabelen en onderzochten met behulp van statistisch modelleren welke variabelen beschouwd zouden kunnen worden als prognostische factoren (Jensen et al., 2002; Kaasch et al., 2014; Braquet et al., 2016). Per studie verschilt de selectiemethode van variabelen voor het multivariabele model, de uiteindelijke multivariabele regressieanalyse en of zowel de statistisch significante als de niet-significante effectmaten van de variabelen gerapporteerd worden. Opmerkelijk is dat de geïncludeerde studies over het algemeen weinig informatie geven over met welke antibiotica de patiënten in het betreffende cohort werden behandeld.

 

Definitie eindpunt 90-dagen mortaliteit

Twee studies onderzochten S. aureus bacteriëmie-gerelateerde 90-dagen mortaliteit (Jensen et al., 2002; Lesens et al., 2004). Zie de evidence tabellen voor de gehanteerde definities van S. aureus bacteriëmie-gerelateerde sterfte, over het algemeen werd door de artsen en/of onderzoekers vastgesteld of sterfte toe te schrijven was aan de bacteriëmie. Drie studies onderzochten 90- dagen mortaliteit in het algemeen, oftewel, sterfte ongeacht de doodsoorzaak (Kaasch et al., 2014; Baxi et al., 2016; Braquet et al., 2016). Twee studies onderzochten zowel S. aureus bacteriëmie-gerelateerde 90-dagen mortaliteit als 90-dagen mortaliteit in het algemeen (Lesens et al., 2003-2; Das et al., 2007).

 

Resultaten 90-dagen S. aureus bacteriëmie-gerelateerde mortaliteit (zie tabel 2)

Vier studies hanteerden als eindpunt 90-dagen sterfte gerelateerd aan de S. aureus bacteriëmie. De resultaten van deze studies werden niet gepoold: de studies verschillen sterk in a) de keuze en selectie van de onderzochte prognostische factoren (klinische heterogeniteit) en b) de gebruikte statistische methode en de rapportage van de gevonden resultaten (methodologische heterogeniteit). De enige variabelen die in meer dan één studie een prognostische factoren bleken voor S. aureus bacteriëmie-gerelateerde 90-dagen mortaliteit, zijn 1) hogere leeftijd en 2) septische shock (NB: in de studie van Lesens et al., 2003-2 maakte septische shock deel uit van een gecombineerde determinant ‘acute complicatie’).

 

Resultaten totale 90-dagen mortaliteit (zie tabel 3)

Vijf studies onderzochten prognostische factoren voor totale 90-dagen mortaliteit. De resultaten van deze studies werden niet gepoold: de studies verschillen sterk in a) de keuze en selectie van de onderzochte prognostische factoren (klinische heterogeniteit) en b) de gebruikte statistische methode en de rapportage van de gevonden resultaten (methodologische heterogeniteit). De enige variabele die in meer dan één studie een prognostische factor bleek voor 90-dagen mortaliteit in het algemeen, is hogere leeftijd (Lesens et al., 2003-2; Kaasch et al., 2014).

 

Indirect bewijs

Eén studie werd niet geïncludeerd in de literatuursamenvatting vanwege het hanteren van een gecombineerd eindpunt ‘gecompliceerde S. aureus bacteriëmie’, bestaande uit 1) gecompliceerde infectie bij opname (zoals strooihaarden), 2) een cerebrovasculair accident veroorzaakt door embolie gedurende opname, 3) recidief infectie en 4) S. aureus bacteriëmie- gerelateerde mortaliteit (Fowler et al., 2003). Er werd in deze studie aan het gecombineerde eindpunt voldaan als één van deze eindpunten aanwezig was, de resultaten werden niet gestratificeerd op de verschillende eindpunten. Een van de prognostische factoren voor dit gecombineerde eindpunt was een positieve follow-up bloedkweek tussen 48 en 96 uur na de initiële positieve kweek. Ter vergelijking, in de studie van Lesens et al. (2004) was er geen statistisch significante associatie tussen een positieve follow-up bloedkweek tussen 24 en 48 uur na starten effectieve therapie en S. aureus bacteriëmie-gerelateerde 90-dagen mortaliteit. Daarnaast was ‘community acquisition’ een prognostische factor voor gecompliceerd beloop, in tegenstelling tot de studie van Kaasch (2014), waarin nosocomiale oorsprong een prognostische factor was voor totale 90-dagen mortaliteit. Hierbij dient opgemerkt te worden dat deze studies methodologisch sterk verschilden.

 

Tabel 2. Onderzochte prognostische factoren voor S. aureus bacteriëmie-gerelateerde 90-dagen mortaliteit, effectschatters (95% BHI)

 

Jensen (2002)

n = 278

Lesens (2003-2)

n = 166

Lesens (2004)

n = 104

Das (2007)a

n = 140

Fowler (2003)b

n = 724

Patiëntfactoren

 

Leeftijd:

  • Leeftijd >60 jaar
  • Leeftijd per jaar

 

OR 2,4 (1,1-5,3)

 

 

 

NI

 

OR 1,04 (1,009-1,07)

 

 

Comorbiditeiten:

 

Charlson Comorbidity Index

Score ≥3 punten

 

OR 3 (1,3-5,5)

 

 

 

Ziektefactoren

 

Community-acquisition

NI

NI

 

 

OR 3,1

(1,96-4,87)

MRSA

 

NI

 

p = 0,35

 

Niet verwijderd focusc

OR 6,7 (3,1-21)

 

 

 

 

Huidafwijkingen wijzend op acute systemische infectie

OR 2,04

(1,3-3,18)

Septische shock

OR 3,7 (1,5-9,1)

 

 

 

NI

Acute complicatied

 

OR 8,9 (4-19,7)

 

 

 

Persisterende koorts >72 uur na initiële positieve kweek

OR 2,23

(1,55-3,12)

Positieve follow-up bloedkweek:

  • Tussen 24 en 48 uur na starten effectieve therapie
  • Tussen 48 en 96 uur na initiële positieve kweek

 

 

 

HR 1,2 (0,5-3)

 

 

 

 

OR 5,58

(3,93-7,95)

NI staat voor “not included”, dit geldt voor variabelen die wel zijn onderzocht maar niet zijn meegenomen in multivariabele analyse van de betreffende studie (bijv. vanwege statistische insignificantie in univariabele analyse of bij regression model building). Dit is alleen in de tabel aangegeven als dit 1) werd gerapporteerd en 2) voor karakteristieken die in min. één studie in multivariabele analyse werden onderzocht.

a In de studie van Das et al., 2007 worden geen effectschatters gerapporteerd

b De studie van Fowler et al., 2003 hanteert een gecombineerd eindpunt en is daarmee indirect bewijs

c Voorbeelden van gehanteerde foci in deze studie zijn: IV katheter, respiratoir focus, urinewegen, postoperatieve wond, endocarditis, osteomyelitis, etc.

d Acute complicatie werd in deze studie gedefinieerd als: diffuse intravasale stolling, acute respiratoire problemen (ARDS) of septische shock

 

Tabel 3. Onderzochte prognostische factoren voor totale 90-dagen mortaliteit, effectschatters (95% BHI)a

 

Lesens (2003-2)

n = 166

Das (2007)a

n = 140

Kaasch (2014)

n = 3395

Baxi (2016)

n = 418

Braquet (2016)

n = 1972

Patiëntfactoren

 

 

 

 

 

Leeftijd per jaar

OR 1,05

(1,03-1,07)

 

HR 1,03

(1,03-1,04)

 

 

Mannelijk geslacht

NI

 

HR 1,01

 (0,88-1,15)

Comorbiditeiten:

Charlson Comorbidity Index Score

≥3 punten

OR 3,3

(2-5,7)

 

 

 

 

Diabetes mellitus

NI

 

HR 1,27

 (0,88-1,19)

IV drugsgebruik

 

 

HR 1,24

 (0,86-1,86)

Ziektefactoren

MRSA

NI

p = 0,39

HR 1,34

 (1,15-1,56)

Nosocomiale oorsprong

NI

 

HR 1,24

 (1,08-1,42)

 

NI

Focus:

Pneumonie

 

 

HR 4,02

 (3,04-5,33)

Endocarditis

NI

 

HR 2,78

 (2,11-3,66)

Perifere veneuze catheter

 

 

HR 0,87

 (0,63-1,21)

Wondinfectie

 

 

HR 1,16

 (0,88-1,53)

Osteoarticulaire infectie

 

 

HR 1,09

 (0,82-1,46)

Geen geïdentificeerd focus

 

 

HR 2,92

 (2,33-3,67)

Vancomycine MIC =2 µg/ml

 

 

HR 0,95

(0,52-1,75)

Tijd tot start eerste antibiotische behandeling >24 uur na bloedkweek afname

 

 

 

 

OR 1,41 (1,08-1,85)b

NI staat voor “not included”, dit geldt voor variabelen die wel zijn onderzocht maar niet zijn meegenomen in multivariabele analyse van de betreffende studie (bijv. vanwege statistische insignificantie in univariabele analyse of bij regression model building). Dit is alleen aangegeven als dit 1) werd gerapporteerd en 2) voor karakteristieken die in min. één studie in multivariabele analyse werden onderzocht.

a In de studie van Das et al., 2007 worden geen effectschatters gerapporteerd

b Reciprook OR, gerapporteerde OR in artikel is 0,71 (95% BHI 0,54-0,93) voor tijd tot start antibiotica ≤24h na afname bloedkweek

 

Bewijskracht van de literatuur

A) 90-dagen mortaliteit

De werkgroep heeft de kwaliteit van bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Studies over potentiële prognostische factoren starten, vanwege het observationele studiedesign, in de categorie matig. Voor de prognostische factoren die in de studie van Kaasch et al. (2014) en Baxi et al. (2016) zijn onderzocht wordt er niet afgewaardeerd, omdat het risico op bias klein is (geen beperkingen in onderzoeksopzet) en het relatief grote studies betreffen met veel events.

Voor alle andere prognostische factoren werd de kwaliteit van bewijs afgewaardeerd van matig naar zeer laag, omdat deze potentiële prognostische factoren maar in één studie onderzocht zijn (imprecisie). De werkgroep heeft de evidence niet meer getoetst aan het GRADE-criterium ‘beperkingen in onderzoeksopzet’, omdat dit aan het niveau van de conclusies niets zou toevoegen. Ter informatie: de bewijskracht van de evidence uit de studie van Fowler et al. (2003) is zeer laag, vanwege indirectheid van het bewijs.

 

2. Ad review 2: prognostische factoren voor een recidief

Drie onderzoeken zijn meegenomen in de literatuuranalyse voor het eindpunt recidief (Jensen et al., 2002; Chang et al., 2003; Johnson et al., 2003). Zie ook de evidence tabel hiervan. Referentie-check leverde geen extra artikelen op. Daarnaast is één studie meegenomen als indirect bewijs, omdat de auteurs niet specifiek recidief S. aureus bacteriëmie onderzochten maar een gecombineerd eindpunt, waarbij de resultaten niet gestratificeerd werden gepresenteerd (Fowler et al., 2003). Prognostische factoren betreffende dosering en type antibiotische behandeling worden in deze samenvatting buiten beschouwen gelaten, omdat dit uitgebreid in de module ‘Behandeling methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie’ besproken wordt.

 

Beschrijving studies

Twee van de drie geïncludeerde studies betreffen prospectieve observationele cohort studies (Jensen et al., 2002; Chang et al., 2003). De derde studie betreft een retrospectieve cohort studie (Johnson et al., 2003).

 

Studiepopulaties

De studiepopulaties van de verschillende studies bestaan allen uit patiënten met een positieve bloedkweek met S. aureus. Eén studie includeerde alleen volwassen patiënten (Johnson et al., 2003). In de studie van Jensen (2002) werden alleen patiënten geanalyseerd die werden behandeld met dicloxacilline. Chang et al. (2003) excludeerde patiënten met endocarditis. Zie de zoekverantwoording voor exacte in- en exclusiecriteria van de studies.

 

Definitie eindpunt recidief

In alle drie de studies werd recidief S. aureus bacteriëmie onderscheiden van een herinfectie, door middel van overeenkomsten in het pulsed-field gel elektroforese (PFGE) patroon (Chang et al., 2003), antimicrobiële resistentiepatroon (Jensen et al., 2002; Johnson et al., 2003) of type faag (Jensen et al., 2002) van de S. aureus isolaten. De follow-up duur was drie maanden (Jensen et al., 2002), zes maanden (Chang et al., 2003) en variabel in de studie van Johnson et al. (2003).

 

Resultaten (zie tabel 4)

De studies verschillen sterk in a) de keuze en selectie van de onderzochte prognostische factoren (klinische heterogeniteit) en b) de gebruikte statistische methode en de rapportage van de gevonden resultaten (methodologische heterogeniteit). Geen enkele prognostische factor werd in meer dan één studie onderzocht.

 

Tabel 4. Onderzochte prognostische factoren voor recidief S. aureus bacteriëmie, effectschatters (95% BHI)

 

Jensen (2002)

n = 186

Chang (2003)a

n = 448

Johnson (2003)

n = 104

Fowler (2003)b

n = 724

Patiëntfactoren

 

Comorbiditeiten:

 

Aandoening van natieve klep

 

p = 0,02

 

 

Levercirrose

 

p = 0,01

 

 

Ziektefactoren

 

Community acquisition

NI

 

NI

OR 3,1

(1,96-4,87)

Huidafwijkingen wijzend op acute systemische infectie

OR 2,04

(1,3-3,18)

Persisterende koorts >72 uur na initiële positieve kweek

OR 2,23

(1,55-3,12)

Positieve follow-up bloedkweek tussen 48 en 96 uur na initiële positieve kweek

OR 5,58

(3,93-7,95)

Langere duur van bacteriëmie, in dagen

 

 

p = 0,012d

 

Aanwezigheid secundair focus

OR 3,2e

(1,3-7,7)

 

 

 

NI staat voor “not included”, dit geldt voor variabelen die wel zijn onderzocht maar niet zijn meegenomen in multivariabele analyse van de betreffende studie (bijv. vanwege statistische insignificantie in univariabele analyse of bij regression model building). Dit is alleen aangegeven als dit 1) werd gerapporteerd en 2) voor karakteristieken die in min. één studie in multivariabele analyse werden onderzocht.

a In de studie van Chang et al., 2003 worden geen effectschatters gerapporteerd

b De studie van Fowler et al., 2003 hanteert een gecombineerd eindpunt en is daarmee indirect bewijs

c Gedefinieerd als het aantal dagen tussen de eerste en laatste positieve bloedkweek

d Dit model werd ook geadjusteerd voor de variabele “behandeling met vancomycine” (p < 0,001)

e Secondaire foci werden gebaseerd op klinische symptomen en bevestigd met een positieve S. aureus kweek met hetelfde resistentiepatroon als de originele bloedkweek. Dit model werd ook geadjusteerd voor de variabele “totale dicloxacilline dosis <3gr” (OR 3,9 - 95% BHI 1,6-10)

 

Indirect bewijs

Zie review 1 voor uitleg over het gecombineerde eindpunt in de studie van Fowler et al. (2003).

 

Bewijskracht van de literatuur

A) Recidief

De werkgroep heeft de kwaliteit van bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Studies over potentiële prognostische factoren starten, vanwege het observationele studiedesign, in de categorie matig. De kwaliteit van bewijs werd afgewaardeerd van matig naar zeer laag, omdat alle potentiële prognostische factoren maar in één studie onderzocht zijn (imprecisie). de bewijskracht van de evidence uit de studie van Fowler et al. (2003) is zeer laag, vanwege indirectheid van het bewijs.

Ter informatie: ook al heeft de werkgroep de kwaliteit van de individuele studies beoordeeld aan de hand van de QUIPS-kwaliteitschecklist, toch is besloten de evidence van de prognostische factoren niet te toetsen aan het GRADE-criterium ‘beperkingen in onderzoeksopzet’, omdat dit aan het niveau van de conclusies niets zou toevoegen.

 

3. Ad review 3: prognostische factoren voor strooihaarden

Acht onderzoeken zijn meegenomen in de literatuuranalyse voor het eindpunt strooihaarden (Lesens et al., 2003-1; Lesens et al., 2004; Khatib et al., 2005; Aguado et al., 2011; Horino et al., 2015; Lalueza et al., 2015; Mölkänen et al., 2016; Bai et al., 2017). Zie ook de evidence tabel hiervan. Referentie-check leverde één extra artikel op (Fowler et al., 2005). Verder identificeerde de werkgroep een recent gepubliceerde systematic review (Bai et al., 2017). Deze review werd geïncludeerd omdat hij aan de AMSTAR-2 criteria voldeed ([zie aanverwante producten]). Onderzocht werden prognostische factoren voor het hebben van infectieuze endocarditis in patiënten met S. aureus bacteriëmie. Om deze reden wordt de literatuur betreffende het eindpunt endocarditis niet opnieuw samengevat, maar werd data uit deze review geëxtraheerd. Daarnaast is één studie meegenomen als indirect bewijs, omdat de auteurs niet specifiek S. aureus strooihaarden onderzochten maar een gecombineerd eindpunt, waarbij de resultaten niet gestratificeerd werden gepresenteerd (Fowler et al., 2003).

 

1. Prognostische factoren voor endocarditis (zie tabel 5)

Een recente review includeerde 30 observationele studies (zowel prospectief als retrospectief), met in totaal 16 538 patiënten met S. aureus bacteriëmie. Studies met alleen kinderen en studies naar specifieke patiëntengroepen (bijvoorbeeld HIV patiënten) werden niet meegenomen in de review. De auteurs extraheerden data betreffende risicofactoren voor S. aureus endocarditis uit de artikelen, waarna gepoolde positieve likelihood ratio’s (PLR) en negatieve likelihood ratio’s (NLR) werden berekend1. Hierbij dient opgemerkt te worden dat de risicofactoren in principe werden benaderd als diagnostische factoren, of diagnostische ‘tests’.

 

Tabel 5. Prognostische factoren voor infectieuze endocarditis, effectschatters (95% BHI)

 

Bai (2017)

 Patiëntfactoren

 

Endocarditis in de voorgeschiedenis

PLR 8,2 (3,1-22)

Pacemaker

PLR 9,7 (3,7-21,2)

Kunstklep

PLR 5,7 (3,2-9,5)

Intraveneus drugsgebruik

PLR 5,2 (3,8-6,9)

Geïmplanteerd cardiaal device

PLR 3,5 (2,2-5,3)

Hartklep aandoening

PLR 2,4 (1,5-3,9)

Hemodialyse afhankelijkheid

PLR 1,4 (1-2,0)

 Ziektefactoren

 

Aangetoonde embolie

PLR 12,7 (9,2-17,7)

Community acquisition

PLR 2,0 (1,8-2,2)

Onbekend infectieus focus

PLR 1,6 (1,4-1,8)

Infectiefocus ander dan katheter-gerelateerd

PLR 1,2 (1,1-1,4)

Persisterende bacteriëmie >48 uura

PLR 2,6 (2,0-3,4)

Persisterende bacteriëmie >72 uur

PLR 1,9-5,4

Persisterende bacteriëmie >96 uur

PLR 1,3-1,4

Osteomyelitis

PLR 1,9 (0,5-7,5)

a De exacte definities voor wanneer de follow-up bloedkweken werden afgenomen (bijv. 48 uur na start therapie, 48 uur na positieve bloedkweek), verschilden per geïncludeerde studie

1De likelihood ratio (LR) vat de diagnostische waarde van een test samen door aan te geven hoe sterk een positieve uitkomst van een test de kans op een ziekte vergroot en hoe sterk een negatief testresultaat de kans op een ziekte verkleint. De formule van de LR van een positieve test (PLR) is: sensitiviteit / (1 – specificiteit). De formule van de LR van een negatieve test (NLR) is: (1 – sensitiviteit) / specificiteit.

 

2. Prognostische factoren voor strooihaarden (zie tabel 6)

Beschrijving studies

Vier van de acht geïncludeerde studies betreffen prospectieve observationele cohort studies (Lesens et al., 2004; Fowler et al., 2005; Khatib et al. 2005; Mölkänen et al., 2016). De andere vier studies betreffen retrospectieve cohort studies (Lesens et al., 2003-1; Aguado et al., 2011; Horino et al., 2015; Lalueza et al., 2015).

 

Studiepopulaties

De studiepopulaties van de verschillende studies bestaan alle uit patiënten met een positieve bloedkweek met S. aureus, maar zijn in andere karakteristieken vrij heterogeen. Zo verschillen de studies in het wel of niet includeren van patiënten op basis van leeftijd, bron van bacteriëmie (zoals een centraal veneuze katheter), methicillineresistentie, polymicrobiële bacteriëmie en de aanwezigheid van een minimale hoeveelheid aan follow-up onderzoeken (zoals follow-up bloedkweken of TTE). Zie de zoekverantwoording voor de exacte in- en exclusiecriteria.

 

Definitie eindpunt strooihaarden

De studies hanteerden heterogene definities voor het eindpunt strooihaarden. Eén studie hanteerde specifiek osteo-articulaire strooihaarden als eindpunt en vereiste hierbij een positieve microbiële kweek (Lalueza et al., 2015). Een tweede studie excludeerde endocarditis als mogelijke strooihaard (Lesens et al., 2003-1). Drie studies maakten een onderscheid tussen een primair en een secundair focus (Lesens et al., 2004; Khatib et al., 2005; Lalueza et al., 2015). De follow-up duur in vijf van de studies varieerde van 30 dagen tot 100 dagen. In drie studies werd de gehanteerde follow-up duur niet exact gedefinieerd (Lesens et al., 2003-1; Aguado et al., 2011; Lalueza et al., 2015); zie voor details de zoekverantwoording.

 

Resultaten (zie tabel 6)

Er bestaat tussen de studies veel heterogeniteit in methodologische kwaliteit, de onderzochte prognostische factoren en de uiteindelijke multivariabele regressieanalyse. Met uitzondering op de karakteristieken chronisch nierfalen en verhoogde CRP waardes (doch in verschillende definities), werd geen enkele prognostische factor in meer dan één studie onderzocht.

 

Indirect bewijs

Zie review 1 voor uitleg over het gecombineerde eindpunt in de studie van Fowler et al. (2003). Enkele resultaten van deze studie wijzen in dezelfde richting als de studies die voor de samenvatting over strooihaarden werden geïncludeerd. Zo waren ‘community acquisition’ van de bacteriëmie en persisterende koorts >72 uur prognostische factoren voor gecompliceerd beloop, en waren dit prognostische factoren voor strooihaarden in de studie van Lesens et al. (2003-1) respectievelijk de studie van Horino et al. (2015). Ook was er een statistisch significante associatie tussen het gecombineerde eindpunt en een positieve follow-up bloedkweek tussen 48 en 96 uur na de initiële positieve kweek. Ter vergelijk, in de studie van Lesens et al. (2004) was een positieve follow-up bloedkweek tussen 24 en 48 uur na starten effectieve therapie geassocieerd met de aanwezigheid van strooihaarden.

 

Tabel 6. Prognostische factoren voor strooihaarden, effectschatters (95% BHI)

 

Lesens (2003-1)

n = 109

Lesens (2004)

n = 104

Fowler (2005)

n = 324

Khatib (2005)

n = 357

Aguado (2011)

n = 99

Horino (2015)

n = 73

Lalueza (2015)

n = 198

Mölkänen (2016)

n = 430

Fowler (2003)a

n = 724

Patiëntfactoren

 

IV drugsgebruik

 

 

 

 

 

 

 

OR 11,9

(1,5-93,2)

 

Osteoporose

 

 

 

 

 

 

HR 8,46

(1,9-37,57)

 

 

Gewrichtsprothese

 

 

 

 

 

NI

HR 17,65

(4,48-

68,85)

 

 

Chronisch nierfalen

 

 

 

 

 

NI

 

OR 0,47

(0,2-1)

 

Hemodialyse afhankelijkheid

 

 

OR 72

(8.6-630)

 

 

 

 

 

 

Aanwezigheid van permanent

lichaamsvreemd materiaalb

 

 

OR 11

(3,2-38)

 

NI

 

 

NI

 

≤2 onderliggende

aandoeningen

OR 10

(1,2-82)

 

 

 

 

 

 

 

 

Ziektefactoren

 

Community acquisition

OR 4,2

(1,4-12,3)

 

NI

 

 

NI

NI

NI

OR 3,1

(1,96-4,87)

Huidafwijkingen wijzend op

acute systemische infectie

OR 2,04

(1,3-3,18)

Een onbekend, of volgend porte d’entrée: huidaandoening, IV

drugsgebruik, katheterinfectie

OR 4,8

(1,2-20)

 

 

 

 

 

 

 

 

Vancomycine MIC ≥1,5 µg/mL

 

 

 

 

OR 22,9

(6,7-78,1)

 

 

 

 

Start behandeling >48 uur na positief bloedkweek resultaat

 

 

 

 

 

OR 14,041

(1,934-

101,926)

 

 

 

Persisterende koorts >72 uur

 

 

 

 

 

OR 15,631

(2,113-

115,618)

 

 

OR 2,23

(1,55-3,12)

Laagste CRP waarde >3,0 mg/dL in de 2 weken na het begin van S. aureus bacteriëmie

 

 

 

 

 

OR 17,95

(2,736-

117,733)

 

 

 

CRP >108 mg/L op dag 1

 

 

 

 

 

 

 

OR 2,6

(1,3-2,9)

 

CRP >44mg/L op dag 7

 

 

 

 

 

 

 

OR 2

(1,4-4,3)

 

CRP > 22mg/L op dag 14

 

 

 

 

 

 

 

OR 3,9

(1,6-9,5)

 

CRP daling <50% in 2e week

 

 

 

 

 

 

 

OR 0,5

(0,2-1)

 

Tijd tot bloedkweek positiviteit

≤14 uur

 

 

 

RR 5,07

(2,08-12,33)

 

 

 

 

 

Positieve follow-up bloedkweek:

  • Tussen 24 en 48 uur na starten effectieve therapie
  • Tussen 48 en 96 uur na initiële positieve kweek

 

 

OR 2,3-19,8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OR 5,58

(3,93-7,95)

MRSA

 

 

OR 2,3

(1,1-4,7)

 

 

 

NI

 

 

Duur van symptomen voor diagnose (per dag)

 

 

OR 1,15

(1,06-1,24)

 

 

 

 

 

NI

NI staat voor “not included”, dit geldt voor variabelen die wel zijn onderzocht maar niet zijn meegenomen in multivariabele analyse van de betreffende studie (bijv. vanwege statistische insignificantie in univariabele analyse of bij regression model building). Dit is alleen aangegeven als dit 1) werd gerapporteerd en 2) voor karakteristieken die in min. één studie in multivariabele analyse werden onderzocht.

a De studie van Fowler et al., 2003 hanteert een gecombineerd eindpunt en is daarmee indirect bewijs

b In deze studie werden twee typen lichaamsvreemd materiaal gedefinieerd: 1) lange term IV katheters (bijv. tunneled cuffed IV katheter) en 2) materiaal zoals pacemakers, defibrillatoren, prothetische hartkleppen, orthopedische implantaten

 

Bewijskracht van de literatuur

A) Endocarditis

De werkgroep heeft de kwaliteit van bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Vanwege het observationele studiedesign van de studies die zijn geïncludeerd in de review, start de bewijskracht van de literatuur op het niveau matig. Wegens beperkingen in onderzoeksopzet van de geïncludeerde studies (zie supplement van de review, in de studies waren er vooral beperkingen in patiëntselectie), werd er afgewaardeerd naar het niveau laag. Er werd niet afgewaardeerd vanwege imprecisie of indirectheid van het bewijs.

 

B) Strooihaarden

De werkgroep heeft de kwaliteit van bewijs beoordeeld volgens de GRADE-methodiek. Studies over prognostische factoren starten, vanwege het observationele studiedesign, in de categorie matig. De kwaliteit van bewijs werd afgewaardeerd van matig naar zeer laag, omdat alle prognostische factoren maar in één studie onderzocht zijn (imprecisie) Ter informatie: de variabelen nierfalen en CRP-waardes werden in meerdere studies onderzocht maar steeds anders gedefinieerd, de werkgroep heeft deze daarom als verschillende variabelen beschouwd. De bewijskracht van de evidence uit de studie van Fowler et al. (2003) is zeer laag, vanwege indirectheid van het bewijs.

Ter informatie: ook al heeft de werkgroep de kwaliteit van de individuele studies beoordeeld aan de hand van de QUIPS-kwaliteitschecklist, toch is besloten de evidence van de prognostische factoren niet te toetsen aan het GRADE-criterium ‘beperkingen in onderzoeksopzet’, omdat dit aan het niveau van de conclusies niets zou toevoegen.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de werkgroep een systematische literatuuranalyse verricht met de volgende PICO-vraagstellingen:

  1. Wat zijn prognostische factoren voor het overlijden van een patiënt met een S. aureus bacteriëmie binnen 90 dagen?
  2. Wat zijn prognostische factoren voor een recidief S. aureus bacteriëmie na het stoppen van antimicrobiële therapie?
  3. Wat zijn prognostische factoren voor strooihaarden bij een S. aureus bacteriëmie?

 

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is een overkoepelende, systematische search verricht voor de PICO-vraagstellingen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad verantwoording.

 

Tabel 1. Selectiecriteria

Type studies

  • Systematische reviews van cohort studies of case-control studies
  • Cohort studies

Type patiënten

  • - Patiënten met een S. aureus bacteriëmie

Determinant

  • - Prognostische factoren

Type uitkomstmaten

Gecompliceerd beloop

  • 90-dagen mortaliteit: overall en S. aureus gerelateerde mortaliteit
  • Recidief
  • Strooihaarden

Type setting

  • - Ziekenhuis

Exclusiecriteria

  • Studies die alleen subgroepen beschrijven (bijv. MRSA bacteriëmie, neutropene patiënten, hemodialyse patiënten, patiënten met lijninfecties)
  • Studies met grote geanonimiseerde datasets / community registries
  • Studies die slechts één van de volgende prognostische factoren onderzoeken: gebruikte antibiotica, monotherapie versus dubbeltherapie, duur van antibiotische behandeling, gebruik van statines, verwijderen van de lijn, genetische markers van S. aureus, antilichaam titer, sociaaleconomische status, consult specialist infectieziekten
  • Studies zonder multivariabele analyse

Additionele exclusiecriteria voor eindpunt 90- dagen mortaliteit

  • Retrospectieve cohort studies
  • Case-control studies
  • Publicatie vóór 1-1-2000
  • Sample size <100 patiënten

 

Na ontdubbeling van de verschillende sets met zoekresultaten per studietype leverde de literatuurzoekactie 533 treffers op. Vanwege de grote hoeveelheid aan literatuur is gekozen om voor het eindpunt mortaliteit de selectiecriteria aan te scherpen (zie exclusiecriteria in tabel 1). Belangrijk om op te merken is dat studies die als hoofdvraag gebruikte antibiotica of duur van antibiotische behandeling onderzochten, niet zijn meegenomen in de huidige literatuurselectie. Antibiotische behandeling wordt namelijk in de module ‘Behandeling methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie’ besproken.

  1. Aguado JM, San-Juan R, Lalueza A, Sanz F, Rodríguez-Otero J, Gómez-Gonzalez C et al. High vancomycin MIC and complicated methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Emerg Infect Dis 2011;17(6):1099-102.
  2. Bai AD, Agarwal A, Steinberg M, Showler A, Burry L, Tomlinson GA et al. Clinical predictors and clinical prediction rules to estimate initial patient risk for infective endocarditis in Staphylococcus aureus bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect 2017;23(12):900-6.
  3. Braquet P, Alla F, Cornu C, Goehringer F, Piroth L, Chirouze C et al. Factors associated with 12 week case-fatality in Staphylococcus aureus bacteraemia: a prospective cohort study. Clin Microbiol Infect 2016;22(11):948.e1-948.e7.
  4. Baxi SM, Clemenzi-Allen A, Gahbauer A, Deck D, Imp B, Vittinghoff E et al. Vancomycin MIC Does Not Predict 90-Day Mortality, Readmission, or Recurrence in a Prospective Cohort of Adults with Staphylococcus aureus Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2016;60(9):5276-84.
  5. Chang FY, Peacock JE Jr, Musher DM, Triplett P, MacDonald BB, Mylotte JM et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore) 2003;82(5):333-9.
  6. Das I, O'Connell N, Lambert P. Epidemiology, clinical and laboratory characteristics of Staphylococcus aureus bacteraemia in a university hospital in UK. J Hosp Infect 2007;65(2):117-23.
  7. Fowler VG Jr, Olsen MK, Corey GR, Woods CW, Cabell CH, Reller LB et al. Clinical identifiers of complicated Staphylococcus aureus bacteremia. Arch Intern Med 2003;163(17):2066-72.
  8. Fowler VG Jr, Justice A, Moore C, Benjamin DK Jr, Woods CW, Campbell S et al. Risk factors for hematogenous complications of intravascular catheter-associated Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2005;40(5):695-703.
  9. Horino T, Sato F, Hosaka Y, Hoshina T, Tamura K, Nakaharai K et al. Predictive factors for metastatic infection in patients with bacteremia caused by methicillin-sensitive Staphylococcus aureus. Am J Med Sci 2015;349(1):24-8.
  10. Jensen AG, Wachmann CH, Espersen F, Scheibel J, Skinhøj P, Frimodt-Møller N. Treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia: a prospective study of 278 cases. Arch Intern Med 2002;162(1):25-32.
  11. Johnson LB, Almoujahed MO, Ilg K, Maolood L, Khatib R. Staphylococcus aureus bacteremia: compliance with standard treatment, long-term outcome and predictors of relapse. Scand J Infect Dis 2003;35(11-12):782-9.
  12. Kaasch AJ, Barlow G, Edgeworth JD, Fowler VG Jr, Hellmich M, Hopkins S et al. Staphylococcus aureus bloodstream infection: a pooled analysis of five prospective, observational studies. J Infect 2014;68(3):242-51.
  13. Khatib R, Riederer K, Saeed S, Johnson LB, Fakih MG, Sharma M et al. Time to positivity in Staphylococcus aureus bacteremia: possible correlation with the source and outcome of infection. Clin Infect Dis 2005;41(5):594-8.
  14. Lalueza A, Morales-Cartagena A, Chaves F, San Juan R, Laureiro J, Lora-Tamayo J et al. Risk factors for metastatic osteoarticular infections after a long follow-up of patients with Staphylococcus aureus bacteraemia. Clin Microbiol Infect 2015;21(11):1010.e1-5.
  15. Lesens O, Hansmann Y, Storck D, Christmann D. Risk factors for metastatic infection in patients with Staphylococcus aureus bacteremia with and without endocarditis. Eur J Intern Med 2003;14(4):227-31. Referentie Lesens et al., 2003 (1).
  16. Lesens O, Methlin C, Hansmann Y, Remy V, Martinot M, Bergin C et al. Role of comorbidity in mortality related to Staphylococcus aureus bacteremia: a prospective study using the Charlson weighted index of comorbidity. Infect Control Hosp Epidemiol 2003;24(12):890-6. Referentie Lesens et al., 2003 (2).
  17. Lesens O, Hansmann Y, Brannigan E, Remy V, Hopkins S, Martinot M et al. Positive surveillance blood culture is a predictive factor for secondary metastatic infection in patients with Staphylococcus aureus bacteraemia. J Infect 2004;48(3):245- 52.
  18. Mölkänen T, Ruotsalainen E, Rintala EM, Järvinen A. Predictive Value of C-Reactive Protein (CRP) in Identifying Fatal Outcome and Deep Infections in Staphylococcus aureus Bacteremia. PLoS One 2016;11(5):e0155644.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Prognostic factor(s)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Jensen, 2002

Type of study: Prospective cohort

 

Setting:

4 community hospitals in Copenhagen County from May 1994 through April

1996

 

Country: Denmark

Inclusion criteria: positive blood culture with S. aureus, treatment with dicloxacillin sodium

 

Exclusion criteria: positive blood cultures that were considered contamination (n = 18), patients who died <3 days after positive blood culture (n=38), survival without treatment (n=5)

Prognostic factors:

  • Age ≥60, sex
  • Primary focus of infection*
  • Community onset
  • Time from onset of symptoms to finding S. aureus bacteriëmie

>3days

  • Underlying malignancy
  • Septic shock
  • Eradication of primary focus**
  • Presence of a secondary focus***
  • Total daily dose dicloxacillin <4g, the T>MIC/Ttotal, and area under the free serum dicloxacillin concentration curve (AUC)

 

*based on clinical signs and/or symptoms that were confirmed by culture of strain with same resistance pattern as blood culture strain

 

**foci of infection were classified into identified/not identified, eradicable/not eradicable, and into eradicated/not eradicated

 

***endocarditis, osteomyelitis, arthritis and meningitis were considered secondary foci if the patients had not received surgery before the onset of S. aureus

bacteremia

Endpoints of follow-up: Mortality related to S. aureus bacteremia* within 3 months after positive blood culture

 

*death was considered attributable to S. aureus bacteremia if patient died within 5wks after positive blood culture or if patient died in connection with recurrence of S. aureus bacteremia

Multivariable logistic regression model*: OR (95% CI) Endpoint: 3m S. aureus bacteremia -related mortality, n

= 95 (34%)

  • Focus not eradicated, OR 6.7 (2.1-21.0)
  • Septic shock, OR 3.7 (1.5-9.1)
  • Total daily dose dicloxacillin <4g, OR 3.7 (1.3-11.1)

- Age ≥60, OR 2.4 (1.1-5.3)

 

*exact procedure for selection of covariates not provided, seems like inclusion was based on univariable regression analysis with p<0.1

 

(variables not significant in univariable analysis and not included in multivariable model: community-acquired, male sex, time from onset of symptoms to positive blood culture >3d, malignancy, secondary focus)

 

Multivariable logistic regression model*: OR (95% CI) Endpoint: recurrence, n = 33 (12%)

  • Total daily dose dicloxacillin <3g, OR 3.9 (1.6-10)
  • Presence of secondary focus, OR 3.2 (1.3-7.7)

 

*exact procedure for selection of covariates not provided, seems like inclusion was based on univariable regression analysis with p<0.1

 

(variables not significant in univariable analysis and not included in multivariable model: community-acquired, male sex, time from onset of symptoms to positive blood culture >3d, malignancy, uneradicated focus, septic shock, age ≥60yr)

 

 

 

Source of funding: Research fellowship from Danish Research Council, Copenhagen

N = 186 cases

N = 186 cases (in recurrence analysis)

 

Median age of all patients (n=278) (range):

64 (0-94)

Recurrence, defined as a new

blood culture result with S. aureus with the same resistance pattern and phage type within 3 months from the onset of S. aureus bacteremia and after antibiotic treatment

had been stopped

 

 

Sex (all patients, n=278): 56%

M

 

No complete outcome data available: none

 

 

Other important characteristics

(all patients, n=278) (n (%)): Hospital-acquired S. aureus bacteremia: 147 (53%), DM

type II: 23 (8%), malignancy: 67 (24%), IV catheter as primary focus: 68 (24%), endocarditis:

22 (8%), MRSA: 3 (1%)

 

Reasons for incomplete outcome data described: not applicable

Chang, 2003

Type of study: Prospective cohort

Inclusion criteria: patients with

S. aureus bacteremia (exact

definition unknown)

Prognostic factors:

  • Age
  • Native valve disease

Endpoint of follow-up:

Recurrence* within 6 months

after first positive blood culture

Multivariable logistic regression model*: Endpoint: relapse, n = 26

- Native valve disease, p = 0.02

 

 

 

 

  • Prosthetic valve
  • Cirrhosis
  • Transplant
  • Hematologic malignancy
  • Chemotherapy
  • Neutropenia
  • Skin disease

 

Defined as the return of S. aureus bacteremia after documentation of negative blood cultures or clinical improvement after completing a course of antistaphylococcal therapy

 

*Recurrence was further subclassified as:

  • Relapse: indistinguishable PFGE patterns of sequential isolates
  • Reinfection: different PFGE pattern of recurrent isolate from original infecting strain

 

No complete outcome data available: none

 

Reasons for incomplete outcome data described: not

applicable

- Cirrhosis, p = 0.01

 

*Only p-values provided

 

*Multivariable model included native valve disease, cirrhosis, age and neutropenia

 

(variables not significant in univariable analysis and not included in multivariable model: prosthetic valve, transplant, hematologic malignancy, chemotherapy, neutropenia, skin disease)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prognostic factors:

After a first selection procedure, 25 candidate prognostic factors were included in the full regression model, see article for details on all prognostic factors.

 

The reduced model included 4 predictor variables:

  • Community acquisition
  • Skin examination findings suggesting presence of acute systemic infection (such as petechiae, vasculitis, infarcts, pustules)
  • Persistent fever at 72 hours
  • Presence of a positive follow-up blood culture between 48 hours and 96 hours after initial blood culture

Endpoint of follow-up: Complicated S. aureus bacteremia* up to 12 weeks after first positive blood culture result

 

*Complicated S. aureus bacteremia was defined as the presence of either: 1) attributable mortality**, 2) complicated infection present at the time of the initial hospitalization, 3) embolic stroke, or 4) recurrent infection within the 12-week follow-up period

 

**attributable mortality: death with persistent signs/symptoms of systemic infection, positive

blood culture, or a persistent

Full multivariable logistic regression*: OR (95% CI) Endpoint: complicated S. aureus bacteremia, n = 310 (43%)

  • On surgical/obstetric ward at time of positive blood culture, OR 1.83 (1.18-2.82)
  • Community acquired, OR 3.08 (1.8-5.28)
  • Orthopaedic/other prosthetic device, OR 1.77 (1.01- 3.11)
  • Skin examination suggesting acute systemic infection, OR 1.8 (1.10-2.95)
  • New or diastolic murmur, OR 2.46 (1.01-6.02)
  • Persistent fever at 72h, OR 2 (1.36-2.92)
  • Positive follow-up blood culture, OR 4.94 (3.37-7.25)

 

(only significant predictors included in this evidence table, non-significant predictors were i.e. sex, HIV, diabetes mellitus, evidence of CNS involvement, septic shock, treatment-related variables)

 

Reduced multivariable logistic regression*: OR (95% CI) Endpoint: complicated S. aureus bacteremia, n = 310

 

 

 

 

 

focus of infection in absence of another explanation for death

 

No complete outcome data available: N (%) = 2 (<1%)

 

Reasons for incomplete outcome data not described

(43%)

  • Community acquired, OR 3.1 (1.96-4.87)
  • Skin examination findings suggesting acute systemic infection, OR 2.04 (1.3-3.18)
  • Positive follow-up blood culture, OR 5.58 (3.93-7.95)
  • Persistent fever at 72h, OR 2.23 (1.55-3.12)

 

 

 

 

Prognostic factors:

  • Age, gender
  • Race
  • Duration of hospitalization
  • Underlying conditions
  • Clinical signs of infection
  • Source of bacteremia
  • Number of positive blood cultures
  • Duration of bacteremia*
  • Susceptibility patterns
  • Place of acquisition
  • Antibiotic therapy (vancomycin, beta-lactams, other antibiotics)

 

*Defined as the number of days between the first and last positive blood culture

Endpoint of follow-up:

Relapse

 

Defined as recurrent signs of infection or bacteremia any time within the period of follow-up with isolation of S. aureus with a susceptibility profile which matched the original blood isolate

 

No predefined duration of follow-up, mean duration was

387.7 days (range 13-2070)

 

No complete outcome data available: n = 48 (21%)

 

Reasons for incomplete outcome data described: no, but missing cases were compared with available cases, missings had slightly longer duration of bacteremia

Multivariable logistic regression model*: Endpoint: relapse, n = 24

  • Longer duration of bacteremia, p=0.012
  • Vancomycin therapy, p<0.001

 

 

 

 

 

*only p-values provided

*unclear which variables are included in multivariable model

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prognostic factors:

  • Age, sex
  • Portal of entry
  • Secondary foci of infection
  • Underlying conditions
  • Previous valvular defects
  • Foreign material

Endpoint of follow-up: Metastatic infection without endocarditis (MIWE)

 

Defined as a) diagnosis of endocarditis classified as

possible or excluded according

Multivariable logistic regression model: OR (95% CI) Endpoint: metastatic infection without endocarditis, n = 27 patients

  • Community-acquired SAB, OR 4.2 (1.4-12.3)
  • Number of underlying conditions ≤ 2, OR 10 (1.2-82)
  • Non-severe portal of entry*, OR 4.8 (1.2-20)

 

 

 

 

- Hospital/community-acquired

to Duke criteria and b) at least one secondary metastatic infection other than endocarditis

*Definition of non-severe not given

 

 

 

 

No predefined duration of

follow-up

 

 

 

 

No complete outcome data

available: not mentioned

 

Reasons for incomplete outcome data described: not applicable

 

 

 

 

Prognostic factors:

Endpoint of follow-up:

Cox proportional hazard regression: HR (95% CI)

 

 

 

 

- Charlson weighted index of

S. aureus bacteremia -

Endpoint: 3m S. aureus bacteremia-attributable

 

 

 

comorbidity at time of inclusion,

attributable mortality* and

mortality, n=41 (25%)

 

 

 

dichotomized into scores <3

overall mortality 3 months

- Acute complication, OR(?) 8.9 (4-19.7)

 

 

 

points and ≥3 points

after completion of antibiotic

- Charlson comorbidity index ≥3 points, OR(?) 3 (1.3-5.5)

 

 

 

 

therapy

- Age, OR(?) 1.04 (1.009-1.07)

 

 

 

Other covariates:

 

 

 

 

 

- Age, gender

*mortality was considered

Cox proportional hazard regression: HR (95% CI)

 

 

 

- Acute complication (i.e. septic

attributable to S. aureus

Endpoint: 3m overall mortality, n = 63 (38%)

 

 

 

shock, disseminated intravascular

bacteremia when it was due to

- Charlson comorbidity index ≥3 points, OR(?)* 3.3 (2-5.7)

 

 

 

coagulation, acute respiratory

1) an acute complication

- Age, OR(?) 1.05 (1.03-1.07)

 

 

 

distress)

related to S. aureus

- Gender (?), estimates not given*

 

 

 

 

bacteriëmie, or 2) endocarditis,

 

 

 

 

 

or 3) both underlying disease

NB: authors report odds ratios with an adjusted Cox

 

 

 

 

and S. aureus bacteremia

model, but probably mean hazard ratios.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

No complete outcome data

available: N = 1 (0.6%)

*Unclear whether gender was also included in the

multivariable model for overall mortality, not reported in

 

 

 

 

 

result section but is mentioned in discussion section

 

 

 

 

Reasons for incomplete

 

 

 

 

 

outcome data not described

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prognostic factor:

  • Sustained S. aureus bacteremia

 

Defined as positive surveillance blood culture between 24-48h after commencement of effective antibiotic therapy

 

Other covariates:

  • Charlson weighted index of comorbidity at time of inclusion, dichotomized into scores <3 points and ≥3 points
  • Age < or ≥70 years

Endpoints of follow-up:

S. aureus bacteremia - attributable mortality* and overall mortality 3 months after completion of antibiotic therapy

 

*mortality was considered attributable to S. aureus bacteriëmie when it was due to

1) an acute complication related to S. aureus bacteriëmie, or 2) endocarditis, or 3) both underlying disease and S. aureus bacteriëmie

 

Endpoint of follow-up: Metastatic infection, defined as a focus of S. aureus infection that was not the portal of entry of infection preceding bacteraemia (including endocarditis) within 3 months after completion of antibiotic therapy

 

No complete outcome data available: none mentioned

 

Reasons for incomplete outcome data: not applicable

Cox proportional hazard regression, HR (95% CI) Endpoint: 3m S. aureus bacteremia attributable mortality, n = 21

  • Sustained S. aureus bacteremia, HR 1.2 (0.5-3)
  • Charlson comorbidity index ≥3 points, estimates not reported
  • Age < or ≥70 years, estimates not reported

 

Multivariable logistic regression model: Endpoint: metastatic infection, n = 39 patients

  • Sustained S. aureus bacteremia, OR 95% CI: 2.3-19.8

 

*other variables included in model: community-acquired

S. aureus bacteremia, CRP>100 mg/L, cardiac valve defect

 

 

 

 

Prognostic factors:

  • Age, sex
  • Comorbidities
  • Duration of symptoms
  • Time to effective antibiotic therapy
  • Failure to remove catheter
  • Time from onset to catheter removal
  • Permanent foreign body*
  • Previous surgery
  • APACHE II score
  • 35 bacterial determinants (e.g.

determined by PCR)

Endpoint of follow-up:

Hematogenous seeding,

 

Defined as the presence of infective endocarditis, septic arthritis, or vertebral osteomyelitis caused by hematogenous seeding of the infected site (confirmed by radiologic imaging, cultures or use of Duke criteria)

 

Follow-up duration: 12 weeks

Multivariable logistic regression model: OR (95% CI) Endpoint: hematogenous seeding, n = 42 patients

  • Hemodialysis dependence only, OR 72 (8.2-630)
  • Permanent foreign body only, OR 4.2 (1.1-17)
  • Both HD dependence and permanent foreign body, OR 11 (3.2-38)
  • Duration of symptoms before diagnosis (days), OR 1.15 (1.06-1.24)

- MRSA, OR 2.3 (1.1-4.7)

 

 

 

 

 

*2 types of permanent foreign bodies were defined 1) long-term IV catheters (e.g., tunneled cuffed intravascular catheter or subcutaneous port catheter), and 2), non-catheter devices (including pacemakers and/or defibrillators, prosthetic heart valves, orthopedic devices, and other permanent implants)

No complete outcome data available: none mentioned

 

Reasons for incomplete outcome data described: not applicable

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prognostic factor:

- Time to blood culture positivity

 

Defined as the time between the start of incubation and the start of the alert signal

Endpoint of follow-up:

Metastatic infection,

 

Defined as distant foci that were anatomically unrelated to the source (e.g. source could be intravenous catheter, heart valve, respiratory tract)

 

Follow-up duration: 100 days

Multivariable logistic regression model*: RR (?)(95% CI) Endpoint: metastatic infection, n = 25 episodes

- Time to positivity ≤14 hours, RR(?) 5.07 (2.08-12.33)

 

*Unclear which other variables are included in multivariable model

*Authors probably mean OR instead of RR

 

 

 

 

 

No complete outcome data

available: exact numbers not provided

 

Reasons for incomplete outcome data described: not described

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prognostic factors:

  • MRSA
  • Respiratory focus
  • Inappropriate antibiotic therapy*

 

*antibiotic therapy was considered appropriate when at least one anti-staphylococcal antibiotic effective against the isolate was given for at least 7 days in cases of uncomplicated bacteraemia

Endpoint of follow-up: Crude and S. aureus bacteremia -attributable

mortality* up to 3 months after the last positive blood culture

 

*Defined as death within 10 days of a positive blood culture accompanied by

persistent clinical and laboratory features of sepsis and without another clinical or microbiological

explanation for the cause of death

 

No complete outcome data available: none

Multivariable regression analysis, crude mortality Endpoint: crude 3m mortality, n = 70

  • Age, estimates not reported
  • Respiratory focus, estimates not reported
  • Inappropriate antibiotic therapy, estimates not reported

- MRSA, p=0.39

 

(exact effect estimates not reported, unclear what variables authors a-priori included in their stepwise model)

 

Multivariable regression analysis, attributable mortality Endpoint: 3m attributable mortality, n = 37

  • Age, estimates not reported
  • Respiratory focus, estimates not reported
  • Inappropriate antibiotic therapy, estimates not reported

- MRSA, p=0.35

 

 

 

 

 

 

Reasons for incomplete outcome data: not applicable

(exact effect estimates not reported, unclear what

variables authors a-priori included in their stepwise model)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prognostic factor:

- Vancomycin MIC* of first blood culture isolate (≥1.5µg/mL)

Endpoint of follow-up:

Complicated bacteremia*

 

Defined as 1) endocarditis, septic thrombophlebitis, arthritis, spondylitis, end-organ hematogenous spread of infection to other locations, or

2) infection involving vascular or osteoarticular prostheses (excl. intravascular catheter) not removed within 4 days

 

*No predefined follow-up period. Mean follow-up was 3 years

 

No complete outcome data available: not mentioned

 

Reasons for incomplete outcome data described: not applicable

Multivariable logistic regression model*: OR (95% CI) Endpoint: complicated bacteremia, n = 28

- Vancomycin MIC ≥1.5µg/mL, OR 22.9 (6.7-78.1)

 

 

 

 

*Determined by Etest (blinded)

*adjusted for the following confounders: age, acquisition

of infection, severity of underlying disease, catheter management (unknown whether treatment with glycopeptides was also included)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prognostic factors:

Endpoint of follow-up:

Cox proportional hazard regression*: HR (95% CI) Endpoint: 90d all-cause mortality, n = 963 (29.2%)

- Age at onset, HR 1.03 (1.03-1.04)

- Male gender, HR 1.01 (0.88-1.15)

- MRSA, HR 1.34 (1.15-1.56)

  • Nosocomial S. aureus bacteriëmie, HR 1.24 (1.08-1.42)
  • Injection drug use, HR 1.24 (0.86-1.86)
  • Diabetes mellitus, HR 1.27 (0.88-1.19)
  • Dominant focus:
    • Peripheral venous catheter, HR 0.87 (0.63-1.21)
    • Skin and soft tissue infection, HR 1.16 (0.88-1.53)

- Endocarditis, HR 2.78 (2.11-3.66)

    • Osteoarticular infection, HR 1.09 (0.82-1.46)

- Pneumonia, HR 4.02 (3.04-5.33)

 

 

 

 

- Age, gender

All-cause mortality 3 months

 

 

 

- Nosocomial/community S.

from first positive blood culture

 

 

 

aureus bacteriëmie

 

 

 

 

- Diabetes mellitus

No complete core data

 

 

 

- Injection drug use

available: 149 (4.2%) (does not

 

 

 

- MRSA

all relate to outcome data)

 

 

 

- Dominant focus, defined as the

 

 

 

 

site of infection considered most

No reasons for incomplete

 

 

 

likely to be responsible for

outcome data described

 

 

 

seeding S. aureus in the

bloodstream based on clinical

 

 

 

 

signs, microbiological findings and

 

 

 

 

imaging results (e.g. infective

 

 

 

 

endocarditis, osteoarticular, pneumonia, skin/soft tissue, central/peripheral venous catheter, unidentified focus)

 

- Other focus, HR 1.49 (1.13-1.96)

- Focus not identified, HR 2.92 (2.33-3.67)

 

*Pooled estimate of stratified Cox models per study

 

 

 

 

Prognostic factors:

  • Age, sex
  • Presence underlying disease
  • Shock status
  • Community acquisition
  • Use immunosuppressants
  • Neutropenia
  • CRP levels
  • Delay in antibiotic therapy (not receiving appropriate

antimicrobial treatment within 48 hours of a positive

blood culture result)

  • Persistent fever
  • Primary site of infection

Endpoint of follow-up:

Metastatic infection

 

Defined as deep seated infection (including endocarditis and muscle abscess) detected within 3 months after initial positive blood culture

 

No complete outcome data available: not mentioned

 

Reasons for incomplete outcome data described: not applicable

Multivariable logistic regression model*: OR (95% CI) Endpoint: metastatic infection, n = 14 patients

- Treatment delay >48h, OR 14.041 (1.934-101.926)

- Persistent fever >72h, OR 15.631 (2.113-115.618)

- Lowest CRP level of >3.0 mg/dL during 2 weeks after onset S. aureus bacteremia, OR 17.95 (2.736-117.733)

 

*model also adjusted for CRP levels >10 mg/dL when blood culture was obtained, diabetes mellitus, community acquisition and unknown primary site of MSSA bacteremia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prognostic factors:

  • Age, sex
  • Comorbidities (i.e. diabetes,

Endpoint of follow-up:

Metastatic osteoarticular

infection

Multivariable Cox regression model*: HR (95% CI) Endpoint: metastatic osteoarticular infection, n = 9

patients

 

 

 

 

osteoarthrosis)

  • Steroid use
  • MRSA
  • Number of positive cultures
  • Persistent bacteremia
  • Duration of fever
  • Nosocomial onset
  • Source of bacteraemia
  • Hospital acquisition
  • Severe sepsis
  • Duration of admission
  • Time to and duration of appropriate therapy
  • Use of IV dicloxacillin

 

Defined as: (a) a new valuable sample (i.e. blood, joint aspirate, or tissue biopsy) yielded S. aureus with the same susceptibility profile as the index S. aureus bacteriëmie (b) the 1st episode of S. aureus bacteriëmie was not associated with osteoarticular

infection; (c) in patients with a joint prosthesis, the device was placed ≤6 months before index

S. aureus bacteremia; (d) at the time of MOI, there was no contiguous osteoarticular infection

 

Follow-up: until June 2014, differed per patient

- Osteoporosis, HR 8.46 (1.9-37.57)

- Joint prosthesis, HR 17.65 (4.48-68.85)

 

 

 

 

No complete outcome data available: not mentioned

 

 

 

 

Reasons for incomplete outcome data described: not

applicable

 

 

 

 

Prognostic factor:

- Vancomycin MIC, determined by

MicroScan WalkAway System

Endpoint of follow-up:

90-day all-cause mortality

Cox proportional hazard model, adjusted*: HR (95% CI) Endpoint: 90d all-cause mortality, n = 65 (15.6%)

MIC =2 µg/ml, HR 0.95 (0.52-1.75)

 

 

 

 

 

Covariates in propensity score:

  • Age, gender
  • Self-reported race
  • MRSA
  • Charlson Comorbidity Index

-Hospital onset of infection

 

Additional covariates for model building:

  • Immunosuppressed state
  • SA infection or LTCF admission in prior 12 months
  • Antistaphylococcal antibacterial

exposure

No complete outcome data

available: none

 

Reasons for incomplete outcome data: not applicable

 

Cox proportional hazard model, adjusted with propensity score**: HR (95% CI)

Endpoint: 90d all-cause mortality, n = 65 (15.6%) MIC =2 µg/ml, HR 0.91 (0.49-1.69)

 

*adjusted for MRSA, age, race, gender, hospital onset, Charlson Comorbidity Index, advanced beta-lactam use, and immunosuppressive medication

 

**adjusted for propensity score, advanced beta-lactam use, and immunosuppressive medication

 

 

 

  • Hospital LOS at diagnosis
  • Additional antibiotic treatment with antistaphylococcal agents (i.e. aminoglycosides, carbapenems)
  • Source of infection

 

 

 

 

 

 

Prognostic factors:

  • Age, gender
  • Septic shock
  • Severe sepsis
  • Comorbidities, i.e. DM, chronic renal insufficiency, chronic heart failure, COPD, metastatic cancer etc.
  • MRSA
  • Hospital, community or healthcare acquisition
  • Primary focus of infection, i.e. skin, lungs and pleura, peripheral or central venous catheter, injecting drug use, unknown
  • Time to first antibiotic initiation (- First line antibiotics, i.e. the antibiotics used on the day a patient first received antibiotics for the S. aureus bacteriëmie episode was also assessed in

multivariable analysis, but data

Endpoint of follow-up:

All-cause mortality 12 weeks after the collection day of the first positive blood culture

 

No complete outcome data available: N = 119 (5.7%)

 

Reasons for incomplete outcome data not given. Patients with incomplete follow-up were younger, had less comorbidity and were discharged earlier

Multivariable logistic regression*: OR (95% CI) Endpoint: 12w mortality, n = 671 (34%)

- Time to first antibiotic initiation, ≤24h after blood culture collection, OR 0.71 (0.54-0.93)

 

(i.e. community acquisition, diabetes mellitus non- significant in univariable analysis)

 

*Adjusted for first line antibiotics and 11 (?) other confounders, please refer to original article

*Estimates model 5, adjusted for significant variables from models 1-4

 

 

 

not extracted for current research question)

 

 

 

 

 

 

Prognostic factor:

  • CRP levels
  • WBC counts

 

Both measured on the day of positive blood culture and every other day during the first week, twice a week during hospitalization and at 28 days

Endpoint of follow-up:

Deep infection

 

Based on clinical, bacteriological, radiological or pathological infection. Deep infection foci included endocarditis, pneumonia, deep- seated abscess, osteomyelitis, septic arthritis, mediastinitis, and any foreign-body infection. Follow-up time: 30 days

 

No complete outcome data available: not mentioned

 

Reasons for incomplete outcome data described: not applicable

Multivariable logistic regression model*: OR (95% CI) Endpoint: deep infection, n = 351 patients

  • Intravenous drug abuse, OR 11.9 (1.5-93.2)

- CRP >108 mg/L at day 1, OR 2.6 (1.3-2.9)

- CRP >22 mg/L at day 14, OR 3.9 (1.6-9.5)

- CRP >44 mg/L at day 7, OR 2 (1-4.3)

  • Fall of CRP <50% during the second week, OR 0.5 (0.2-1)
  • Chronic renal failure, OR 0.47 (0.2-1)

Data comes from RCT that examined FQ as add-on to antibiotic therapy

 

Risk of bias assessment for prognostic studies (QUIPS)

(The criteria used in this checklist are adapted from the QUIPS tool (Quality in Prognostic Studies tool), Hayden JA, van der Windt DA, Cartwright JL, Côté P, Bombardier C. Assessing bias in studies of prognostic factors. Ann Intern Med 2013;158(4):280-6.

Study reference

 

(first author, year of publication)

Study Participation

 

 

 

(high bias/moderate bias/low bias)

Study attrition

 

 

 

(high bias/moderate bias/low bias)

Prognostic Factor Measurement

 

 

(high bias/moderate bias/low bias)

Outcome Measurement

 

 

 

(high bias/moderate bias/low bias)

Study Confounding

 

 

 

(high bias/moderate bias/low bias)

Statistical Analysis and Reporting

 

 

(high bias/moderate bias/low bias)

Jensen, 2002

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Moderate bias

 

Few confounders included in final model

Low bias

Chang, 2003

Low bias

Low bias

Moderate bias

 

Not all definitions of all factors provided

Low bias

High bias

 

Inadequate confounder adjustment

Low bias

Fowler, 2003

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Johnson, 2003

Low bias

Moderate bias

 

 

 

Incomplete follow-up for 21% of cases

High bias

 

Not all definitions of all factors provided, not all factors measured in standardized way (retrospective

design, i.e. duration of bacteremia)

Moderate bias

 

 

 

No predefined duration of follow-up

High bias

 

 

 

Inadequate confounder adjustment

High bias

 

 

Unclear which variables are included in multivariable analyses

Lesens, 2003 (1)

Low bias

Moderate bias

 

 

Presence/absence of loss to follow-up not described

Moderate bias

 

Not all prognostic factors systematically measured

(because of retrospective design)

Moderate bias

 

 

No predefined duration of follow-up

High bias

 

 

Inadequate confounder adjustment

High bias

 

Inappropriate statistical methods (inappropriate model

building, too few cases)

Lesens, 2003 (2)

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

High bias

 

Inadequate confounder adjustment

High bias

 

Unclear method of multivariable analysis

Lesens, 2004

Moderate bias

 

Patients without available follow-up blood cultures

were excluded

Moderate bias

 

 

Absence/presence loss to follow-up not described

Low bias

Low bias

High bias

 

 

Inadequate confounder adjustment

Moderate bias

 

 

Method of selection of confounders unclear

Fowler, 2005

Low bias

Moderate bias

 

Absence/presence loss to follow-up not described

Low bias

Low bias

Moderate bias

 

Few confounders included in final model

Low bias

Khatib, 2005

Low bias

Moderate bias

 

 

 

Details of the present loss to follow-up not described

Low bias

Low bias

High bias

 

 

 

Inadequate confounder adjustment

High bias

 

Inappropriate (stepwise) model building, unclear which variables are included in

multivariable regression model

Das, 2007

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

High bias

 

Inadequate confounder adjustment

High bias

 

Unclear statistical method, few events

Aguado, 2011

Low bias

Moderate bias

 

 

 

Presence/absence of loss to follow-up not described

Low bias

Moderate bias

 

 

 

No predefined duration of follow-up

High bias

 

 

 

Inadequate confounder adjustment

High bias

 

Inappropriate (stepwise) model building, unclear which variables are included in

multivariable regression model

Kaasch, 2014

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Horino, 2015

Low bias

Low bias

Moderate bias

 

Not all prognostic factors systematically measured

(i.e. CRP, because of retrospective

design)

Low bias

Moderate bias

 

 

 

Not all prognostic factors systematically measured

High bias

 

 

 

Inappropriate statistical methods (too few cases)

Lalueza, 2015

Low bias

Low bias

Moderate bias

 

Not all prognostic factors systematically measured

(because of retrospective design)

Low bias

High bias

 

 

Inadequate confounder adjustment

High bias

 

Inappropriate statistical methods (inappropriate model

building, too few cases)

Baxi, 2016

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Braquet, 2016

Low bias

High bias

 

5.7% incomplete outcome data without explanation

Low bias

Low bias

High bias

 

Inadequate confounder adjustment

High bias

 

 

Inappropriate model building

Mölkänen, 2016

Low bias

Low bias

Low bias

Low bias

Moderate bias

 

Not all confounding factors included in model (however,

is a prognostic study)

Low bias

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 27-11-2019

Laatst geautoriseerd  : 27-11-2019

Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door B. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van het project is het ontwikkelen van een up-to-date multidisciplinaire evidence-based richtlijn voor diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met een S. aureus bacteriëmie.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met S. aureus bacteriëmie, zoals artsen-microbioloog, internisten, cardiologen, kinderartsen, chirurgen, nucleair geneeskundigen, ziekenhuisapothekers en verpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met S. aureus bacteriëmie.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

 

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. K. Verduin (voorzitter), arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven; NVMM
  • Dr. H. Ammerlaan, internist-infectioloog, Catharina ziekenhuis, Eindhoven; NIV
  • Drs. G. Blaauw, arts-microbioloog, Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn; NVMM
  • Dr. C.P. Bleeker-Rovers, internist-infectioloog, Radboud universitair medisch centrum, Nijmegen; NIV
  • Drs. R.J.H.M. van Drie-Pierik, ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede; NVZA
  • Dr. M. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht; NVMM
  • Dr. A.W.J.M. Glaudemans, nucleair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Groningen; NVNG
  • Drs. D. van Hout, arts-onderzoeker, Universitair Medisch Centrum Utrecht; NVMM
  • Dr. Y.G.T. Loeffen, kinderarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis/Universitair Medisch Centrum Utrecht; NVK
  • Dr. J.T.M. van der Meer, internist-infectioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; NIV
  • Drs. C.S. Rijs-Bol, chirurg-intensivist, Ziekenhuis St Jansdal, Harderwijk; NVVH
  • Dr. W. Tanis, cardioloog, HagaZiekenhuis, Den Haag; NVVC

 

Met ondersteuning van:

  • Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
  • Mw. Drs. H. Deurenberg, SIROSS, informatiespecialist, Oss

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, een overzicht vindt u hieronder:

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Persoonlijke financiële belangen

Persoonlijke relaties

Reputatie- management

Extern gefinancierd onderzoek

Kennis Valorisatie

Overige belangen

Kees Verduin

Arts-microbioloog; Medisch manager LMI, Amphia ziekenhuis Breda

Lid SWAB-bestuur, onbetaald; lid sectie bacteriologie en mycologie SKML, onbetaald; lid werkgroep antimicrobial stewardship (SWAB/SKMS): opzetten antimicrobial stewardship in NL en opzetten Stewardship monitor (op uurbasis declaratie en reiskosten)

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Gert Blaauw

Arts-microbioloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Miguel Ekkelenkamp

Arts-microbioloog

Schrijver, betaald

Adviescommissie intraveneus fosfomycine, voor Nordic Pharma.

geen

geen

Onderzoek in kader van Innovative Medicines Initiative van de Europese Commissie. Dit wordt mede-gefinancierd door industriële partners (EFPIA). Dit betreft voor het project "COMBACTE": klinisch onderzoek naar antibiotica en antibacteriële monoclonale antistoffen, o.a. met de bedrijven Astra Zeneca, MedImmune, The Medicines Company en DaVolterra. Voor het project "iABC": pre-klinische ontwikkeling van een inhalatie- antibioticum, met de bedrijven Novartis en Basilea.

geen

geen

Regine van Drie-Pierik

Ziekenhuisapotheker, lid A-team

Lid van de Santeon farma inkoopgroep. De inkoop groep geeft uitvoering aan het vastgestelde beleid door de antibiotica commissie.

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Heidi Ammerlaan

Internist-infectioloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Chantal Bleeker- Rovers

lnternist- infectioloog/acute geneeskunde;

geen

geen

geen

Lid Raad van Advies Q-uestion, patiëntenvereniging voor mensen met Q-koorts, maar dit heeft geen enkele relatie met S.aureus bacteriëmie.

geen

geen

geen

Jan van der Meer

Internist-infectioloog

Lid VIZ bestuur, onbetaald

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Wilco Tanis

Cardioloog

geen

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Andor Glaudemans

Nucleair geneeskundige

Chair Infection and Inflammation Committee European Association of Nuclear Medicine (onbetaald)

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Carianne Rijs-Bol

Chirurg-intensivist

nvt

geen

geen

geen

geen

geen

geen

Yvette Loeffen

Kinderarts

geen

Geen

geen

geen

geen

geen

geen

Denise van Hout

Arts-onderzoeker infectieziekten epidemiologie Julius Centrum, UMCU

geen

Geen

geen

geen

Deelname onderzoek gefinancierd vanuit de Innovative Medicines Joint Undertaking, grant agreement no. 115523/115620/115737. Deze grants zijn samengesteld uit financiële contributie van de European Union Seventh Framework Program en van EFPIA (AstraZeneca/Medimmune in dit geval).

Geen

geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens de voorbereidende fase zijn er knelpunten aangedragen door een vertegenwoordiger van Stichting FCIC, Sepsis en daarna, via een invitational conference. Een [verslag hiervan] kunt u vinden bij de aanverwante producten van deze module. Tijdens de commentaarfase is beroep gedaan op Stichting FCIC, Sepsis en daarna en de Vereniging voor Patiënten met Parenterale Thuisvoeding.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie ook het [implementatieplan] bij de aanverwante producten).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen van het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.cvz.nl).

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep, de werkgroepleden en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ); het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS); Stichting FCIC, Sepsis en daarna; en experts die geen zitting hadden in de werkgroep via een invitational conference. Een [verslag hiervan] kunt u vinden bij de aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag de relevante uitkomstmaten voor de patiënt, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews. Voor (internationale) richtlijnen is gezocht op de website van het RIVM en in de databases van National guideline clearinghouse, Guidelines International Network, WHO, Medline en Embase. Verder is naar systematische reviews gezocht in de databases van Medline, Embase en Cochrane library. Zie de zoekstrategie. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).

 

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

Hoog

Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect.

Matig

Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt.

Laag

Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect.

Zeer laag

Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect.

 

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs

Voor studies over interventies:

RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen

starten in de categorie ‘zeer laag’.

 

Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’.

Afwaarderen

‘Risk of bias’

  • 1 Ernstig
  • 2 Zeer ernstig

Inconsistentie

  • 1 Ernstig
  • 2 Zeer ernstig

Indirect bewijs

  • 1 Ernstig
  • 2 Zeer ernstig

Onnauwkeurigheid

  • 1 Ernstig
  • 2 Zeer ernstig

Publicatiebias

  • 1 Waarschijnlijk
  • 2 Zeer waarschijnlijk

Opwaarderen

Groot effect

+ 1 Groot

+ 2 Zeer groot

 Dosis-respons relatie

+ 1 Bewijs voor gradiënt

Alle plausibele

‘confounding’

+ 1 zou een effect kunnen

reduceren

+ 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren

terwijl de resultaten geen effect laten zien.

 

Formuleren van de conclusies

Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).

 

Overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).

Genoemd kunnen worden:

  • kosten,
  • waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
  • balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
  • aanvaardbaarheid van interventies,
  • haalbaarheid van een aanbeveling.

 

Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.

 

Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg bacteriemie’.

 

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om de toepassing van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de methodiek zoals beschreven in Beersen et al. (2007) en De Koning et al. (2007).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de [Kennislacunes].

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende organisaties ter becommentariëring: Zorginstituut Nederland; Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGJ); het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS); Zorgverzekeraars Nederland (ZN); Stichting FCIC, Sepsis en daarna; Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU); Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ); Samenwerkende topklinische ziekenhuizen (STZ); Vereniging voor Patiënten met Parenterale Thuisvoeding; Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland V&VN en experts die geen zitting hadden in de werkgroep. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

 

Literatuurlijst

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

Beersen, A. N., Kallewaard, M., Croonenburg, J.J., Everdingen van, J.J.E. en Barneveld van, T.A., Handleiding indicatoren- ontwikkeling. 2007.

Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008).

GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.

De Koning, J., Smulders, A. en Klazinga, N. Appraisal of Indicators through Research and Evaluation (AIRE). 2007.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Behandeling S. aureus bacteriëmie