Tijdige opsporing van infectieuze strooihaarden bij patiënten met een bacteriëmie is cruciaal, omdat deze een langdurige behandeling met antibiotica en eventueel chirurgisch ingrijpen vergen. Onvoldoende eradicatie van strooihaarden resulteert bij een deel van de patiënten in recidief infecties na stoppen van de behandeling met antibiotica. Sterftecijfers zijn beduidend hoger bij patiënten met complicaties (infectieuze strooihaarden) of een recidief (Vos et al., 2010).

Diagnose van complicerende infectieuze foci is veelal lastig omdat tot 50% van deze foci geen symptomen en klachten geeft die te lokaliseren zijn (Vos et al., 2010).

Het laatste decennium wordt ¹⁸F-FDG PET/CT steeds vaker gebruikt bij het opsporen van infectiehaarden. ¹⁸F-FDG PET/CT heeft zijn waarde bewezen bij o.a. patiënten met febris e.c.i. en voor het opsporen van infectiehaarden in weke delen, (vaat)protheses en ander lichaamsvreemd materiaal en het skelet. Enkele studies hebben de waarde van ¹⁸F-FDG PET/CT voor de diagnostiek van infectieuze strooihaarden onderzocht en toonden dat een sensitieve beeldvormende techniek als ¹⁸F-FDG PET/CT kan helpen bij het opsporen van strooihaarden bij patiënten met een bacteriëmie en hierdoor van invloed is op de behandeling en de behandelduur (Vos et al.; 2010).

Studie van Vos (2010)

Dit is een prospectief cohortonderzoek met een historische controlegroep. In de studie-arm werden 115 patiënten met een Grampositieve bacteriëmie geïncludeerd die aan de hieronder beschreven inclusiecriteria voldeden. De historische controlegroep bestond uit 230 patiënten die gematcht waren op bacterietype, porte d’entrée van de infectie, en aan- of afwezigheid van additionele risicofactoren (vertraagde behandeling, persisterende koorts, of beide). Blijvend positieve bloedkweken van langer dan 48 uur na start behandeling was geen risicofactor die onderdeel was van de matching strategie. De reden hiervan was dat bloedkweken niet op een gestandaardiseerde wijze werden afgenomen in de historische controlegroep.

In de studiegroep was 56% man en de gemiddelde leeftijd 59 jaar, in de historische controlegroep was 52% man en de gemiddelde leeftijd 58 jaar. 64 procent van de studiepopulatie heeft S. aureus bacteriëmie, 26% een streptokokkeninfectie, en 10% een enterokokkeninfectie.

Tussen studiegroep en historische controlegroep bestaan verschillen in de prevalentie van enkele additionele risicofactoren:

*Not routinely obtained in control group

Vos et al. (2010) hanteerden de volgende inclusiecriteria:

• patiënten met een positieve bloedkweek voor S. aureus, Streptococcus species
• (uitgezonderd S. pneumoniae), of een Enterococcus species, en geen neutropenie (aantal neutrofiele granulocyten ≥ 0.5 x 10⁹)
• ouder dan 18 jaar
• met minimaal één van de volgende risicofactoren voor de aanwezigheid van complicerende infectieuze foci:
  • infectie die buiten een zorginstelling is ontstaan,
  • tekenen van infectie die zich meer dan 48 uur voor het starten van een passende behandeling manifesteerden,
  • koorts meer dan 72 uur na het starten van een passende behandeling,
  • een positieve bloedkweek meer dan 48 uur na het starten van een passende behandeling.
  • Exclusiecriteria waren een infectie met meerdere micro-organismen of zwangerschap.

Vos et al. (2010) hanteerden de volgende definitie voor porte d'entrée:

lokale infectie voorafgaande aan bacteriëmie. Tabel 1 geeft weer bij welke condities van een bekende porte d'entrée kan worden gesproken.

Tabel 1. Condities op grond waarvan porte d'entrée bekend wordt verondersteld

In de tabel 2 worden de definities van een aantal begrippen vermeld.

Tabel 2. Definities

18F-FDGPET/CT werd binnen 2 weken na de eerste positieve bloedkweek verricht. Abnormale ¹⁸F-

FDG opname werd bevestigd door middel van radiologisch, microbiologisch of pathologisch onderzoek. De primaire uitkomstmaat was ‘recidief infecties’. Secundaire uitkomstmaten waren sterfte na 3 en 6 maanden follow-up, duur van de behandeling met antibiotica en aantal diagnostische procedures om de ¹⁸F-FDG PET/CT resultaten te bevestigen. De uitkomstmaten recidief infecties en mortaliteit komen overeen met de uitkomstmaten die de werkgroep klinisch relevant vindt. Vos et al. (2010) rapporteren het percentage recidiverende infecties wel gescheiden voor S. aureus bacteriëmie, maar de sterftepercentages en percentages strooihaarden niet. Door tussenkomst van een van de betrokken auteurs werden deze alsnog verkregen. Overige details van deze studie staan vermeld in de evidence tabellen.

De kosteneffectiviteitstudie van de Vos et al. (2011) is geheel gebaseerd op Vos et al. (2010) en is samengevat in de evidence tabellen.

Recidiverende infectie na 3 maanden

Er is mogelijk een effect in het voordeel van het gebruik van een 18F-FDGPET/CT, statistisch niet significant: de kans op een recidief was 1/73 (1,4%) bij gebruik van een 18F-FDGPET/CT en 13/146 (8.9%) bij geen gebruik van een 18F-FDGPET. Voor een dergelijke infectieziekte, met bekend hoge mortaliteit zou, indien reëel, een dergelijk verschil klinisch zeer relevant zijn.³ De schatting van het relatieve risico (RR: 0,15) is niet gecorrigeerd voor verstorende variabelen, zoals treatment delay, waarvan in de controlegroep aanzienlijk meer sprake was.⁴

 
Figuur 1. Recidief infectie na 3 maanden; ¹⁸FDG-PET/CT versus geen ¹⁸FDG-PET/CT

Sterfte na 3 maanden

De resultaten in Vos et al. (2010) zijn niet uitgesplitst naar bacterietype. Uit de alsnog verkregen data blijkt dat gebruik van ¹⁸F-FDGPET/CT bij S. aureus bacteriëmie mogelijk de sterfte na 3 maanden vermindert, echter dit is statistisch niet significant (RR: 0,76; 95% BI: 0,46 – 1,26; figuur 2).

De schatting van het relatieve risico (RR: 0,76) is niet gecorrigeerd voor verstorende variabelen, zoals ‘treatment delay’, waarvan in de controlegroep aanzienlijk meer sprake was. Vos et al. rapporteerden niet wat het kwantitatief effect was van correctie voor deze verstorende variabele, maar lieten het bij de constatering (p. 1239) dat “adding treatment delay as a covariate did not influence the outcome on survival (…)”.⁵ Een vervolgstudie (Berrevoets et al., 2017) heeft laten zien dat gebruik van ¹⁸F-FDGPET/CT bij patiënten met S. aureus bacteriëmie én met één of meer risicofactoren voor metastatische infectie geassocieerd is met een significante reductie van de sterfte na 3 maanden. Hierbij dient wel te worden opgemerkt dat de resultaten mogelijk vertekend zijn vanwege ernstig risico op selectiebias. Tevens is het onduidelijk of de auteurs in de analyse voor sterfte voor alle relevante confounders gecorrigeerd hebben.⁶

Figuur 2. Sterfte na 3 maanden; ¹⁸FDG-PET/CT versus geen ¹⁸FDG-PET/CT

Strooihaarden

De resultaten in Vos et al. (2010) zijn niet uitgesplitst naar bacterietype. Uit de alsnog verkregen data blijkt dat gebruik van ¹⁸F-FDGPET/CT bij S. aureus bacteriëmie het percentage niet ontdekte strooihaarden vermindert met circa 60% (RR: 0,39; 95% BI: 0,25 – 0,61; figuur 3).

 
Figuur 3. Niet ontdekte strooihaarden; ¹⁸FDG-PET/CT versus geen ¹⁸FDG-PET/CT

Kosten

Er zijn geen studies waarin alleen voor S. aureus bacteriëmie de kosteneffectiviteit van ¹⁸F- FDGPET/CT werd onderzocht. Vos et al. (2011) – een studie waarin drie Gram-positieve bacterietypen werden geïncludeerd (S. aureus, Streptococcus species [uitgezonderd S. pneumoniae], en een Enterococcus species) zoals beschreven in Vos et al. (2010) – rapporteerden een zogeheten incrementele kosteneffectiviteitsratio (IKER). De IKER geeft de additionele kosten voor de introductie van ¹⁸F-FDGPET/CT per gewonnen effectmaat (in dit geval sterfte na 6 maanden follow-up) voor de hiervoor genoemde studiegroepen, uitgezonderd alle patiënten met endocarditis. De IKER wordt berekend als (kosten nieuw–kosten oud)/(effect nieuw–effect oud). De puntschatter voor de IKER is volgens Vos et al. (2011) €48.325 (95% BI:

€7592 - €215.586) voor één overleden patiënt minder in een tijdsbestek van 6 maanden.⁷ De belangrijkste determinant van deze kosten is de kostentoename van de behandeling van strooihaarden tijdens een ziekenhuisopname.

Een vergelijking van de geschatte IKER met wat het Zorginstituut acceptabele meeruitgaven per gewonnen levensjaar (QALY) vindt is niet mogelijk. Ter illustratie:

1. €80.000 per QALY is bij een hoge ziektelast het bedrag dat het Zorginstituut acceptabel acht (Zorginstituut Nederland, Kosteneffectiviteit in de praktijk, 2015); in het Verenigd Koninkrijk worden interventies met een kosteneffectiviteitsratio van circa
2. £ 55.000 (circa € 79.000) in het verzekerde pakket opgenomen (Raad voor de Volksgezondheid. Zinnige en duurzame zorg, 2006).
3. Deze studie werd zodanig ontworpen dat een statistisch significant verschil van 10% in het voorkomen van een recidiverende infectie tussen studiegroep en historische controlegroep zou kunnen worden aangetoond (Vos et al., 2010: 1237). Hieruit kan worden afgeleid dat een verschil van 10% als een klinisch relevant verschil wordt beschouwd.
4. Vos et al. (2010) rapporteerden voor de drie Gram-positieve bacterietypen samen ‘treatment delay’ bij 45% in de controlegroep en bij 27% van de patiënten in de groep bij wie ¹⁸F-FDGPET/CT onderdeel was van de diagnostische strategie. Het effect van ‘Treatment delay’ op het voorkomen van een recidief infectie wordt door de onderzoekers niet geanalyseerd, wel in verband met sterfte: “Because treatment delay might have been an important confounder—being significantly more prevalent among control patients—it was added as a covariate in the final analysis. But adding treatment delay as a covariate did not influence the outcome on survival at 6 mo of follow-up”.
5. Elders in hun artikel schrijven Vos et al. (2010; p. 1237): “Treatment delay was added as a covariate (confounder) in the final analysis but was insignificant in all Cox proportional hazards models; therefore, Kaplan–Meier analyses were performed”. Het is onduidelijk of de auteurs met “insignificant” en “did not influence” (zie voetnoot 3) hetzelfde bedoelen.
6. Bij ruim 26% van de patiënten bij wie ¹⁸F-FDG PET/CT was geïndiceerd vond dit onderzoek om onbekende redenen niet plaats. Dat kan selectiebias hebben veroorzaakt.
7. US dollars zijn omgerekend naar Euro. Volgens Vos et al. (2011) komt anno 2010 1 euro overeen met 1,50 US dollar.
8. Vos et al. (2010; p. 1239) schrijven in verband met echocardiografie: “echocardiography was performed significantly more often in the study group, resulting in a more frequent diagnosis of endocarditis. However, when patients with endocarditis alone were excluded, metastatic foci were still found significantly more often in the study group”. Wat het effect van het buiten beschouwing laten van patiënten met endocarditis is op andere uitkomstmaten (sterfte, recidief infectie) wordt niet vermeld.
9. Aangevuld met persoonlijke mededelingen van de onderzoekers.

Studie van Kestler et al. (2014)

Deze studie met eveneens een historische controlegroep betreft patiënten met infectieuze endocarditis (n=47). Voor de diagnose van infectieuze endocarditis gebruikten Kestler et al. (2014) de Duke criteria. In tegenstelling tot de studie van Vos et al. (2010) is de controlegroep niet gematcht op bacterietype, porte d’entrée van de infectie, en aan- of afwezigheid van additionele risicofactoren (vertraagde behandeling, persisterende koorts, of beide), maar op aangedane hartklep en etiologie van de infectieuze endocarditis. Exclusiecriteria voor de groep die PET/CT kreeg waren hemodynamische instabiliteit, zwangerschap, chirurgische ingreep ondergaan in de voorafgaande maand, contra-indicatie voor ¹⁸F-FDGPET/CT en bekende actieve maligniteit.

De historische controlegroep (n=94) heeft betrekking op patiënten die tussen 2003 en 2012 werden behandeld. In hoeverre het diagnostisch en behandelbeleid in deze periode identiek was aan de periode vanaf 2013 toen men PET/CT ging toepassen, wordt niet beschreven door Kestler

c.s. In de experimentele groep is de Charlson comorbidity index 4,09; in de controlegroep 5,05. De controlegroep heeft meer/ernstiger morbiditeit en daarmee een grotere kans op sterfte. In tegenstelling tot de studie van Vos et al. (2010) hebben Kestler et al. (2014) geen potentiële confounders geïdentificeerd en hiervoor gecorrigeerd bij de berekening van verschillen in sterfte en recidief percentage tussen experimentele en historische controlegroep.

Bij 17 van de 47 patiënten is sprake van een S. aureus bacteriëmie.

De gemiddelde leeftijd in de controlegroep (n=12) is 64,9 jaar (SD: 20,9) en 50% is vrouw. De gemiddelde leeftijd in de experimentele groep (n=5) is 62,4 jaar (SD: 19,7) en 40% is vrouw. Overige studiekarakteristieken staan vermeld in de evidence tabellen.

Recidief infectie 30 dagen

Forest plot of comparison: 1 ¹⁸F-FDG PET/CT versus no ¹⁸F-FDG PET/CT, outcome: 1.4 Relapse at 40 days.

Sterfte na 30 dagen

Forest plot of comparison: 1 ¹⁸F-FDG PET/CT versus no ¹⁸F-FDG PET/CT, outcome: 1.5 Mortality at 40 days.

Strooihaarden

Forest plot of comparison: 1 ¹⁸F-FDG PET/CT versus no ¹⁸F-FDG PET/CT, outcome: 1.6 No Metastatic foci detection.

Ter info: de data werden niet gepoold vanwege klinische heterogeniteit.

Kwaliteit van bewijs

Recidiverende infectie, sterfte en strooihaarden

De kwaliteit van bewijs is zeer laag voor de uitkomstmaten recidiverende infectie, sterfte en strooihaarden. Dit wordt uitgebreid toegelicht in de [GRADE evidence profiles]. Kort samengevat: het betrof hier geen gerandomiseerd onderzoek, en er was niet voor elke uitkomstmaat sprake van (transparante) correctie voor verstorende variabelen (vaker echocardiografie in de studiegroep (83%) dan in de controlegroep (29%) en meer ‘treatment delay’ in de historische controlegroep).⁸ Daarnaast was er sprake van onnauwkeurigheid van de uitkomst vanwege de relatief kleine studieomvang (‘gering aantal events’). Dit kan als volgt worden geïllustreerd. Voor een nauwkeurige schatting van dichotome uitkomsten wordt een aantal ‘events’ van 300 als vuistregel aanbevolen (Guyatt et al., 2011). Voor de uitkomstmaten recidief infectie, sterfte en strooihaarden waren er 14, 48 respectievelijk 104 events (figuren 1, 2 en 3). Het aantal events voor de uitkomstmaten recidief infectie en sterfte is dan ook substantieel minder dan de vereiste 300. Soms volstaat een aantal van 200 wanneer het achtergrondrisico (risico in de controlegroep) rond 60% is. Dit geldt voor het aantal niet ontdekte strooihaarden wanneer geen ¹⁸F-FDGPET/CT wordt toegepast.

Kosten

In hoeverre de berekende IKER is te extrapoleren naar patiënten met S. aureus bacteriëmie is onzeker. De kosten voor S. aureus bacteriëmie zullen hoger zijn (dit is immers de grootste groep Grampositieven) maar tegelijk is er meer kostenreductie door ¹⁸F-FDGPET/CT omdat daar de meeste recidieven voorkomen worden. Daarnaast kunnen we constateren dat de IKER-schatting in ieder geval tamelijk ongewis is gezien het zeer brede betrouwbaarheidsinterval. Zou bijvoorbeeld de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval (€215.586) de werkelijke IKER zijn, dan is het zeer onwaarschijnlijk dat een aanbeveling ten gunste van toepassen van 18F- FDGPET/CT zou worden geformuleerd. Zou echter de ondergrens van het betrouwbaarheidsinterval (€7592) de werkelijke IKER zijn, dan is een aanbeveling ten gunste van toepassen van 18F-FDGPET/CT waarschijnlijker.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de werkgroep een systematische review uitgevoerd met de volgende PICO-vraagstelling:

• Wat is het effect van een ¹⁸F-FDG PET/CT versus geen ¹⁸F-FDG PET/CT op de in onderstaande tabel genoemde uitkomstmaten bij (kinderen en) volwassenen met een S. aureus bacteriëmie?

Selectie- en exclusiecriteria:

**cruciale uitkomstmaten hebben een zeer belangrijke impact op de aanbevelingen; * belangrijke uitkomstmaten hebben een belangrijke impact op de aanbevelingen.

Er werd d.d. 21-07-2016 een literatuursearch verricht met als bronnen Medline en de Cochrane Library (CSDR, DARE en CENTRAL). Er werd gezocht naar Engelstalige en Nederlandstalige studies vanaf publicatiejaar 2000. Zie de zoekverantwoording voor meer details over de zoekstrategie.

Onder de 36 studies die werden gevonden was één niet-gerandomiseerde trial met een historische controlegroep (Vos et al., 2010) die aan de inclusiecriteria voldeed. Eén studie (Kestler et al., 2014) werd aangedragen door de werkgroep. Deze studie, met eveneens een historische controlegroep, betreft patiënten met infectieuze endocarditis (n=47). In 17 gevallen was sprake van een S. aureus bacteriëmie.²

Een studie (Vos et al., 2011) naar de incrementele kosteneffectiviteitsratio (IKER) voor de introductie van ¹⁸F-FDGPET/CT bij patiënten met S. aureus bacteriëmie, voldeed niet geheel aan de inclusiecriteria, omdat de onderzoekers de IKER niet afzonderlijk uitgesplitst hebben voor S. aureus bacteriëmie versus andere Grampositieve bacteriëmie.

Tijdens het schrijven van de literatuursamenvatting droeg een werkgroeplid een recent gepubliceerde studie (Berrevoets et al., 2017) aan voor inclusie. Deze studie voldeed echter niet aan de inclusiecriteria: de studie had geen direct-vergelijkende opzet (zie tabel selectie- en exclusiecriteria). Omdat deze studie echter deels als een vervolg op Vos et al. (2010) kan worden gezien, wordt deze aldaar kort aangehaald.