Methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Beoordeeld: 27-11-2019

Project nr: 848018006
Einddatum 03-2024
Project nr: 10140022110014
Einddatum 01-2027

Uitgangsvraag

Wat is de behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie?

Aanbeveling

Keuze antibiotica

Behandel een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met monotherapie flucloxacilline.
Eerste keuze alternatief bij een (relatieve) contra-indicatie voor flucloxacilline is een eerste generatie cefalosporine.
Voor tweede keuze neem contact op met de betrokken arts-microbioloog/infectioloog.

Dosering

Volg het lokale formularium.

Duur behandeling + toedieningsweg

Behandel een ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie twee weken intraveneus.
Behandel een gecompliceerde S. aureus bacteriëmie 4 tot 6 weken intraveneus.
Overweeg om patienten met een verhoogd risico op een gecompliceerde S. aureus bacteriemie maar negatieve aanvullende diagnostiek 2 weken IV te behandelen (in plaats van 4 tot 6 weken).

Overwegingen

Kwaliteit van bewijs

Met betrekking tot flucloxacilline versus vancomycine; flucloxacilline versus eerste generatie cefalosporine; flucloxacilline + aminoglycoside versus flucoxacilline

De kwaliteit van het bewijs is zeer laag voor zowel de gunstige effecten als voor de bijwerkingen vanwege het observationele karakter van de onderzoeken, beperkingen in onderzoeksopzet en -uitvoering, onvoldoende nauwkeurigheid van de uitkomsten (kleine studies met vaak brede betrouwbaarheidsintervallen) en het de vraag is of de patiëntenpopulaties en interventies in de studies extrapoleerbaar zijn naar de populatie en interventies in de Nederlandse situatie (indirect bewijs).

Met betrekking tot (minimaal) 2 weken intraveneuze antibiotische behandeling versus korter dan 2 weken

Gezien de aanwezigheid van klinische en statistische heterogeniteit werden de data niet gepoold en konden ook geen conclusies worden getrokken. Vandaar dat de kwaliteit van het bewijs ook niet kon worden beoordeeld.

Waarden en voorkeuren

Niet van toepassing, omdat de aanbevelingen niet op het niveau van de individuele patiënt zijn geformuleerd.

Kosten en middelen

Het toepassen van de aanbeveling zal naar verwachting van de richtlijncommissie geen effect op de structurele kosten hebben, omdat de aanbevelingen grotendeels al aansluiten op de bestaande praktijk.

Professioneel perspectief Keuze antibiotica

Het streven van de werkgroep is om op grond van wetenschappelijk bewijs de juiste

antimicrobiële behandeling te kiezen bij een patiënt met een S. aureus bacteriëmie. Volgens de principes van de evidence-based geneeskunde is bewijs van de hoogste kwaliteit afkomstig van goed uitgevoerde randomized controlled trials. Bewijs afkomstig van observationeel onderzoek is in die opvatting per definitie van lage tot zeer lage kwaliteit. Op grond hiervan is de conclusie van het hierboven beschreven literatuuronderzoek dat de kwaliteit van het bewijs laag tot zeer laag is voor een gunstig effect van flucloxacilline versus vancomycine, van flucloxacilline plus een aminoglycoside versus flucloxacilline alleen, of van flucloxacilline versus een 1^e generatie cefalosporine. Daaruit zou ten onrechte het beeld kunnen ontstaan dat keuze van antibiotica en duur van de behandeling bij patiënten met een S. aureus bacteriëmie geen invloed hebben op morbiditeit en mortaliteit. Een lage tot zeer lage kwaliteit van het bewijs betekent immers dat elke schatting van een effect onzeker is en dat nader onderzoek mogelijk of zelfs waarschijnlijk zal leiden tot een andere schatting van het effect. Ontbreken van bewijs voor effectiviteit is echter geen bewijs voor het ontbreken van effectiviteit. Door de verschillende verschijningsvormen van S. aureus bacteriëmie verschillen studies vaak in de populaties die onderzocht zijn, in eindpunten, in follow-up duur etc., etc. Bovendien is de onderzoekspopulatie meestal klein en de power van de studie gering. Het gevolg is dat effecten vaak statistisch niet significant zijn, een probleem dat niet opgelost kan worden door studies te poolen omdat ze daarvoor te heterogeen zijn. Het antwoord hierop zal ook in de toekomst niet gegeven worden door randomized controlled trials gezien de problemen die gepaard gaan met onderzoek naar S. aureus bacteriëmie. In dit spanningsveld tussen wetenschappelijk onderzoek en praktijk heeft de werkgroep zich in haar aanbevelingen in hoge mate gebaseerd op klinische ervaring, uitkomsten van in-vivo en in-vitro onderzoek en biologische plausibiliteit. Bijvoorbeeld: studies die behandeling van methicillinegevoelige S. aureus met β-lactam antibiotica vergelijken met vancomycine zijn klein en kunnen niet gepoold worden. De puntschatter van het effect is echter in het merendeel van deze studies in het voordeel van β-lactam antibiotica. Daarbij is het betere effect van behandeling met β-lactam antibiotica t.o.v. behandeling met vancomycine in overeenstemming met de bevindingen bij dierexperimenteel onderzoek. Bovendien laten in- vitro studies zien dat nafcilline en cefazoline lysis van S. aureus stimuleren door verhoging van de activiteit van host-defense peptides zoals cathelicidin LL-37. Dit effect treedt niet op bij gebruik van vancomycine.

Omdat hier in-vitro, in-vivo en klinische data allemaal dezelfde kant op wijzen beveelt de werkgroep aan om een methicillinegevoelige S. aureus te behandelen met flucloxacilline of een 1^e generatie cefalosporine.

Dosering

De dosering van antibiotica verschilt bij oncompliceerde en gecompliceerde bacteriemie. Ook bij geinfecteerd kunstmateriaal wordt de dosering aangepast en vaak middelen toegevoegd (rifampicine). De werkgroep verwijst voor de dosering naar het lokale antibioticum formularium en de relevante SWAB-richtlijnen.

Duur behandeling

De behandeling van gecompliceerde bacteriëmie bestaat uit 4 tot 6 weken intraveneus toegediende antibiotica en volgt daarmee de bestaande richtlijnen voor bijvoorbeeld de behandeling van endocarditis of spondylodiscitis. Een behandelduur van minder dan 14 dagen intraveneus toegediende antibiotica bij een ongecompliceerde bacteriëmie is misschien mogelijk maar op dit moment is dat nog niet overtuigend aangetoond. In afwachting van betere data blijft de geadviseerde behandelduur bij een verder ongecompliceerd beloop daarom 14 dagen intraveneus.

Er zijn geen studies waarin patiënten met een S. aureus bacteriëmie worden gerandomiseerd naar 2 of 4 of 6 weken behandeling met antibiotica. In het verleden werden alle patiënten met een S. aureus bacteriëmie langdurig behandeld, omdat het percentage patiënten met een gecompliceerd beloop hoog was. Met de toename van het aantal nosocomiale en healthcare- related S. aureus bacteriëmiën rees de vraag of in ongecompliceerde gevallen niet korter behandeld zou kunnen worden. Retrospectief, observationeel onderzoek suggereerde dat een behandelduur van minder dan 14 dagen intraveneus toegediende antibiotica tot meer recidieven leidt en mogelijk gepaard gaat met een hogere mortaliteit. De auteurs concluderen dat men terughoudend moet zijn met een korte behandelduur voor deze ernstige infecties totdat gerandomiseerd onderzoek uitsluitsel heeft gegeven (Jernigan et al., 1993). Huidige richtlijnen (U.K., USA) voor de behandeling van S. aureus bacteriëmie beschouwen een behandelduur van 14 dagen intraveneus toegediende antibiotica dan ook als de standaardbehandeling voor een ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie. De kans op een gecompliceerd beloop bij deze groep patiënten wordt geschat op 2,5% (SABATO studie (PMID 26452342). Sinds oktober 2013 loopt in een aantal Europese landen de SABATO trial waarin patiënten met een ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie na een week intraveneuze behandeling worden gerandomiseerd naar voortzetting van de intraveneuze toediening voor nog een week of switch naar orale antibiotica. Deze Europese multicenter trial heeft na vijf jaar nog steeds niet het beoogde aantal van 430 patiënten heeft kunnen includeren. Het feit dat minder dan 5% van de patiënten met een S. aureus bacteriëmie wordt geïncludeerd maakt extrapolatie van de uitkomst naar de dagelijkse praktijk bij voorbaat twijfelachtig. Voor de behandeling van gecompliceerde S. aureus bacteriëmie wordt 4 tot 6 weken intraveneuze behandeling aangehouden onder verwijzing naar de richtlijnen voor behandeling van endocarditis, lever- en miltabcessen, osteomyelitis, spondylodiscitis, meningitis, etc.

Aanvaardbaarheid en haalbaarheid van de aanbeveling(en

Het willen en kunnen toepassen van de aanbevelingen zal naar verwachting van de richtlijncommissie aanvaardbaar zijn voor alle stakeholders, omdat dit aansluit bij de huidige praktijk.

Balans van gewenste en ongewenste effecten

Ad keuze antibiotica:

De wenselijke effecten (minder recidieven, kortere ziekenhuisopname en lagere mortaliteit) afwegend tegen de onwenselijke effecten (bijwerkingen medicatie) en kosten valt de balans ten gunste van de behandeling met β-lactam antibiotica.

Ad duur behandeling:

De grote onzekerheid over de effecten van een kortere behandelduur maakt het niet mogelijk een uitspraak te doen over de balans van gunstige en ongunstige effecten.

Rationale van de aanbeveling(en)

Ad keuze antibiotica:

Leidend bij het opstellen van de aanbevelingen was het feit dat de conclusies bijna allemaal in het voordeel van β-lactam antibiotica wijzen. Deze bevindingen zijn ook in lijn met de bevindingen bij dierexperimenteel en in vitro onderzoek.

Ad duur behandeling:

Bij het opstellen van de aanbeveling is geen rekening gehouden met de resultaten van het systematisch review, omdat er geen conclusies konden worden getrokken vanwege de aanwezigheid van klinische en statistische heterogeniteit. Leidend bij het opstellen van de aanbevelingen was de reductie van een gecompliceerd verloop. De aanbevelingen zijn in lijn met de huidige richtlijnen in de UK en USA.

Onderbouwing

Achtergrond

In het algemeen wordt intraveneus toegediende flucloxacilline beschouwd als de optimale behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie. Volgens sommige auteurs is behandeling met een eerste generatie cefalosporine echter net zo goed of beter. Anderen wijzen dit af onder verwijzing naar het zogenaamde inoculum effect waarbij bij infecties met hoge inocula zoals endocarditis, cefalosporines worden gehydrolyseerd door S. aureus β-lactamases. Of het combineren van flucloxacilline met gentamicine beter is dan flucloxacilline alleen is een ander twistpunt. Vancomycine wordt beschouwd als inferieur t.o.v. flucloxacilline voor de behandeling van MSSA- S. aureus bacteriëmie. Over de duur van de behandeling van een ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie is men het meestal eens: 14 dagen.

Ter informatie: in het verloop van deze module zal, waar nodig, de term penicillinase-resistente penicilline (PRP) gebruikt worden om de volgende typen antibiotica aan te duiden: flucloxacilline; nafcilline; cloxacilline; en oxacilline.

Conclusies

1. Flucloxacilline versus vancomycine

Zeer laag GRADE

Voor volwassen patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Recidief S. aureus bacteriëmie

Er zijn aanwijzingen dat behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met vancomycine geassocieerd is met meer recidieven in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines.

Bron: Chambers et al., 1988; Fortún et al., 2001; Chang et al., 2003; Siegman-Igra et al., 2005

Zeer laag GRADE

Voor volwassen patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Mortaliteit

Er zijn aanwijzingen dat behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met vancomycine geassocieerd is met meer sterfte in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines.

Bron: Gentry et al., 1997; González et al., 1999

Zeer laag GRADE

Voor volwassen patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Duur ziekenhuisopname

Er zijn aanwijzingen dat behandeling van methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met vancomycine geassocieerd is met een langere ziekenhuisopname in vergelijking met behandeling met nafcilline.

Bron: Gentry et al., 1997

Zeer laag GRADE

Voor volwassen patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Bijwerkingen medicatie

Er zijn geen aanwijzingen dat er een verschil is in het optreden van nefrotoxiciteit tussen behandeling van methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met vancomycine in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines.

Bron: Gentry et al. 1997; Fortún et al. 2001

2. Flucloxacilline versus cefazoline

Zeer laag GRADE

Voor volwassen patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Recidief S. aureus bacteriëmie

Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met cefazoline geassocieerd is met meer recidieven in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines.

Bron: Renaud et al., 2011; Li et al., 2014; Bai et al., 2015; McDanel et al., 2017

Zeer laag GRADE

Voor volwassen patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Mortaliteit

Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met cefazoline geassocieerd is met meer sterfte in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines.

Bron: Lee et al., 2011; Paul et al., 2011; Renaud et al., 2011; Li et al., 2014; Bai et al., 2015; McDanel et al., 2017

Zeer laag GRADE

Voor volwassen patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Duur ziekenhuisopname

Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met cefazoline is geassocieerd met een langere ziekenhuisopname in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines.

Bron: Renaud et al., 2011; McDanel et al., 2017

Zeer laag GRADE

Voor volwassen patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Bijwerkingen medicatie

Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met cefazoline is geassocieerd met meer bijwerkingen in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines.

Bron: Lee et al., 2011; Renaud et al., 2011; Li et al., 2014

3. Flucloxacilline versus flucloxacilline plus aminoglycoside

Zeer laag GRADE

Voor patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Recidief S. aureus bacteriëmie

Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling van methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met penicillinase-resistente penicillines in combinatie met een aminoglycoside leidt tot minder recidieven in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines alleen.

Bron: Korzeniowski et al., 1982; Ribera et al., 1996

Zeer laag GRADE

Voor patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Mortaliteit

Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling van methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met penicillinase-resistente penicillines in combinatie met een aminoglycoside leidt tot minder sterfte in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines alleen.

Bron: Korzeniowski et al., 1982; Ribera et al., 1996; Hughes et al., 2009

Zeer laag GRADE

Voor patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Duur ziekenhuisopname

Er zijn geen aanwijzingen dat behandeling van methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met cloxacilline in combinatie met gentamicine geassocieerd is met een verschil in duur van ziekenhuisopname in vergelijking met behandeling met cloxacilline alleen.

Bron: Hughes et al., 2009

Zeer laag GRADE

Voor patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Bijwerkingen medicatie

Er zijn aanwijzingen dat behandeling van een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie met penicillinase-resistente penicillines in combinatie met een aminoglycoside geassocieerd is met meer bijwerkingen in vergelijking met behandeling met penicillinase-resistente penicillines alleen.

Bron: Korzeniowski et al., 1982; Ribera et al., 1996 Hughes et al., 2009

4. (<2 weken IV antibiotica versus >2 weken IV antibiotica)

GRADE niet te beoordelen

Voor patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Recidief S. aureus bacteriëmie

Op basis van bestaand onderzoek kan geen uitspraak gedaan worden over de optimale duur van behandeling van methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie.

Bron: Raad et al., 1992; Khosrovaneh et al., 2005; Thomas et al., 2005; Kreisel et al., 2006; Landman et al., 2011; Chong et al., 2013; Kempley et al., 2015

GRADE niet te beoordelen

Voor patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie Mortaliteit

Op basis van bestaand onderzoek kan geen uitspraak gedaan worden over de optimale duur van behandeling van methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie.

Bron: Zeylemaker et al., 2001; Jensen et al., 2002; Fätkenheuer et al., 2004; Chong et al., 2013; Kempley et al. 2015

-	Voor patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie Duur ziekenhuisopname Er werden geen studies geïdentificeerd waarin duur van ziekenhuisopname werd gehanteerd als uitkomstmaat.

-	Voor patiënten met methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie Bijwerkingen medicatie Er werden geen studies geïdentificeerd waarin bijwerkingen van medicatie werden gehanteerd als uitkomstmaat.

Samenvatting literatuur

Leeswijzer:

Hieronder worden de vier systematic review gepresenteerd. Op het einde van iedere review staan de conclusies.

1. Flucloxacilline versus vancomycine

Ter informatie: zie de evidence tabellen voor gedetailleerde informatie over het risico op bias per studie. Voor gedetailleerde informatie betreffende studiepopulatie, interventie, uitkomstmaten en resultaten zie de evidence tabellen. Voor deze samenvatting zijn in elke studie alleen de data geëxtraheerd die betrekking hebben tot de huidige PICO vraagstelling.

Beschrijving studies

Drie van de zes geïncludeerde studies betroffen prospectieve observationele cohort studies (González et al., 1999; Chang et al., 2003; Siegman-Igra et al., 2005). Twee studies betroffen interventiestudies, waarvan één wel randomiseerde (Fortún et al., 2001) en de ander niet (Chambers et al., 1988). De studie van Gentry et al. (1997) betrof een retrospectieve cohort studie.

Studiepopulaties (Tabel 2)

De studiepopulaties varieerden sterk tussen de studies. In Tabel 2 hieronder zijn de meest differentiërende in- en exclusiecriteria weergegeven. Drie studies includeerden alleen patiënten met endocarditis (Chambers et al., 1988; Gentry et al., 1997; Fortún et al., 2001), één studie richtte zich op patiënten met bacteriëmische S. aureus pneumonie (González et al., 1999) en twee studies includeerden alle patiënten met een positieve bloedkweek met S. aureus (Chang et al., 2003; Siegman-Igra et al., 2005). Van deze laatste twee studies werden in één studie patiënten met endocarditis geëxcludeerd voor de analyse betreffende de antibiotica (Chang et al., 2003).

Tabel 2 Studiepopulaties

	Inclusiecriteria	Exclusiecriteria
Chambers 1988	Rechtszijdige S. aureus endocarditis Parenteraal drugsgebruik	- Aanwezigheid infectieuze complicatie (zoals osteomyelitis)
Gentry 1997	- Mogelijke of bewezen S. aureus endocarditis o.b.v. Duke criteria
González 1999	- Bacteriëmische S. aureus pneumonie
Fortún 2001	Rechtszijdige S. aureus endocarditis Parenteraal drugsgebruik	Extrapulmonale strooihaard Polymicrobiële infectie
Chang 2003	- S. aureus bacteriëmie	Polymicrobiële bloedkweek Endocarditis
Siegman-Igra 2005	- S. aureus bacteriëmie

Interventies (Tabel 3)

De onderzochte interventies waren uiteenlopend (zie Tabel 3 hieronder). Dosering en type antibiotica varieerden tussen studies. Daarnaast werd de exacte duur en/of dosering van behandeling in een deel van de studies niet beschreven (Gentry et al., 1997; González et al., 1999; Chang et al., 2003). Verder werd niet altijd beschreven in welke studiegroep een patiënt werd ingedeeld in het geval van switch tussen typen antibiotica tijdens de behandeling (González et al., 1999; Siegman-Igra et al., 2005). Omdat vancomycine is vergeleken met verschillende soorten penicillinase-resistente penicillines (nafcilline en cloxacilline), zal deze laatstgenoemde groep op een aantal plaatsen in de samenvatting overkoepelend benoemd worden als penicillinase-resistente penicillines (PRP).

Tabel 3 Onderzochte interventies

	Interventie	Controle	Dosering
S. aureus endocarditis
Chambers 1988	Vancomycine-tobramycine	Nafcilline-tobramycine	Bekend*
Gentry 1997	Vancomycine-gentamicine	Nafcilline-gentamicine	Deels bekend*
Fortún 2001	Vancomycine-gentamicine	Cloxacilline-gentamicine	Bekend*
Bacteriëmische S. aureus pneumonie
González 1999	Vancomycine	Cloxacilline	Onbekend
S. aureus bacteriëmie
Chang 2003	Vancomycine	Nafcilline	Onbekend
Siegman-Igra 2005	Vancomycine	Cloxacilline	Bekend*
*zie de evidence tabellen voor details

Recidief S. aureus bacteriëmie

In vier studies werd de uitkomstmaat recidief S. aureus bacteriëmie gehanteerd (Chambers et al., 1988; Fortún et al., 2001; Chang et al., 2003; Siegman-Igra et al., 2005). Chambers et al. (1988) definieerde recidief endocarditis niet en hanteerde wisselende follow-up tijden. Fortún (2001) definieerde een recidief bacteriëmie als een positieve bloedkweek met S. aureus na het stoppen van behandeling, met onbekende follow-up duur. Chang et al. (2003) hanteerde een follow-up duur van zes maanden voor patiënten met S. aureus bacteriëmie en een follow-up duur van drie jaar voor S. aureus endocarditis patiënten. De volgende definitie werd gehanteerd voor recidief: terugkeer van S. aureus bacteriëmie na negatieve bloedkweken of klinische verbetering. Hierbij werd pulsed-field gel elektroforese (PFGE) gebruikt om te bevestigen dat het ging om hetzelfde genotype (Chang et al., 2003). Siegman-Igra et al. (2005) definieerde recidief

S. aureus bacteriëmie als een positieve bloedkweek met S. aureus na negatieve bloedkweken of na klinisch herstel met ontslag uit het ziekenhuis, waarbij enkele recidieven alsnog werden geëxcludeerd op basis van kliniek en resistentiepatroon (deze werden beschouwd als re-infectie en niet als recidief). Exacte follow-up duur is onbekend. In alle vier studies was de puntschatter in het voordeel van de β-lactam antibiotica (zie Figuur 1, 2 en 3). Slechts in één studie (Chambers et al., 1988) was het gevonden voordeel echter statistisch significant. Ter informatie: in de vier studies werd niet gecorrigeerd voor confounders. Vanwege de aanwezigheid van klinische en methodologische heterogeniteit werden de data niet gepoold: de studies verschillen sterk in studieopzet, onderzoekspopulatie (zie Tabel 2), onderzochte interventies (zie Tabel 3) en de manier waarop recidief S. aureus bacteriëmie gedefinieerd was.

Figuur 1 Optreden van recidief S. aureus bacteriëmie bij patiënten met S. aureus endocarditis

Figuur 2 Optreden van recidief S. aureus bacteriëmie bij patiënten met S. aureus bacteriëmie

Figuur 3 Optreden van recidief S. aureus endocarditis bij patiënten met S. aureus endocarditis

Duur ziekenhuisopname (dagen)

Eén studie onderzocht de gemiddelde duur van ziekenhuisopname (Gentry et al., 1997). Patiënten die behandeld waren met nafcilline en gentamicine hadden gemiddeld een kortere ligduur dan patiënten die werden behandeld met vancomycine en gentamicine. Het verschil was echter niet statistisch significant (zie Figuur 4).

Figuur 4 Duur ziekenhuisopname

Mortaliteit

Twee studies rapporteerden mortaliteit gestratificeerd voor methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie (Gentry et al., 1997, González et al., 1999). Gentry (1997) hanteerde een follow-up duur van twee maanden. González (1999) volgde patiënten tot genezing of dood, met onduidelijke exacte follow-up duur. Beide studies toonden een niet significant voordeel voor penicillinase-resistente penicillines (PRP), zie Figuur 5. Tevens dient opgemerkt te worden dat er niet werd gecorrigeerd voor belangrijke confounders. Vanwege de aanwezigheid van klinische heterogeniteit werden de resultaten niet gepoold: de studies verschilden sterk in onderzoekspopulatie (endocarditis vs. bacteriëmische pneumonie), onderzochte interventies (zie Tabel 3) en de follow-up duur van de uitkomstmaat.

Figuur 5 Mortaliteit

Bijwerkingen medicatie

Bijwerkingen werden beschreven in twee van de zes studies (Gentry et al., 1997; Fortún et al., 2001). Gentry et al. (1997) beschrijft een stijging van serum creatinine in vijf van de 27 patiënten in de vancomycine groep, tegen vier van de 26 patiënten in de nafcilline groep. Van deze vier patiënten had één er mogelijk nafcilline-geïnduceerde glomerulonefritis en ontstond er bij één patiënt mogelijke nafcilline-geïnduceerde eosinofilie en anemie. Alle patiënten met nefrotoxiciteit waren gelijktijdig ook behandeld met een aminoglycoside. In de studie van Fortún et al. (2001) kwamen bijwerkingen voor bij twee van de tien patiënten in de vancomycine- gentamicine groep (licht verhoogd serum creatinine en huiduitslag), tegen geen patiënten met bijwerkingen in de cloxacilline-gentamicine groep.

Indirect bewijs

Vijf studies werden niet geïncludeerd in de literatuursamenvatting omdat type β-lactam antibiotica niet gespecificeerd werden (Kim et al., 2008) of de resultaten voor verschillende typen β-lactam antibiotica niet gestratificeerd werden gepresenteerd (Johnson et al., 2003; Lodise et al., 2007; Schweizer et al., 2011; Wong et al., 2016). De resultaten van twee van de vijf studies toonden een trend in het voordeel voor de β-lactam groep ten opzichte van vancomycine voor de uitkomstmaat mortaliteit (Kim 2008, Wong 2016). De overige drie studies toonden een voordeel voor penicilline of ceftriaxon en een voordeel voor nafcilline of cefazoline ten opzichte van vancomycine voor de uitkomstmaat mortaliteit (Lodise et al., 2007; Schweizer et al., 2011) en voor de uitkomstmaat recidief (Johnson et al., 2003).

Bewijskracht van de literatuur

Ter informatie: zie de evidence tabellen voor gedetailleerde informatie over het risico op bias per studie.

Recidief S. aureus bacteriëmie

Observationeel onderzoek: vanwege het observationele karakter van het onderzoek start de kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaat recidief S. aureus bacteriëmie laag. De kwaliteit wordt verlaagd van laag naar zeer laag om de volgende redenen: er was sprake van onvergelijkbare studiegroepen in prognose en in bijna alle studies was follow-up duur niet gerapporteerd (beperkingen in onderzoeksopzet). Tevens gaat het om studies van geringe omvang met brede betrouwbaarheidsintervallen rondom de effectschatter (imprecisie). Daarnaast is er sprake van indirectheid van het bewijs, omdat in een aantal studies gelijktijdig werd behandeld met een aminoglycoside, er een selecte patiëntenpopulatie werd onderzocht (endocarditis) en we niet weten of de gehanteerde doseringen extrapoleerbaar zijn naar de Nederlandse situatie.

Gerandomiseerd onderzoek: de bewijskracht van de RCT verandert van hoog naar zeer laag omdat het onduidelijk is of de toewijzing van medicatie onvoorspelbaar was (beperkingen in onderzoeksopzet), het gaat om kleine aantallen (imprecisie) en de onderzoekspopulatie (endocarditis patiënten met parenteraal drugsgebruik) niet zonder meer extrapoleerbaar is naar de onderzoekspopulatie waarvoor de richtlijn geschreven wordt (indirectheid).

Duur ziekenhuisopname

De bewijskracht voor de uitkomstmaat duur ziekenhuisopname verandert van laag naar zeer laag, omdat maar één observationele studie van geringe omvang deze uitkomstmaat heeft onderzocht (imprecisie). Tevens was er in deze studie sprake van niet vergelijkbare studiegroepen in prognose (beperkingen in onderzoeksopzet), werden alleen patiënten met endocarditis geïncludeerd en werd er in één studie gelijktijdig behandeld met gentamicine (indirectheid van het bewijs).

Mortaliteit

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit verandert van laag naar zeer laag: er was sprake van onvergelijkbare studiegroepen in prognose (beperkingen in onderzoeksopzet), kleine aantallen (imprecisie), in één studie was er sprake van gelijktijdige behandeling met gentamicine en er werden specifieke patiëntengroepen geïncludeerd, i.e. met bacteriëmische S. aureus pneumonie of endocarditis (indirectheid van het bewijs).

Bijwerkingen medicatie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen van medicatie is laag tot zeer laag, omdat slechts twee studies van beperkte omvang deze uitkomstmaat hebben onderzocht (imprecisie) en omdat er sprake is van indirect bewijs (beide studies onderzochten alleen endocarditis patiënten en in beide studies was er sprake van gelijktijdige behandeling met gentamicine). Daarnaast werd in beide studies niet gerapporteerd of het optreden van bijwerkingen systematisch werd onderzocht.

2. Flucloxacilline versus cefazoline

Ter informatie: zie de evidence tabellen voor gedetailleerde informatie betreffende studiepopulatie, interventie, uitkomstmaten en resultaten. Voor gedetailleerde informatie over het risico op bias per studie zie de evidence tabellen. Voor deze samenvatting zijn in elke studie alleen de data geëxtraheerd die betrekking hebben tot de huidige PICO vraagstelling.

Beschrijving studies

De zes studies betroffen allen retrospectieve cohort studies (Lee et al., 2011; Paul et al., 2011; Renaud et al., 2011; Li et al., 2014; Bai et al., 2015; McDanel et al., 2017).

Studiepopulaties (Tabel 4)

De populaties in de studies waren heterogeen. In de tabel hieronder zijn de meest differentiërende in- en exclusiecriteria weergegeven.

Tabel 4 Studiepopulaties

	Inclusiecriteria	Exclusiecriteria
Lee 2011	- S. aureus bacteriëmie	- Behandeling met cefazoline terwijl nafcilline leverbaar was
Paul 2011	- S. aureus bacteriëmie	Polymicrobiële infectie Overlijden <7 dagen na afname bloedkweken
Renaud 2011	S. aureus bacteriëmie Hemodialyse patiënten	Leeftijd <21 jaar Overlijden <2 dagen na hospitalisatie Polymicrobiële infectie Initiële behandeling met 1gr cefazoline per dag
Li 2014	- Gecompliceerde S. aureus bacteriëmie*	Behandeling met empirische antibiotica gedurende >72 uur Ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie
Bai 2015	- S. aureus bacteriëmie	- Overlijden <3 dagen na afname bloedkweken
McDanel 2017	- S. aureus bacteriëmie	- Combinatietherapie met cefazoline en nafcilline/oxacilline
*Gecompliceerde SAB werd in deze studie gedefinieerd als aanwezigheid van positieve follow-up bloedkweken binnen 5 dagen na starten therapie, strooihaarden, een geïnfecteerde prothese of endocarditis

Interventies (Tabel 5)

De onderzochte interventies van de studies waren eveneens heterogeen: naast dosering en type antibiotica, varieerde ook de therapieduur. Met name in de studie van Li et al. (2014) werden patiënten over het algemeen langdurig behandeld met antibiotica: mediaan 39 dagen (IQR 28-44 dagen) voor cefazoline en mediaan 31 dagen (IQR 21-42 dagen) voor oxacilline (zie de evidence tabellen voor details). Dosering van de antibiotica werd in een aantal studies niet beschreven (zie Tabel 5). In twee studies werd een deel van de patiënten gelijktijdig behandeld met gentamicine en/of rifampicine (Li et al., 2014; Bai et al., 2015), in de andere studies werd geen informatie gegeven over eventuele combinatietherapie (Lee et al., 2011; Paul et al., 2011; Renaud et al., 2011; McDanel et al., 2017). Omdat cefazoline is vergeleken met verschillende soorten penicillinase-resistente penicillines (nafcilline, oxacilline en cloxacilline), zal deze laatstgenoemde groep op een aantal plaatsen in de samenvatting overkoepelend benoemd worden als penicillinase-resistente penicillines (PRP).

Tabel 5 Onderzochte interventies

	Interventie	Controle	Dosering
Patiënten met S. aureus bacteriëmie
Lee 2011	Cefazoline	Nafcilline	Onbekend
Paul 2011	Cefazoline	Oxacilline	Onbekend
Li 2014	Cefazoline	Oxacilline	Bekend*
Bai 2015	Cefazoline	Cloxacilline	Bekend*
McDanel 2017	Cefazoline	Nafcilline of Oxacilline	Onbekend
Hemodialyse patiënten met S. aureus bacteriëmie
Renaud 2011	Cefazoline	Cloxacilline	Bekend*
*zie de evidence tabellen voor details

Resultaten recidief S. aureus bacteriëmie

In vier studies werd de uitkomstmaat recidief S. aureus bacteriëmie gehanteerd, met wisselende definities en follow-up tijden, zie de tabel hieronder (Renaud et al., 2011; Li et al., 2014; Bai et al., 2015; McDanel et al., 2017).

Tabel 6 Definities recidief S. aureus bacteriëmie

	Definitie	Follow-up duur
Renaud 2011	Positieve bloedkweek met MSSA Na een negatieve bloedkweek	30 dagen
Li 2014	Onbekend	90 dagen
Bai 2015	Positieve kweek met S. aureus van een vermoedelijk infectieus focus met hetzelfde resistentiepatroon Na het stoppen van de antimicrobiële therapie Geen selectie op bloedkweken	90 dagen
McDanel 2017	Positieve bloedkweek met MSSA tussen 45 en 365 dagen na de eerste positieve bloedkweek met MSSA	365 dagen

De resultaten van alle vier studies toonden geen statistisch significant verschil aan tussen het gebruik van PRP en cefazoline (zie Figuur 6). Hierbij dient opgemerkt te worden dat er in de studies een verschil bestaat in het wel of niet corrigeren voor confounders (ondanks confounding by indication, de beslissing voor het starten van bepaalde antibiotica was mogelijk afhankelijk van bepaalde patiëntkenmerken). De niet-statisch significante resultaten van de drie studies uit Figuur 6 komen overeen met de resultaten van de studie waarbij behandeling met cefazoline in een multivariabele regressie analyse werd onderzocht: in de studie van McDanel et al. (2017) gaf behandeling met cefazoline een gecorrigeerde OR van 1,13 (95% BHI 0,94-1,36). Vanwege de aanwezigheid van klinische en methodologische heterogeniteit werden de resultaten niet gepoold: de studies verschilden in onderzoekspopulatie, de definities van de uitkomstmaat liepen uiteen en de statistische methode was erg heterogeen.

Figuur 6 Optreden van een recidief S. aureus bacteriëmie

Duur ziekenhuisopname

Twee studies onderzochten duur van ziekenhuisopname (Renaud et al., 2011; McDanel et al., 2017). In de eerste studie was de lengte van ziekenhuisopname korter voor de groep hemodialysepatiënten die was behandeld met cefazoline (gemiddelde ligduur 10 dagen) ten opzichte van de groep hemodialysepatiënten die was behandeld met cloxacilline (gemiddelde ligduur 20 dagen). Hierbij dient opgemerkt te worden dat er geen betrouwbaarheidsintervallen werden beschreven en dat er niet werd gecorrigeerd voor confounders (Renaud et al., 2011). In de tweede studie was de mediane ligduur ook korter voor de patiënten die werden behandeld met cefazoline, namelijk 12 dagen (IQR 8-18) ten opzichte van 13 dagen (IQR 9-22) voor patiënten die werden behandeld met nafcilline of oxacilline (McDanel et al., 2017). Ook in deze studie werd voor deze uitkomstmaat niet gecorrigeerd voor confounders.

Mortaliteit

Zes studies rapporteerden resultaten betreffende het eindpunt mortaliteit, waarbij de follow-up duur verschilde tussen de studies. De studies van Lee et al. (2011) en Renaud et al. (2011) hanteerden een follow-up van respectievelijk 28 en 30 dagen. Twee studies hanteerden een follow-up duur van zowel 30 als 90 dagen (Li et al., 2014; McDanel et al., 2017), de overige twee studies onderzochten alleen mortaliteit op 90 dagen (Paul et al., 2011; Bai et al., 2015). Twee studies lieten alleen absolute, ongecorrigeerde resultaten zien (zie Figuur 7). De vier overige studies corrigeerden wel voor confounders, waarvan één studie het optreden van sterfte per behandelgroep rapporteerde en drie studies het eindpunt onderzochten met behulp van multivariabele regressieanalyse (zie Figuur 7 en Tabel 7). Vanwege de aanwezigheid van klinische heterogeniteit werden de resultaten niet gepoold: de studies verschilden sterk in onderzoekspopulatie, statistische methode en de follow-up duur van de uitkomstmaat.

Vijf van de zes studies toonden geen statistisch significant voordeel van behandeling met cefazoline in het voorkomen van mortaliteit ten opzichte van behandeling met PRP (Renaud et al., 2011; Li et al., 2014; Lee et al., 2011; Paul et al., 2011; Bai et al., 2015). Eén studie toonde wel een statistisch significant voordeel in het voorkomen van 30-dagen en 90-dagen mortaliteit bij behandeling met cefazoline (McDanel et al., 2017).

Figuur 7 Mortaliteit – studies die stratificeren per behandelgroep

Tabel 7 Mortaliteit – studies met een multivariabele analyse

Paul 2011

(n = 353)

Bai 2015

(n = 354)

McDanel 2017

(n = 3167)

30-dagen mortaliteit

Behandeling met cefazoline

adjusted HR 0,63^c

(95% BHI 0,51-0,78)

90-dagen mortaliteit

Behandeling met cefazoline

adjusted OR 0,91^a

(95% BHI 0,47-1,77)

adjusted HR 0,6^b

(95% BHI 0,36-1,01)

adjusted HR 0,77^d

(95% BHI 0,66-0,9)

a gecorrigeerd voor: leeftijd, status van ADL afhankelijkheid, nosocomiale S. aureus bacteriëmie, diabetes, maligniteit,

hartklep aandoening, ureum level, albumine level en trombocyt level

b gecorrigeerd voor: leeftijd, geslacht, afdeling van opname, ‘community-associated’, comorbiditeiten, ziekte-ernst bij presentatie (koorts/shock/nierfalen), vroege infectieuze foci en >2 dagen tot antimicrobiële therapie

Bijwerkingen medicatie

Bijwerkingen werden beschreven in drie van de zes studies (Lee et al., 2011; Renaud et al., 2011; Li et al., 2014). In de enige studie waarbij dit eindpunt werd gecorrigeerd voor confounders, kwamen bijwerkingen voor in 7 van de 41 patiënten in de nafcilline groep (n=4 geneesmiddelenkoorts, n=2 cytopenie, n=1 flebitis), tegen geen van de 41 patiënten in de cefazoline groep (Lee et al., 2011). In de studie van Li et al. (2014) kwamen ook meer bijwerkingen voor in de oxacilline groep (in 10 van de 34 patiënten, n=6 transaminase stijging, n=1 huiduitslag, n=1 serum creatinine stijging, n=1 leukopenie en één niet beschreven bijwerking) ten opzichte van de cefazoline groep (2 van de 59 patiënten, n=1 huiduitslag en n=1 diarree). Belangrijk om op te merken is dat in deze studie een aantal patiënten combinatietherapie ontving met gentamicine en/of rifampicine, het is niet bekend in hoeverre dit de patiënten met bijwerkingen betrof. De studie naar hemodialyse patiënten rapporteerde gevallen van bijwerkingen in 3 van de 14 patiënten in de cefazoline groep (n=2 Stevens-Johnson syndroom, n=1 ernstige leukopenie), ten opzichte van géén ernstige bijwerkingen in de cloxacilline groep van 13 patiënten (Renaud et al., 2011).

Bewijskracht van de literatuur

Ter informatie: zie de evidence tabellen voor gedetailleerde informatie over het risico op bias per studie.

A) Recidief S. aureus bacteriëmie

Vanwege het observationele karakter van het onderzoek start de kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaat recidief S. aureus bacteriëmie laag. De bewijskracht van de vier observationele studies wordt verlaagd van laag naar zeer laag om de volgende redenen: er zijn sterke beperkingen in onderzoeksopzet: twee studies corrigeerden niet voor confounders (ondanks confounding by indication) en één studie gaf geen definitie van de uitkomstmaat. Daarnaast is er sprake van statistische heterogeniteit, gaat het om een aantal studies van geringe omvang (imprecisie) en is er sprake van indirectheid van het bewijs (een aantal patiënten ontving combinatietherapie en in één studie werden alleen hemodialyse patiënten geïncludeerd).

B) Duur ziekenhuisopname

De bewijskracht voor de uitkomstmaat duur van ziekenhuisopname verandert van laag naar zeer laag, omdat er in deze studies sprake was van zeer serieus risico op bias (er werd niet gecorrigeerd voor confounders) en indirectheid van het bewijs (in één studie er werden er alleen hemodialyse patiënten geïncludeerd).

C) Mortaliteit

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit verandert van laag naar zeer laag, vanwege de volgende redenen: er was in twee studies sprake van onvergelijkbare studiegroepen in prognose (confounding by indication, beperkingen in onderzoeksopzet), de meerderheid van de studiepopulaties bestond uit kleine aantallen (imprecisie), in één studie was er sprake van gelijktijdige behandeling met andere antibiotica, er werd in één studie een specifieke (hemodialyse) patiëntengroep geïncludeerd (indirectheid van het bewijs) en er was sprake van statistische heterogeniteit.

D)Bijwerkingen medicatie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen van medicatie is zeer laag, omdat slechts drie studies van beperkte omvang deze uitkomstmaat hebben onderzocht (imprecisie), omdat er sprake is van indirect bewijs (één studie onderzocht alleen hemodialyse patiënten en in één studie was er sprake van gelijktijdige behandeling met rifampicine danwel gentamicine) en vanwege inconsistentie in resultaten. Daarnaast bestond in twee van deze drie studies een zeer serieus risico op bias vanwege onvergelijkbare studiegroepen in baseline prognose en werd er niet gerapporteerd of het optreden van bijwerkingen systematisch werd onderzocht.

3. Flucloxacilline versus flucloxacilline plus aminoglycoside

Beschrijving studies

Twee van de drie studies betroffen randomized controlled trials (Korzeniowski et al., 1982; Ribera et al., 1996). De derde studie was een retrospectieve cohortstudie (Hughes et al., 2009).

Studiepopulaties (Tabel 8)

De populaties in de studies betroffen alle patiënten met S. aureus endocarditis, in de tabel hieronder zijn de meest differentiërende in- en exclusiecriteria weergegeven.

Tabel 8 Studiepopulaties

	Inclusiecriteria	Exclusiecriteria
Randomized controlled trials
Korzeniowski 1982	- S. aureus endocarditis	- Kunstkleppen
Ribera 1996	S. aureus tricuspidalis endocarditis IV drugsgebruik	Linkszijdige endocarditis Systemische complicatie met indicatie voor verlengde therapieduur (i.e. osteomyelitis)
Retrospectieve cohortstudie
Hughes 2009	- S. aureus endocarditis	- Leeftijd <18 jaar

Interventies (Tabel 9)

De onderzochte interventies van de studies waren heterogeen: naast dosering en type antibiotica, varieerde ook de therapieduur (zie Tabel 9). Omdat verschillende soorten penicillinase-resistente penicillines (nafcilline en cloxacilline) onderzocht zijn, zullen deze op een aantal plaatsen in de samenvatting overkoepelend benoemd worden als penicillinase-resistente penicillines (PRP).

Tabel 9 Onderzochte interventies

	Interventie	Controle	Dosering
Randomized controlled trials
Korzeniowski 1982	6 weken nafcilline IV + 2 weken gentamicine IM of IV	6 weken nafcilline IV	Bekend*
Ribera 1996	2 weken cloxacilline IV + 7 dagen gentamicine IV	2 weken cloxacilline IV	Bekend*
Retrospectieve cohortstudie
Hughes 2009	Cloxacilline IV + gentamicine	Cloxacilline IV	Deels bekend*
*zie de evidence tabellen voor details

Resultaten recidief S. aureus bacteriëmie (tabel 10)

In twee studies werd de uitkomstmaat recidief S. aureus bacteriëmie gehanteerd. In één van die studies werd follow-upduur en definitie niet beschreven, zie de tabel hieronder (Korzeniowski et al., 1982; Ribera et al., 1996).

Tabel 10 Definities recidief S. aureus bacteriëmie

	Definitie	Follow-up duur
Korzeniowski 1982	Onbekend	Onbekend
Ribera 1996	Positieve bloedkweek met S. aureus Zelfde faag-type als originele S. aureus isolaat	6 maanden

De resultaten van de twee gerandomiseerde studies toonden geen statistisch significant verschil tussen het gebruik van PRP alleen en in combinatietherapie met een aminoglycoside in het voorkomen van een recidief (zie Figuur 8). Hierbij dient opgemerkt te worden dat het gaat om studies van geringe grootte, dat er ondanks randomisatie in één studie baseline verschillen bestonden tussen de behandelgroepen (Korzeniowski et al., 1982) en dat het gaat om brede betrouwbaarheidsintervallen rondom de effectschatter. Vanwege de aanwezigheid van klinische en methodologische heterogeniteit werden de resultaten niet gepoold: de studies verschillen in onderzoekspopulatie, interventie en de definities van de uitkomstmaat liepen uiteen.

Figuur 8 Optreden van een recidief S. aureus bacteriëmie

Duur ziekenhuisopname

Dit eindpunt werd in één studie onderzocht (Hughes et al., 2009). In deze studie was er geen statistisch significant verschil tussen de gemiddelde duur van ziekenhuisopname tussen patiënten die werden behandeld met cloxacilline alleen (21 dagen) in vergelijking met patiënten die werden behandeld met cloxacilline en gentamicine (20 dagen). Hierbij werden geen nauwkeurigheidsmarges gerapporteerd en werd er niet gecorrigeerd voor mogelijke confounders.

Mortaliteit

Drie studies rapporteerden resultaten betreffende het eindpunt mortaliteit, waarbij de follow-up duur verschilde tussen de studies. De studies van Hughes et al. (2009) hanteerde als enige studie een vooraf gedefinieerde follow-up duur, van 30 dagen. Ribera et al. (1996) volgde patiënten zes maanden maar rapporteerde alleen sterfte tijdens antimicrobiële behandeling. De exacte lengte van follow-up wordt in de studie van Korzeniowski et al. (1982) niet beschreven. De resultaten van deze drie studies toonden geen statistisch significant voordeel van combinatietherapie van PRP en een aminoglycoside in het voorkomen van sterfte ten opzichte van behandeling met PRP alleen, met mogelijk een trend in het voordeel van PRP zonder aminoglycoside (zie Figuur 9). Hierbij dient opgemerkt te worden dat er in twee studies sprake was van verschillen in baseline prognose tussen groepen en dat hiervoor niet werd gecorrigeerd (Korzeniowski et al., 1982; Hughes et al., 2009). Vanwege de aanwezigheid van klinische heterogeniteit werden de resultaten niet gepoold: de studies verschillen sterk in onderzoekspopulatie, interventie en de follow-up duur van de uitkomstmaat.

Figuur 9 Mortaliteit

Bijwerkingen medicatie

Bijwerkingen werden beschreven in drie studies, waarbij er in geen van de studies werd gerapporteerd of er systematisch naar het optreden van bijwerkingen werd gezocht. Korzeniowski et al. (1982) beschrijft dat er vaker bijwerkingen voorkwamen in de combinatietherapiegroep, namelijk een verdubbeling van het serum creatinine in 11 van de 43 patiënten (26%) in de nafcilline+gentamicine groep, tegen 1 van de 35 patiënten (3%) in de nafcilline monotherapie groep. Daarnaast trad in 4 van de 43 combinatietherapie patiënten (9%) neutropenie (≤1000/µL) op, dit werd niet beschreven in de groep met nafcilline monotherapie. Ook in de retrospectieve studie van Hughes et al. (2009) kwam stijging van het serum creatinine vaker voor in de combinatietherapiegroep: in 18% van de 63 patiënten die werden behandeld met cloxacilline+gentamicine, ten opzichte van 7% van de 44 patiënten met cloxacilline monotherapie (p = 0,1). De studie van Ribera et al. (1996) meldt over bijwerkingen dat in géén van de 90 patiënten in de studie de medicatie werd gestopt vanwege nierinsufficiëntie.

Bewijskracht van de literatuur

Ter informatie: zie de evidence tabellen voor gedetailleerde informatie over het risico op bias per studie.

A) Recidief S. aureus bacteriëmie

De bewijskracht van de twee gerandomiseerde studies verandert van hoog naar zeer laag omdat het in één van de studies onduidelijk is of de toewijzing van medicatie onvoorspelbaar was (beperkingen in onderzoeksopzet), het gaat om kleine aantallen (imprecisie) en de onderzoekspopulatie (endocarditis patiënten, deels met parenteraal drugsgebruik) niet zonder meer te generaliseren is naar de onderzoekspopulatie waarvoor de richtlijn geschreven wordt (patiënten met S. aureus bacteriëmie, indirectheid van het bewijs).

B) Duur ziekenhuisopname

De bewijskracht voor de uitkomstmaat duur ziekenhuisopname verandert van laag naar zeer laag, omdat maar één observationele studie van geringe omvang deze uitkomstmaat heeft onderzocht (imprecisie). Tevens was er in deze studie sprake van niet vergelijkbare studiegroepen in prognose (beperkingen in onderzoeksopzet) en werden alleen patiënten met endocarditis geïncludeerd (indirectheid van het bewijs).

C) Mortaliteit

Gerandomiseerd onderzoek: de bewijskracht van de twee gerandomiseerde studies verandert van hoog naar zeer laag omdat het onduidelijk is of de toewijzing van medicatie onvoorspelbaar was in één van de twee studies (beperkingen in onderzoeksopzet), het gaat om kleine aantallen (imprecisie) en de onderzoekspopulatie (endocarditis patiënten, deels met parenteraal drugsgebruik) niet zonder meer te generaliseren is naar de onderzoekspopulatie waarvoor de richtlijn geschreven wordt (indirectheid).

Observationeel onderzoek: vanwege het observationele karakter van het onderzoek start de kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaat mortaliteit laag. De kwaliteit wordt verlaagd van laag naar zeer laag om de volgende redenen: er is sprake van onvergelijkbare studiegroepen in prognose (beperkingen in onderzoeksopzet), het gaat om een studie van geringe omvang (imprecisie) en er is sprake van indirectheid van het bewijs (er werd een selecte patiëntenpopulatie onderzocht, namelijk patiënten met endocarditis).

D) Bijwerkingen medicatie

De bewijskracht voor de uitkomstmaat bijwerkingen van medicatie is zeer laag, omdat drie studies van beperkte omvang deze uitkomstmaat hebben onderzocht (imprecisie), omdat er sprake is van indirect bewijs (er werden alleen endocarditis patiënten onderzocht), omdat er in twee van deze sprake was van onvergelijkbare studiegroepen in baseline prognose en omdat er in de studies niet beschreven is of het optreden van bijwerkingen systematisch werd onderzocht.

4. (<2 weken IV antibiotica versus >2 weken IV antibiotica)

Beschrijving studies en studiepopulaties (Tabel 11)

De tien studies betroffen zowel retrospectieve als prospectieve cohortstudies. De populaties in de studies waren patiënten met S. aureus bacteriëmie, maar waren verder heterogeen. In de tabel hieronder zijn de meest differentiërende in- en exclusiecriteria weergegeven. In de meeste studies werden zowel patiënten met methicillinegevoelige als methicilline-resistente S. aureus bacteriëmie geïncludeerd. Omdat dit voor een meerderheid van de studies een klein deel van de studiepopulaties betrof, zijn deze studies toch meegenomen in de literatuursamenvatting.

Tabel 11 Studiepopulaties

		Inclusiecriteria	Exclusiecriteria
Prospectieve cohortstudies
Raad 1992	Katheter-gerelateerde S. aureus bacteriëmie		Optreden vroege complicaties (i.e. endocarditis, abces)
Jensen 2002	S. aureus bacteriëmie Behandeling met dicloxacilline
Khosrovaneh 2005	S. aureus bacteriëmie en weke delen infectie Leeftijd ≥18 jaar
Thomas 2005	Katheter-gerelateerde S. aureus bacteriëmie Leeftijd >16 jaar
Chong 2013	Ongecompliceerde S. aureus bacteriëmie^a Leeftijd ≥18 jaar		Polymicrobiële bacteriëmie
Retrospectieve cohortstudies
Zeylemaker 2001	Katheter-gerelateerde S. aureus bacteriëmie Leeftijd ≥18 jaar		Endocarditis bij opname
Fätkenheuer 2004	S. aureus bacteriëmie
Kreisel 2006	S. aureus bacteriëmie		Aanwezigheid endocarditis
Landman 2011	S. aureus bacteriëmie Leeftijd ≥18 jaar
Kempley 2015	S. aureus bacteriëmie Neonaten

Interventies (Tabel 12)

De onderzochte interventies van de studies waren heterogeen: zowel type antibiotica als dosering verschilde per studie (voor zover bekend, zie de tabel hieronder). De gebruikte antibiotica per behandelgroep (<2 weken versus ≥2 weken) werd niet in elke studie beschreven.

Tabel 12 Onderzochte interventies

	Interventie	N	Controle	N	Type AB per groep
Raad 1992	<10 dagen IV AB 10-14 dagen IV AB	18 18	>14 dagen IV AB	10	Bekend^a
Zeylemaker 2001	0 dagen AB 1-7 dagen AB 7-14 dagen AB	5 4 25	>14 dagen AB	15	Onbekend
Jensen 2002	<14 dagen dicloxacilline	74	≥14 dagen dicloxacilline	81	Bekend^a
Fätkenheuer 2004	<14 dagen AB	87	≥14 dagen AB	73	Onbekend
Khosrovaneh 2005	Kortdurende behandeling^b	23	Langdurige behandeling^b	18	Onbekend
Thomas 2005	0-7 dagen IV AB 8-14 dagen IV AB	37 132	15-21 dagen IV AB >21 dagen IV AB	55 30	Onbekend
Kreisel 2006	≤14 dagen AB^c	231	>14 dagen AB	110	Onbekend
Landman 2011	<14 dagen AB	26	≥14 dagen AB	53	Onbekend
Chong 2013	<14 dagen IV AB	38	≥14 dagen IV AB	73	Bekend^a
Kempley 2015	0-13 dagen AB	9	14-27 dagen AB ≥28 dagen AB	51 19	Onbekend
d, dagen; AB, antibiotica a zie de evidence tabellen voor details, ^b onduidelijke definitie, mogelijk ≤14 dagen versus >14 dagen; ^c gedefinieerd als antibioticum waarvoor het isolaat gevoelig was

Resultaten recidief S. aureus bacteriëmie (Tabel 13)

In zeven studies werd de uitkomstmaat recidief S. aureus infectie gehanteerd, zie de tabel hieronder voor definities en follow-up duur.

Tabel 13 Definities recidief S. aureus bacteriëmie

	Definitie	Follow-up duur
Raad 1992	Onbekend	6 maanden
Khosrovaneh 2005	Onbekend	14-440 dagen
Thomas 2005	Recidief diepe infectie (i.e. exclusie van recidief katheter- gerelateerde S. aureus bacteriëmie) Zelfde PFGE patroon als originele isolaat Na voltooien initiële therapie	12 weken
Kreisel 2006	Positieve kweek met S. aureus van een (van nature) steriele afnamelocatie Zelfde methicilline-resistentiepatroon als originele isolaat Na klaren van de initiële infectie	Onbekend
Landman 2011	- Positieve kweek met S. aureus	3 maanden

	- Na klinische verbetering
Chong 2013	Recidief S. aureus infectie Zelfde antibiogram en PFGE patroon als originele isolaat Na voltooien initiële antimicrobiële therapie	12 weken
Kempley 2015	Positieve bloedkweek met S. aureus Na voltooien adequate antimicrobiële therapie	1 jaar

De resultaten van de studies waren wisselend (zie Figuur 10 en Tabel 14). Vier van de zeven studies toonden een trend in het voordeel van minimaal twee weken behandeling met IV antibiotica in het voorkomen van recidief S. aureus bacteriëmie, ten opzichte van korter dan twee weken IV behandeling met antibiotica (Raad et al., 1992; Kreisel et al., 2006; Landman et al., 2011; Chong et al., 2013). Twee van de zeven studies toonden dat er juist meer recidieven optraden bij patiënten die langer dan twee weken met antibiotica werden behandeld (Thomas et al., 2005; Khosrovaneh et al., 2005). In één studie trad in beide groepen geen recidief op (Kempley et al. 2015). Hierbij dient opgemerkt te worden dat het veelal gaat studies van geringe grootte en dat er ondanks baseline verschillen in prognose (confounding by indication), in zes van de zeven studies niet gecorrigeerd werd voor confounders. Eén studie onderzocht het eindpunt recidief in multivariabele analyse (Kreisel et al., 2006). Hierbij was therapieduur niet statistisch significant geassocieerd met het optreden van recidief S. aureus bacteriëmie en wees de puntschatter in een nadelig effect van langdurige behandeling (zie Tabel 14). Daarnaast onderzocht Chong et al. (2013) het effect van duur van behandeling in relatie tot een gecombineerd eindpunt van sterfte en recidief S. aureus bacteriëmie (therapiefalen) in multivariabele analyse. Hierbij was behandelduur niet statistisch significant geassocieerd met therapiefalen, zie Tabel 14 (Chong et al., 2013). Vanwege de aanwezigheid van klinische en methodologische heterogeniteit werden de resultaten betreffende recidief S. aureus bacteriëmie niet gepoold: de studies verschillen in onderzoekspopulatie en interventie, de definities van de uitkomstmaat liepen uiteen en er was sprake van statistische heterogeniteit.

Figuur 10 Optreden van een recidief S. aureus bacteriëmie

Tabel 14 Recidief – studies met een multivariabele analyse

	Kreisel et al., 2006 (n =341)	Chong et al., 2013 (n =111)
Recidief S. aureus bacteriëmie
≤14 dagen effectieve antibiotica	adjusted OR^a 0,58 (95% BHI 0,32-1,05)
12-weken therapiefalen (recidief S. aureus bacteriëmie of sterfte)
<14 dagen IV antibiotica		adjusted p=0.19^b
a gecorrigeerd voor HIV infectie, diabetes en MRSA b gecorrigeerd voor type infectie (i,e, primaire S. aureus bacteriëmie of katheter-gerelateerd), Charlson Comorbidity Score en maligniteit

Duur ziekenhuisopname

Dit eindpunt werd in geen van de studies onderzocht.

Mortaliteit

Vijf studies rapporteerden resultaten betreffende het eindpunt mortaliteit, waarbij de definitie en de follow-up duur verschilden tussen de studies (zie Tabel 15). Daarnaast was de wijze van rapporteren van resultaten erg heterogeen. Eén van de vijf studies toonde in multivariabele analyse een statistisch significant effect van duur van behandeling met antibiotica (dicloxacilline) in het voorkomen van sterfte, maar het is in het artikel onduidelijk in welke richting dit effect wijst, zie Tabel 16 (Jensen et al., 2002). Drie andere studies toonden geen statistisch significante associatie tussen behandelduur en het optreden van sterfte (Zeylemaker et al., 2001; Fätkenheuer et al., 2004; Chong et al., 2013). Eén van deze studies rapporteerde niet het aantal sterfgevallen per behandelgroep (Fätkenheuer et al., 2004), zie Figuur 11 voor de resultaten van de andere twee studies. Hierbij dient opgemerkt te worden dat er in deze analyses sprake was van verschillen in baseline prognose tussen groepen (confounding by indication) en dat hiervoor niet werd gecorrigeerd. In de vijfde studie trad in beide groepen geen sterfte op (Kempley et al. 2015). Daarnaast werd in één studie een gecombineerd eindpunt van sterfte en recidief S. aureus bacteriëmie (therapiefalen) in multivariabele analyse onderzocht. Hierbij was behandelduur niet statistisch significant geassocieerd met therapiefalen, zie tabel 16 (Chong et al., 2013). Vanwege de aanwezigheid van klinische en methodologische heterogeniteit werden de resultaten betreffende mortaliteit niet gepoold: de studies verschilden sterk in onderzoekspopulatie, interventie, statistische methode en de follow-up duur van de uitkomstmaat.

Tabel 15 Definities mortaliteit

	Eindpunt	Follow-up duur
Zeylemaker 2001	Totale mortaliteit	1 jaar
Jensen 2002	S. aureus bacteriëmie-gerelateerde mortaliteit, gedefinieerd als sterfte <5 weken na positieve bloedkweek of in relatie met recidief S. aureus bacteriëmie	3 maanden
Fätkenheuer 2004	Totale mortaliteit	1 jaar
Chong 2013	Totale mortaliteit Therapiefalen (sterfte of recidief S. aureus bacteriëmie)	12 weken
Kempley 2015	Totale mortaliteit	Onbekend

Figuur 11 Mortaliteit

Tabel 16 Mortaliteit – studies met een multivariabele analyse

	Jensen 2002 (n = 155)	Chong 2013 (n =111)
3-maanden S. aureus bacteriëmie-gerelateerde mortaliteit
Duur van therapie^a	adjusted^b OR 0,84 (95% BHI 0,76-0,94)
12-weken therapiefalen (recidief S. aureus bacteriëmie of sterfte)
<14 dagen IV antibiotica		adjusted p=0.19^c
a onduidelijk op welke categorie (lang of kortdurende behandeling) de gerapporteerde OR van toepassing is b gecorrigeerd voor septische shock, totale dosis dicloxacilline, leeftijd, ‘community-acquisition’, geslacht, tijd tussen

Bijwerkingen medicatie

Dit eindpunt werd in geen van de studies onderzocht.

Bewijskracht van de literatuur

Ter informatie: zie de evidence tabellen voor gedetailleerde informatie over het risico op bias per studie.

A) Recidief S. aureus bacteriëmie

Vanwege het observationele karakter van het onderzoek start de kwaliteit van bewijs voor de uitkomstmaat recidief S. aureus bacteriëmie laag. De bewijskracht van de zeven studies wordt verlaagd van laag naar zeer laag om de volgende redenen: er zijn sterke beperkingen in onderzoeksopzet: het exacte antibioticagebruik (type antibioticum) werd niet altijd gerapporteerd per behandelgroep, zes studies corrigeerden niet voor confounders (ondanks confounding by indication) en twee studies gaven geen definitie van de uitkomstmaat. Daarnaast is er sprake van statistische heterogeniteit (inconsistentie) en includeerden de studies ook patiënten met methicilline-resistente S. aureus bacteriëmie (of werd dit niet duidelijk beschreven), waardoor de resultaten niet zonder meer te extrapoleren zijn naar de onderzoekspopulatie waarvoor de richtlijn geschreven wordt (methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie, indirectheid van het bewijs). Tevens werd in één studie een zeer selecte patiëntenpopulatie geïncludeerd (patiënten met weke delen infectie). Tot slot waren vijf van de zeven studies van zeer geringe omvang (imprecisie).

B) Duur ziekenhuisopname

Niet te beoordelen, omdat uitkomstmaat niet onderzocht is.

C) Mortaliteit

De kwaliteit van de observationele studies wordt verlaagd van laag naar zeer laag vanwege sterke beperkingen in onderzoeksopzet (in vier van de vijf studies was er sprake van onvergelijkbare studiegroepen in baseline prognose) en het gaat om studies van geringe omvang (imprecisie). Daarnaast includeerden de studies ook patiënten met methicilline-resistente S. aureus bacteriëmie (of werd dit niet duidelijk beschreven), waardoor de resultaten niet zonder meer te extrapoleren zijn naar de onderzoekspopulatie waarvoor de richtlijn geschreven wordt (methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie, indirectheid van het bewijs).

D) Bijwerkingen medicatie

Niet te beoordelen, omdat uitkomstmaat niet onderzocht is.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden heeft de werkgroep vier systematische literatuuranalyses gepland met de volgende PICO-vraagstellingen:

Wat is het effect van flucloxacilline vergeleken met vancomycine op de uitkomstmaten in onderstaande Tabel 1 bij patiënten met een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie?
Wat is het effect van flucloxacilline vergeleken met een eerste generatie cefalosporine op de uitkomstmaten in onderstaande Tabel 1 bij patiënten met een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie?
Wat is het effect van flucloxacilline gecombineerd met een aminoglycoside vergeleken met alleen flucoxacilline op de uitkomstmaten in onderstaande Tabel 1 bij patiënten met een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie?
Wat is het effect van (minimaal) 2 weken intraveneuze antibiotische behandeling vergeleken met intraveneuze antibiotische behandeling korter dan 2 weken op de uitkomstmaten in onderstaande Tabel 1 bij patiënten met een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie?

In de databases Medline (OVID), Embase and Cochrane is een overkoepelende, systematische search verricht voor de 4 PICO-vraagstellingen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad verantwoording.

Tabel 1 Selectiecriteria

Type studies	systematische reviews van vergelijkend onderzoek oorspronkelijk vergelijkend onderzoek
Type patiënten	- patiënten met een methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie
Interventie/control	1.penicillinase-resistente penicilline (flucloxacilline; nafcilline; cloxacilline; floxacilline; oxacilline) versus vancomycine 2.penicillinase-resistente penicilline versus eerste generatie cefalosporine 3.penicillinase-resistente penicilline + aminoglycoside versus penicillinase-resistente penicilline 4. twee weken IV behandeling versus minder dan 2 weken IV behandeling
Type uitkomstmaten	Effectiviteit recidief S. aureus bacteriëmie duur ziekenhuisopname mortaliteit Bijwerkingen bijwerkingen medicatie
Type setting	- ziekenhuis
Exclusiecriteria	publicatie vóór 1-1-1980 (voor review 3) publicatie vóór 1-1-1990 (voor review 4)

Review 1 (flucloxacilline versus vancomycine):

Na ontdubbeling van de verschillende sets met zoekresultaten per studietype leverde de literatuurzoekactie 549 treffers op. Zie de zoekverantwoording voor de referenties die na het lezen van het volledige artikel werden geëxcludeerd. Studies die voldeden aan de selectiecriteria in Tabel 1 zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur.

Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Chambers et al., 1988; González et al., 1999; Fortún et al., 2001; Chang et al., 2003; Siegman-Igra et al., 2005). Referentie-check leverde nog 1 extra artikel op (Gentry et al., 1997). Zie ook dee evidencetabel hiervan. Daarnaast zijn 5 studies meegenomen als indirect bewijs (Johnson et al., 2003; Kim et al., 2008; Lodise et al., 2007; Schweizer et al., 2011; Wong et al., 2016).

Review 2 (flucloxacilline versus eerste generatie cefalosporine):

Na ontdubbeling van de verschillende sets met zoekresultaten per studietype leverde de literatuurzoekactie 328 treffers op. Zie de zoekverantwoording voor de referenties die na het lezen van het volledige artikel werden geëxcludeerd. Studies die voldeden aan de selectiecriteria in Tabel 1 zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur.

Zes onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Lee et al., 2011; Paul et al., 2011; Renaud et al., 2011; Li et al., 2014; Bai et al., 2015; McDanel et al., 2017). Zie ook dee evidencetabel hiervan. Referentie-check van deze zes artikelen leverde geen extra artikelen op.

NB: Er werd uit de zoekresultaten één systematische review geïdentificeerd met een vergelijkbare onderzoeksvraag. Deze werd echter niet geïncludeerd in de literatuursamenvatting omdat de resultaten niet werden gestratificeerd voor eerste en tweede generatie cefalosporines (Vardakas et al., 2014).

Review 3 (flucloxacilline + aminoglycoside versus flucloxacilline)

Na ontdubbeling van de verschillende sets met zoekresultaten per studietype leverde de literatuurzoekactie 268 treffers op. Zie de zoekverantwoording voor de referenties die na het lezen van het volledige artikel werden geëxcludeerd. Studies die voldeden aan de selectiecriteria in Tabel 1 zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur.

Drie onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Korzeniowski et al., 1982; Ribera et al., 1996; Hughes et al., 2009). Zie ook dee evidencetabel hiervan. Referentie- check van deze drie studies leverde geen extra artikelen op.

Review 4 (<2 weken IV antibiotica versus >2 weken IV antibiotica)

Na ontdubbeling van de verschillende sets met zoekresultaten per studietype leverde de literatuurzoekactie 322 treffers op. Zie de zoekverantwoording voor de referenties die na het lezen van het volledige artikel werden geëxcludeerd. Studies die voldeden aan de selectiecriteria in Tabel 1 zijn opgenomen in de samenvatting van de literatuur.

Vier onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse (Fätkenheuer et al., 2004; Khosrovaneh et al., 2005; Landman et al., 2011; Kempley et al., 2015). Zie ook dee evidencetabel hiervan. Referentie-check van deze drie studies leverde zes extra artikelen op (Raad et al., 1992; Zeylemaker et al., 2001; Jensen et al., 2002; Thomas et al., 2005; Kreisel et al., 2006; Chong et al., 2013).

Referenties

Bai AD, Showler A, Burry L, Steinberg M, Ricciuto DR, Fernandes T et al. Comparative effectiveness of cefazolin versus cloxacillin as definitive antibiotic therapy for MSSA bacteraemia: results from a large multicentre cohort study. J Antimicrob Chemother 2015;70(5):1539-46.
Chambers HF, Miller RT, Newman MD. Right-sided Staphylococcus aureus endocarditis in intravenous drug abusers: two- week combination therapy. Ann Intern Med 1988;109(8):619-24.
Chang FY, Peacock JE Jr, Musher DM, Triplett P, MacDonald BB, Mylotte JM et al. Staphylococcus aureus bacteremia: recurrence and the impact of antibiotic treatment in a prospective multicenter study. Medicine (Baltimore) 2003;82(5):3339.
Chong YP, Moon SM, Bang KM, Park HJ, Park SY, Kim MN et al. Treatment duration for uncomplicated Staphylococcus aureus bacteremia to prevent relapse: analysis of a prospective observational cohort study. Antimicrob Agents Chemother 2013;57(3):1150-6.
Fätkenheuer G, Preuss M, Salzberger B, Schmeisser N, Cornely OA, Wisplinghoff H et al. Long-term outcome and quality of care of patients with Staphylococcus aureus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23(3):157-62.
Fortún J, Navas E, Martínez-Beltrán J, Pérez-Molina J, Martín-Dávila P, Guerrero A et al. Short-course therapy for right-side endocarditis due to Staphylococcus aureus in drug abusers: cloxacillin versus glycopeptides in combination with gentamicin.Clin Infect Dis 2001;33(1):120-5.
Gentry CA, Rodvold KA, Novak RM, Hershow RC, Naderer OJ. Retrospective evaluation of therapies for Staphylococcus aureus endocarditis. Pharmacotherapy 1997;17(5):990-7.
González C, Rubio M, Romero-Vivas J, González M, Picazo JJ. Bacteremic pneumonia due to Staphylococcus aureus: A comparison of disease caused by methicillin-resistant and methicillin-susceptible organisms. Clin Infect Dis 1999;29(5):1171-7.
Hughes DW, Frei CR, Maxwell PR, Green K, Patterson JE, Crawford GE et al. Continuous versus intermittent infusion of oxacillin for treatment of infective endocarditis caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(5):2014-9.
Jernigan JA, Farr BM. Short-course therapy of catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia: a meta-analysis. Ann Intern Med. 1993 Aug 15;119(4):304-11.
Kempley S, Kapellou O, McWilliams A, Banerjee J, McCorqodale A, Millar M. Antibiotic treatment duration and prevention of complications in neonatal Staphylococcus aureus bacteraemia. J Hosp Infect 2015;91(2):129-35.
Khosrovaneh A, Sharma M, Khatib R. Favorable prognosis of Staphylococcus aureus bacteremia originating from soft tissues: a prospective study of fifty cases. Scand J Infect Dis 2005;37(1):6-10.
Kreisel K, Boyd K, Langenberg P, Roghmann MC. Risk factors for recurrence in patients with Staphylococcus aureus infections complicated by bacteremia. Diagn Microbiol Infect Dis 2006;55(3):179-84.
Jensen AG, Wachmann CH, Espersen F, Scheibel J, Skinhøj P, Frimodt-Møller N. Treatment and outcome of Staphylococcus aureus bacteremia: a prospective study of 278 cases. Arch Intern Med 2002;162(1):25-32.
Johnson LB, Almoujahed MO, Ilg K, Maolood L, Khatib R. Staphylococcus aureus bacteremia: compliance with standard treatment, long-term outcome and predictors of relapse. Scand J Infect Dis 2003;35(11-12):782-9.
Kim SH, Kim KH, Kim HB, Kim NJ, Kim EC, Oh MD et al. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin- susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(1):192-7.
Korzeniowski O, Sande MA. Combination antimicrobial therapy for Staphylococcus aureus endocarditis in patients addicted to parenteral drugs and in nonaddicts: A prospective study. Ann Intern Med 1982;97(4):496-503.
Landman GW, Bouwhuis JW, Bloembergen P, van der Meer JT, Groeneveld PH. Evaluation of diagnosis and therapy of Staphylococcus aureus bacteraemia: recommended minimum treatment duration of 2 weeks not always met. Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155(38):A3376.
Lee S, Choe PG, Song KH, Park SW, Kim HB, Kim NJ et al. Is cefazolin inferior to nafcillin for treatment of methicillin- susceptible Staphylococcus aureus bacteremia? Antimicrob Agents Chemother 2011;55(11):5122-6.
Li J, Echevarria KL, Hughes DW, Cadena JA, Bowling JE, Lewis JS. Comparison of cefazolin versus oxacillin for treatment of complicated bacteremia caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(9):5117-24.
Lodise TP Jr, McKinnon PS, Levine DP, Rybak MK. Impact of empirical-therapy selection on outcome of intravenous drug users with infective endocarditis caused by methicillin-susceptible Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother 2007;51(10):3731-3.
McDanel JS, Roghmann MC5, Perencevich EN, Ohl ME, Goto M, Livorsi DJ et al. Comparative Effectiveness of Cefazolin Versus Nafcillin or Oxacillin for Treatment of Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Infections Complicated by Bacteremia: A Nationwide Cohort Study. Clin Infect Dis 2017;65(1):100-6.
Paul M, Zemer-Wassercug N, Talker O, Lishtzinsky Y, Lev B, Samra Z et al. Are all beta-lactams similarly effective in the treatment of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteraemia? Clin Microbiol Infect 2011;17:15816.
Raad II, Sabbagh MF. Optimal duration of therapy for catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia: a study of 55 cases and review. Clin Infect Dis 1992;14(1):75-82.
Renaud CJ, Lin X, Subramanian S, Fisher DA. High-dose cefazolin on consecutive hemodialysis in anuric patients with Staphylococcal bacteremia. Hemodial Int 2011;15(1):63-8.
Ribera E, Gómez-Jimenez J, Cortes E, del Valle O, Planes A, Gonzalez-Alujas T et al. Effectiveness of cloxacillin with and without gentamicin in short-term therapy for right-sided Staphylococcus aureus endocarditis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996;125(12):969-74.
Schweizer ML, Furuno JP, Harris AD, Johnson JK, Shardell MD, McGregor JC et al. Comparative effectiveness of nafcilline or cefazolin versus vancomycin in methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. BMC Infect Dis 2011;11:279.
Siegman-Igra Y, Reich P, Orni-Wasserlauf R, Schwartz D, Giladi M. The role of vancomycin in the persistence of recurrence of Staphylococcus aureus bacteraemia. Scand J Infect Dis 2005;37(8):572-8.
Thomas MG, Morris AJ. Cannula-associated Staphylococcus aureus bacteraemia: outcome in relation to treatment. Intern Med J 2005;35(6):319-30.
Vardakas KZ, Apiranthiti KN, Falagas ME. Antistaphylococcal penicillins versus cephalosporins for definitive treatment of methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents 2014;44(6):486-92.
Wong D, Wong T, Romney M, Leung V. Comparative effectiveness of beta-lactam versus vancomycin empiric therapy in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus (MSSA) bacteremia. Ann Clin Microbiol Antimicrob 2016;15:27.
Zeylemaker MM, Jaspers CA, van Kraaij MG, Visser MR, Hoepelman IM. Long-term infectious complications and their relation to treatment duration in catheter-related Staphylococcus aureus bacteremia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001;20(6):380-4

Evidence tabellen

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Intervention (I)

Comparison / control (C)

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

PICO 1: flucloxacilline versus vancomycine

Chambers 1988

Type of study: Prospective open study

Inclusion criteria:

Patients with suspected Staphylococcal endocarditis, ≥2 blood cultures with S. aureus, intravenous drug use, suspected infection is reason for hospitalization

Exclusion criteria:

Allergy to study drugs, serum creatinine level of ≥ 220 µmol/L, presence of other infectious complications requiring prolonged therapy or surgery for cure, meningitis, MRSA, evidence of mitral or aortic valve infection, pregnancy.

N total at baseline (episodes, not patients): Intervention: 3

Control: 50

Important prognostic factors²:

Unknown

Groups not comparable at baseline

Intervention group: 14 day course of vancomycin-

tobramycin

Control group: 14 day course of

nafcillin-tobramycin

Length of follow-up: 2 months, for some

patients follow-up ranged

until 37 months.

Recurrent episode of S. aureus

endocarditis (crude)*

I: 2/3**

C: 6/50

Setting:

San Francisco General Hospital Medical Center between August 1983 and September 1987.

IV vancomycin (30 mg/kg per day in 2-3 divided doses) and IV tobramycin (1 mg/kg every 8h)

IV nafcillin (1.5 g,

every 4h) and IV tobramycin (1 mg/kg every 8h)

Loss-to-follow-up: Unclear

Incomplete outcome data: Unclear

*exact definition unclear

**one of two described relapses had persistent fever but negative blood cultures.

Country: USA

Source of funding: Unknown

Gentry 1997

Type of study: Retrospective cohort study

Setting: University of Illinois Hospital or Westside Veterans Administration Hospital in Chicago Illinois from January 1989 –

December 1993.

Country: USA

Inclusion criteria:

Initial blood cultures, valvular tissue specimens or specimens from embolic phenomena showing S. aureus as the only causative pathogen, and definite or possible infective endocarditis based on the Duke criteria

Exclusion criteria:

Not completing at least 10 days of primary antibiotic therapy, unless failure or death occurred within those 10 days

N total at baseline (courses, not patients): Intervention: 18

Control: 27

Important prognostic factors²:

Sex:

Intervention group: Vancomycin

Exact duration of vancomycin treatment is unknown

In case of switch from nafcilline to vancomycin, vancomycin was considered primary therapy as long as nafcilline was given for <5 days

Serum vancomycin concentrations were

Control group: Nafcillin

Exact duration of nafcillin treatment is unknown

In case of switch from vancomycin to nafcillin, nafcillin was considered primary therapy as long as vancomycin was given for <5 days

Daily dosage of nafcilline ranged from 8-12 g/day in all

patients. 7% of

Length of follow-up: 2 months

Loss-to-follow-up: Unknown

Incomplete outcome data: Unknown

Length of hospital stay (crude)

I: 39.8 days (± 17.7)

C: 31.9 days (± 15.0)

2-month mortality (crude)

I: 5/18 (28%)

C: 6/27 (22%)

Failure*

When adjusting for confounders**, therapy with vancomycin did not remain significantly associated with failure (effect estimate not given)

*defined as lack of microbiologic response, no clinical improvement, deterioration, relapse, or death during therapy or within 2 months after

therapy

Source of funding: Unknown

I: 44% M

C: 70% M

No of chronic conditions:

I: 2.83 (± 1.69)

C: 1.41 (± 1.47)

p <0.05

IV drug use:

I: 39%

C: 81%

p <0.05

Groups not comparable at baseline

maintained in the therapeutic range for most patients. (mean peak and trough concentr. were 33.6 and 16.4

µg/ml). 17% of vancomycin patients received rifampin therapy.

Gentamicin was given initially to 84% of all the patients, mean duration of gentamicin therapy in vancomycin group

was 13.2 days

nafcilline-treated patients received rifampin therapy.

Gentamicin was given initially to 84% of all the patients, mean duration of gentamicin therapy in nafcillin group was 9.7 days

**adjusted for: age, IV drug use, number of chronic conditions, duration of fever and vancomycin

Adverse effects (nephrotoxicity)

I: 5/18 C: 4/27

González 1999

Type of study: Prospective observational cohort study

Setting: Tertiary care center Hospital Universitario San Carlos in Madrid from 1

January 1990 to

31 December

1995

Country: Spain

Source of funding: Unknown

Inclusion criteria:

Patients with bacteremic pneumonia due to

S. aureus*

*defined as clinical symptoms and S. aureus in culture of 2 samples of bronchial aspirate from the same patient on consecutive days AND significant S. aureus bacteremia (S. aureus from ≥ 1 blood culture, with sepsis symptoms of unexplained by other causes)

Exclusion criteria:

For the analysis of treatment efficacy, patients with inappropriate antibiotic treatment,

patients that were not treated over a period of >48, that died as a consequence of underlying disease before the completion of the treatment and the underlying clinical situation did not allow the response to the antibiotic to be evaluated were excluded

Intervention group: Appropriate vancomycin treatment*

*Defined as vancomycin in therapeutic dosage, active in vitro and recognized clinical efficacy. Exact duration unknown.

** Two patients were initially treated with vancomycin and switched to cloxacillin, are also in this group?

Control group: Appropriate cloxacillin treatment*

*Defined as in therapeutic dosage, active in vitro and recognized clinical efficacy. Exact duration unknown.

** Four patients were initially treated with cloxacillin and switched to vancomycin, are also in this group?

Length of follow-up: Until cure or death

Loss-to-follow-up: Unknown

Incomplete outcome data: Unknown

Mortality* (crude)

I: 8/17 (47%)

C: 0/10

p-value <0.1.

Mortality*

Not corrected for confounders, but taking into account interaction between vancomycin, shock and respiratory distress:

Odds ratio of death for vancomycin treatment in presence of distress: OR 38.46 (95% CI 3.5 – 422.37).

*time point of assessment unclear

N total at baseline:

MSSA bacteremic pneumonia: Intervention: 17

Control: 10

Important prognostic factors²:

Unknown

Groups not comparable at baseline

Fortún 2001

Type of study: Open randomized trial

Setting: Unknown

Country: Spain

Source of funding: Unknown

Inclusion criteria:

Parental drug abuse and fever, isolation of MSSA from ≥2 blood cultures and any of the following: septic pulmonary embolization, tricuspid regurgitation murmur, and echocardiographic evidence of endocarditis.

Exclusion criteria:

MRSA, allergy to antibiotics used, extrapulmonary metastatic focus at enrolment or developed within the first 48h of therapy, serum creatinine >220 nmol/L, left side endocarditis, presence of nonbiological valvular prosthesis or long- term catheter, polymicrobial infections, pregnancy, or receipt of effective antimicrobial treatment during the 72h prior to the study period.

Intervention group: 14 day course of vancomycin- gentamicin

IV vancomycin (500 mg, every 6h) and IV gentamicin (1.5 mg/kg every 8h)

Mean serum vancomcyin peak level was 36 ± 9

Control group:

14 day course of cloxacillin-gentamicin

IV cloxacillin (2 g, every 4h) and IV gentamicin (1.5 mg/kg every 8h)

Mean serum cloxacillin peak level was 59 ± 12

Length of follow-up: Unclear

Loss-to-follow-up: Unknown

Incomplete outcome data: Unknown

Microbiological relapse (crude)*

I: 1/10 (10%)

C: 0/11 (0%)

*a positive blood culture result after cessation of treatment.

Adverse effects:

1 patient in vancomycin-group developed a moderate increase in serum creatinine level at the end of therapy that resolved within 1 week after withdrawal of vancomycin and the aminoglycoside, 1 other patient in vancomycin group experienced rash.

N total at baseline: Intervention: 10

Control: 11

Important prognostic factors²:

Sex:

I: 90% M

C: 100% M

Mean age (range):

I: 25 (18-31)

C: 28 (23-38)

Groups comparable at baseline

Chang 2003

Type of study: Prospective observational cohort study

Setting:

6 Tertiary care hospitals from August 1994 to

March 1996

Country:

Inclusion criteria:

Patients with S. aureus bacteremia*

*exact definition unknown Exclusion criteria:

Polymicrobial bacteremia. For the analysis

of antibiotic efficacy, patients that did not receive >4 days of therapy and patients with endocarditis were excluded

N total at baseline:

Intervention group: At least 10 days vancomycine within the first 14 days of therapy

Exact duration and dosing of vancomycin not reported.

Control group:

At least 10 days of nafcillin within the first 14 days of therapy

Exact duration and dosing of nafcillin not reported.

Length of follow-up:

6 months for patients with SAB, 3 years for patients with endocarditis

Loss-to-follow-up: Unknown

Incomplete outcome data: Unknown

Relapse* (crude)

I: 5/70 C: 0/18

Relapse*

Multivariable analysis:

Including the factors endocarditis and hemodialysis: treatment with vancomycin versus nafcillin was significantly associated with relapse (n=5), OR = 6.5 (95% CI = 1.0-52.8, p-

value 0.048).

United States?

Source of funding: Unknown

Intervention: 70

Control: 18

Important prognostic factors²:

Sex:

I: 61% M

C: 85% M

p = 0.015

*relapse is defined as a recurrent episode (return of SAB after documentation of negative blood cultures or clinical improvement) with pulsed-field gel electrophoresis patterns of sequential isolates being indistinguishable

Community acquisition:

I: 31%

C: 67%

p = 0.001

Catheter-related infection:

I: 48%

C: 12%

p = 0.0002

Groups not comparable at baseline

Siegman-

Type of study:

Inclusion criteria:

Intervention group:

Control group:

Length of follow-up:

SAB relapse** (crude)

*Note:

Igra 2005

Prospective

Growth of S. aureus from at least 1 blood

Treatment with IV

Unknown

I: 1/13 (8%)

article

observational

culture specimen,

vancomycin

cloxacillin

C: 1/52 (2%)

describes

cohort study

patients who survived at least 10 d of

Loss-to-follow-up:

two study

appropriate therapy

Standard of care:

Standard of care: 2-3gr

Unknown

**Defined as the return of SAB after

periods.

Setting:

1gr every 12h,

every 6h

documentation of negative blood

Data

Tel-Aviv

Exclusion criteria:

adjusted to age and

Incomplete outcome data:

cultures, or after clinical recovery and

extraction

Sourasky

S. aureus in blood culture that was

renal function to

Exact duration of

Unknown

hospital discharge, following a course

was

Medical Centre

considered as contaminant

achieve peak levels

cloxacillin treatment

of anti-staphylococcal therapy. 9

performed

university

of ≥20 mg/l

unknown. Also

patients were excluded who had a

only for

hospital in Tel-

N total at baseline (MSSA):

unknown whether

second episode of SAB interpreted as

study

Aviv during

1997-1998^*

Intervention: 13

Control: 52

Exact duration of

vancomycin

switching occurred

reinfection.

period

1997-

treatment unknown.

Mortality

1998,

Country:

Important prognostic factors²

Also unknown

Data on mortality not stratified for

since in

Israel

(Including MRSA episodes):

whether switching

MRSA and MSSA

the second

Age ± SD:

occurred

period

Source of

I: 57 (± 19)

only

funding:

C: 63 (± 20)

patients

Unknown

with

Endocarditis, n:

recurrent

I: 5/55

C: 2/52

persistent

SAB were

Underlying conditions:

enrolled in

No significant differences (details unknown)

the study

Groups not comparable at baseline

PICO 2: flucloxacilline versus eerste generatie cefalosporine

Lee, 2011

Type of study:

Inclusion criteria:

Intervention group:

Control group:

Length of follow-up:

4-week overall mortality

Authors

Retrospective

Patients with MSSA positive blood cultures

Definite therapy

Definite therapy with

4 weeks

Propensity score matched groups *

name it a

cohort study

who received cefazolin or nafcillin as

with cefazolin*

nafcillin*

I: 4/41 (10%)

case-

definite antibiotics, only first episodes

Loss-to-follow-up:

C: 4/41 (10%)

control

Setting:

*Exact definition

None?

p>0.99

study but

Tertiary care

Exclusion criteria:

unknown

there is no

hospital in Seoul

Patients that were not able to be matched

Incomplete outcome data:

SAB-related mortality

sampling of

from January

on propensity score, patients that received

Median duration of

None?

Propensity score matched groups *

cases and

2004 to June

cefazolin while nafcillin was available (n=41)

treatment 17 days

treatment 15 days

I: 1/41 (2%)

controls so

2009

(IQR 10-28)

(IQR 10-25)

C: 5/41 (12%)

seems to

N total at baseline:

P=0.22

be a

Country:

Intervention: 49

No details provided

No details provided on

‘regular’

South-Korea

Control: 84

on dose and

dose and synergistic

(Confounders included in PS: age,

cohort

synergistic

treatment

McCabe classification, high-burden

study

Source of

Important prognostic factors:

treatment

disease, site of infection, focus

funding:

Community-acquired, n:

eradication)

NB:

None

I: 19/49 (39%)

Propensity

C: 43/84 (51%)

Adverse drug events

score

I: 0/41

matching

Endocarditis, n:

C: 7/41

creates

I: 1/49 (2%)

p=0.02

balanced

C: 13/84 (16%)

Drug-related fever (n=4), cytopenia

groups in

(n=2), phlebitis (n=1)

terms of

End-stage renal disease, n:

measured

I: 2/49 (4%)

confounder

C: 10/84 (12%)

Groups not comparable at baseline (before

matching on PS)

Paul, 2011

Type of study: Retrospective cohort study

Setting:

Rabin Medical Center, Beilinson Hospital between 1998-

1994 and 1999-

2007

Country: Israel

Inclusion criteria:

Patients with growth of MSSA in at least 2 separate sets of blood cultures or those who fulfilled criteria for SIRS within 48h of a positive blood culture with no other source of infection, patients that were treated with a β-lactam antibiotic started within 48h after collection of positive blood cultures

Exclusion criteria:

Polymicrobial bacteremia death before day 7 after blood culture collection

N total at baseline: Intervention: 72

Intervention group: Definitive treatment with cefazolin*

* Definitive treatment was defined as treatment that was given on days 3-9 after collection of blood cultures

Median duration of treatment 15 days

(IQR 10-25)

Control group: Definitive treatment with oxacillin*

*Definitive treatment was defined as treatment that was given on days 3-9 after collection of blood cultures

Median duration of treatment 15 days

(IQR 10-25)

Length of follow-up: 90 days

Loss-to-follow-up: None?

Incomplete outcome data: None?

90-day all-cause mortality Definitive treatment with cefazolin, adjusted* OR 0.91 (95%CI 0.47-1.77)

*adjusted for age, poor functional capacity, hospital-acquired SAB, diabetes, malignancy, valvular heart disease, urea level, albumin level, thrombocyte level

Adverse drug events

Not reported

Source of funding: None

Control: 281

Important prognostic factors:

Not presented stratified per group, only for overall cohort:

Mean age, in years (±SD): 69 (±16.8)

Community-acquired, n: 66 (12.2%)

Endocarditis, n: 25 (6.5%)

Groups not comparable at baseline (data not presented)

No details provided on dose, treatment duration and synergistic treatment

Renaud, 2011

Type of study: Retrospective cohort study with historical controls

Setting:

Acute tertiary academic center between June 1 and December 31 2009

Country: Singapore

Source of funding: Unknown

Inclusion criteria:

Hemodialysis patients with confirmed MSSA positive blood cultures that had received 2- 3g of cefazolin on HD and HD vintage >36 months (patients with anuria)

For historical control cohort, HD patients who had received cloxacillin 6 months before the start of the cefazolin protocol were included

Exclusion criteria:

Age <21 years old, died within 2 days of hospitalization or had the following: polymicrobial or non-MSSA bacteremia or had received standard 1g cefazolin daily initially

N total at baseline: Intervention: 14

Control: 13

Important prognostic factors:

Diabetes mellitus:

I: 79%

C: 77% NS

Intervention group: 2-3 gr cefazolin,

administered over 5 minutes immediately during the patient’s disconnection from the HD circuit.

Patients were discharged to complete 2 weeks of cefazolin at their HD centers once clinically better, C- reactive protein (CRP) improved, and blood culture was negative

No details provided on synergistic treatment

Control group:

IV cloxacillin 500- 2000mg 4 times a day through a PICC

Patients were switched to oral equivalent upon bacteremia clearance and improvement in CRP

No details provided on synergistic treatment

Length of follow-up: 30 days

Loss-to-follow-up: None?

Incomplete outcome data: None?

30-day all-cause mortality (crude)

I: 1/14 C: 2/13

Infection recrudescence* (crude)

I: 0

C: 2/13 (15%)

p=0.14

*Defined as the isolation of MSSA from a repeat blood culture during the follow-up period or readmission after blood culture had become sterile on initial treatment within 30 days

Mean length of stay (crude)

I: 10 days

C: 20 days

P<0.05

Adverse drug events (crude)

I: 3

C: 0

n=2 Steven Johnson syndrome, 1 severe leukopenia

Catheter-related infection

I: 35.7%

C: 38.5% NS

Groups not comparable at baseline

(historical controls)

Li, 2014

Type of study:

Inclusion criteria:

Intervention group:

Control group:

Length of follow-up:

30-day all-cause mortality (crude)

Retrospective

Patients with ≥1 positive blood culture for

≥10 days of therapy

90 days

I: 0

definition

cohort study

MSSA (only the first episode) and

with cefazolin

with oxacillin

C: 1/34 (3%)

provided

complicated bacteremia*, ≥18 years old,

Loss-to-follow-up:

p=0.37

for

Setting:

received ≥10 days of therapy with cefazolin

n=41 of intervention

n=32 (94%) of control

None?

recurrence

Two tertiary

or oxacillin

group received

90-day all-cause mortality (crude)

or relapse

care hospitals in

6g/day, n=1 8g/day,

12g/day, mostly with

Incomplete outcome data:

I: 0

San Antonio,

*Complicated bacteremia was defined as ≥1

n=2 4g/day

continuous infusions

None?

C: 1/34 (3%)

infection,

Texas between

positive blood culture and at least one of

(adjusted for renal

p=0.37

the

January 2008

the following: positive follow-up blood

function), mostly

Median duration of

numbers of

and June 2012

cultures within 5d of therapy initiation,

with continuous

therapy 31 days (IQR

Recurrence of bacteremia* (crude)

relapse of

evidence of metastatic spread, infected

infusions

21-42)

I: 1/59 (2%)

infection

Country:

prostheses not removed within 4d and

N=12 received 2g

C: 2/34 (6%)

used in

USA

presence of endocarditis

after every

n=4 (11%) patients

p=0.55

literature

hemodialysis

treated with

review

Source of

Exclusion criteria:

session, n=3

synergistic gentamicin,

Relapse of infection* (crude)

above

funding:

Uncomplicated or polymicrobial bacteremia,

received 3g

n=1 with rifampin in

I: 4/59

Unknown

received empirical antibiotics for ≥72h, or

following dialysis

addition to gentamicin

C: 3/34

received other antibiotics active against

session

p=0.1

MSSA during treatment

Median duration of

*No definition provided

N total at baseline:

therapy 39 days

Intervention: 59

(IQR 28-44)

Adverse drug events (crude)

Control: 34

I: 2/59 (3%)**

n=5 (8%) patients

C: 10/34 (30%)***

Important prognostic factors:

treated with

p<0.001

Sex:

synergistic

**n=1 rash, n=1 diarrhoea

I: 75% M

gentamicin, n=3

***n=6 elevated transaminases, n=1

C: 82% M

with rifampin in

rash, n=1 elevated creatinine, n=1

p = 0.45

addition to

leukopenia, n=1 other

gentamicin

IV drug use:

I: 32%

C: 30%

p = 0.6

End-stage renal disease:

I: 25%

C: 0%

p <0.001

Osteoarticular source of infection:

I: 31%

C: 59%

p = 0.009

Groups not comparable at baseline

Bai, 2015

Type of study: Retrospective cohort study

Setting:

Six acute-care academic and community hospitals in the Greater Toronto Area between 1

April 2007 to 31

March 2010

Country: Canada

Source of funding: Study was carried out as

part of routine work, several authors received grants (see Funding section of manuscript)

Inclusion criteria:

Patients with MSSA bacteremia (≥1 positive blood culture) that were treated with cefazolin or cloxacillin as the predominant antibiotic during their antibiotic course (defined as the only antibiotic used for >3d and for the majority (>50%) of the time during the antibiotic course

Exclusion criteria:

Age <18 years, if any of the following occurred within 3d of blood culture: death, left against medical advice, deemed palliative

N total at baseline: Intervention: 105

Control: 249

Important prognostic factors:

Sex:

I: 55% M

C: 67% M

p = 0.0532

Endocarditis:

I: 2%

C: 12% p=0.0018

Mechanical ventilation within 7d of blood culture:

I: 15%

C: 25%

p = 0.0497

Intervention group: Cefazolin as predominant antibiotic

Median daily dose was 3g (IQR 3-3)

Median duration of therapy 17 days (IQR 13-31), for n=7

obese patients the median dose was 4g (range 3-6g)

n=9 (9%) cefazolin patients received gentamicin as synergistic treatment

Control group: Cloxacillin as predominant antibiotic

Median daily dose was 12g (IQR 8-18)

Median duration of therapy 19 days (IQR 13-34)

n=18 (7%) cloxacillin patients received gentamicin as synergistic treatment

Length of follow-up: 90 days

Loss-to-follow-up: Unclear

Incomplete outcome data: Unclear

90-day all-cause mortality

Cox proportional hazards regression model with propensity score adjustment:

Cefazolin treatment, HR 0.6 (95% CI

0.36-1.01)

Relapse*

In groups matched on propensity score (creates balance between baseline differences)

I: 6/90 (7%)

C: 2/90 (2%)

*Defined as any positive culture for S. aureus isolated from a suspected infectious focus after discontinuation of antibiotic course within 90days of follow-up, with same susceptibility pattern

Adverse drug events

Not reported

Variables included in propensity score: age, sex, admission unit, onset of infection, presence of comorbidities, fever/hypotensive shock/renal insufficiency at onset of presentation, early SAB infectious foci preceding or within 3 days of blood culture and ≥2 days to appropriate antibiotics

Groups not comparable at baseline

McDanel, 2017

Type of study: Retrospective cohort study

Setting:

119 acute care Veterans Affairs

hospitals from

Inclusion criteria:

≥1 S. aureus positive blood culture susceptible to either methicillin or oxacillin and treatment with cefazolin, nafcillin or oxacillin for definitive therapy of their MSSA infections complicated by bacteremia, only first admissions

Intervention group: Definitive therapy* with cefazolin

*Defined as starting a definitive antimicrobial or

continuing an

Control group: Definitive therapy* with nafcillin or oxacillin

*Defined as starting a definitive antimicrobial

or continuing an

Length of follow-up: 90 days

(365 days for recurrence)

Loss-to-follow-up: Unclear

Incomplete outcome data:

30-day all-cause mortality Multivariable* cox proportional hazards regression model:

Cefazolin treatment, HR 0.63 (95%CI 0.51-0.78)

*Adjustment for modified APACHE III score, Charlson comorbidity index,

Authors extracted data from electronic health records (e.g. ICD-9

codes)

2003 to 2010

Exclusion criteria:

empiric

empiric antimicrobial

Unclear

skin/soft tissue infections,

Admission to a VA hospital with <25 cases of

antimicrobial

between day 4 and 14

endocarditis, osteomyelitis, ICU

Country:

S. aureus bacteremia throughout study

between day 4 and

after the first positive

admission, diabetes

USA

period, definite treatment with both

14 after the first

blood culture was

cefazolin and nafcillin or cefazolin and

positive blood

collected

90-day all-cause mortality

Source of

oxacillin, for the recurrence analysis: death

culture was

Multivariable** cox proportional

funding:

within 45d from first blood culture

collected

n=1581 (79%) of

hazards regression model:

VA Health

control group received

Cefazolin treatment, HR 0.77 (95%CI

Services

N total at baseline:

n=909(78%) of

empiric vancomycin

0.66-0.9)

Research and

Intervention: 1163

intervention group

Development

Control: 2004

received empiric

No details provided on

**Adjustment for modified APACHE

(HSR&D) Career

vancomycin

dose and treatment

III score, Charlson comorbidity index,

Development

Important prognostic factors:

duration

skin/soft tissue infections,

Awards

Sex:

No details provided

endocarditis, osteomyelitis, ICU

I: 97% M

on dose and

admission, diabetes, hospital-onset

C: 99% M

treatment duration

infection

p = 0.031

Recurrence*

Hospital-onset infection:

Multivariable** logistic regression:

I: 21%

Cefazolin treatment, OR 1.13 (95% CI

C: 24%

0.94-1.36)

p = 0.018

*Defined as MSSA positive blood

APACHE III score ≥34:

cultures between 45 and 365 days

I: 56%

after the first MSSA positive blood

C: 52%

culture

p = 0.027

**Adjusted for modified APACHE III

Dialysis or end-stage renal disease:

score, Charlson comorbidity index,

I: 15%

hospital-onset infection

C: 8%

p < 0.001

Median length of stay (crude)

I: 12 days (IQR 8-18)

Diabetes:

C: 13 days (IQR 9-22)

I: 40%

P<0.001

C: 33%

p < 0.001

Adverse drug events

Not reported

Endocarditis:

I: 4%

C: 7%

p=0.002

Groups not comparable at baseline

PICO 3: flucloxacilline versus flucloxacilline + aminoglycoside

Korzeniow

Type of study:

Inclusion criteria:

Intervention group:

Control group:

Length of follow-up:

Death

ski 1982

Randomized

Clinical presentation of infective

Nafcillin for 6 weeks

Unknown

I: 6/43

controlled trial

endocarditis, ≥2 positive blood cultures for

+ gentamicin for 2

C: 2/35

S. aureus

weeks

Dosage:

Loss-to-follow-up:

Setting:

9-12gr nafcillin per day

n=4 in addict group

Relapse*

Hospital setting,

Exclusion criteria:

Dosage:

administered

I: 0/43

further details

Prosthetic valves, clearly defined non

9-12gr nafcillin per

parenterally every 4h

Incomplete outcome data:

C: 2/35

unknown

cardiac primary infections, history of severe

day administered

for 6 weeks

n=4 in addict group

immediate allergic reaction to penicillin or

parenterally every

*No definition provided

Country:

antimicrobial therapy >48h before

4h for 6 weeks +

Mean duration of

USA?

randomization

gentamicin 3mg/kg

nafcillin therapy:

Drug-related renal dysfunction

body weight per

Addicts: 31 days (IQR

I: 11/43

Source of

N total at baseline:

day, every 8h IV or

21-42)

C: 1/35

funding:

Intervention: 43

IM for initial 2

Non-addicts: 44 days

Unknown

Control: 35

weeks

(range 33-79)

Neutropenia ≤1000/µL

I: 4/43

N subgroups at baseline:

Mean duration of

C: 0/35

Addicts*:

nafcillin therapy:

Intervention: 24

Addicts: 30 days

Control: 24

(range 8-65)

Non-addicts: 44

Nonaddicts:

days (range 33-79)

Intervention: 19

Control: 11

Mean duration of

gentamicin therapy:

*defined as recent history or current

Addicts: 17.9 days

evidence of parenteral drug use

(range 3-31)

Non-addicts: 14

Important prognostic factors:

(range 3-24)

Age, in years (of men):

Addicts:

I: 30.6 (range 20-42)

C: 30.1 (range 21-47)

Nonaddicts:

I: 60 (range 25-74)

C: 38 (range 17-67)

Valvular heart disease, n:

Addicts:

I: 13/24

C: 12/24

Nonaddicts:

I: 8/19

C: 3/11

(Sub)Groups not comparable at baseline

Ribera,

1996

Type of study:

Randomized

Inclusion criteria:

Tricuspid endocarditis caused by S. aureus,

Intervention group:

Cloxacillin plus

Control group:

Cloxacillin alone

Length of follow-up:

6 months

Intention to treat:

Death during treatment

ITT data

used for

controlled trial

IV drug use

gentamicin

I: 2/45

literature

Dosage:

Loss-to-follow-up:

C: 1/45

review

Setting:

Exclusion criteria:

Dosage:

2 gr cloxacillin IV every

Unknown

An academic

Allergy to study medication, MRSA,

2 gr cloxacillin IV

4h for 14 days

Relapse*

tertiary care

confirmed or suspected left-sided

every 4h for 14 days

Incomplete outcome data:

I: 1/45

hospital

endocarditis by clinical examination or

+ gentamicin IV 1

Unknown

C: 0/45

between Marc h

echocardiography, vegetation on pulmonic

mg/kg body weight

1998 and

valves, systemic complications requiring

every 8h for 7 days

*defined as positive blood culture for

February 1993

prolonged therapy (i.e. osteomyelitis),

S. aureus with same phage group as

antibiotic therapy >48h before

original isolate

Country:

hospitalization

Spain

Discontinuation due to renal

N total at baseline (intention to treat):

insufficiency

Source of

Intervention: 45

I: 0/45

funding:

Control: 45

C: 0/45

Unknown

N total at baseline (per-protocol):

Per-protocol analysis:

Intervention: 36

Death during treatment

Control: 38

I: 2/36

C: 1/38

Important prognostic factors:

p>0.2

Age, y (±SD):

I: 27.1 (±3.4)

Relapse*

C: 26.5 (±4)

I: 1/36

C: 0/38

Male:

I: 26/36 (72%)

*defined as positive blood culture for

C: 30/38 (79%)

S. aureus with same phage group as

original isolate

Definitive endocarditis:

I: 20/36 (56%)

C: 19/38 (50%)

Comparable groups at baseline

Hughes, 2009

Type of study: Retrospective cohort study

Setting: University hospital in San Antonio from 1

January 2000

and 31

December 2007

Country:

Inclusion criteria:

≥18 years, absolute neutrophil counts

≥1,000 cells/mm3, meeting modified Duke’s criteria for IE and bacteremia with MSSA, receival of oxacillin for treatment

Exclusion criteria:

IE due to an unidentifiable/other organism than MSSA, IE treatment with drug other than oxacillin, incomplete medical records or incomplete follow-up (i.e. transfer to other hospital, switch from continuous to

intermittent infusion or vice versa

Intervention group: IV cloxacillin* with synergistic gentamicin use

Exact definition of ‘gentamicin use’ and dose of gentamicin unknown

*Either2 gr intermittent

oxacillin IV over 30

Control group:

IV cloxacillin* without synergistic gentamicin use

*Either2 gr intermittent oxacillin IV over 30 min every 4h, or 12gr continuous IV over 24h once daily

Length of follow-up: 30 days

Loss-to-follow-up: Unknown

Incomplete outcome data: Unknown

30-day mortality (crude)

I: 7/63 (11%)

C: 2/44 (5%)

p=0.2

Length of hospital stay (crude)*

I: 20 days

C: 21 days

p=0.8

*This was only reported for patients that did not die in-hospital

Primary aim of study was to compare intermitte nt and continuous infusion of cloxacillin, the gentamicin

analysis

USA

Source of funding: None

N total at baseline: Intervention: 63

Control: 44

Important prognostic factors:

Not presented stratified per subgroup, for overall cohort:

Male, n: 77 (72%)

IV drug use, n: 86 (80%)

Unknown whether groups are comparable at baseline (probably not)

min every 4h, or 12gr continuous IV over 24h once daily

Median duration of gentamicin therapy 4 days (range 1-14)

Acute kidney injury (crude)

I: 18%

C: 7% p=0.1

was a subgroup analysis

PICO 4: <2 weken versus ≥2 weken

Raad, 1992

Type of study: Retrospective + prospective cohort study

Setting:

Two hospitals between 1984

and 1989

Country: USA

Source of funding: Unknown

Inclusion criteria:

Vascular catheter in place, S. aureus isolated from ≥1 blood culture, bloodstream infection clinically manifested by ≥1 of the following: fever, chills, or leucocytosis, no other source of bacteremia except catheter,

S. aureus antibiogram from catheter tip/pus insertion site the same as S. aureus from blood

Exclusion criteria:

Loss to follow-up within 3 months, burn victims, patients that developed early complications (i.e. endocarditis, abscess)

N total at baseline:

<10 days: 18

10-14 days: 18

>14 days: 10

Intervention group:

<10 days of IV antibiotic duration
10-14 days of IV antibiotic duration

Antibiotic type: Group 1: Vancomycin n=6, β- lactam n=8, β- lactam+ aminoglycoside n=4

Group 2: Vancomycin n=8, β- lactam n=7, β- lactam+ aminoglycoside n=3

Control group:

>14 days of IV antibiotic duration

Antibiotic type: Vancomycin n=3, β- lactam n=4, β-lactam+ aminoglycoside n=3

‘Dosing regimen of all groups was comparable’

Length of follow-up: 6 months

Loss-to-follow-up: None (were excluded)

Incomplete outcome data: None

Late infectious complications* (crude)

<10 days: 3/18 10-14days: 0/18

≥14 days: 0/10

<14 days: 3/36

≥14 days: 0/10

*defined as relapsing septicaemia, further definition not given

Important prognostic factors:

Mean age, in years:

<10 days: 39.5

10-14 days: 35.7

>14 days: 40.8

‘Dosing regimen of

all groups was comparable’

Immunocompromised, n:

<10 days: 2

10-14 days: 7

>14 days: 4

Unclear whether subgroups were comparable at baseline (probably not)

Zeylemake r, 2001

Type of study: Retrospective cohort

Setting: University hospital between 1994

and 1996

Country:

The Netherlands

Source of funding: Unknown

Inclusion criteria: positive blood culture and catheter segment positive for S. aureus, adults (>18 years)

Exclusion criteria: clinical evidence of an infection elsewhere, clinical evidence of endocarditis at time of admission, incomplete data

N total at baseline:

0 days: 5

1-7 days: 4

7-14 days: 25

>14 days: 15

Important prognostic factors: Median age, in years (range): 0 days: 69 (62-90)

1-7 days: 41 (24-57)

7-14 days: 46 (21-85)

>14 days: 57 (20-78)

Intervention group:

0 days of antibiotic treatment (i.e. ineffective treatment)
Antibiotic treatment 1-7 days
Antibiotic treatment 7-14 days

Exact antibiotic type, dosage, proportion combination therapy and switch from IV to oral therapy of this subgroup unknown

Control group: Antibiotic treatment

>14 days antibiotic treatment

Exact antibiotic type, dosage, proportion combination therapy and switch from IV to oral therapy of this subgroup unknown

Length of follow-up: 1 year

Loss-to-follow-up: None

Incomplete outcome data: None

All-cause mortality (crude)

0 days: 2/5 (40%)

1-7 days: 2/4 (50%)

7-14 days: 10/25 (40%)

>14 days: 5/15 (33%)

1-14 days: 12/29 (41%)

>14 days: 5/15 (33%)

No of underlying diseases per patient: 0 days: 1.2

1-7 days: 1.3

7-14 days: 1.5

>14 days: 1.4

Renal failure, n: O days: 1 (20%)

1-7 days: 1 (25%)

7-14 days: 9 (36%)

>14 days: 8 (53%)

Immunosuppression, n: O days: 1 (20%)

1-7 days: 2 (50%)

7-14 days: 6 (24%)

>14 days: 6 (40%)

Subgroups not comparable at baseline

Jensen, 2002

Type of study:

Prospective

cohort

Inclusion criteria: positive blood culture with

S. aureus, treatment with dicloxacillin

sodium

Intervention group:

<14 days

dicloxacillin sodium

Control group:

≥14 days dicloxacillin

sodium

Length of follow-up: 3 months

3-month SAB-related mortality** (crude)

I: 17/74 (23%)

Loss-to-follow-up:

C: 3/81 (4%)

Setting:

Exclusion criteria: positive blood cultures

Exact dosage,

None

p = 0.001

4 community

that were considered contamination,

proportion

hospitals in

patients who died <3 days after positive

combination

combination therapy

Incomplete outcome data:

3-month SAB-related mortality**

Copenhagen

County from

blood culture, survival without treatment

therapy and switch

from IV to oral

and switch from IV to

oral therapy of this

None

Multivariable logistic regression:

Duration of treatment ≥14 days^a,

May 1994

N total at baseline:

therapy of this

subgroup unknown

adjusted* OR 0.84 (95% CI 0.76-0.94)

through April

Intervention: 74

subgroup unknown

1996

Control: 81

aauthors write about a protective

effect of longer treatment in abstract,

Country:

Important prognostic factors:

so assume the adjusted OR accounts

Denmark

Not presented stratified per group, only for

for longer treatment and not for

overall cohort:

treatment <14d (unclear in article)

Source of

funding:

Median age, in years (range): 64 (0-94)

*adjusted for focus removal, focus not

Research

Diabetes type II, n: 23 (8%)

eradicated, septic shock, total daily

fellowship from

Hospital-acquired SAB, n: 147 (53%)

dose dicloxacillin <4g, age ≥60,

Danish Research

IV catheter as primary focus, n: 68 (24%)

community-acquired, male, time from

Council,

Endocarditis, n: 22 (8%)

onset symptoms to positive culture

Copenhagen

MRSA, n: 3 (1%)

>3d, malignancy, secondary focus

Unclear whether subgroups were

**defined as death <5wks after

comparable at baseline (probably not)

positive blood culture or in connection

with recurrence of SAB

Fätkenheu er 2004

Type of study:

Retrospective

cohort study

Inclusion criteria:

Positive blood culture for S. aureus

Intervention group: Antibiotic treatment

<14 days

Control group: Antibiotic treatment ≥

14 days

Length of follow-up: 1 year

1-year mortality (crude)

Antibiotic treatment >14 days, p

>0.05*

Setting: University clinic of Cologne between 1

January 1997

and 31

December 2000

Exclusion criteria:

Missing data on antibiotics, death while receiving antibiotic treatment, referral to other hospital or discharge with ongoing antibiotic treatment

N total at baseline: 160 Intervention: 87

Control: 73

Type of antibiotics, switching and dosage of this particular group unknown

Loss-to-follow-up:

n=11 (4.8%)

Incomplete outcome data: n=11 of overall cohort (4.8%)

* No further details provided NB: number of patients in fig. 3

regarding survival curve and log-rank

test are different from numbers in text?

Country:

Germany

Source of funding: Unknown

Important prognostic factors:

Not presented stratified per group, only for overall cohort:

Mean age, in years (±SD): 56.1 (±17.9)

Cardiac disease, n: 70 (31%)

Nosocomial acquisition, n: 177 (77%) Venous catheter as source, n: 80 (35%) MRSA, n: 13 (5.7%)

Time to antibiotic therapy >48h from onset

of SAB, n: 26 (12.3%)

Unclear whether groups were comparable at baseline (probably not)

Khosrovan eh, 2005

Type of study: Prospective cohort study

Inclusion criteria:

Adult (≥18 years) inpatients with ≥1 positive blood culture for S. aureus and with soft

tissue infection*

Intervention group: Short course therapy*

*No definition provided

Type of antibiotics, switching and dosage of this particular group unknown (i.e. entire cohort was treated with among others IV vancomycin or beta-lactams, change to oral antibiotic and switching of antibiotic also occurred)

Control group:

Long course therapy*

*No definition provided

Type of antibiotics, switching and dosage of this particular group unknown (i.e. entire cohort was treated with among others IV vancomycin or beta- lactams, change to oral antibiotic and switching of antibiotic also occurred)

Length of follow-up: 14-440 days (for n=25 survivors)

Relapse* (crude)

I: 0

C: 1/18

Setting:

Teaching hospital in Detroit area from 1 January

2002 to 30 June

2003

*soft-tissue associated bacteremia was defined as: ≥1 positive blood cultures, systemic manifestations of infection, presence of focal signs or symptoms of soft tissue inflammation/necrosis and no other sources of bacteremia

Loss-to-follow-up:

n=5 (10%)

Incomplete outcome data: n=5 (10%)

*no definition provided

Country: USA

Exclusion criteria:

≤4 days of therapy

Source of funding: Medical Education Funds, St. John Hospital

N total at baseline: Intervention: 23

Control: 18

Important prognostic factors:

Not presented stratified per subgroup, only for overall cohort:

Median age, in years (range): 60 (21-103)

Male: 56%

Congestive heart failure: 60%

Diabetes: 40%

Oxacillin resistance: 52%

Unclear whether subgroups were comparable at baseline (probably not)

Thomas, 2005

Type of study: Prospective cohort

Setting:

Six hospitals from July 1996 to December 1999

Country: New Zealand

Inclusion criteria: adult patients (>16 years) with intravascular cannula-associated SAB* (CASAB)

*defined as S. aureus isolated from blood culture(s) and an intravascular cannula in situ, or had a cannula removed no more than 72h before positive blood culture, and who had no other source for their SAB

Exclusion criteria: death within 30 days of CASAB episode?, complicating focus of

Intervention group: Intravenous antibiotic treatment

≤14 days

Exact antibiotic type, dosage, proportion combination therapy of this subgroup unknown

Control group: Intravenous antibiotic treatment ≥15 days

Exact antibiotic type, dosage, proportion combination therapy of this subgroup unknown

(in overall cohort, ‘vancomycin, beta-

Length of follow-up: 12 weeks

Loss-to-follow-up: 16/254 (6%)?

Incomplete outcome data: None

Relapse* (crude)

≤14 days: 5/214 (2%)

≥15 days: 4/40 (10%) p = 0.037

*defined as relapse of deep-seated infection caused by the same strain of

S. aureus (determined by PFGE) after apparently successful completion of initial treatment, excluding recurrent episodes of CASAB

Source of funding: Financial support by Auckland Infectious Disease Education and Research Trust

infection during initial treatment which resulted in prolongation of treatment

N total at baseline (episodes):

0-7 days: 37

8-14 days: 132

15-21 days: 55

>21 days: 30

Important prognostic factors:

Not presented stratified per group, only for overall cohort:

(in overall cohort, ‘vancomycin, beta- lactam, and other agents’ were used)

lactam, and other agents’ were used)

Median age, in years (range): 52 (17-93)

Renal impairment, n: 118 (43%)

Steroid treatment, n: 49 (18%)

MRSA, n: 16 (5%)

Endocarditis, n: 10 (3%)

Subgroups not comparable at baseline (authors state that cancer diagnosis and bacteremia from peripheral venous cannula were sign. associated with shorter duration

of treatment, but no details provided)

Kreisel, 2006

Type of study: Retrospective cohort study

Setting: Veteran Health Care Center (VAMHCS) from 1995 to 2004 in Maryland

Country: USA

Source of funding:

VA Research and Development Merit Award

Inclusion criteria:

≥1 documented blood culture with S. aureus, survival of initial treatment course for that infection, patient at VAMHCS from 1995 to 2004

Exclusion criteria:

S. aureus infection without bacteremia, not the first S. aureus infection

N total at baseline: Intervention: 231

Control: 110

Important prognostic factors:

Not presented stratified per group, only for overall cohort:

Mean age, in years (±SD): 62.52 (±13.95)

Male, n: 393 (>99%)

MRSA, n: 171 (43%)

Endocarditis, n: 56 (14%)

Intervention group: Duration of effective antibiotic therapy*

≤14 days

*defined as an antibiotic to which the patient’s isolate was susceptible

Type of antibiotics, switching and dosage of this particular group unknown (i.e. entire cohort was treated with among others vancomycin or beta- lactams)

Control group: Duration of effective antibiotic therapy*

>14 days

*defined as an antibiotic to which the patient’s isolate was susceptible

Type of antibiotics, switching and dosage of this particular group unknown (i.e. entire cohort was treated with among others vancomycin or beta- lactams)

Length of follow-up: Unclear

Loss-to-follow-up: None?

Incomplete outcome data: None

Recurrence*

Shorter duration of effective antibiotic therapy ≤14 days, adjusted** OR 0.58 (0.32-1.05)

**adjusted for HIV infection, diabetes and infection due to MRSA

*Recurrence was defined as a positive culture with the same susceptibility to methicillin from a normally sterile site after clearance of the initial infection

NB. Patients with endocarditis were excluded from regression

Central-line associated source, n: 88 (49%)

Ineffective empiric therapy, n: 94 (24%)

Unclear whether groups were comparable at baseline (probably not)

Landman, 2011

Type of study:

Retrospective

cohort study

Inclusion criteria:

First isolation of S. aureus from >1 blood

culture bottle, age ≥18 years

Intervention group:

<14 days of

antibiotic treatment

Control group:

≥14 days of antibiotic

treatment

Length of follow-up: 3 months

Relapse* (crude)

I: 3/26 (12%)

C: 1/53 (2%)

Setting: Hospital between November 2008 and October 2009

Country:

The Netherlands

Source of funding: None

Exclusion criteria:

Death within 2 weeks

N total at baseline: Intervention: 26

Control: 53

Important prognostic factors:

Not presented stratified per treatment duration subgroup, only for overall cohort:

Median age, in years (range): 72 (33-94)

Male, n: 63 (68%)

Diabetes, n: 16 (17%)

Presence foreign body material, n: 26 (28%)

Endocarditis, n: 7

Unclear whether subgroups were comparable at baseline (probably not)

Median duration of treatment: 7 (range

2-12)

n=2 (8%) only treated with oral antibiotics, n=5 treated with clindamycin, n=1 treated with ciprofloxacin

Other details on types of antibiotics, switching and dosage of this particular subgroup unknown

Median duration of treatment unknown

Type of antibiotics, switching and dosage of this particular subgroup unknown

Loss-to-follow-up:

None

Incomplete outcome data: None

*defined as new positive culture for S. aureus after clinical improvement

Chong, 2013

Type of study: Prospective cohort study

Setting: Hospital between August 2008 and September 2010

Country: Republic of Korea

Source of funding: Future-Based Technology Development Program (grant no. 2011-

0029936 and

2011-0029937)

Inclusion criteria:

Adult patients with uncomplicated S. aureus

bacteremia*

*Defined as: 1. negative follow-up blood culture 2-4 days after bacteremia, 2. defervescence < 72h of therapy, and 3. no evidence of metastatic infection among patients with catheter-related bloodstream infection or with primary bacteremia without evidence of endocarditis on TTE or TEE

Exclusion criteria:

Polymicrobial bacteremia, death before positive blood culture results were reported, clinically insignificant SAB, not admitted to hospital

N total at baseline: Intervention: 38

Control: 73

Important prognostic factors:

Median age, in years (IQR):

I: 63 (51-73)

C: 59 (49-67)

Peripheral catheter-related infection, n: I: 17 (44.7%)

C: 14 (19.2%) p<0.01

MRSA, n:

I: 18 (47%)

C: 35 (48%)

Subgroups not comparable at baseline

Intervention group:

<14 days of IV antibiotic duration

Antibiotic type: MSSA:

Cefazolin n= 11 Nafcillin n=9 Vancomycin n=0

MRSA:

Linezolid n=2 Teicoplanin n=0 Vancomycin n=16

Combination therapy: 1 (2.6%)

n=5 patients received oral antibiotics after parental antibiotics

All patients received standard doses

Control group:

≥14 days of IV antibiotic duration

Antibiotic type: MSSA:

Cefazolin n= 17 Nafcillin n=18 Vancomycin n=3

MRSA:

Linezolid n=2 Teicoplanin n=4 Vancomycin n=29

Combination therapy: 4 (5.5%)

n=1 patients received oral antibiotics after parental antibiotics

All patients received standard doses

Length of follow-up: 12 weeks

Loss-to-follow-up: None?

Incomplete outcome data: None?

12-week relapse* (crude)

I: 3/38 (7.9%)

C: 0 p=0.04

*defined as recurrent S. aureus infection with same antibiogram and PFGE pattern after

apparently successful completion of antistaphylococcal therapy for uncomplicated SAB

12-week all-cause mortality (crude)

I: 7/38 (18.4%)

C: 16/73 (21.9%)

p = 0.67

Treatment failure*, Multivariable logistic regression: Duration of treatment, p =0.19

Adjusted for type of infection, Charlson comorbidity score and malignancy

*defined as any

of the following: 1 relapse of S. aureus bacteremia or deep-seated infection or 2. death due to any cause after completion of antistaphylococcal therapy

Kempley, 2015

Type of study: Retrospective cohort study

Setting:

Two tertiary neonatal units between 2001

and 2010

Country:

United Kingdom

Source of funding: None

Inclusion criteria:

Isolation of S. aureus from a blood culture, taken from a peripheral vein

Exclusion criteria:

Death while still receiving therapy or discharge to other unit

N total at baseline:

Duration 0-13 days: 9

Duration 14-27 days: 51 Duration ≥28 days: 19

Important prognostic factors:

Not presented stratified per subgroup, only for overall cohort:

Gestational age at birth, in weeks (range): 27 (23-41)

Median birth weight, in grams (range): 846 (434-3840)

Postnatal age, in days (range): 16 (0-116)

Central line when S. aureus isolated, n: 52 (58%)

MRSA,n: 6 (7%)

Unclear whether subgroups were comparable at baseline (probably not)

Intervention group:

<14 days of antibiotic duration

Type of antibiotics, switching and dosage of this particular subgroup unknown (i.e. entire cohort was treated with among others IV vancomycin or beta-lactams, change to oral antibiotic and switching of antibiotic also occurred)

Control group:

14-27 days of antibiotic duration
≥27 days of antibiotic duration

Length of follow-up: Unclear

Loss-to-follow-up: n=2?

Incomplete outcome data: n=2?

Mortality (crude)

I: 0

C: 0

Recurrent S. aureus bacteraemia* (crude)

I: 0

C: 0

*defined as any clinical illness with isolation

of S. aureus in blood after stopping appropriate antibiotic therapy, recorded in the hospital or laboratory record during the first

year of life

Risk of bias assessment for observational intervention studies (per PICO op jaar van publicatie)

Study reference

Bias due to a non- representative or ill-defined sample of patients?¹

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?⁴

(unlikely/likely/unclear)

PICO 1: flucloxacilline versus vancomycine

Chambers 1988

Unlikely

Likely

Length of follow-up seems to differ between treatment groups.

Likely

Definition of relapse is unclear

Likely

No adequate adjustment for confounders

Gentry 1997

Unlikely

Unclear

The loss to follow-up was not reported.

Unlikely

Hard outcome (death)

Likely

No adequate adjustment for confounders

González 1999

Unlikely

Unclear

The loss to follow-up was not reported.

Unlikely

Hard outcome (death)

Likely

No adequate adjustment for confounders

Chang 2003

Unlikely

Unclear

The loss to follow-up was not reported.

Unlikely

Semi-hard outcome (relapse)

Likely

No adequate adjustment for confounders

Siegman-Igra 2005

Unlikely

Unclear

The loss to follow-up was not reported.

Unlikely

Semi-hard outcome (relapse)

Likely

No adequate adjustment for confounders

PICO 2: flucloxacilline versus eerste generatie cefalosporine

Lee, 2011

Unlikely

Unclear

The loss to follow-up was not reported

Unlikely

Hard outcome (mortality), might be different for other outcomes

Unlikely

(Although there is always residual confounding)

Paul, 2011

Unlikely

Unclear

Unlikely

Unclear

The loss to follow-up was not reported

Hard outcome (mortality)

Baseline characteristics not reported for

different groups

Renaud, 2011

Likely

Sampling of historic controls

Unclear

The loss to follow-up was not reported

Unlikely

Hard outcome (mortality), might be different for other outcomes

Likely

No adjustment for confounders

Li, 2014

Unlikely

Unclear

The loss to follow-up was not reported

Unlikely

Hard outcome (mortality), might be different for other outcomes

Likely

No adequate adjustment for confounders

Bai, 2015

Unlikely

Unclear

The loss-to follow-up was not reported

Unlikely

Hard outcome (mortality), might be different for other outcomes

Unlikely

(Although there is always residual confounding)

McDanel, 2017

Unlikely

Unclear

The loss-to follow-up was not reported

Unlikely

Hard outcome (mortality), might be different for other outcomes

Unlikely

(Although there is always residual confounding)

PICO 3: flucloxacilline versus flucloxacilline + aminoglycoside

Hughes, 2009

Likely

Limited representability: 80% IV drug users

Unclear

The loss to follow-up was not reported

Unlikely

Hard outcome (mortality), might be different for other outcomes

Likely

No adjustment for confounders

PICO 4: <2 weken versus ≥2 weken

Fätkenheuer 2004

Unlikely

Loss to follow-up 4.8%

Unlikely

Hard outcome (mortality)

Likely

No adjustment for confounders

Kreisel, 2006

Unlikely

Unclear

Unclear whether there were differences in follow-up time between patients

Unlikely

Well-defined outcome (recurrence)

Likely

Inadequate adjustment for important confounders

Khosrovaneh, 2005

Unlikely

Likely

Loss to follow-up 10%

Likely

Outcome (relapse) not defined

Likely

No adjustment for confounders

Landman, 2011

Unlikely

Well-defined outcome (recurrence)

Likely

No adjustment for confounders

Kempley, 2015

Unlikely

Unclear

Unclear whether there were differences in follow-up time between patients

Unlikely

Hard outcome (mortality) and well- defined outcome (recurrence)

Not applicable

No events

Raad, 1992

Unlikely

Unclear

Subjects that were loss to follow-up were excluded

Unclear

Unclear definition of outcome

Likely

No adjustment for confounders

Chong, 2013

Unlikely

Hard outcome (mortality) and well- defined outcome (recurrence)

Likely

Adjustment for few confounder in multivariable regression

Jensen, 2002

Unlikely

Well-defined outcome (recurrence)

Unclear

Unclear multivariable regression analysis

Zeylemaker, 2001

Unlikely

Unclear

Subjects that were loss to follow-up were excluded

Unlikely

Hard outcome (mortality)

Likely

No adjustment for confounders

Thomas, 2005

Unlikely

Unclear

Unclear whether there were differences in follow-up time between patients

Unlikely

Well-defined outcome (recurrence)

Likely

No adjustment for confounders

Failure to develop and apply appropriate eligibility criteria: a) case-control study: under- or over-matching in case-control studies; b) cohort study: selection of exposed and unexposed from different populations.
Bias is likely if: the percentage of patients lost to follow-up is large; or differs between treatment groups; or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups; or length of follow-up differs between treatment groups or is too short. The risk of bias is unclear if: the number of patients lost to follow-up; or the reasons why, are not reported.
Flawed measurement, or differences in measurement of outcome in treatment and control group; bias may also result from a lack of blinding of those assessing outcomes (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Failure to adequately measure all known prognostic factors and/or failure to adequately adjust for these factors in multivariate statistical analysis.

Risk of bias assessment for randomised intervention studies (per PICO op jaar van publicatie)

Study	Method of	Bias due to	Bias due to	Bias due to inadequate	Bias due to inadequate	Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴ (unlikely/likely/ unclear)	Bias due to loss to follow-up?⁵ (unlikely/likely/unclea r)	Bias due to violation of intention to treat analysis?⁶ (unlikely/likely/unclea r)
reference	randomisatio n1	inadequate concealment of allocation?²	inadequate blinding of participants to	blinding of care providers to treatment allocation?³	blinding of outcome assessors to treatment allocation?³
			treatment allocation?³		(unlikely/likely/unclear)
		(unlikely/likely/un	(unlikely/likely/un
		clear)	clear)	(unlikely/likely/unclear)
PICO 1: flucloxacilline versus vancomycine
Fortún 2001	Not described	Unclear	Unlikely	Unclear	Unlikely	Unlikely	Unclear	Likely
		Randomisation process is not described	Detection bias unlikely	Unclear whether treatment allocation could have influenced clinical care process	Semi-hard outcome (relapse)	Well-predefined outcome	The loss to follow-up was not reported	3 randomized patients were not evaluated for efficacy
PICO 3: flucloxacilline versus flucloxacilline + aminoglycoside
Korzeniows ki 1982	Assignment according to table of random numbers	Likely Incomparable groups at baseline	Unlikely	Unclear Unclear whether treatment allocation could have influenced clinical care process	Unlikely Hard outcome (mortality and relapse)	Unlikely All outcomes reported	Unclear Seems to be no selective follow-up	Unlikely All randomized patients are reported
Ribera 1996	Assignment according to sealed envelopes (blocks of 10)	Unlikely	Unlikely	Unclear Unclear whether treatment allocation could have influenced clinical care process	Unlikely Hard outcome (mortality and relapse)	Unlikely All outcomes reported	Unclear Loss to follow-up not described	Unlikely Both ITT and per- protocol analysis are reported

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non- surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignment influences the process of outcome assessment (detection or information bias).
Results of all predefined outcome measures should be reported
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 27-11-2019

Laatst geautoriseerd : 27-11-2019

Geplande herbeoordeling : 01-01-2024

Uiterlijk in 2023 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijk verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Cardiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door B. Niël-Weise, zelfstandig richtlijnmethodoloog en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van het project is het ontwikkelen van een up-to-date multidisciplinaire evidence-based richtlijn voor diagnostiek, behandeling en follow-up van patiënten met een S. aureus bacteriëmie.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met S. aureus bacteriëmie, zoals artsen-microbioloog, internisten, cardiologen, kinderartsen, chirurgen, nucleair geneeskundigen, ziekenhuisapothekers en verpleegkundigen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2016 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met S. aureus bacteriëmie.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende 2 jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Dr. K. Verduin (voorzitter), arts-microbioloog, PAMM, Veldhoven; NVMM
Dr. H. Ammerlaan, internist-infectioloog, Catharina ziekenhuis, Eindhoven; NIV
Drs. G. Blaauw, arts-microbioloog, Gelre Ziekenhuizen, Apeldoorn; NVMM
Dr. C.P. Bleeker-Rovers, internist-infectioloog, Radboud universitair medisch centrum, Nijmegen; NIV
Drs. R.J.H.M. van Drie-Pierik, ziekenhuisapotheker, Medisch Spectrum Twente, Enschede; NVZA
Dr. M. Ekkelenkamp, arts-microbioloog, Universitair Medisch Centrum, Utrecht; NVMM
Dr. A.W.J.M. Glaudemans, nucleair geneeskundige, Universitair Medisch Centrum Groningen; NVNG
Drs. D. van Hout, arts-onderzoeker, Universitair Medisch Centrum Utrecht; NVMM
Dr. Y.G.T. Loeffen, kinderarts, Wilhelmina Kinderziekenhuis/Universitair Medisch Centrum Utrecht; NVK
Dr. J.T.M. van der Meer, internist-infectioloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam; NIV
Drs. C.S. Rijs-Bol, chirurg-intensivist, Ziekenhuis St Jansdal, Harderwijk; NVVH
Dr. W. Tanis, cardioloog, HagaZiekenhuis, Den Haag; NVVC

Met ondersteuning van:

Mw. B.S. Niël-Weise, arts-microbioloog (n.p.), zelfstandig richtlijnmethodoloog, Deventer
Mw. Drs. H. Deurenberg, SIROSS, informatiespecialist, Oss

Belangenverklaringen

De werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf jaar een (financieel ondersteunde) betrekking onderhielden met commerciële bedrijven, organisaties of instellingen die in verband staan met het onderwerp van de richtlijn. Tevens is navraag gedaan naar persoonlijke financiële belangen, belangen door persoonlijke relaties, belangen d.m.v. reputatiemanagement, belangen vanwege extern gefinancierd onderzoek, en belangen door kennisvalorisatie. De belangenverklaringen zijn op te vragen bij de Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie, een overzicht vindt u hieronder:

*Werkgroeplid*	*Functie*	*Nevenfuncties*	*Persoonlijke financiële belangen*	*Persoonlijke relaties*	*Reputatie- management*	*Extern gefinancierd onderzoek*	*Kennis Valorisatie*	*Overige belangen*
*Kees Verduin*	Arts-microbioloog; Medisch manager LMI, Amphia ziekenhuis Breda	Lid SWAB-bestuur, onbetaald; lid sectie bacteriologie en mycologie SKML, onbetaald; lid werkgroep antimicrobial stewardship (SWAB/SKMS): opzetten antimicrobial stewardship in NL en opzetten Stewardship monitor (op uurbasis declaratie en reiskosten)	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Gert Blaauw*	Arts-microbioloog	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Miguel Ekkelenkamp*	Arts-microbioloog	Schrijver, betaald	Adviescommissie intraveneus fosfomycine, voor Nordic Pharma.	geen	geen	Onderzoek in kader van Innovative Medicines Initiative van de Europese Commissie. Dit wordt mede-gefinancierd door industriële partners (EFPIA). Dit betreft voor het project "COMBACTE": klinisch onderzoek naar antibiotica en antibacteriële monoclonale antistoffen, o.a. met de bedrijven Astra Zeneca, MedImmune, The Medicines Company en DaVolterra. Voor het project "iABC": pre-klinische ontwikkeling van een inhalatie- antibioticum, met de bedrijven Novartis en Basilea.	geen	geen
*Regine van Drie-Pierik*	Ziekenhuisapotheker, lid A-team	Lid van de Santeon farma inkoopgroep. De inkoop groep geeft uitvoering aan het vastgestelde beleid door de antibiotica commissie.	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Heidi Ammerlaan*	Internist-infectioloog	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Chantal Bleeker- Rovers*	lnternist- infectioloog/acute geneeskunde;	geen	geen	geen	Lid Raad van Advies Q-uestion, patiëntenvereniging voor mensen met Q-koorts, maar dit heeft geen enkele relatie met S.aureus bacteriëmie.	geen	geen	geen
*Jan van der Meer*	Internist-infectioloog	Lid VIZ bestuur, onbetaald	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Wilco Tanis*	Cardioloog	geen	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Andor Glaudemans*	Nucleair geneeskundige	Chair Infection and Inflammation Committee European Association of Nuclear Medicine (onbetaald)	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Carianne Rijs-Bol*	Chirurg-intensivist	nvt	geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Yvette Loeffen*	Kinderarts	geen	Geen	geen	geen	geen	geen	geen
*Denise van Hout*	Arts-onderzoeker infectieziekten epidemiologie Julius Centrum, UMCU	geen	Geen	geen	geen	Deelname onderzoek gefinancierd vanuit de Innovative Medicines Joint Undertaking, grant agreement no. 115523/115620/115737. Deze grants zijn samengesteld uit financiële contributie van de European Union Seventh Framework Program en van EFPIA (AstraZeneca/Medimmune in dit geval).	Geen	geen

Inbreng patiëntenperspectief

Tijdens de voorbereidende fase zijn er knelpunten aangedragen door een vertegenwoordiger van Stichting FCIC, Sepsis en daarna, via een invitational conference. Een [verslag hiervan] kunt u vinden bij de aanverwante producten van deze module. Tijdens de commentaarfase is beroep gedaan op Stichting FCIC, Sepsis en daarna en de Vereniging voor Patiënten met Parenterale Thuisvoeding.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren (zie ook het [implementatieplan] bij de aanverwante producten).

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen van het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit (www.kwaliteitskoepel.nl). Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II) (www.agreecollaboration.org), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is en op ‘richtlijnen voor richtlijn’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.cvz.nl).

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep, de werkgroepleden en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ); het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS); Stichting FCIC, Sepsis en daarna; en experts die geen zitting hadden in de werkgroep via een invitational conference. Een [verslag hiervan] kunt u vinden bij de aanverwante producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag de relevante uitkomstmaten voor de patiënt, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande buitenlandse richtlijnen en naar systematische reviews. Voor (internationale) richtlijnen is gezocht op de website van het RIVM en in de databases van National guideline clearinghouse, Guidelines International Network, WHO, Medline en Embase. Verder is naar systematische reviews gezocht in de databases van Medline, Embase en Cochrane library. Zie de zoekstrategie. Vervolgens werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekactie of gebruikte trefwoorden van de zoekactie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de methodologische checklijsten.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij voldoende overeenkomsten tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kwaliteit van bewijs (‘quality of evidence’) werd beoordeeld met behulp van GRADE (Guyatt et al., 2008). GRADE is een methode die per uitkomstmaat van een interventie, of voor een risico- of prognostische factor, een gradering aan de kwaliteit van bewijs toekent op basis van de mate van vertrouwen in de schatting van de effectgrootte (tabel 1 en 2).

Tabel 1 Indeling van de kwaliteit van bewijs volgens GRADE

Hoog	Er is veel vertrouwen dat het werkelijke effect dicht in de buurt ligt van het geschatte effect.
Matig	Er is matig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijk effect ligt waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect, maar er is een mogelijkheid dat het hiervan substantieel afwijkt.
Laag	Er is beperkt vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect kan substantieel verschillen van het geschatte effect.
Zeer laag	Er is weinig vertrouwen in het geschatte effect: het werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van het geschatte effect.

Tabel 2 De kwaliteit van bewijs wordt bepaald op basis van de volgende criteria

Type bewijs	Voor studies over interventies: RCT start in de categorie ‘hoog’. Observationele studie start in de categorie ‘laag’. Alle overige studietypen starten in de categorie ‘zeer laag’. Voor studies over een risico- of prognostische factor: Prospectieve of retrospectieve cohortstudie start in de categorie ‘hoog’. Voor andere studieontwerpen wordt afgewaardeerd via ‘risk of bias’.
Afwaarderen	‘Risk of bias’	1 Ernstig 2 Zeer ernstig
	Inconsistentie	1 Ernstig 2 Zeer ernstig
	Indirect bewijs	1 Ernstig 2 Zeer ernstig
	Onnauwkeurigheid	1 Ernstig 2 Zeer ernstig
	Publicatiebias	1 Waarschijnlijk 2 Zeer waarschijnlijk
Opwaarderen	Groot effect	+ 1 Groot + 2 Zeer groot
	Dosis-respons relatie	+ 1 Bewijs voor gradiënt
	Alle plausibele ‘confounding’	+ 1 zou een effect kunnen reduceren + 1 zou een tegengesteld effect kunnen suggereren terwijl de resultaten geen effect laten zien.

Formuleren van de conclusies

Een conclusie verwijst niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence).

Overwegingen

Voor het komen tot een aanbeveling zijn naast de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs over de gewenste en ongewenste effecten van een interventie, of over de effectgrootte van een risico- of prognostische factor, vaak ook nog andere factoren van belang (Alonso-Coello et al., 2016).

Genoemd kunnen worden:

kosten,
waarden, voorkeuren en ervaringen van patiënten en behandelaars met betrekking tot interventies en uitkomsten van zorg,
balans van gewenste en ongewenste effecten van interventies ten opzichte van geen of andere interventies,
aanvaardbaarheid van interventies,
haalbaarheid van een aanbeveling.

Bij voorkeur wordt ook voor deze aspecten naar wetenschappelijk bewijs gezocht. De werkgroep die deze richtlijn heeft opgesteld, heeft hiervan afgezien omdat de hiervoor benodigde tijd in geen enkele verhouding zou staan tot de verwachte opbrengst. De werkgroep heeft, daar waar dit noodzakelijk werd geacht, op basis van eigen ervaring en expertise de hiervoor genoemde aspecten geïnventariseerd.

Deze aspecten worden besproken na de ‘conclusie’ onder het kopje ‘overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beste beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. Dit is afhankelijk van het gewicht dat wordt toegekend aan kosten, gewenste of ongewenste effecten en andere onder de overwegingen genoemde factoren.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module ‘Organisatie van zorg bacteriemie’.

Indicatorontwikkeling

Gelijktijdig met het ontwikkelen van de conceptrichtlijn werden er interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om de toepassing van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de methodiek zoals beschreven in Beersen et al. (2007) en De Koning et al. (2007).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is. Een overzicht van aanbevelingen voor nader/vervolg onderzoek staat in de [Kennislacunes].

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor commentaar. Tevens werd de richtlijn voorgelegd aan de volgende organisaties ter becommentariëring: Zorginstituut Nederland; Inspectie voor de Gezondheidszorg (IGJ); het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS); Zorgverzekeraars Nederland (ZN); Stichting FCIC, Sepsis en daarna; Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra (NFU); Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen (NVZ); Samenwerkende topklinische ziekenhuizen (STZ); Vereniging voor Patiënten met Parenterale Thuisvoeding; Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland V&VN en experts die geen zitting hadden in de werkgroep. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd.

Literatuurlijst

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089.

Beersen, A. N., Kallewaard, M., Croonenburg, J.J., Everdingen van, J.J.E. en Barneveld van, T.A., Handleiding indicatoren- ontwikkeling. 2007.

Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group (2008).

GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 336: 924-6.

De Koning, J., Smulders, A. en Klazinga, N. Appraisal of Indicators through Research and Evaluation (AIRE). 2007.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Richtlijnendatabase

Staphylococcus aureus bacteriëmie

Staphylococcus aureus bacteriëmie

Methicillinegevoelige S. aureus bacteriëmie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Zoekverantwoording

Bijlagen