SSRI en zwangerschap

Initiatief: NVOG Aantal modules: 9

SSRI en aangeboren afwijkingen

Uitgangsvraag

Is er een verband tussen SSRI-gebruik in de zwangerschap en het optreden van aangeboren afwijkingen (structureel en functioneel) bij de foetus/pasgeborene?

Is er een verschil bij gebruik van verschillende SSRI’s in de zwangerschap en het optreden van aangeboren afwijkingen bij de foetus/pasgeborene?

Dragen dosering, duur en tijdstip van de expositie aan SSRI’s tijdens de zwangerschap bij aan het optreden van aangeboren afwijkingen bij de foetus/pasgeborene?

Welke SSRI‘s hebben de voorkeur voor gebruik in de zwangerschap met betrekking tot het risico op aangeboren afwijkingen?

Aanbeveling

Het verhoogde risico op cardiale septumdefecten bij gebruik van SSRI’s van maximaal 1.5% dient  preconceptioneel besproken te worden. De risico’s op overige afwijkingen zijn zeer laag, maar kunnen volledigheidshalve benoemd worden.

 

Vanwege het risico van paroxetine op ernstige aangeboren afwijkingen heeft het de voorkeur om, als er een keuze gemaakt kan worden, preconceptioneel over te gaan op een andere SSRI. Indien niet overgegaan kan worden op een ander middel heeft het de voorkeur zo mogelijk paroxetine in het eerste trimester te doseren tot maximaal 20-25 mg per dag.

 

Er zijn geen redenen om tijdens de zwangerschap op basis van het risico op aangeboren afwijkingen het gebruik van SSRI preparaten (in standaarddosering) af te raden of alsnog van middel te veranderen.

 

Structureel echoscopisch onderzoek (SEO) volstaat bij SSRI-gebruik in de zwangerschap. Met uitzondering van de klinisch minder relevante septumdefecten kunnen alle mogelijk geassocieerde afwijkingen met dit onderzoek gediagnosticeerd worden.

Overwegingen

Bij kinderwens of zwangerschap bij vrouwen die SSRI’s gebruiken of willen gaan gebruiken is het belangrijk om afwegingen te maken over de noodzaak van het toepassen van de medicatie. De keuze van een SSRI voor de conceptie en in het eerste zwangerschapstrimester wordt vooral bepaald door de risico’s voor het kind, zoals de kans op aangeboren of functionele afwijkingen. Het is belangrijk in alle overwegingen en in de counseling ook het algemene risico op aangeboren afwijkingen van 3-5% te betrekken.

Er is helaas geen goed onderzoek beschikbaar naar de teratogene effecten van SSRI’s; ook de kwaliteit van de studies die deze effecten bij de afzonderlijke SSRI’s onderzochten is laag tot zeer laag. Vanuit een pathofysiologisch gezichtspunt en bij gebrek aan voldoende goed onderzoek lijkt het vooralsnog aannemelijk dat de nadelige effecten die worden beschreven bij sommige SSRI’s in principe ook zouden kunnen optreden bij de andere SSRI’s. De vraag is ook of alle SSRI’s dezelfde afwijkingen geven.

Behalve een verhoogd risico op klompvoeten bij paroxetine (OR 6; bij een achtergrondrisico op deze aandoening van 0,13%) werden er geen associaties gevonden tussen afzonderlijke SSRI’s en milde aangeboren afwijkingen.

Ernstige aangeboren afwijkingen - zoals gastroschisis, omphalocèle, neuraalbuisdefecten (inclusief anencefalie), anusatresie, ledemaatreductieafwijkingen en craniosynostose - werden incidenteel gerapporteerd en vooral in relatie met het gebruik van individuele SSRI’s. Verhoogde risico’s op neuraalbuisdefecten (OR 3-5; achtergrondrisico 0,13% bij geboorte) en op omphalocèle (OR 5-8, achtergrondrisico 0,02%) werden tot op heden alleen beschreven in associatie met paroxetine en sertraline. Paroxetine had verder een associatie met gastroschisis (OR 3; achtergrondrisico circa 0,02%). Bij sertraline werden verder verhoogde risico’s gevonden op anusatresie (OR 4; achtergrondrisico circa 0,02%) en ledemaatreductieafwijkingen (OR 4; achtergrondrisico 0,05%). Craniosynostose werd alleen beschreven in associatie met fluoxetine (OR 3; achtergrondrisico 0,05%). Het feit dat al deze afwijkingen ernstig zijn en klinisch niet kunnen worden gemist en in de meeste studies een dergelijk verband juist niet werd gevonden, maakt het gewicht van de genoemde bevindingen in elk geval discutabel. Echter, daar tegenover staan studies die alleen levendgeboren includeerden en zwangerschapsafbrekingen en spontane miskramen excludeerden. Hierdoor zou het effect in die studies een onderschatting kunnen zijn. Desondanks meent de werkgroep, gezien het discutabele karakter van het verband, dat de absolute risico’s  op ernstige aangeboren afwijkingen bij gebruik van SSRI’s zeer laag zijn.

Ernstige of complexe hartafwijkingen lijken volgens de nu beschikbare studies niet geassocieerd te zijn met SSRI-gebruik. Een consistente bevinding is een associatie tussen gebruik van SSRI’s en septumdefecten en RVOTO (‘right ventricular outflow tract obstruction’). Septumdefecten zijn de meest voorkomende aangeboren hartafwijkingen in de populatie (incidentie in de algemene populatie 0,34%). Onderscheid wordt gemaakt in ventrikelseptumdefecten (VSD 0,25%) en atriumseptumdefecten (ASD 0,09%). Septumdefecten zijn meestal operabel en niet levensbedreigend en vooral kleinere defecten kunnen asymptomatisch zijn en worden niet altijd gediagnosticeerd. Een verhoogd risico op septumdefecten (zowel ASD als VSD) in associatie met SSRI-gebruik werd globaal gevonden in de helft van de geïncludeerde onderzoeken, met OR’s variërend van 2-3,5. Het feit dat in de overige onderzoeken geen verband tussen SSRI’s en septumdefecten werd gevonden suggereert dat het vermoedelijk niet om een sterke associatie gaat en dat de bijbehorende absolute risico’s niet erg hoog zijn (1%-1,5%). Een verband met septumdefecten werd beschreven bij vrijwel alle SSRI’s, vaker bij sertraline en citalopram, minder vaak bij paroxetine (alleen ASD) en vooralsnog niet bij fluoxetine en fluvoxamine. Het onderzoek is echter nog te beperkt en vanwege de lage tot zeer lage kwaliteit van bewijs van de studies is het niet goed mogelijk om de risico’s van afzonderlijke SSRI’s goed mee te wegen. RVOTO in associatie met SSRI-gebruik werd in de beschikbare onderzoeken alleen beschreven bij gebruik van paroxetine, met OR’s van 2,5-3,5. Vanwege het lage achtergrondrisico (0,01%) zijn de absolute risico’s op RVOTO bij gebruik van  paroxetine laag (maximaal 0,4%).

Van de afzonderlijke SSRI’s werd paroxetine het meest onderzocht en in circa de helft van de geïncludeerde onderzoeken in verband gebracht met zowel algemene aangeboren afwijkingen als cardiale afwijkingen (vooral RVOTO). Er zijn aanwijzingen dat de effecten van paroxetine dosisafhankelijk zijn, met hogere risico’s bij een dosis vanaf 25 mg. Een dergelijke dosiseffect-respons werd overigens niet onderzocht voor de andere SSRI’s.

Samenvattend zijn er dus reële aanwijzingen voor een associatie van de meeste SSRI’s met septumdefecten (absolute risico’s van maximaal 1-1,5%) en van paroxetine met RVOTO (laag absoluut risico van 0,4%). Van de SSRI’s lijkt fluoxetine tot op heden het minst geassocieerd te zijn met hartafwijkingen. Paroxetine en in mindere mate sertraline hebben bovendien een mogelijke associatie met enkele ernstige aangeboren afwijkingen, waarbij de absolute risico’s nog wel erg laag zijn (variërend van 0,5% voor neuraalbuisdefecten tot 0,05% voor overige vrij zeldzame afwijkingen). Paroxetine heeft een additioneel risico op klompvoeten (0,8%). Bovendien lijken de effecten van paroxetine dosisafhankelijk, met hogere risico’s bij een dosis vanaf 25 mg. Om deze redenen heeft paroxetine niet de voorkeur als er nog een keuzemogelijkheid bestaat, preconceptioneel of in het eerste zwangerschapstrimester. Vanwege de relatieve onbekendheid van de effecten van escitalopram en fluvoxamine hebben ook deze middelen niet de voorkeur. Er lijken echter geen dwingende redenen te zijn om tijdens de zwangerschap van SSRI te veranderen of de medicatie te staken vanwege de risico’s op aangeboren of structurele afwijkingen.

Diagnostiek van bovengenoemde ernstige aangeboren afwijkingen kan goed worden aangetoond met het in Nederland gebruikelijke echografisch onderzoek rond een zwangerschapsduur van 20 weken, de SEO. Cardiale septumdefecten, waarvan de incidentie bij SSRI-gebruik toegenomen lijkt, zijn ook met geavanceerd echografisch onderzoek vaak minder goed aantoonbaar en zijn overwegend klinisch van minder relevantie. Het lijkt de werkgroep derhalve niet nodig te adviseren om alle patienten die SSRI’s hebben gebruikt of gebruiken tijdens de zwangerschap geavanceerd echoscopisch onderzoek te laten ondergaan.

Onderbouwing

Bij starten of gebruiken van SSRI’s bij angst- en depressieve klachten bij zwangere vrouwen dient een afweging te worden gemaakt tussen het verbeteren van de maternale gezondheid en het mogelijk veroorzaken van schadelijke effecten bij de foetus. Aangeboren afwijkingen, zoals congenitale hartafwijkingen, omphalocèle en craniosynostose worden in verband gebracht met SSRI-gebruik door moeder tijdens de zwangerschap. In dit hoofdstuk wordt onderscheid gemaakt tussen milde, ernstige en cardiovasculaire congenitale afwijkingen. Omdat SSRI-gebruik specifiek in verband wordt gebracht met aangeboren hartafwijkingen is deze uitkomstmaat separaat beoordeeld.

 

Kwaliteit van bewijs:

LAAG

In een of meerdere studies zijn aanwijzingen voor een mogelijk verband tussen gebruik van niet nader gespecificeerde SSRI’s en de volgende aangeboren afwijkingen: klompvoeten, neuraalbuisdefecten (anencefalie), omphalocèle en craniosynostose.

(Alwan S, 2007), (Kornum JB, 2010), (Kulin NA, 1998), (Louik C, 2007), (Malm H, 2005), (Oberlander TF, 2008) 

Er werd geen verband gevonden tussen gebruik van SSRI’s en complexe of ernstige structurele hartafwijkingen.

(Alwan S, 2007), (Kornum JB, 2010), (Louik C, 2007), (Merlob P, 2009), (Oberlander TF, 2008) 

Er zijn aanwijzingen voor een mogelijk verband tussen gebruik van SSRI’s met de volgende hartafwijkingen: septumdefecten (ASD en VSD) en rechter ventrikel uitstroomobstructie (RVOTO).

Alwan 2007, Kornum 2010, Louik 2007, Merlob 2009, Oberlander 2008

 

Uitgangsvraag 2

Kwaliteit van bewijs: LAAG

Citalopram

Er zijn geen aanwijzingen voor een duidelijk verhoogd risico op ernstige aangeboren afwijkingen bij gebruik van citalopram.

Kornum 2010, Malm 2005, Oberlander 2008, Sivojelezova 2005  

 

Er zijn aanwijzingen dat gebruik van citalopram mogelijk een associatie heeft met het optreden van septumdefecten.

Kornum 2010, Louik 2007, Oberlander 2008

 

Kwaliteit van bewijs: ZEER LAAG

Escitalopram

In de enige studie over gebruik van escitalopram werd een verhoogd risico gevonden op algemene aangeboren afwijkingen en septumdefecten.

Kornum 2010

 

Kwaliteit van bewijs: LAAG

Fluoxetine

Behalve een associatie met craniosynostose werd geen bewijs gevonden voor een associatie van fluoxetine met algemene of cardiovasculaire aangeboren afwijkingen (inclusief septumdefecten).

Alwan 2007, Kornum 2010, Louik 2007, Malm 2005, Oberlander 2008, Pastuszak 1993

 

Kwaliteit van bewijs:

ZEER LAAG

Fluvoxamine

Er werden in de twee studies geen associaties gevonden tussen gebruik van  fluvoxamine en het optreden van aangeboren afwijkingen.

Malm 2005, Oberlander 2008

 

Kwaliteit van bewijs:

LAAG

Paroxetine

Er zijn aanwijzingen dat gebruik van paroxetine een verhoogd risico geeft op de volgende aangeboren afwijkingen: klompvoeten, neuraalbuisdefecten (anencefalie), omphalocèle en gastroschisis.

Alwan 2007, Bérard  2007, Cole  2007, Kornum 2010, Louik 2007, Malm 2005, Oberlander  2008

 

Er zijn aanwijzingen dat gebruik van paroxetine een verhoogd risico geeft op rechter ventrikel uitstroomobstructie (RVOTO) en op atriumseptumdefecten (ASD).

Alwan 2007, Bakker 2010, Bérard 2007, Cole 2007, Einarsson 2008, Kornum 2010, Louik 2007,

Oberlander 2008

 

Kwaliteit van bewijs: LAAG

Sertraline

Er zijn geringe aanwijzingen dat gebruik van sertraline geassocieerd is met de volgende afwijkingen: omphalocèle, anusatresie, ledemaatsafwijkingen en anencefalie.

Alwan 2007, Kornum 2010, Louik 2007, Malm 2005, Oberlander 2008

 

Er zijn aanwijzingen dat gebruik van sertraline een associatie heeft met cardiovasculaire afwijkingen, voornamelijk septumdefecten.

Alwan 2007, Kornum 2010, Louik 2007, Oberlander 2008

 

Uitgangsvraag 3

Kwaliteit van bewijs: LAAG

Paroxetine

Het risico op algemene en cardiovasculaire afwijkingen bij gebruik van paroxetine is mogelijk dosisafhankelijk.

Bérard 2007

 

Uitgangsvraag 1: Effecten van SSRI’s in het algemeen

In zeven studies ((Alwan S, 2007); (Kornum JB, 2010); (Kulin NA, 1998); (Louik C, 2007); (Malm H, 2005); (Merlob P, 2009); (Oberlander TF, 2008) werden de effecten van SSRI’s op aangeboren afwijkingen onderzocht. De studies betroffen verschillende SSRI’s, soms werd niet vermeld welke SSRI’s het betrof. In een aantal van deze onderzoeken werden ook de effecten van afzonderlijke SSRI’s geanalyseerd en vergeleken. Bij gebrek aan RCT’s werden onderzoeken met een ander design (prospectieve en retrospectieve cohortonderzoeken met een controlegroep en patiëntcontrole onderzoeken) gebruikt.
De kwaliteit van de studies werd als laag tot zeer laag beoordeeld (zie GRADE tabel).

Milde aangeboren afwijkingen

In één studie (Louik C, 2007) werd bij SSRI-gebruik een verhoogd risico op klompvoeten gevonden (OR 2,2; 95% BI 1,4-3,6). Bij subanalyse van de afzonderlijke SSRI’s bleek dit verband alleen significant bij gebruik van paroxetine (OR 5,8; 95% BI 2,6-12,8).

Ernstige aangeboren afwijkingen

In zes studies (Alwan S, 2007); (Kornum JB, 2010); (Kulin NA, 1998); (Malm H, 2005); (Oberlander TF, 2008)) werd een verband met ernstige aangeboren afwijkingen onderzocht. Van ernstige aangeboren afwijkingen werden wisselende definities gebruikt en definities waren soms niet nader gespecificeerd. In vijf  van de hierboven beschreven studies werd geen associatie gevonden tussen SSRI-gebruik en ernstige aangeboren afwijkingen bij het kind. In het onderzoek van (Kornum JB, 2010) werd een minimaal verhoogd risico op aangeboren afwijkingen gevonden (OR 1,3; 95% BI 1,1-1,6). Een verhoogd risico op anencefalie (OR 2,4; 95% BI 1,1-5,1), craniosynostose (OR 2,5; 95% BI 1,5-4,0) en omphalocèle (OR 2,8; 95% BI 1,3-5,7) werd in één studie beschreven (Alwan S, 2007).

 

Cardiovasculaire afwijkingen

In vijf studies (Alwan S, 2007); (Louik C, 2007); (Merlob P, 2009); (Oberlander TF, 2008)) werd specifiek gekeken naar SSRI-gebruik in de zwangerschap en het ontstaan van aangeboren cardiovasculaire afwijkingen. In de meeste studies werd onderscheid gemaakt tussen ernstige cardiale afwijkingen (vaak niet nader gespecificeerd), septumdefecten en ‘right ventricular outflow tract obstruction’ (RVOTO: rechter ventrikel uitstroomobstructie). In drie van de vijf studies bleek SSRI-gebruik niet geassocieerd met ernstige cardiovasculaire afwijkingen ((Oberlander TF, 2008);(Louik C, 2007); (Alwan S, 2007)). Een minimaal verhoogd risico op cardiale afwijkingen werd gevonden door Kornum (OR 1,7; 95% BI 1,1-2,5) (Kornum JB, 2010).

In twee studies werd een associatie beschreven met septumdefecten ((Merlob P, 2009): OR 2,2; 95% BI 1,1-4,4. (Oberlander TF, 2008): RD 0,21%; 0,1-0,4), die in drie overige onderzoeken niet werd gevonden (Louik C, 2007); (Alwan S, 2007); (Kornum JB, 2010)). Een verhoogd risico op RVOTO werd eenmaal beschreven ((Louik C, 2007): OR 2,0; 95% BI 1,1-3,6).

 

Uitgangsvraag 2: Effecten van afzonderlijke SSRI’s

De bevindingen van de geïncludeerde onderzoeken waarin het verband van afzonderlijke SSRI’s met aangeboren afwijkingen bij de foetus of pasgeborene werd bestudeerd, zijn weergegeven in de navolgende tabel. De kwaliteit van de onderzoeken was laag tot zeer laag (zie GRADE tabel op pagina 50 - 51). De bevindingen worden samengevat bij de conclusies uit de literatuur.

 

Associatie afzonderlijke SSRI’s met aangeboren afwijkingen

 

CITALOPRAM

Mild

Ernstig (niet-cardiaal)

Cardiovasculair

(Kornum JB, 2010)(n=658)

-

Totaal afwijkingen

OR 1.4 (1.0-2.0)

Niet-cardiaal:

OR 1.4 (1.0-2.0)

Cardiovasc. afw.: NS

Septumdefecten: NS

 

(Louik C, 2007)(expositie: cong. afw. 28/9849; controles 15/5860)

-

-

Cardiovasc. afw: NS

Septumdefecten: NS

(Malm H, 2005(n=554)

-

NS

-

(Oberlander TF, 2008(n=101)

 

NS

Cardiovasc. afw.:

RD (risk difference) 2.5% (0.54-7.89)

(Sivojelezova A, 2005(n=125)

-

NS

-

ESCITALOPRAM

Mild

Ernstig (niet-cardiaal)

Cardiovasculair

(Kornum JB, 2010(n=88)

-

Totaal afwijkingen

OR 2.3 (1.0-4.9)

Niet-cardiaal: NS

Cardiovasc. afw.: NS

Septumdefecten:

OR 4.2 (1.0-17.1)

FLUOXETINE

Mild

Ernstig (niet-cardiaal)

Cardiovasculair

(Alwan S, 2007(n=105)

-

Craniosynostose:

OR 2.8 (1.3-6.1)

Cardiovasc. Afw.: NS

(Kornum JB, 2010(n=472)

 

Totaal afwijkingen.: NS

Niet-cardiaal: NS

Cardiovasc. afw.: NS

Septumdefecten: NS

(Louik C, 2007)(expositie: cong. afw. 97/9849; controles 61/5860)

NS

NS

Cardiovasc. afw: NS

Septumdefecten: NS

RVOTO*: NS

(Malm H, 2005(n=525)

-

NS

-

(Oberlander TF, 2008)(n=638)

 

NS

NS

(Pastuszak A, 1993) (n=128)

 

NS

 

FLUVOXAMINE

Mild

Ernstig (niet-cardiaal)

Cardiovasculair

(Malm H, 2005(n=65)

-

NS

-

(Oberlander TF, 2008(n=119)

 

NS

NS

PAROXETINE

Mild

Ernstig (niet-cardiaal)

Cardiovasculair

(Alwan S, 2007(n=88)

-

Anencefalie:

OR 5.1 (1.7-15.3)

Omphalocèle:

OR 8.1 (3.1-20.8)

Gastroschisis:

OR 2.9 (1.0-8.4)

Cardiovasc. afw: NS

RVOTO*:

OR 2.5 (1.0-6.0)

(Bakker Mk, 2010)(expositie: 10/678 hartafw. vs 6/615 controles)

-

-

Cardiovasc. afw: NS

VSD: NS

ASD:

OR 5.7 (1.4-23.7)

(Bérard A, , 2007(n=542)

-

NS

Dosis >25 mg:

Totaal afwijkingen:

OR 2.2 (1.2-4.2)

Cardiovasc. afw: NS

Dosis >25 mg:

Cardiovasc. afw.:

OR 3.1 (1.0-9.4)

(Cole JA, 2007(n=815)

versus andere antidepressiva

-

Totaal afwijkingen:

OR 2.0 (1.3-3.3)

Cardiovasc. Afw.: NS

(Einarson A, 2008(n=1174)

-

-

Cardiovasc. Afw.: NS

(Kornum JB, 2010) (n=297)

-

Total afwijkingen: NS

Niet-cardiaal: NS

Cardiovasc. afw.:NS

Septumdefecten: NS

(Louik C, 2007)(expositie: cong. afw. 83/9849; controles 30/5860)

Klompvoet:

OR 5.8 (2.6-12.8)

Craniosynostose: NS

Neuraalbuisdefecten:

OR 3.3 (1.1-10.4)

Cardiovasc. afw: NS

Septumdefecten: NS

RVOTO*:

OR 3.3 (1.3-8.8)

(Malm H, 2005(n=152)

-

NS

-

(Oberlander TF, 2008)(n=993)

 

NS

NS

SERTRALINE

Mild

Ernstig (niet-cardiaal)

Cardiovasculair

(Alwan S, 2007(n=100)

-

Anencefalie:

OR 3.2 (1.7-15.3)

 NS

(Kornum JB, 2010(n=352)

-

Total afwijkingen.: NS

Niet-cardiaal: NS

Cardiovasc. afw.:

OR 3.0 (1.4-6.4)

Septumdefecten:

OR 3.3 (1.5-7.5)

 

(Louik C, 2007)(expositie: cong. afw. 91/9849; controles 46/5860)

-

Omphalocèle:

OR 5.7 (1.6-20.7)

Craniosynostose: NS

Anusatresie:

OR 4.4 (1.2-16.4)

Ledemaatreductie afw:

OR 3.9 (1.1-13.5)

Cardiovasc. afw.: NS

Septumdefecten:

OR 2.0 (1.2-4.0)

RVOTO*: NS

 

(Malm H, 2005(n=118)

-

NS

-

(Oberlander TF, 2008(n=608)

 

NS

NS

         

*RVOTO = Right Ventricular Outflow Tract Obstruction

NS= geen (significant) effect gevonden

 -   = uitkomstmaat niet onderzocht

 

Uitgangsvraag 3: Dosering, duur en tijdstip van de expositie

Slechts in één studie (Bérard A, , 2007) is de invloed van de dosis van paroxetine op aangeboren afwijkingen (cardiaal en niet-cardiaal) onderzocht. Een verband met algemene en cardiovasculaire aangeboren afwijkingen kon in dit onderzoek alleen worden aangetoond bij gebruik van paroxetine in een dagdosis van meer dan 25 mg. Er zijn echter wel wat limitaties in deze studie: de dosering tussen 20-25 mg was relatief ‘beter’ dan onder de 20 mg bij de hartafwijkingen; de doseringsintervallen zijn klein , evenals de onderzochte aantallen, daarnaast gaat het alleen over levendgeboren kinderen en de bron van deze studie is een presciptiebestand.

In de selectie van de literatuur werden alleen studies gevonden waarin sprake was van 1e trimester expositie, al dan niet voortgezet tijdens de zwangerschap. In een strikte definitie ontstaan aangeboren afwijkingen in het eerste trimester. In het algemeen wordt in dit soort studies vaak als primaire uitkomstmaat gekeken naar het ontstaan van aangeboren afwijkingen na blootstelling in het eerste trimester.

In de geselecteerde literatuur kon geen antwoord worden gevonden op de vraag of de duur en de periode van het SSRI-gebruik verband houdt met het optreden van aangeboren afwijkingen.

 

Uitgangsvraag 4: Voorkeursmedicatie

Er werd geen literatuur gevonden die een voorkeur voor een specifieke SSRI aangeeft. Het antwoord op deze uitgangsvraag wordt beschreven in hoofdstuk 8.

 

1. GRADE tabel:

Uitgangsvraag 1. Verband tussen SSRI-gebruik en aangeboren afwijkingen bij foetus/pasgeborene?

Beoordeling van kwaliteit

Kwaliteit

 
 

Aantal studies

Studie ontwerp

Studie beperkingen

Inconsistentie

Indirectheid

Imprecisie

Andere opmerkingen

 

Structurele en/of functionele aangeboren afwijkingen (niet cardiaal)

 

6

Observationele studies1

Geen ernstige beperkingen2

Geen ernstige inconsistentie

Geen ernstige indirectheid

Geen ernstige imprecisie

Geen

LAAG

 

Cardiovasculaire afwijkingen

 

5

Observationele studies3

Geen ernstige beperkingen2

Ernstige inconsistentie

Geen ernstige indirectheid

Geen ernstige imprecisie

Geen

LAAG

 

1 Vijf van de 6 studies waren retrospectief (Alwan S, 2007; Kornum JB, 2010; Louik C, 2007; Malm H, 2005; Oberlander TF, 2008) en één was prospectief (Kulin NA, 1998).

2 Er was 1 studie die de analisten hadden geblindeerd (Louik C, 2007). Er was 1 studie met een hoog aantal loss to follow up (Alwan S, 2007). Er was geen informatie beschikbaar over deze groep. Er werd geen relevant effect verwacht op de resultaten door deze loss to follow up. 

3 Een prospectief (Merlob P, 2009) en 4 retrospectief (Alwan S, 2007; Kornum JB, 2010; Louik C, 2007; Oberlander TF, 2008).

 

Uitgangsvraag 2. Is er een verband met het soort SSRI en aangeboren afwijkingen bij de foetus/pasgeborene?

Beoordeling van Kwaliteit

Kwaliteit

Aantal studies

Studie ontwerp

Studie beperkingen

Inconsistentie

Indirectheid

Imprecisie

Andere opmerkingen

Citalopram

5

Observationele studies1

Geen ernstige beperkingen2

Geen ernstige inconsistentie

Geen ernstige indirectheid

Geen ernstige imprecisie

Geen

LAAG

Escitalopram

1

Observationele studies3

Geen ernstige beperkingen

Geen ernstige inconsistentie

Geen ernstige indirectheid

Ernstige imprecisie4

Geen

ZEER LAAG

Fluoxetine

6

Observationele studies5

Geen ernstige beperkingen2

Geen ernstige inconsistentie

Geen ernstige indirectheid

Geen ernstige imprecisie

Geen

LAAG

Fluvoxamine

2

Observationele studies6

Geen ernstige beperkingen2

Geen ernstige inconsistentie

Geen ernstige indirectheid

Ernstige imprecisie4

Geen

ZEER LAAG

Paroxetine

9

Observationele studies7

Geen ernstige beperkingen2

Geen ernstige inconsistentie

Geen ernstige indirectheid

Geen ernstige imprecisie8

Geen

LAAG

Sertraline

5

Observationele studies9

Geen ernstige beperkingen2

Geen ernstige inconsistentie

Geen ernstige indirectheid

Geen ernstige imprecisie

Geen

LAAG

1 Een prospectieve (Sivojelezova A, 2005), drie  retrospectieve (Louik C, 2007; Malm H, 2005; Oberlander TF, 2008) en 1 case control studie (Kornum JB, 2010).

2 Er was 1 studie die de analisten hadden geblindeerd (Louik C, 2007). Er was 1 studie met een hoog aantal loss to follow up (Alwan S, 2007). Er was geen informatie beschikbaar over deze groep. Er werd geen relevant effect verwacht op de resultaten door deze loss to follow up.

3 Eén case control studie (Kornum JB, 2010).

4 Kleine onderzoekspopulatie en brede betrouwbaarheidsintervallen.

5 Een prospectieve studie (Pastuszak A, 1993). Vier retrospectief (Alwan S, 2007; Louik C, 2007; Malm H, 2005; Oberlander TF, 2008) en 1 case control studie (Kornum JB, 2010).

6 Twee retrospectief (Malm H, 2005; Oberlander TF, 2008).

7 Een prospectief (Einarson A, 2008). Zes retrospectief studies (Alwan S, 2007; Bakker Mk, 2010; Cole JA, 2007; Louik C, 2007; Malm H, 2005; Oberlander TF, 2008). Twee case control studies (Bérard A, , 2007; Kornum JB, 2010).

8 Vrouwen met gezonde pasgeborenen zullen eerder uit de studie stappen. Dit kan nadelig het effect van SSRI-gebruik versterken.

9 Vier retrospectief (Alwan S, 2007; Louik C, 2007; Malm H, 2005; Oberlander TF, 2008)  en 1 case control studie (Kornum JB, 2010).

 

Conclusies uit de literatuur

 

Uitgangsvraag 1

Alle onderzoeken betreffende de effecten van SSRI’s als groep hebben de beperking dat steeds verschillende SSRI’s in wisselende doseringen werden bestudeerd. De resultaten van de onderzoeken zijn daarom niet goed te vergelijken. Het heeft dan ook de voorkeur om de effecten van de afzonderlijke SSRI’s hierop te bezien (zie uitgangsvraag 2).

Van de 193 gevonden artikelen bleken er 13 bruikbaar voor het beantwoorden van deze uitgangsvragen (zie bijlage 4 voor de zoekverantwoording en bijlage 6 voor de evidence tabel 6.5.1).

  1. Alwan S, Reefhuis J, Rasmussen SA, Olney RS, Friedman JM. (2007). Use of Selective Serotonin Reuptake inhibitors in pregnancy and the risk of birth defects. N Engl J Med, 356, 2684-2692.
  2. Bakker Mk, Kerstjens-Frederikse WS, Buys CHCM, de Walle HEK, de Jong-van den Berg LTW (2010). First-trimester use of paroxetine and congenital heart defects: a population-based case-control study. Birth Defects Res , 88, 94-100.
  3. Bérard A, , Ramos E, Rey E, Blais L, st.-Andre M, Oraichi D. (2007). First trimester exposure to paroxetine and risk of cardiac malformations in infants: the importance of dosage. . Birth Defects Res , 80, 18-27.
  4. Cole JA, Ephross SA, Cosmatos IS, Walker AM. (2007). Paroxetine in the first trimester and the prevalence of congenital malformations. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, 1075-1085.
  5. Einarson A, Pistelli A, DeSantis M, Malm H, Paulus WD, Panchaud A, Kennedy D, Einarson TR. (2008). Evaluation of the risk of congenital cardiovascular defects associated with use of paroxetine during pregnancy. Am J Psychiatry, 165, 749-52.
  6. Kornum JB, Nielsen RB, Pedersen L, Mortensen PB, Nørgaard M. (2010). Use of selective serotonin-reuptake inhibitors during early pregnancy and risk of congenital malformations: updated analysis. Clin Epidemiol, 2, 29-36.
  7. Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR, Schick-Boschetto B, Spivey G, Feldkamp M, Ormond K, Matsui D, Stein-Schechman AK, Cook L, Brochu J, Rieder M, Koren G. (1998). Pregnancy outcome following maternal use of the new selective serotonin reuptake inhibitors: A prospective controlled multicenter study. JAMA, 279, 609-10.
  8. Louik C, Lin AE, Werler MM, Hernandez-Diaz S,Mitchell AA. (2007). First-trimester use of selective serotonin-reuptake inhibitors and the risk of birth defects. N Engl J Med, 356, 2675-83.
  9. Malm H, Klaukka T, Neuvonen PJ. (2005). Risks associated with selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy. Obstet Gynecol, 106, 1289-96.
  10. Merlob P, Birk E, Sirota L, Linder N, Berant M, Stahl B, Klinger G (2009). Are selective serotonin reuptake inhibitors cardiac teratogens? Echocardiographic screening of newborns with persistent heart murmur.. Birth Defects Res, 85, 837-841.
  11. Oberlander TF, Waburton W, Misri S, Riggs W, Aghajanian J, Hertzman C. (2008). Major congenital malformations following prenatal exposure to serotonin reuptake inhibitors and benzodiazepines using population-based health data. Birth Defects Res, 83, 68-76.
  12. Pastuszak A, Schick-Boschetto B, Zuber C, Feldkamp M, Pinelli M, Sihn S, Donnenfeld A, McCormack M, Leen-Mitchell M, Woodland C, Gardner A, Horn M, Koren G. (1993). Pregnancy outcome following first-trimester exposure to fluoxetine (Prozac). JAMA, 269, 2246-48.
  13. Sivojelezova A, Shuhaiber S, Sarkissian L, Einarson A, Koren G. (2005). Citalopram use in pregnancy: Prospective comparative evaluation of pregnancy and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol, 193, 2004-9.

6.5.1     Effecten van SSRI-gebruik in de zwangerschap op het kind - Aangeboren afwijkingen   

Reference

Study type

Characteristics

Intervention (I)

Controls (C)

 

Outcome measures and follow-up time

Results

Quality assesment study

Alwan, 2007

Retrospective case control study.

 

N= 13714

Inclusion:

Case infants were born alive or died at 20 weeks or more of gestation.

Pregnancies with reliably ascertained defects that were electively terminated. Only one case or control infant from each multifetal pregnancy.

 

The controls were live-born infants with no major birth defects who were randomly selected

from hospital or state birth-certificate records from the same geographic areas.

 

Exclusion:

Infants with recognized or strongly suspected chromosomal abnormalities or single-gene conditions were excluded from the study.

To reduce pathogenetic heterogeneity,

cases with complex sequences (e.g., omphalocele-exstrophy-imperforate anus-spinal defects phenotype) 11 were excluded.

 

Infants with major birth defects.

 

N=9622

 

Exposed to SSRI N=230

N=4092

 

 

 

 

Exposed to SSRI N=86

Mothers completed a standardized telephone interview regarding exposure to potential risk factors, including medications, before and during pregnancy.

 

 

SSRI in general:

There were no significant associations between maternal use of SSRIs overall during early pregnancy and congenital heart defects or most other categories or subcategories of birth defects. Maternal SSRI use was associated with anencephaly (214 infants, 9 exposed; AOR 2.4; 95% CI 1.1-5.1), craniosynostosis (432 infants, 24 exposed; AOR 2.5; 95% CI 1.5-4.0), and omphalocele (181 infants, 11 exposed; AOR 2.8, 95% CI 1.3-5.7).

 

SSRI seperately:

- fluoxetine use was significant associated

with craniosynostosis (10 exposed infants;

AOR 2.8; 95% CI 1.3-6.1)

- sertraline use was significant associated with anencephaly (4 exposed infants; AOR 3.2; 95% CI 1.1-9.3).

- Four significant associations for paroxetine: with anencephaly (five exposed infants; AOR 5.1; 95% CI 1.7-15.3), right ventricular outflow tract obstruction defects (7 exposed infants; AOR 2.5; 95% CI, 1.0-6.0), omphalocele (6 exposed infants; AOR 8.1; 95% CI

3.1-20.8), and gastroschisis (5 exposed infants; AOR, 2.9 95% CI 1.0-8.4).

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: They did a power measurement. Participation < 100%. -> no relevant effect expected on outcome.

 

Adequate exposure assessment method: yes. Groups clearly described. Medication not clearly described -> women were prompted by brand names -> leading to possible underreporting of other SSRI use, malformations clearly described. Methods clearly described.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Recall bias (telephone interview). Analysis limited cause of small sample size for each SSRI separately.

 

Impactassessor blinded: no.

 

Follow-up: retrospective study infants born from 1997 through 2002. 2 interview moments.

 

Selective loss to follow up: Infants of mothers with prepregnancy type 1 or 2 diabetes were excluded from adjusted analyses because of the strong association of diabetes with birth defects. Infants for whom complete maternal interviews were unavailable were excluded. Interviews were incomplete for 163

case or control mothers, and 5 mothers reported depression but did not report use of antidepressants. These subjects were excluded from the analysis.

 

Identification confounders and correction in analysis:

Potential confounders: maternal race or ethnic group (non-Hispanic white vs. other), maternal age,  maternal education, prepregnancy obesity, BMI, maternal smoking or alcohol use, maternal folic acid use, family income, singleton

versus multiple pregnancy, parity and presence or absence of prepregnancy hypertension.

-> they did different analysis for correction for confounders.

 

Funding: Dr. Friedman reports receiving honoraria for consulting from I3 Research. No other potential conflict of interest relevant to this article was reported.           

Bakker, 2010

Retrospective case-control study (Netherlands)

 

 

Exclusion:

Children for whom there was no information on maternal medication use and deceased children and fetuses who were not examined postmortem.

N= 678

 

Fetuses or children

with isolated congenital heart defects.

 

 

N=615

 

Fetuses and children with a genetic disorder with no heart defect

 

 

Exposure paroxetine in first trimester pregnancy.

After excluding mothers who used paroxetine outside the first trimester, or who had used another SSRI, we found no significantly increased risk for heart

defects overall (10 exposed cases; AOR, 1.5; 95% CI 0.5–4.0), but we did find a significantly increased risk for atrium septum defects (3 exposed cases; AOR, 5.7; 95% CI 1.4–23.7)

 

 

Clearly defined groups: yes.

 

Selection bias: Yes.

But significant heterogeneity between groups and no correction. (year of birth, maternal age, mothers educational level and pregnancy outcome). The difference in pregnancy outcome between included and excluded controls remained after stratifying for year of birth.

 

Adequate exposure assessment method: Yes.

Method of assessing the outcome appropriately: Yes.

 

Follow-up: children born between 1997-2006

 

Selective loss to follow up: Reasons for exclusion was described in detail and also checked if there were significant differences between the lost to follow up group and the study group.

 

Identification confounders and correction in analysis: Maternal age and pregnancy outcome was not

associated with exposure status, so they calculated ORs adjusted for year of birth alone. They did not calculate ORs adjusted for other potential important confounders as smoking, maternal disease, or use of other (teratogenic) drugs.

 

Funding: Not described.

Bérard, 2007

Case-control study, retrospective

 

N=1403

 

- Paroxetine N=542

- Other SSRI, not paroxetine N=443

- Other antidepressants, not SSRI N=418

 

 

 

 

 

Three administrative databases (RAMQ, Med-E´ cho, and ISQ), and includes all pregnancies in

Quebec between 01/01/1997 and 06/30/2003.

 

Inclusion:

1) 15–45 years of age at entry

2) be covered by the

RAMQ drug plan ≥ 12 months before and during pregnancy

3) be using one type of antidepressant during the 1st trimester

4) live birth.

 

Exclusion:

Women also exposed to known teratogens during pregnancy were excluded.

N=101

 

1) any major malformations

2) any cardiac malformations diagnosed in the first

year of life

 

 

 

N=1302

 

no major malformations

 

 

 

 

 

 

1) Association between 1st trimester exposure to paroxetine and congenital (cardiac)

malformations

 

2) Dose–response relationship between paroxetine

use and cardiac defects.

 

1) The use of paroxetine (adjusted OR 1.38, 95% CI 0.49–3.92), and the use of other SSRIs (adjusted OR 0.89, 95% CI 0.28–2.84) during the 1st trimester of pregnancy did not increase the risk of congenital cardiac malformations compared with the use of non-SSRI antidepressants.

 

2) Dose–response relationship women exposed to >25 mg/day of paroxetine during the 1st trimester of pregnancy were at increased risk of having an infant with major congenital malformations (adjusted OR 2.23, 95% CI 1.19-4.17), or major cardiac malformations (adjusted OR 3.07, 95% CI 1.00-9.42).

 

 

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: It is a retrospective design, clear described inclusion and exclusion criteria.

 

Adequate exposure assessment method: Yes. Very detailed description of the methods and groups.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes. Also detailed description of outcomes

 

Impactassessor blinded: No.

 

Follow-up: Delivery between 01/01/1997 and 06/30/2003

 

Selective loss to follow up: Not described. But retrospective design.

 

Identification confounders and correction in analysis: Yes. They were not able to measure smoking status, folic acid intake, alcohol use, pregnancy weight gain, and over-the counter (OTC) medication use. However, they indirectly adjusted for lifestyles such as smoking and alcohol intake by design given that they restricted the study population to antidepressant users and they adjusted for other confounders.

 

Funding: Not described.

Cole, 2007

 

 

Case control studie, retrospective (US)

 

N=5956

Inclustion:

All women with at least one dispensing of an

antidepressant (including selective serotonin reuptake

inhibitors, selective norephinephrine reuptake inhibitors,

serotonin-2 antagonist reuptake inhibitors, tricyclics, and monoamine oxidase inhibitors) and

who had a live-born delivery between the ages 12 and

49 during January 1995 and September 2004.

 

Inclusion into

the final case group were: (1) a structural abnormality with surgical, medical, or cosmetic significance,14

(2) available medical record documentation within the year following birth, and (3) documentation of the

defect in question through the abstracted medical record.

 

Exclusion:

minor anomalies, birthmarks,

physiologic conditions, known chromosomal

or genetic conditions, and cases where evidence was insufficient to confirm the diagnosis.

 

N=815 (Monotherapy) -> paroxetine

 

N=1020 (Polytherapy) -> paroxetine

N=4198 (Monotherapy) -> other antidepressants than SSRI’s.

 

N=4936  (polytherapy)-> other antidepressants than SSRI’s.

 

The primary outcome under study was all congenital malformations identified up to 9 months of age among infants. They grouped congenital malformations into

categories according to organ system.

 

Comparison Paroxetine versus antidepressive use in general.

 

Adjusted ORs for all congenital

malformations associated with paroxetine were 1.89 (95%CI 1.20–2.98) for monotherapy, and 1.76 (95%CI 1.18–2.64)

for mono- or polytherapy.

 

Adjusted ORs for cardiovascular malformations associated with paroxetine were 1.46 (95%CI 0.74–2.88) for monotherapy, and 1.68 (95%CI 0.95–2.97) for mono- or polytherapy.

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: Yes. Not all of the charts of suspected case infants could be abstracted -> If these infants had been confirmed as malformation cases with the same frequency as the other infants with suspected malformations, we would expect the odds ratios to be closer toward the null value of 1.0 than the observed odds ratios.

 

Method of assessing the exposure and outcome appropriately: Not entirely clear. No information about other depressants used. Nothing known about the dosage of medication used.

 

Impactassessor blinded: No.

 

Follow-up: January 1995 and September 2004.

 

Selective loss to follow up: Not described.

 

Identification confounders and correction in analysis: calculated the adjusted odds ratios (AORs) through logistic regression. In all analyses, the crude and AORs were

similar, indicating that there was little or no confounding by variables identified either a priori or empirically in the medical and pharmacy claims data

 

Funding: Yes. This research was supported by a research contract between i3 Drug Safety and GlaxoSmithKline.

Einarson, 2008

 

 

 

Prospective patient controlled study

 

N=1174

Population from two sources: teratology information services and database studies.

 

Database study results not included for this evidence table cause of retrospective onset and no clear information about sort SSRI used.

 

Inclusion:

women that call to inquire about the use of a drug they are taking and are currently pregnant. Eligible women are prospectively enrolled in the study after providing informed consent over the telephone.

N= 1174

 

Exposed to paroxetine in 1st trimester of the pregnancy. Maximum daily dose 20mg.

Not exposed to paroxetine in 1st trimester of the pregnancy

Telephone interview twice, in pregnancy and after delivery, questionnaire.

 

Primary outcome:

Cardiovascular birth defects

The rates of cardiovascular defects in the teratology information service cohort were 0.7% in the exposed group and 0.7% in the unexposed group (OR=1.1, 95% CI=0.36–2.78).

 

Demographics were matched. No difference between the groups. 

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: Yes. No clearly defined inclusion and exclusion criteria.

 

Adequate exposure assessment method: Yes.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes.

 

Impactassessor blinded: No

 

Follow-up: Telephone interview twice, in pregnancy and after delivery, questionnaire. No clear interval and no starting and ending data.

 

Selective loss to follow up: Not described.

 

Identification confounders and correction in analysis: Not described. They asked the women about smoking habits, alcohol use and ses.

 

Funding: No support received has been related to paroxetine or any other SSRI. The remaining authors report no competing interests.

Kornum, 2010

Retrospective cohort study

Danish population of 3 clinical centers 1991-2007.

 

Inclusion criteria:

All women in the counties who had a live birth after the 20th week of gestation during the periods covered by the prescription registries.

 

Exclusion criteria:

women who redeemed prescriptions for both a SSRI and a non-SSRI antidepressants in the period from 30 days

before conception until the end of each pregnancy.

Use of antiepileptics or antidiabetic drugs was an exclusion criteria.

Malformations with SSRI use (overall)

Malformations with non SSRI use.

Four categories of malformations:

-malformations

overall

-noncardiac malformations

-cardiac malformations

-septal defects diagnosed within

the infant’s first year of life

SSRI in general:

The 2062 women with SSRI prescriptions during early pregnancy gave birth to

105 (5.1%) infants with malformations, while the 213712 women with no SSRI prescriptionsgave birth to 7449 (3.5%) infants with malformations. SSRI use was associated with an increased risk of malformations overall (OR 1.3; 95% CI 1.1–1.6) and cardiac malformations (OR 1.7; 95% CI: 1.1–2.5).

 

 

SSRI seperately:

For specific SSRIs, we found an increased risk for septal defects associated with sertraline. Cardiovasculair defects

(OR 3.0; 95% CI 1.4-6.4), Septal defects (OR 3.3; 95% CI 1.5-7.5).

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: Possible. Retrospective design, missing data. 3 clinical centers with different follow up periods. No information about over the counter medication.

 

Adequate exposure assessment method: Yes.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes. They did not consider malformations leading to a miscarriage or to an elective abortion after prenatal diagnosis in this study, that’s a limitation. No exposure information. Exposure window large.

 

Impactassessor blinded: No.

 

Follow-up: 1991-2007

 

Selective loss to follow up: Not described.

 

Identification confounders and correction in analysis: Potential confounders, including maternal age, birth order, and maternal smoking status. Adjusted analysis for maternal smoking during pregnancy, birth order, maternal age, and birth year

 

Funding: authors report no conflicts of interest.

Kulin, 1998

Prospective controlled cohort study

 

N= 534

Inclusion criteria:

All women who contacted 1 of 9 participating Teratology Information Service centers regarding exposure to fluvoxamine, paroxetine, and sertraline during the first trimester of pregnancy for depression.

 

Exclusion criteria: women who, in addition to being exposed to a new SSRI, were also exposed to a known human teratogen or drugs of uncertain teratogenicity.

 

N= 267

 

Use of:

Sertraline N=147

Paroxetine N=97

Fluvoxamine N=26

 

(dosage also described)

 

 

N= 267

 

Controls were randomly selected

from the total group of women counseled

and followed by the Mother risk Program

after exposure to agents proven to be nonteratogenic.

Primary outcome: the rates of major malformations, (defined as structural or functional anomalies that have significant medical or social consequences)

 

The SSRI and control groups were compared on a variety of

baseline characteristics and pregnancy

outcome values.

SSRI use in general:

Pregnancy outcome did not differ between the groups. with similar rates of major malformations, spontaneous and elective abortions and stillbirth, and similar mean birth weight and gestational age. The RR for major malformations among SSRI-exposed neonates was 1.06 (95% CI, 0.43-2.62)

 

Demographics:

Women exposed to an SSRI were significantly less likely to be primigravid and significantly more likely to smoke cigarettes and to have had a previous therapeutic abortion than the 267control women These trends were homogeneous among the SSRIs. Correction for smoking did not change the outcome.

 

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: No. But no (blind) randomisation. Clearly described inclusion and exclusions.

 

Adequate exposure assessment method: No blindness to exposure.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes.

 

Impactassessor blinded: No.

 

Follow-up: Fixed times for interviewing no data pronounced when the study started and ended.

 

Selective loss to follow up: No loss to follow up.

 

Identification confounders and correction in analysis: No description if they corrected for (all) confounders. But they did a correction for smoking.

 

Funding: Not described.

Louik, 2007

Retrospective case control study

Inclusion:

Infants with any of a wide range of malformations are identified.

 

Exclusion:

Children with isolated minor defects.

N=9849 with malformations

N=5860 without malformations

Telephone interview

 

Per malformation they checked the use of SSRI in pregnancy.

SSRI use in general:

Overall use of SSRIs was not associated with significantly increased risks of craniosynostosis (N=115, 2 exposed to SSRIs; AOR 0.8; 95% CI, 0.2-3.5), omphalocele (N=127, 3 exposed; AOR 1.4; 95% CI, 0.4-4.5), or heart defects overall (N=3724, 100 exposed; AOR 1.2; 95% CI, 0.9-1.6).

 

SSRI use seperately:

Significant associations between the use of sertraline and omphalocele (AOR 5.7; 95% CI 1.6-20.7 N=3) and septal defects (AOR 2.0; 95% CI 1.2-4.0; N=13) and between the use of paroxetine and right ventricular outflow tract obstruction defects (AOR, 3.3; 95% CI, 1.3-8.8; N=6)

Clearly defined groups: Yes

 

Selection bias: Possible, retrospective study, not clearly described inclusion and exclusion criteria. 

 

Adequate exposure assessment method: Yes. There is a possible recall bias.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes. Telephone interview. Nothing known about the dosage of medication used.

 

Impactassessor blinded: Interview done bij trained study nurses who are unaware of the study hypotheses.

 

Follow-up: retrospective.

 

Selective loss to follow up: Malformation with

< 5 SSRI users in the group were not analysed.

 

Identification confounders and correction in analysis: They did a correction for important confounders (Maternal age, maternal race, ethnic group, maternal education, year of LMP, study center, smoking and alcohol 1st trimester, history of a birth defect in first degree relative, BMI, parity, presence/absence of seizures, DM, hypertension, infertility, folic acid use 1st trimester).

 

Funding: Yes. Publication bias.

Malm, 2005

 

Prospective population based cohort study (Finland)

 

N=1782

Inclusion:

Singleton pregnancies

 

Exclusion:

Not described

 

 

N=1398

 

SSRI use 1st, second or/and third trimester:

Citalopram, fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, combination.

N=1782

 

No SSRI use 1st, second or/and third trimester

Primary outcomes:

- Major malformations

- Preterm birth

- SGA

- LBW

- NICU stay

 

Also division in SSRI intake per trimester.

 

Major congenital anomaly defined as a significant

congenital structural anomaly, chromosomal

defect, or congenital hypothyroidism.

Malformations 1st trimester exposure (adjusted):

 

SSRI use in general:

- All SSRI’s (N=1,398) P =0 .40, OR=1.0, 95% CI 0.6-1.7

 

SSRI use seperately:

- Citalopram (N=554) OR=0.4, 95% CI 0.1-1.4

- Fluoxetine (N=525) OR=0.7, 95% CI 0.9-3.3

- Paroxetine (N=152) OR=0.4, 95% CI 0.1-3.3

- Sertraline (N=118) OR=0.7, 95% CI 0.1-5.3

- Fluvoxamine (N=65) OR=1.0, 95% CI 0.1-7.8

 

SGA (adjusted):

OR=2.4, 95%

CI 1.1–5.3 -> continues exposure vs only exposure in first trimester.

 

NICU (adjusted):

OR=1.6, 95% CI 1.1-2.2 -> third trimester SSRI intake.

 

Apgar score (adjusted):

OR=1.6, 95% CI 1.0-2.4 -> third trimester SSRI intake.

 

Rest of the outcomes show no significant effect.

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: Not certain. But only one inclusion criteria and no exclusion criteria described.

 

Adequate exposure assessment method: Yes. But no information about dosage of the medication. No information about co-medication.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes.

 

Impactassessor blinded: No.

 

Follow-up: 1996-2001

 

Selective loss to follow up: Not described.

 

Identification confounders and correction in analysis: They did a correction for confounders.

 

Funding: Not described.

Merlob, 2009

 

 

Prospective cohort study, hospital based

Inclusion:

All women on admittance to the maternity ward (Departments of Neonatology in Rabin Medical Center and Schneider Children’s Medical Center of Israel)

 

Only inborn infants.

 

Exclusion:

Not described.

N=235

Use of SSRI in pregnancy.

 

(Nonsyndromic congenital heart defects 8/235)

N= 67636

No use of SSRI in pregnancy

 

(Nonsyndromic congenital heart defects 1083/67636 – clearly defined loss to follow up describtion -> exclusions)

 

 

A standardized pregnancy questionnaire is administered to all women and  reviewed by the attending neonatologist.

 

Investigate the rate of nonsyndromic congenital heart defects in newborns exposed in utero to SSRIs compared with unexposed controls

SSRI use in general:

Newborns exposed in utero to SSRIs (without differentiation between sort SSRI), have a 2 fold higher risk of mild nonsyndromic heart defects than unexposed infants (RR, 2.17; 95% CI, 1.07–4.39)

 

(The types of SSRIs paroxetine (n=92), fluoxetine (n=66), citalopram (n=43), escitalopram (n=13), sertraline (n=8), fluvoxamine (n=4), and venlafaxine (n=9) -> no analysis of RR/OR of each type of SSRI separately.)

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: No. But not clear described inclusion criteria.

 

Adequate exposure assessment method: Yes. As certainment was based on maternal reporting, and some mothers might have chosen not to report use of SSRIs as well as substance abuse. Nothing known about the dosage of medication used.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes. Every infant with a persistent murmur on the second or third day of life were examined by a pediatric cardiologist and referred for electrocardiography and echocardiography.

 

Impactassessor blinded: During the last 2 years of the study, the cardiologists were not blinded to SSRI exposure.

 

Follow-up: 2000-2007

 

Selective loss to follow up: Not real lost to follow up, but they did not include all infants in the control group -> exclusions and reasons were described.

 

Identification confounders and correction in analysis: lack of information on some potential confounders such as race and maternal BMI. No correction for  confounders described, no adjusted RR analysis.

 

Funding: No.

Oberlander, 2008

Retrospective cohort study

 

 

Inclusion: Not described.

 

Exclusion:

Women with anticonvulsant exposure in first trimester.

 

Exposure groups were defined as SRI monotherapy

And SSRI + benzodiazepines (BZ) used in combination.

 

Monotherapie SSRI

N = 2626

 

Citalopram (n=101),

Fluoxetine (n=638), Fluvoxamine (n=119),

Paroxetine (n=993),

Sertraline (n=608),

Venlafaxine (n=250)

Non exposure

N=107320

Major congenital anomalies (CA), congenital heart disease (CHD incl. VSD+ASD).

Also risk analysis for each SSRI separately.

Also risk analysis for dosage of medication.

 

 

SSRI use in general:

- SSRI monotherapy did not

increase the risk for major CAs

 

- SSRI monotherapy did not increase the risk for CHD overall compared with no exposure.

 

- The risk for an atrial septal defect (ASD) 

increased with SSRI monotherapy compared with no exposure RD 50.16% (0.03 to 0.43%)

 

SSRI use seperately:

- An increased risk for cardiovascular defects was observed following exposure to citalopram (n=53; 2.97%; 95% CI (1.02–8.37); RD 2.49% (0.54–7.89) when compared to no exposure. While this risk difference remained statistically

significant after controlling for potential confounders

 

Doses relation:

- No association between increased 1st trimester dose and risk for CA or CHD in the simple comparisons or in the regression models, for SRI monotherapy.

Clearly defined groups: Yes

 

Selection bias: Yes. Retrospective design. Not clearly described inclusion or exclusion criteria.

 

Adequate exposure assessment method: Yes.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes.

 

Impactassessor blinded: No.

 

Follow-up: 39 months 1998-2001.

 

Selective loss to follow up: Not described-> retrospective study design so possible no loss to follow up!

 

Identification confounders and correction in analysis: Yes. With every analysis they corrected for confounders. But not for all important confounders like use of tobacco and alcohol during pregnancy or maternal weight gain, illicit drug use, or maternal parity.

 

Funding: Yes. But no pharmaceutical companies.

Pastuszak, 1993

 

Prospective patient controlled study

Inclustion:

All women that contacted one of the TIS during pregnancy.

 

There were no differences in any of the characteristics of the women using fluoxetine across the four participating centers.

Fluoxetine use in 1st trimester of pregnancy (mean daily dose of 25.8mg range 10-80mg)

 

N= 128

 

 

1. nonteratogen medication users (NTC) N=128

 

2. Tricyclic antidepressants users(TC) N= 74

Telephone interview 8-12 months after the expected date of delivery.

 

Primary outcomes:

- Major congenital anomalies

- Weight gain (mother)

- Gestational age with delivery

- Birth weight

- Type of delivery

 

No difference in rates of major birth defects

Fluoxetine vs NTC  p=0.38

Fluoxetine vs TC p=0.80

 

Other primary outcomes showed also no statistic significance between the groups.

 

(there were significantly more miscarriages in the fluoxetine and the TC group in compare with the NTC group.)

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: No. But each fluoxetine user was only age-matched to two controls. No exclusion criteria.

 

Adequate exposure assessment method: Yes. Also dosage info.

 

Method of assessing the outcome appropriately:  Yes. Telephone interview. Clearly described outcomes.

 

Follow-up: Telephone interview 8-12 months after the expected date of delivery.

 

Selective loss to follow up: No loss to follow up.

 

Identification confounders and correction in analysis: Maternal characteristics (obstetric histerory, ethanol and sigarette use) were also compared.  But they did no correction for confounders.

 

Funding: Not described.

Sivojelezova, 2005

 

 

Prospective patient controlled study

 

N=396

Inclusion:

The women were recruited from the cohort of pregnant women or women planning pregnancy who contacted the Motherisk Program from 1999 to 2002 inquiring about the safety of citalopram and other medications in pregnancy

 

Exclusion criteria:

Exposure to a known teratogen or a xenobiotic with undetermined safety in pregnancy. Premature infants and infants

exhibiting intrauterine growth retardation.

 

Citalopram use N=132

 

Only those women

who had an exposure to the medication during the period of organogenesis were included.

1. Disease-matched Group (other SSRI use) N=132

 

2. Non teratogen group N=132

 

 

Telephone follow-up interview

 

Risk of adverse pregnancy outcome, birth defects and neonatal complications.

 

(Major malformations

were defined as structural and/or functional anomalies that have to be corrected surgically or that

may alter the social acceptability of the individual.)

 

 

SSRI use seperately:

Of the 108 women who were exposed to citalopram in the first trimester, there was only 1 (0.9%) baby born with a major malformation (umbilical and scrotal

Herniae). Not significant different from the other groups.

 

Third-trimester exposure to citalopram did not differ statistically from that of the unexposed group of women.

There was a 4-fold increased risk for citalopram use of need for the NICU (relative risk, 4.2 [95% CI 1.71-10.26)

 

Maternal characteristics not statistically different from the disease match comparison -> but smoking was significant different in comparison with the non exposed group.

Clearly defined groups: Yes.

 

Selection bias: Not clearly described selection criteria. Selection and measurement method was clearly described. Groups were matched for maternal age and gestational age. But other demographic matches/differences were not described.

 

Adequate exposure assessment method: Yes.

 

Method of assessing the outcome appropriately: Yes.

 

Impactassessor blinded: No.

 

Follow-up: 1999-2002, fixed intervals for follow up

 

Selective loss to follow up:

Not described. But most loss to follow up can be explained with the exclusion criteria.

 

Identification confounders and correction in analysis: They did no correction for smoking. The exposure group had significant more smokers.

 

Funding: Not described.

 

 

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-10-2012

Laatst geautoriseerd  : 01-10-2012

Binnen 5 jaar bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie in samenspraak met de NVVP en de NVK of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie is als houder van deze richtlijn de eerstverantwoordelijke voor de actualiteit van deze richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de eerstverantwoordelijke over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Gezien de opzet van de richtlijn, kan bij bekend worden van relevant onderzoek, waarbij (een deel van) de richtlijn zou moeten worden aangepast, dit tussentijds per uitgangsvraag plaatsvinden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS)

Doel en doelgroep

Het doel van deze richtlijn is de onduidelijkheid en onzekerheid over het al dan niet continueren of aanpassen van de dosis van (specifieke) SSRI’s tijdens zwangerschap en/of lactatie te verminderen door het geven van informatie en aanbevelingen voor het gebruik van SSRI’s in deze periode en voor het beleid met betrekking tot de pasgeborene. Tevens wordt door het ontwikkelen van deze richtlijn multidisciplinaire samenwerking gestimuleerd, zodat zwangere vrouwen met psychische problemen en medicijngebruik gezamenlijk geëvalueerd en behandeld worden.

In principe geldt de richtlijn voor alle vrouwen met kinderwens, zwangere vrouwen en/of vrouwen die borstvoeding (willen) geven, bij wie er een indicatie bestaat voor behandeling met SSRI's of bij wie er reeds sprake is van SSRI-gebruik ongeacht de indicatie voor het SSRI-gebruik. Dit betekent expliciet dat de ernst of de aard van het onderliggende psychiatrische lijden hierbij niet in aanmerking wordt genomen.

De richtlijn kan worden gebruikt door alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor vrouwen die SSRI’s gebruiken tijdens zwangerschap en/of lactatie maar is primair geschreven voor leden van de beroepsgroepen die aan de ontwikkeling van de richtlijn hebben bijgedragen: de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie.

Samenstelling werkgroep

  • Dhr. dr. J.J. Duvekot, gynaecoloog-perinatoloog, Erasmus MC, Rotterdam (voorzitter)
  • Dhr. drs. A.J. Schneider, gynaecoloog-perinatoloog, Erasmus MC, Rotterdam
  • Mw. dr. I.L. van Kamp, gynaecoloog-perinatoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Mw. dr. M.P. Lambregtse-van den Berg, (kinder- en jeugd)psychiater, Erasmus MC, Rotterdam
  • Mw. dr. I.M. van Vliet, psychiater, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden
  • Mw dr. C.N. van der Veere, kinderarts, Wilhelmina Ziekenhuis, Assen
  • Mw. dr. J.U.M. Termote, kinderarts-neonatoloog, Wilhelmina Kinderziekenhuis / Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht
  • Ir. T.A. van Barneveld, klinisch epidemioloog, Orde van Medisch Specialisten, Utrecht
  • Mw. drs. M.M.J. Wiegerinck, richtlijnondersteuner Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Utrecht
  • Mw. drs. C.A.L. van Rijn, richtlijnondersteuner Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie, Utrecht

 

Met dank aan:

Mw. Prof. L.T.W. de Jong-van den Berg, Mw. dr. F.F.T. Ververs, Mw. drs. A.G.B. te Winkel, Mw. dr. G.C.M.L. Page-Christiaens, Mw. drs. M.E. van Hoorn, dr. K.D. Liem,  dr. B.A. Semmekrot en Mw. P. Kölling voor hun kritische beoordeling van deze richtlijn.

Belangenverklaringen

Het instituut waar mw. dr. I.M. van Vliet werkzaam is, ontving in het verleden een ‘unrestricted grant’ van de farmaceutische industrie voor basaal wetenschappelijk onderzoek.  De overige werkgroepleden hebben geen belangen aan te geven. De originele belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVOG. Zie voor een voorbeeldformulier belangenverklaring bijlage 9.

De inhoud van de conclusies en aanbevelingen uit deze (concept)richtlijn werd onafhankelijk opgesteld van en niet beoordeeld door de financier van deze richtlijn, de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten.

Inbreng patiëntenperspectief

Voor de ontwikkeling van een kwalitatief goede richtlijn is de input van patiënten nodig. Een behandeling moet immers ook voldoen aan de wensen en eisen van patiënten. Patiënten kunnen zorgverleners die een richtlijn ontwikkelen helpen om te begrijpen hoe het is om met een ziekte of aandoening te leven of om er mee geconfronteerd te worden. Op deze manier kan bij het ontwikkelen van een richtlijn beter rekening worden gehouden met de betekenis van verschillende vormen van diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten. Het in kaart brengen van de behoeften, wensen en ervaringen van patiënten biedt tevens de gelegenheid om de knelpunten beter in kaart te brengen en te accentueren in de richtlijn. Het is dus zinvol om voor verbetering van de kwaliteit van de behandeling ook knelpunten vanuit het patiëntenperspectief in kaart te brengen.

Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is er in de beginfase een knelpuntenanalyse gemaakt door middel van een groepsinterview met een patiëntengroep (focusgroep) van vrouwen die SSRI’s gebruikten of hadden gebruikt tijdens zwangerschap en/of lactatie. Het verslag van deze focusgroepbijeenkomst is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten eruit zijn geadresseerd in de richtlijn. Niet alle knelpunten waren direct van toepassing op deze richtlijn, daarom wordt verwezen naar het focusgroepverslag voor het totale overzicht (zie hieronder). 
De richtlijn is in de conceptfase voor commentaar voorgelegd aan de deelnemers van de focusgroep.

 

Patiëntenparticipatie – Focusgroep verslag

 

Richtlijn “SSRI-gebruik in de zwangerschap en tijdens de lactatie”

Verslag focusgroep bijeenkomst op zaterdag 10 april 2010.

 

In dit document worden de aandachtspunten die volgden uit het focusgroep gesprek van 10 april 2010 op een rijtje gezet.  

 

Doel van het focusgroep gesprek:

Vanuit het patiëntenperspectief inzichtelijk maken hoe de zorg aan vrouwen, die SSRI’s gebruiken in en om de zwangerschap, patiënt gerichter kan.

 

Deelneemsters aan het focusgroep gesprek:

Er bestaat tot dusver geen patiëntenvereniging specifiek voor deze doelgroep. Voor het organiseren van de focusgroep werden daarom via werkgroepleden patiënten gevraagd deel te nemen, die de polikliniek bezochten en tot de doelgroep behoorden, evenals patienten die een zwangerschap hadden doorgemaakt met SSRI gebruik (maximaal vijf jaar geleden). Er namen in totaal 7 vrouwen deel, van wie er 6 ten tijde van het gesprek zwanger waren. Er waren drie vrouwen die een eerdere zwangerschap met gebruik van SSRI’s hadden doorgemaakt.

 

De gespreksstructuur:

Het gesprek werd gestructureerd door chronologisch het zorgproces door te spreken: preconceptioneel, gedurende de zwangerschap, de partus, het kraambed, de lactatie periode, en de nazorg. Onderstaand staan de aandachtspunten gegroepeerd naar algemene punten, punten voor het het diagnostische proces, de voorlichting, behandeling en nazorg. Als laatste staan aandachtspunten beschreven die gericht zijn aan huisartsen.

 

Algemene punten, voor verbetering van het multidisciplinaire zorgproces:

  • Bovenaan staat: vanaf het moment dat sprake is van zwangerschapswens eenduidige informatie door de verschillende zorgverleners, waaronder psychiater, gynaecoloog, kinderarts, verloskundige en de huisarts. De meeste deelnemers hebben vervelende ervaring met verschillende uitspraken door verschillende zorgverleners, wat vooral gezien de onderliggende problematiek bij deze vrouwen erg onwenselijk is en tot extra zorgen leidt.
    • Er wordt aangegeven dat het fijn zou zijn als er kortere lijnen zijn tussen de       verschillende zorgverleners. Contact opnemen met elkaar alvorens een       besluit te nemen over wel of geen medicatie, wisselen van medicatie etc.       met wederom als doel: (na onderling overleg) eenduidige informatie(en       behandeling) verstrekken aan de patiënt.
    • De deelnemers benadrukken dat de informatievoorziening t.a.v. SSRI gebruik en zwangerschap in ieder geval zou moeten worden verstrekt door degene die de medicatie heeft voorgeschreven. Als de zwangerschapswens er is, dan zou er een preconceptioneel consult moeten plaatsvinden met degene die de zwangerschap gaat begeleiden.
  • Veel vrouwen zoeken voor informatie op internet onder andere omdat zij ervaren dat de informatievoorziening nogal eens beperkt is. Naast dat het niet duidelijk is waar informatie gevonden kan worden, leidt het soms ook tot onrust. Allen zijn het erover eens dat het belangrijk is dat de beroepsgroep ook zorg zou dragen voor betrouwbare informatie via internet. Er is ook behoefte aan een vertaling van de richtlijn die kan dienen als patiënteninformatie.
  • Belangrijkste punten waarover vanaf preconceptie eenduidige informatie over verstrekt zou moeten worden zijn:
    • wel of niet door blijven gebruiken in de zwangerschap,
    • effecten van medicatie op het kind,      
    • (is een geavanceerde echo geïndiceerd, en zo ja waarom. )
    • moet je in het ziekenhuis bevallen,
    • wat gebeurt er na de bevalling met je kind (blijven ter observatie? zo ja hoe lang, en bij moeder of op medium-care, en waarom),
    • kan borstvoeding veilig gegeven worden.       

 

  • Het komt dus neer op eenduidigheid, kennis en vertrouwen uitstralen.

 

Specifieke aandachtspunten per zorgmoment:

 

Preconceptioneel:

    • Zie bovenstaande punten. Al vanaf moment dat er zwangerschapswens is      eenduidige informatie verstrekken over wat de het huidige gebruik van      SSRI’s voor gevolgen heeft voor het verdere traject.
    • Een van de zorgen die de deelnemers aangeven is of de aandoening waarvoor de medicatie gebruikt wordt, ook over zal gaan op het kind. Bespreken (gebeurt over het algemeen al door psychiater).

 

Begeleiding gedurende de zwangerschap

    • Er is de wens dat de zwangerschapsbegeleiding plaats vindt door een behandelaar (gynaecoloog) die als specifieke aandachtsgebied de psychiatrie   heeft.
    • Zo zou er voldoende bekend moeten zijn  over de verschillende onderliggende ziektebeelden waarvoor SSRI’s gegeven worden. Meer rekening houden dat er bij deze patiënten een indicatie is voor SSRI gebruik en dus ook sprake is van een onderliggende aandoening.
    • Deelnemers hebben de ervaring dat zorgverleners die de zwangerschap begeleiden vaak meer gericht zijn op het kind dan op de vrouw: er zou meer aandacht mogen zijn voor de invloed van de zwangerschap op de moeder en de behandeling van moeder.
    • Bewust zijn van communicatie naar patiënt toe. Hebben vaak al een lang       traject doorgemaakt van overwegingen rondom deze zwangerschap. Sommige van de deelnemers hebben het gevoel gehad veroordeeld te worden door de zorgverlener “Dat is iemand die voor zichzelf kiest en zomaar medicatie slikt”. (geldt ook postpartum, kindergeneeskunde)
    • De rol van de partner wordt als erg belangrijk bestempeld. Niet alleen is het   ook voor hem van belang om te weten van de gevolgen voor het kind zijn,      maar ook heeft hij een signaalfunctie en kan hij de stemming van de vrouw      goed inschatten. Tevens geeft het rust als de vrouw wanneer zij op enig moment bezorgd is ook bij haar man terecht kan. Allen zijn van mening dat      het goed zou zijn als de zorgverlener de vrouw er op attendeert haar partner mee te nemen bij de consulten en te betrekken bij de zorg.
    • Op de vraag of het de deelnemers zou afschrikken wanneer zwangerschapscontrole op een spreekuur zou worden gepland speciaal voor vrouwen met psychiatrische problematiek, wordt wisselend gereageerd. Er zijn er die het prettig zouden vinden vanwege de zorg op maat, terwijl het voor anderen zou afschrikken gezien het stigma en het feit dat je mogelijk gezien wordt daar terwijl deze problematiek niet bij je omgeving bekend is.
    • Er bestaat onduidelijkheid over de gevolgen van het missen van een aantal doses SSRI’s door foutieve inname of door zwangerschapsbraken. Dit kan ook tot zorgen leiden. 

 

De partus

    • Er zou meer aandacht mogen zijn voor de specifieke zorg van vrouwen voor de individuele bevalsituatie, en bij het kraambed. Deze situaties kunnen juist voor vrouwen met bijvoorbeeld een angststoornis extra traumatiserend zijn. Ook hier geldt graag een gynaecoloog met  specifieke ervaring met deze groep vrouwen.

 

Post-partum/Kraamperiode

    • Unaniem wordt genoemd dat de richtlijn een uitspraak zou moeten doen over hoe de observatie postpartum zou moeten plaatsvinden. Het gaat hierbij vooral om (wederom) een eenduidig en helder beleid zodat de vrouw van begin af aan weet waar ze aan toe is.
    • Als het kindje geboren wordt en opgenomen wordt ter observatie is het van belang dat de behandelaars beseffen dat het kindje daar alleen geobserveerd wordt en dus in principe niet ziek is, zodat er geen onnodige behandelingen worden uitgevoerd (voorbeeld: kind had een keer het flesje niet opgedronken en kreeg meteen een neussonde). Dit kan juist bij vrouwen met een psychische stoornis tot paniek leiden.

 

Lactatie

    • Voor wat betreft de borstvoeding geldt ook de eenduidige informatie en de behoefte van de patiënt om hierop een duidelijk antwoord te krijgen, of als deze er niet is, samen met de zorgverleners een afgewogen besluit te kunnen maken. Hierbij zijn in ieder gevalde volgende aspecten van belang overwegen de effecten van de medicatie op het kind (stapeling), de hechting tussen moeder en kind, en de mogelijkheid om ’s nachts door te slapen als geen borstvoeding gegeven wordt.

Nazorg

    • Een ander belangrijk punt waar zorgen over zijn is de kraamzorg. Er is behoefte aan specialistische kraamzorg en onduidelijkheid hierover kan al vanaf vroeg in de zwangerschap tot zorgen leiden. 

 

 

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Een relatief groot deel van vrouwen in de fertiele levensfase worden behandeld met SSRI’s.  De richtlijn ‘SSRI-gebruik in de zwangerschap en tijdens de lactatie’ biedt handvatten voor een eenduidig en wetenschappelijk onderbouwd praktisch beleid. In het onderstaande wordt een overzicht gegeven van de belangrijkste, door de opstellers van deze richtlijn voorziene, knelpunten bij de toepassing van de richtlijn in de dagelijkse praktijk. Voor een effectieve implementatie is een voortvarende aanpak van deze knelpunten essentieel. Tevens worden een drietal potentiele indicatoren aangegeven waarmee de implementatie van de richtlijn in de praktijk kan worden gevolgd.

 

Knelpunten op gebied van de organisatie van de zorg

De richtlijn doet geen uitspraak over of  de zwangere vrouw met SSRI-gebruik moet worden gevolgd. In de eerste, tweede of derde lijn. Dit zal afhangen van de onderliggende psychiatrische aandoening en andere medische problemen. Essentieel is dat hoe de zwangerschapscontroles zullen worden georganiseerd wordt vastgelegd in een individueel behandelplan in het begin van de zwangerschap. Bij het opstellen van dit behandelplan dient naast de huisarts, 1e-lijns verloskundige en gynaecoloog ook de psychiater betrokken te zijn.

 

De effecten van SSRI-gebruik tijdens de zwangerschap op het kind zijn korte- en lange termijn effecten, die te onderscheiden zijn in aangeboren afwijkingen, neonatale ontrekkingsverschijnselen en PPHN. Met betrekking tot het laatste aspect wordt in de richtlijn gesteld in het ziekenhuis dan wel geboortecentrum te bevallen, waar reanimatie mogelijkheden voor de pasgeborene zijn. Er dient dan ook rekening gehouden te worden met een toename van het aantal (poli)klinische bevallingen.

 

Observatie van de pasgeborene om tekenen van PPHN op te sporen kan gebeuren op de afdeling verloskunde onder begeleiding van de kinderarts gedurende minimaal 12 uur. Dit betekent dat een goede overdracht moet plaatsvinden voor de observatie periode.

 

Met betrekking tot het optreden van aangeboren afwijkingen is de vorming van een (landelijke) database van groot belang. Alleen op deze manier kan inzicht worden verkregen in de ‘exacte’ bijwerkingen van deze medicatie op het ongeboren kind.

 


Zorginstellingen

Het advies om minimaal met de 1e-lijns verloskundige in het ziekenhuis of een geboortecentrum te bevallen, zal extra capaciteit vragen van de zorginstellingen. Aan de andere kant zal  het verblijf in het kraambed, dat in veel ziekenhuizen 48-72 uur bedroeg, teruglopen, gezien de aanbeveling van een minimale observatie periode van 12 uur.

 

Zorgverlener

Het merendeel van de vrouwen in de fertiele levensfase die SSRI’s gebruiken, wordt behandeld in de huisartsenpraktijk. Een kleiner deel wordt behandeld door psychiaters. Tot op heden was niet helemaal duidelijk of en door wie deze patiënten zouden moeten worden voorgelicht over een (geplande) zwangerschap. De richtlijn adviseert patiënten hiervoor te verwijzen naar artsen die specifieke kennis op dit gebied hebben. Een lijst van centra waar deze expertise in ieder geval aanwezig is, is te vinden op de website van het recent opgerichte ‘Landelijk Kenniscentrum Psychiatrie en Zwangerschap’.

 

Aan het begin van de zwangerschap wordt in een multidisciplinair overleg een behandelplan opgesteld. Een dergelijk overleg zal via de Verloskundige Samenwerkingsverbanden moeten verlopen. De psychiater maakt (nog) geen deel uit van dit gremium.  Hierover dienen zo spoedig mogelijk regionale afspraken gemaakt te worden tussen psychiater en VSV.

 

Door verkorting van de observatie periode in het ziekenhuis zullen kraamverpleegkundigen vaker geconfronteerd worden met pasgeborenen met neonatale onttrekkingsverschijnselen. Goede voorlichting en scholing voor deze beroepsgroep is obligaat.

 

De patiënten zijn erbij gebaat dat de adviezen uit deze richtlijn goed worden gecommuniceerd naar alle betrokkenen, zowel zorgverleners als patiënten. Een communicatie plan op landelijk niveau (op te stellen door de verschillende wetenschappelijke verenigingen) en op regionaal niveau (op te stellen door de VSV’s) is derhalve van veel belang.

 

Indicatoren

Is de psychiater betrokken geweest bij het opstellen van het individuele behandelplan? Of in welk percentage is een psychiater betrokken geweest bij het opstellen van het individuele behandelplan

Percentage vrouwen met SSRI-gebruik in de zwangerschap dat in het ziekenhuis/geboortecentrum bevalt?

Percentage vrouwen met SSRI-gebruik in de zwangerschap dat meer dan 12 uur na de bevalling in het ziekenhuis/geboortecentrum blijft?

Werkwijze

 

Methode richtlijnontwikkeling

Deze richtlijn is opgesteld aan de hand van het ‘Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation’ (AGREE-II) instrument (www.agreetrust.org). Dit is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. Bovendien werd gekozen om -volgens de meest recente ontwikkelingen op het gebied van richtlijnen - de methode toe te passen van The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) voor het graderen van de kwaliteit van bewijs en de sterkte van de aanbevelingen. Voor deze methode werd gekozen omdat naast de grootte van studies hierbij ook de kwaliteit van het onderzoek in de beoordeling wordt meegenomen. Formeel is de GRADE methode ontworpen voor het beoordelen van onderzoek naar interventies. Daarom werd afgezien van het aangeven van de sterkte van de aanbevelingen en werd alleen de kwaliteit van bewijs in de richtlijn vermeld.

 

Literatuur zoekstrategieën

Er werd eerst oriënterend gezocht naar bestaande richtlijnen (http://www.guideline.gov/, http://www.nice.org.uk/,  het cbo, en http://www.sign.ac.uk/  en naar systematische reviews in de Cochrane Library. Vervolgens werd er voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke onderzoeken in de elektronische databases PubMed, Embase en PsychINFO van 1980 tot maart/april 2011 in de Engelse of Nederlandse taal. In verband met het verschijnen van belangrijke publicaties over de relatie tussen SSRI-gebruik en persisterende pulmonale hypertensie bij de pasgeborene werd voor deze onderzoeksvraag besloten de search te verlengen tot 1 februari 2012. Aanvullend aan de zoekopdracht in de elektronische databases werd handmatig gezocht naar onderzoeken aan de hand van de literatuurlijsten van de opgevraagde artikelen. De gebruikte zoekverantwoording staat vermeld in bijlage 4.

 

Uitkomstmaten

Bij de beoordeling van de literatuur heeft de werkgroep vooral gekeken naar onderzoeken waarbij, naar inzicht van de werkgroepleden, klinisch relevante uitkomstmaten gebruikt werden. Deze werden voorafgaand aan de literatuurselectie door de werkgroep bepaald en gedefinieerd. Ook de meetinstrumenten die volgens de werkgroep relevant en acceptabel (valide) waren voor het meten van de uitkomstmaten werden vooraf vastgesteld.

 

Onderstaand is een overzicht van door de werkgroep opgestelde klinisch relevante uitkomstmaten en daarbij opgestelde geaccepteerde meetinstrumenten met klinisch relevante afkappunten:

Tabel 1.2

Uitkomstmaten

Operationalisatie

Complicaties bij de zwangere/moeder

spontane miskraam

frequentie voorkomen

hypertensieve complicaties

frequentie voorkomen

diabetes gravidarum

frequentie voorkomen

intrauteriene vruchtdood (IUVD)         

frequentie voorkomen

maternale sterfte

frequentie voorkomen (gedefinieerd tot 1 jaar na partus)

Complicaties tijdens de baring

kunstverlossingen

frequentie voorkomen

sectio’s

frequentie voorkomen

inleiding van de baring

ja/nee

bloedverlies bij de partus

≥ 1000 ml (volgens definitie fluxus WHO) en continue uitkomsten

Complicaties bij het kind: korte termijn

congenitale afwijkingen

ja/nee

neonatale effecten

 

zwangerschapsduur

<37 weken (<32 weken) en >42 weken, continue uitkomsten

geboortegewicht

<p10 of  >p90 en continue uitkomsten

APGAR score

<7 na 5 minuten en continue uitkomsten

pH navelstrengarterie

<7,00 (geen continue uitkomsten)

opname op de NICU

ja/nee

opname op de kinderafdeling (niet NICU)

ja/nee

persisterende pulmonale hypertensie

ja/nee (NB is klinische diagnose)

verlengd QTc-interval

ja/nee

neonatale onttrekkingsverschijnselen/intoxicatie

ja/nee (voedingsproblemen, prikkelbaarheid, tremor, tonusafwijkingen, slaapproblematiek, hypothermie, respiratory distress)

Complicaties bij het kind: lange termijn (definitie: vanaf 2 jaar tot volwassen)

motorische effecten

BSID (Bayley), Aims

emotionele, sociale en gedragseffecten

CBCL (child behavior checklist), BSID, SST (strange situation procedure)

cognitieve effecten

IQ  (continue maat)

Literatuurselectie

Per uitgangsvraag werden twee werkgroepleden aangesteld om onafhankelijk van elkaar de literatuur te beoordelen op relevantie. Bij de eerste selectie op titel en abstract werden de volgende exclusiecriteria gehanteerd:

niet van toepassing op de vraagstelling

niet vergelijkbaar met de Nederlandse populatie

niet-gedefinieerde uitkomstmaat

geen vergelijkende onderzoeken

minder dan tien vrouwen in de onderzoekspopulatie (wegens imprecisie)

meer dan 5% van de vrouwen andere psychofarmaca of andere co-medicatie gebruikten, waarvoor niet is gecorrigeerd

 

Beoordeling van de kwaliteit van onderzoeken

Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies staan vermeld. De geselecteerde artikelen werden vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is de indeling gebruikt, zoals weergegeven in tabel 1.3.

De beoordeling van de verschillende artikelen vindt u in de verschillende teksten terug onder ‘Samenvatting literatuur’. De richtlijnondersteuners maakten in samenspraak met de subgroepen per hulpvraag evidence-tabellen van de geselecteerde individuele onderzoeken als hulpmiddel bij het beoordelen en samenvatten van deze onderzoeken. Vervolgens werd de kwaliteit van het bewijs van het totaal aan gevonden onderzoeken van de betreffende vraag en uitkomstmaat (‘body of evidence’) beoordeeld. Met de kwaliteit van het bewijs wordt bedoeld in hoeverre er vertrouwen is dat de aanbevelingen gebaseerd kunnen worden op de (effectschatting van de) evidence en de GRADE tabellen. Het wetenschappelijk bewijs werd vervolgens kort samengevat in een ‘conclusie’. De belangrijkste literatuur waarop deze conclusie is gebaseerd staat bij de conclusie vermeld inclusief de GRADE gradering van bewijs.

 

Bij GRADE wordt de evidence per uitkomstmaat beoordeeld. De beoordeling wordt gedaan door het invullen van een evidenceprofiel. Alleen voor kritieke en/of belangrijke uitkomstmaten is een evidenceprofiel gemaakt. Er zijn in totaal vijf factoren die de kwaliteit van het bewijs per uitkomstmaat kunnen verlagen en drie factoren die de kwaliteit kunnen verhogen. Per factor kan de kwaliteit met een of twee niveaus omlaag gaan. Als het om een ernstige beperking gaat dan gaat de kwaliteit met een niveau omlaag; als het om een zeer ernstige beperking gaat dan gaat de kwaliteit met twee niveaus omlaag.

De verschillende typen onderzoek kunnen worden ingedeeld naar mate van bewijs. RCT’s zijn in beginsel van hogere methodologische kwaliteit dan observationele onderzoeken, omdat RCT’s minder kans op vertekening (bias) geven. In het GRADE systeem beginnen daarom RCT’s met hoge kwaliteit (4) en observationele onderzoeken met lage kwaliteit (2). Niet-vergelijkende, niet-systematische onderzoeken (zoals ‘caseseries’ en ‘casereports’) worden altijd gekwalificeerd als zeer lage kwaliteit. Een overzicht van de GRADE-indeling van kwaliteit van de onderzoeken per uitkomstmaat is weergegeven in tabel 1.3.

 

Tabel 1.3 GRADE-indeling van de kwaliteit van de onderzoeken per uitkomstmaat.

 

Kwaliteit

Studiedesign

Kwaliteit verlagen

Kwaliteit verhogen

Hoog (4)

RCT

Studiebeperkingen

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

Inconsistentie

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

Indirectheid

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

Imprecisie

-1 ernstig

-2 zeer ernstig

Publicatiebias

-1 waarschijnlijk

-2 zeer waarschijnlijk

 

Groot effect

+1 groot

+2 zeer groot

Dosis-respons relatie

+1 bewijs voor relatie

Plausibele confounding

+1 zou het effect onderschatten

+2 zou het effect overschatten als er geen effect was aangetoond

 

Matig (3)

 

Laag (2)

Observationele vergelijkend onderzoek (bijv. patiënt-controle onderzoek, cohort onderzoek)

Zeer laag (1)

Niet-systematische klinische observaties (bijv. ‘case studies’, ‘case reports’)

 

RCT’s beginnen ‘hoog’ (4), observationele onderzoeken ‘laag’ (2).

Bij RCT’s: bijvoorbeeld 1 punt downgraden: dan van hoog (4) naar matig (3), 2 punten downgraden: dan van hoog (4) naar laag (2), 3 punten downgraden: dan van hoog (4) naar zeer laag (1).

Bij observationele onderzoeken: bijvoorbeeld 1 punt upgraden: dan van laag (2) naar matig (3).

 

Aangezien de GRADE systematiek niet geschikt is voor de beoordeling van case reports en case series werden deze studies niet geselecteerd. Review artikelen waarin een overzicht van dit soort studies worden vermeld, werden alleen geselecteerd als geen andere studies voorhanden waren.

 


Formuleren van aanbevelingen

Nadat de gegevens uit de GRADE tabellen waren samengevat als tekst werden hieruit conclusies getrokken. Om vervolgens tot een gewogen aanbeveling te komen werden de overige overwegingen besproken en geformuleerd. Dit is van belang omdat voor een aanbeveling naast het wetenschappelijke bewijs ook nog andere aspecten meegewogen horen te worden, zoals patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische aspecten. Bij de overwegingen spelen de ervaring en opvattingen van de werkgroepleden een rol. De ‘aanbevelingen’ geven een antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en op de belangrijkste overwegingen. De gebruikte methodiek voor richtlijnontwikkeling verhoogt de transparantie van de totstandkoming van de aanbevelingen in deze richtlijn.

 

Bij het beoordelen van de literatuur werd de volgende tekortkoming vastgesteld. In wetenschappelijk onderzoek naar dit onderwerp wordt vaak gebruik gemaakt van door patiënten zelf ingevulde vragenlijsten waarbij symptomen uitgevraagd worden zonder deze in de bredere context van duur, beperkingen en bijkomende relevante factoren te plaatsen. Meer in het bijzonder zijn er weinig vragenlijsten die specifiek rekening houden met de zwangerschap als lichamelijke bron van angst- en depressieve klachten.

 

Samenvattend zouden voor de beoordeling van de klinische relevantie bij het beantwoorden van de deelvragen uit deze richtlijn idealiter onderzoeken opgenomen dienen te worden waarbij zwangere vrouwen onderzocht zijn met een angst- of depressieve stoornis, vastgesteld door een professional volgens de DSM-IV classificatie. Aangezien er tot nu toe niet tot nauwelijks onderzoeken zijn die aan deze voorwaarden voldoen, heeft de werkgroep voor de volgende hiërarchie gekozen in het wegen van onderzoeken met afnemende klinische relevantie:

 

Onderzoeken die gebruik hebben gemaakt van een gestructureerd psychiatrisch interview op basis van DSM-IV criteria afgenomen door een professional.

Hieronder vallen: Structured Clinical Interview for DSM (SCID), Research Diagnostic Criteria (RDC), Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI)

Onderzoeken waarin gebruik werd gemaakt van een gestructureerd psychiatrisch interview op basis van DSM-IV criteria afgenomen door niet-professionals, dat wil zeggen getrainde leken.

Hieronder vallen: Composite International Diagnostic Interview (CIDI), Diagnostic Interview Schedule (DIS)

Onderzoeken waarin gebruik werd gemaakt van vragenlijsten met tijdens de zwangerschap gevalideerde klinische afkappunten overeenkomend met diagnosen op basis van DSM-IV.

Hieronder vallen: Beck Depression Inventory (BDI), Edinburgh (Postnatal) Depression Scale (E(P)DS), General Health Questionnaire (GHQ), State Trait Anxiety Inventory (STAI)

Onderzoeken waarin gebruik werd gemaakt van gevalideerde vragenlijsten die een continue schaal van angst of depressie meten, waarbij vooral een uitspraak gedaan kan worden over de dosis-respons relatie.

Hieronder vallen: de Center for Epidemiologic Studies Scale (CES-D), de Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) en de Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17).

 

Alle conclusies en aanbevelingen werden plenair in de vergaderingen van de werkgroep besproken, waarbij door consensus tot een concepttekst werd gekomen. Indien dit niet mogelijk bleek, werd door meerderheid van stemmen de uiteindelijke concepttekst bepaald. Uiteindelijk waren alle werkgroepleden accoord met de voorliggende conceptteksten.

 

 

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
SSRI en effect neonaat