Sepsis fase 1

Initiatief: NIV Aantal modules: 6

Rol van biomarkers bij verdenking sepsis

Uitgangsvraag

Welke biomarkers dienen bij verdenking sepsis te worden bepaald om een infectie meer of minder waarschijnlijker te maken?

Aanbeveling

Gebruik CRP bij verdenking sepsis om een infectie meer of minder waarschijnlijker te maken. Presepsin, IL-6 en/of procalcitonine hebben geen meerwaarde, mede gezien de hogere kosten voor het bepalen van deze biomarkers.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Biomarkers zijn ondersteunende diagnostische parameters bij de diagnose van infecties, die voorwaardelijk zijn voor de diagnose van sepsis. De uitslag van een biomarkertest dient daarom altijd in combinatie met de kliniek te worden geïnterpreteerd om sepsis vast te stellen. Een biomarker met hoge sensitiviteit en specificiteit heeft een toegevoegde waarde om een infectie meer of minder waarschijnlijk te maken bij patiënten verdacht voor sepsis.

 

Een lage sensitiviteit kan leiden tot onderbehandeling, terwijl een lage specificiteit kan leiden tot overbehandeling.

 

Sensitiviteit is daarom bij de diagnostiek van sepsis als kritieke uitgangsmaat gekozen omdat bij sepsis een hoge sensitiviteit belangrijk is om patiënten met ernstige infecties te identificeren. De specificiteit is hierbij van ondergeschikt belang.

 

Bij geen van de biomarkers was de sensitiviteit significant hoger in vergelijking met CRP. De gepoolde sensitiviteit was gemiddeld 0,84 voor presepsin, 0,78 voor procalcitonine en 0,68 voor IL-6. Voor CRP was deze 0,77.

 

Er is mogelijk een klein verschil in het discriminerend vermogen tussen IL-6 en CRP en tussen procalcitonine en CRP (AUC CRP 0,71; procalcitonine 0,78 tot 0,86 en IL-6 0,80). Omdat de gepoolde specificiteit van procalcitonine en IL-6 niet significant beter lijkt in vergelijking met CRP is dit verschil in discriminerend vermogen als niet relevant beschouwd.

 

De bewijskracht voor de gevonden minimale verschillen in sensitiviteit, specificiteit en discriminerende vermogen tussen de verschillende biomarkers is laag vanwege ontbreken van een optimale referentietest voor het vaststellen van infecties bij verdenking sepsis en grote heterogeniteit in domein, (uitvoering van) index en referentietesten en uitkomsten van de geïncludeerde studies.

 

Er is geen literatuuronderzoek verricht naar de diagnostische sensitiviteit en specificiteit van een combinatie van biomarkers. Mogelijk dat dit wel leidt tot een accurate methode om infecties bij verdenking sepsis te identificeren in vergelijking tot de huidige praktijk.

 

Deze richtlijn heeft alleen gekeken naar de betrouwbaarheid van biomarkers om infecties bij verdenking sepsis te diagnosticeren (sensitiviteit, specificiteit en AUC). De klinische relevantie is niet nader onderzocht. Goede studies en meta-analyses zijn nodig om de impact te onderzoeken van de toevoeging van biomarkers aan de routine diagnostiek op mortaliteit, morbiditeit, opname duur en antibioticagebruik bij patiënten met een verdenking op sepsis.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Toevoegen van biomarkers aan de routine diagnostiek is alleen zinvol voor de patiënt als daardoor de herkenning van infecties bij verdenking sepsis verbetert en leidt tot een betere patiëntuitkomst door minder onder- of overbehandeling.

 

De belastbaarheid voor het bepalen van biomarkers voor de patiënt is klein. In de routine zorg wordt al materiaal afgenomen wat geschikt is om biomarkers uit te bepalen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Toevoegen van biomarkers aan de routine diagnostiek is alleen zinvol als daardoor herkenning van sepsis verbetert en leidt tot een betere patiënt uitkomst en tegelijk kosteneffectief is. Op maatschappelijk niveau kan een goed diagnosticum voor infecties bij verdenking sepsis leiden tot minder antibioticagebruik, doordat patiënten met SIRS, maar zonder bacteriële infectie, niet onnodig antibiotica krijgen. Hierdoor zal het antibioticagebruik dalen, met een gunstig effect op de ontwikkeling op antibioticaresistentie op populatieniveau. Daarnaast kan verbeterde herkenning van infecties bij verdenking sepsis leiden tot minder onder- en overbehandeling, met als gevolg minder kosten. Op dit moment is er onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing dat een van de onderzochte biomarkers een betere betrouwbaarheid heeft dan de anderen of dan CRP in het verbeteren van de diagnostiek bij sepsis. Daarnaast is het NZA-tarief (peildatum 2019) voor CRP aanzienlijk lager dan het tarief voor procalcitonine en IL-6.

 

Haalbaarheid en implementatie

In het kader van het terugdringen van onnodige zorg is het belangrijk geen nieuwe diagnostiek te introduceren als deze niet kosteneffectief is. Op dit moment is er geen bewijs dat een van de onderzochte biomarkers superieur is voor het vaststellen van infectie bij patiënten met verdenking sepsis.

 

Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie

Een goede biomarker voor het diagnosticeren van infecties bij verdenking sepsis heeft meerwaarde om onder- en overbehandeling te voorkomen en daardoor de patiëntuitkomsten te verbeteren. Overbehandeling bij sepsis kan daarnaast leiden tot onnodig antibioticagebruik en op termijn, toename van antibioticaresistentie op populatieniveau. De onderzochte biomarkers (procalcitonine, IL-6 en presepsin) hadden in de onderzochte populatie alle drie geen hogere sensitiviteit en specificiteit dan CRP. Wel is er mogelijk een klein, niet klinisch relevant verschil in onderscheidend vermogen ten gunste van procalcitonine ten opzichte van CRP. CRP is momenteel de biomarker die doorgaans onderdeel uitmaakt van de routine diagnostiek bij (verdenking) sepsis. Wetenschappelijk bewijs ten aanzien van de diagnostische accuraatheid van een combinatie van biomarkers ontbreekt. Vanwege bovenstaande argumenten heeft de werkgroep de volgende aanbeveling opgesteld.

Onderbouwing

Snelle en adequate behandeling van ernstige infecties met ondersteunende maatregelen en antibiotica is geassocieerd met significant verminderde morbiditeit en mortaliteit (Seymour, 2017; Sherwin, 2017; Liu, 2017). Vroegtijdige herkenning van een infectie bij patiënten met verdenking sepsis is hierbij essentieel. Aan de andere kant is het onwenselijk om patiënten zonder infectie of met een virale infectie onnodig antibiotica te geven of bloot te stellen aan (te) agressieve diagnostiek en behandeling. Goede diagnostische markers zijn daarom belangrijk om de clinicus te ondersteunen in het onderscheiden van patiënten met een systemische inflammatoire respons op basis van een infectie en op basis van andere oorzaken. De diagnostische waarde van de huidig gebruikte parameters zoals C-reactief proteïne (CRP) en leukocyten is te laag om een betrouwbaar onderscheid te maken tussen een infectieuze en niet-infectieuze inflammatoire respons, laat staan tussen een bacteriële en niet-bacteriële infectie. Inmiddels zijn er verscheidene andere biomarkers beschikbaar. Voor deze uitgangsvraag zijn biomarkers geïncludeerd waarover meerdere studies met een groot aantal deelnemers en minimaal één meta-analyse gepubliceerd zijn en waarbij er enig wetenschappelijk bewijs (Liu, 2016) is dat deze biomarkers een hogere specificiteit hebben voor bacteriële infecties (procalcitonine, presepsin en interleukine-6 (IL-6)). Momenteel wordt procalcitonine op meerdere plaatsen in Nederland incidenteel gebruikt om de antibioticaduur te verkorten. Vanwege kostenaspect wordt deze diagnostiek echter niet routinematig gebruikt. Doel van deze uitgangsvraag is onderzoeken of routinematig gebruik van andere biomarkers dan CRP leidt tot een beter onderscheid tussen infectie en geen infectie, met als resultaat een vroegtijdige herkenning van sepsis.

1. Presepsin versus Procalcitonine

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in diagnostische accuratesse tussen presepsin en procalcitonine voor het vaststellen van infectie bij patiënten met SIRS. Er is mogelijk een hogere sensitiviteit en lagere specificiteit met presepsin vergeleken met procalcitonine voor de diagnose infectie bij IC-patiënten met verdenking sepsis.

 

Bronnen: (Wu, 2017)

 

2. Presepsin versus CRP

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in diagnostische accuratesse tussen presepsin en CRP voor het vaststellen van infecties bij patiënten met verdenking sepsis.

 

Bronnen: (Wu, 2017)

 

3. Procalcitonine versus CRP

Laag

GRADE

Er lijkt een klein, mogelijk niet klinisch relevant verschil in discriminerend vermogen in het voordeel van procalcitonine vergeleken met CRP voor het vaststellen van infectie bij patiënten met verdenking sepsis. Er lijkt geen verschil in sensitiviteit en specificiteit tussen procalcitonin en CRP.

 

Bronnen: (Wu, 2017; Ma, 2016; Uzzan, 2006; Bauer, 2016; Magrini, 2014; Ljungstrom, 2017; Enguix-Armada, 2016; Ali, 2016; Amer, 2016; Xiao, 2015; Miglietta, 2015; Tian, 2014; Nakajima, 2014; Li, 2014; Kim, 2014; Garnacho-Montero, 2014; Feng, 2012; Uusitalo-Seppala, 2011; Shaaban, 2010))

 

4. IL-6 versus CRP

Laag

GRADE

Er lijkt een klein, mogelijk niet klinisch relevant verschil in diagnostische accuratesse voor het vaststellen van infecties bij patiënten met verdenking sepsis in het voordeel van IL-6 vergeleken met CRP.

 

Bronnen: (Ma, 2016)

 

5. IL-6 versus Procalcitonin

Laag

GRADE

Er lijkt geen verschil in diagnostische accuratesse tussen IL-6 en procalcitonine voor het vaststellen van infectie bij patiënten met verdenking sepsis.

 

Bronnen: (Ma, 2016)

Beschrijving studies

De systematische literatuur review en meta-analyse van Wu (2017) onderzoekt de diagnostische waarde van de biomarker presepsin voor sepsis in volwassen patiënten met SIRS. In deze meta-analyse zijn 18 studies, gepubliceerd voor januari 2017, geïncludeerd, met in totaal 3470 patiënten. Alle studies hebben een case-controle opzet, waarvan er zeventien studies prospectief en één studie retrospectief waren. Het gebruik van een case-control opzet in diagnostische studies en het includeren van dergelijke studies in diagnostische meta-analyses leidt haast onvermijdelijk tot overschatting van de diagnostische accuratesse. In alle studies werd de diagnostische accuratesse van presepsin onderzocht, dit werd in dertien studies vergeleken met procalcitonine en in zeven studies met CRP. De referentietest was de sepsis ACCP/SCCM 1991 definitie, SSIDCM-definitie, bloedkweken, sepsis 3.0 definitie of de American Burn Association sepsis definitie. Van alle patiënten in de meta-analyse, was 55% van de patiënten opgenomen op de spoedeisende hulp (SEH), 23% op de Intensive Care (IC) en 23% op de SEH én de IC. De samenstelling van de controlegroepen (totaal 1338 patiënten) verschilde per studie: in totaal had 71% van de controle patiënten een niet-infectieuze SIRS en bestond 29% uit gezonde vrijwilligers. De totale proportie van patiënten met sepsis was 61%, dit varieerde tussen de 16% en 93%. De optimale afkapwaarde van presepsin werd met de Youden index geschat op 600-650 pg/ml aan de hand van de maximale effectiviteit van de biomarker gebaseerd op de sensitiviteit en specificiteit (Wu, 2017).

 

De systematische literatuur review en meta-analyse van Ma (2016) onderzoekt de diagnostische waarde van de biomarker IL-6 voor sepsis in volwassen patiënten met SIRS. In deze meta-analyse zijn 20 artikelen, met daarin 22 studies, geïncludeerd, gepubliceerd voor januari 2016. In totaal zijn er 2680 patiënten geïncludeerd met een verdenking op ernstige infectie, waarvan 1448 met sepsis en 1231 met niet-infectieuze SIRS. Van de 20 artikelen hadden achttien een prospectief cohort en twee een retrospectiefcohort opzet. In alle 22 studies werd de diagnostische accuratesse van IL-6 onderzocht (cut-off range 18 tot 423.5 pg/ml). Dit werd in 21 studies vergeleken met procalcitonine en in veertien studies met CRP. De referentietest voor sepsis was een bloedkweek en/of klinische beoordeling door de behandelend arts. In zeven studies waren patiënten opgenomen op de SEH, in zeven studies waren patiënten opgenomen op de IC, in vijf studies op de chirurgische IC, één op de verpleegafdeling en twee studies was de setting niet gerapporteerd. De gemiddelde prevalentie van sepsis was 57%, dit varieerde tussen de 16% en 80% (Ma, 2016).

 

De systematische literatuur review en meta-analyse van Uzzan (2006) onderzoekt de diagnostische waarde van procalcitonine voor sepsis, enkel of in vergelijking met CRP. Een literatuursearch is verricht voor studies gepubliceerd tot oktober 2014. Er zijn 33 losse studies opgenomen waarvan 25 met geschikte data over procalcitonine (2966 patiënten) en 15 studies over CRP (1374 patiënten). Alle studies hebben een case-control opzet, op één na zijn het allen prospectieve studies. Alle studies waren verricht bij patiënten op de IC. In totaal waren er 1.825 septische cases en 1.524 niet-septische niet-SIRS-controles. De referentietest voor sepsis in de verschillende studies is onduidelijk. De optimale cut-off bepaald met de ROC-curve viel voor procalcitonine tussen de 0,5 en 6 ng/ml, en voor CRP tussen de 39 en 180 mg/L. De prevalentie van sepsis was 54%. Data zijn niet gepoold.

 

Een aantal losse geïncludeerde studies (Bauer, 2016; Magrini, 2014; Ljungstrom, 2017; Enguix-Armada, 2016; Ali, 2016; Amer, 2016; Xiao, 2015; Miglietta, 2015; Tian, 2014; Nakajima, 2014; Li, 2014; Kim, 2014; Garnacho-Montero, 2014; Feng, 2012; Uusitalo-Seppala, 2011; Shaaban, 2010) die met name de vergelijking CRP en procalcitonine beschrijven zijn niet gedetailleerd beschreven voor deze literatuursamenvatting. Voor deze literatuursamenvatting kon data niet gepoold worden, vanwege de grote heterogeniteit in studie opzet en uitkomsten. Deze studies zijn niet los beschreven of opgenomen in de evidencetabellen, omdat de resultaten van de beschreven meta-analyses en de conclusies naar alle waarschijnlijkheid niet veranderen door deze studies. Bovendien was, in veel van de recentere studies, de vergelijking tussen CRP en procalcitonine niet de hoofdvraag, maar werden nieuwe of samengestelde biomarkers vergeleken met CRP en procalcitonine.

 

Resultaten

1. Diagnostische accuratesse van presepsin versus procalcitonine

In de meta-analyse van Wu (2017) was de gepoolde sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose infectie bij verdenking sepsis door presepsin 0,84 (95% Betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,80 tot 0,87) en 0,76 (95% BI 0,67 tot 0,82), respectievelijk. Dit was berekend voor alle achttien geïncludeerde studies. De Area Under the Summary ROC-curve (SROC) was voor presepsin 0,88 (95% BI 0,85 tot 0,90). De SROC is een manier om diagnostische data te poolen in een meta-analyse. De positive en negative likelihood ratio (LR+ en LR-) was 3,4 (95% BI 2,5 tot 4,6) en 0,22 (95% BI 0,17 tot 0,27), respectievelijk.

 

Er was aanzienlijke heterogeniteit aanwezig in de gepoolde resultaten. De oorzaken van heterogeniteit werd onderzocht en voor sensitiviteit werd dit deels verklaard door studies uitgevoerd in Azië, patiënten op de ICU, compleet bloedonderzoek, steekproefgrootte, prevalentie van sepsis, afkapwaardes en voor specificiteit door patiënten op de ICU, prevalentie van sepsis en afkapwaardes.

 

Dit gepoolde sensitiviteit en specificiteit verschilde niet significant van procalcitonine in dertien studies, met 0,78 (95% BI 0,72 tot 0,83) en 0,79 (95% BI 0,73 tot 0,85), respectievelijk. De AUC SROC was voor procalcitonine 0,86 (95% BI 0,82 tot 0,88).

 

In een subgroep-analyse met vijf studies met enkel IC-patiënten was er wel een verschil: de gepoolde sensitiviteit was significant hoger voor presepsin vergeleken met procalcitonine (0,88, 95% BI 0,82 tot 0,92 versus 0,75, 95% BI 0,68 tot 0.81), en de specificiteit was significant lager voor presepsin vergeleken met procalcitonine (0,58, 95% BI 0,42 tot 0,73 versus 0,75, 95% BI 0,65 tot 0,83) (Wu, 2017).

 

Er zijn meerdere studies verschenen na de review van Wu (2017) die voldoen aan de inclusiecriteria. Er is voor gekozen om de review van Wu (2017) niet verder aan te vullen omdat de diagnostische accuratesse resultaten van de recentere studies binnen de ranges liggen van de resultaten van de review van Wu (2017). In de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording is dit aangegeven. In 2019 wordt de eerste van drie Cochrane systematische literatuur reviews verwacht over de diagnose infectie bij verdenking sepsis door CRP, procalcitonine en presepsin (protocol Onyenekwu, 2017). In deze review worden de vergelijkingen tussen deze drie testen uitgebreider vergeleken dan in deze literatuursamenvatting.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse presepsin versus procalcitonine is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: case-control studieopzet; afkapwaardes voor test niet vooraf gespecificeerd; geen optimale referentietest) en inconsistentie van het domein, de uitvoering van de index- en referentietesten en de resultaten (hoge heterogeniteit). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

2. Diagnostische accuratesse van presepsin versus CRP

Hierboven staat de gepoolde sensitiviteit, specificiteit, AUC, LR+ en LR- voor presepsin uit de meta-analyse van Wu (2017), beschreven. De gepoolde sensitiviteit en specificiteit verschilde niet significant van CRP in 7 studies, met, 0,77 (95% BI 0,53 tot 0,91) en 0,79 (95% BI 0,62 tot 0,89). De AUC SROC was voor CRP 0,85 (95% BI 0,82 tot 0,88) (Wu, 2017).

 

Enkele studies zijn verschenen na de meta-analyse van Wu (2017) in IC-patiënten. Ali (2016) beschreef een significant hogere sensitiviteit voor presepsin vergeleken met CRP in een case-control studie. Voor specificiteit, LR+, LR- en AUC was er geen verschil tussen beide testen (Ali, 2016). In de studie van Enguix-Armada (2016) werden geen significante verschillen gevonden tussen beide testen (Enguix-Armada, 2016). Amer (2016) beschrijft een AUC van 0,905 voor presepsin, vergeleken met 0,846 voor CRP. Omdat er geen spreidingsmaten zijn gepresenteerd, is het onduidelijk of dit een significant verschil is (Amer, 2016).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse presepsin versus CRP is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: case-control studieopzet; afkapwaardes voor test niet vooraf gespecificeerd; geen optimale referentietest) en inconsistentie van het domein, de uitvoering van de index- en referentietesten en de resultaten (hoge heterogeniteit). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

3. Diagnostische accuratesse van procalcitonine versus CRP

Voor deze vergelijking is geen recente meta-analyse beschikbaar die direct beide testen met elkaar vergelijkt.

 

In de meta-analyse van Uzzan (2006) is de vergelijking gemaakt tussen CRP en procalcitonine, maar deze is al gedateerd, hierna zijn veel nieuwe studies verschenen. De summary receiver operating curve (SROC) was significant beter voor procalcitonine met 0,78 dan voor CRP met 0,71 (p=0.02) in de vijftien studies waarbij beide testen konden worden vergeleken. De sensitiviteit voor procalcitonine in 25 studies viel in de range tussen 0,42 en 1,00, en specificiteit tussen de 0,48 tot 1,00. De sensitiviteit en specificiteit voor CRP in vijftien studies viel in de range tussen respectievelijk 0,35 en 1,00 en 0,18 en 0,85. Gepoolde sensitiviteit en specificiteit is niet berekend in deze meta-analyse (Uzzan, 2006).

 

In de meta-analyses van Wu (2017) en Ma (2016) zijn beide testen ook meegenomen en afgezet tegen presepsin en IL-6. Gepoolde accuratesse data is wel bruikbaar uit deze studies.

 

In de meta-analyse van Wu (2017) is een gepoolde sensitiviteit en specificiteit gevonden voor procalcitonine in 13 studies, met respectievelijk 0,78 (95% BI 0,72 tot 0,83) (range 0,58 tot 0,86) en 0,79 (95% BI 0,73 tot 0,85) (range 0,59 tot 0,97). De gepoolde sensitiviteit en specificiteit verschilde niet significant van CRP in 7 studies, met, 0,77 (95% BI 0,53 tot 0,91) en 0,79. De SROC werd berekend en de AUC voor procalcitonine was 0,86, niet significant beter dan voor CRP met 0,85 (Wu, 2017).

 

In de meta-analyse van Ma (2016) is een gepoolde sensitiviteit en specificiteit gevonden voor procalcitonine in 21 studies, met respectievelijk 0,78 (95% BI 0,75 tot 0,80) (range 0,47 tot 0,97) en 0,67 (95% BI 0,64 tot 0,70) (range 0,55 tot 0,93). Dit kon niet berekend worden voor CRP vanwege een significant threshold effect. Dit betekent dat er zoveel variatie is dat een gepoolde effectschatter van enkel sensitiviteit of specificiteit beter niet gepresenteerd kan worden omdat het de heterogeniteit niet goed weergeeft, enkel een SROC . De SROC werd berekend en de AUC voor procalcitonine was 0,83, significant beter dan voor CRP met 0,71, p<0,001 (Ma, 2016).

 

In de losse geïncludeerde studies (Bauer, 2016; Magrini, 2014; Ljungstrom, 2017; Enguix-Armada, 2016; Ali, 2016; Amer, 2016; Xiao, 2015; Miglietta, 2015; Tian, 2014; Nakajima, 2014; Li, 2014; Kim, 2014; Garnacho-Montero, 2014; Feng, 2012; Uusitalo-Seppala, 2011; Shaaban, 2010) varieerde de sensitiviteit en specificiteit van procalcitonine en CRP veel, met brede betrouwbaarheidsintervallen. Dit geldt ook voor de gevonden AUC, deze lijkt iets beter voor procalcitonine dan voor CRP in de meerderheid van de studies. Dit valt grotendeels binnen de ranges die Wu (2017), Ma (2016) en Uzzan (2006) beschreven. De setting (meerderheid ICU), cut-off waardes van de index-testen, prevalentie van sepsis en gebruikte referentietest (onder andere sepsis definitie) varieerde veel tussen de studies, wat zorgt voor zeer hoge heterogeniteit van de resultaten.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse procalcitonine versus CRP is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: case-control studieopzet; afkapwaardes voor test niet vooraf gespecificeerd; geen optimale referentietest) en inconsistentie van de resultaten (hoge heterogeniteit). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

4. Diagnostische accuratesse van IL-6 versus CRP

In de meta-analyse van Ma (2016) was de gepoolde sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose infectie bij verdenking sepsis door IL-6 0,68 (95% BI 0,65 tot 0,70) en 0,73 (95% BI 0,71 tot 0,76), respectievelijk. De Area Under the SROC-curve was 0,80. De LR+ en LR- was respectievelijk 2,46 (95% BI 1,96 tot 3,08) en 0,42 (95% BI 0,33 tot 0,53). Er was aanzienlijke heterogeniteit aanwezig in de gepoolde resultaten. De oorzaken van heterogeniteit werd onderzocht en dit werd deels verklaard door opname categorie, setting en referentiestandaard.

 

Voor CRP is geen gepoolde sensitiviteit en specificiteit berekend omdat er een significant threshold effect aanwezig was. De Area Under the SROC curve was 0,71, significant lager dan voor IL-6 (Ma, 2016).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse IL-6 versus CRP is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: geen optimale referentietest) en inconsistentie van de resultaten (hoge heterogeniteit). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

 

5. Diagnostische accuratesse van IL-6 versus procalcitonine

Hierboven staat de gepoolde sensitiviteit, specificiteit, AUC, PVW en NVW voor IL-6 uit de meta-analyse van Ma (2016) beschreven. De gepoolde sensitiviteit en specificiteit, PLR en NLR verschilde niet significant van procalcitonine, met 0,78 (95% BI 0,75 tot 0,80), 0,67 (95% BI 0,64 tot 0,70), 2,68 (95% BI 2,18 tot 3,28) en 0,27 (95% BI 0,20 tot 0.36). Ook de Area Under the SROC curve was met 0,83 niet significant verschillend van IL-6 (Ma, 2016).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse Il-6 versus procalcitonine is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: geen optimale referentietest) en heterogeniteit. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de toegevoegde diagnostische waarde van procalcitonine, presepsin en IL-6 voor het meer of minder waarschijnlijk maken van een infectie in vergelijking met de huidige standaard zorg (CRP-bepaling) bij patiënten in het ziekenhuis met een verdenking op sepsis?

 

P: patiënten van 18 jaar en ouder met verdenking op een ernstige infectie of sepsis in het ziekenhuis;

I: procalcitonine, presepsin of IL-6;

C: standaard zorg zonder biomarker bepaling of alleen CRP bepaling als onderdeel van standard care of in vergelijking met aan andere biomarker bepaling (procalcitonine, presepsin en IL-6);

R: sepsis conform de dan geldende definities;

O: diagnostische accuratesse: sensitiviteit, specificiteit, PPV, NPV en AUC (ROC-curve) voor vaststellen van infecties bij patiënten met verdenking sepsis.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte sensitiviteit een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat en specificiteit en AUC voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 1 februari 2018 met relevante zoektermen gezocht naar de systematische reviews, RCT’s en vergelijkende of diagnostische studies. Er werd gezocht naar Engelstalige artikelen gepubliceerd na 2000 over de diagnostische accuratesse van de hierboven beschreven indextesten bij sepsispatiënten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 502 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: diagnostische accuratesse data voor sepsis (niet prognostisch) en (voor de losse studies) vergelijking tussen twee relevante testen zoals in de PICO beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 154 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 135 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 19 studies definitief geselecteerd.

 

19 studies zijn (deels) opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

  1. Liu D, Su L, Han G, Yan P, Xie L. Prognostic Value of Procalcitonin in Adult Patients with Sepsis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015 Jun 15;10(6):e0129450. doi: 10.1371/journal.pone.0129450. eCollection 2015. Review.
  2. Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, Baker JM, Iwashyna TJ, Bhattacharya J, Escobar GJ. The Timing of Early Antibiotics and Hospital Mortality in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Oct 1;196(7):856-863. doi: 10.1164/rccm.201609-1848OC.
  3. Ma L, Zhang H, Yin YL, Guo WZ, Ma YQ, Wang YB, Shu C, Dong LQ. Role of interleukin-6 to differentiate sepsis from non-infectious systemic inflammatory response syndrome. Cytokine. 2016 Dec;88:126-135. doi: 10.1016/j.cyto.2016.08.033. Epub 2016 Sep 4. Review.
  4. Onyenekwu CP, Okwundu CI, Ochodo EA, Procalcitonin, C-reactive protein, and presepsin for the diagnosis of sepsis in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017; 4; DOI: 10.1002/14651858.CD012627
  5. Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, Lemeshow S, Osborn T, Terry KM, Levy MM. Time to Treatment and Mortality during Mandated Emergency Care for Sepsis. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2235-2244. doi: 10.1056/NEJMoa1703058. Epub 2017 May 21.
  6. Sherwin R, Winters ME, Vilke GM, Wardi G. Does Early and Appropriate Antibiotic Administration Improve Mortality in Emergency Department Patients with Severe Sepsis or Septic Shock? J Emerg Med. 2017 Oct;53(4):588-595. doi: 10.1016/j.jemermed.2016.12.009. Epub 2017 Sep 12. Review.
  7. Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2006 Jul;34(7):1996-2003. Review.
  8. Wu CC, Lan HM, Han ST, Chaou CH, Yeh CF, Liu SH, Li CH, Blaney GN 3rd, Liu ZY, Chen KF. Comparison of diagnostic accuracy in sepsis between presepsin, procalcitonin, and C-reactive protein: a systematic review and meta-analysis. Ann Intensive Care. 2017 Sep 6;7(1):91. doi: 10.1186/s13613-017-0316-z.

Evidence table for systematic reviews of diagnostic test accuracy studies

Research question: Welke biomarkers, anders dan CRP, dienen bij ernstige infecties of verdenking sepsis te worden bepaald om sepsis aan te tonen of uit te sluiten?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics

Index test

(test of interest)

Reference test

 

Follow-up

Outcome measures and effect size

Comments

Wu, 2017

 

study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis

 

Literature search up to January 2017

 

Author, year

A: Shozushima, 2011

B: Endo, 2012

C: Liu, 2013

D: Ulla, 2013

E: Vodnik, 2013

F: Behnes, 2014

G: Brenner, 2014

H: Romualdo, 2017

I: Ishikura, 2014

J: Kweon, 2014

K: Cakir Madenci, 2014

L: Nakamura, 2014

M: Sargentini, 2014

N: Godnic, 2015

O: Takahashi, 2015

P: Carpio, 2015

Q: Kada Klouche, 2016

R: Romualdo, 2014

 

Study design:

All case-control; 17 prospective

studies and one retrospective.

 

Setting and Country:

A: ED/CCU; Japan

B: ICU/ED; Japan

C: ED; China

D: ED; Italy

E: ED; Serbia

F: ICU; Germany

G: ICU; Germany

H: ED; Spain

I: ED; Japan

J: ED; Korea

K: ICU; Turkey

L: ICU; Japan

M: CCU; Italy

N: ICU; Slovenia

O: ED/ICU; Japan

P: ICU; Peru

Q: ICU; France
R:
ED; France

 

Source of funding and conflicts of interest:

The study was supported by the National Science Council and Chang Gung

Memorial Hospital in Taiwan

No conflict of interest

Inclusion criteria SR:

(1) sepsis-related studies; (2) diagnostic instead of prognostic studies

(3) articles

in English.

 

Exclusion criteria SR:

(1) non-sepsis-related

Studies

(2) non-diagnostic studies;

(3) non-original studies:

e.g. literature review, editorial piece;

(4) studies with

no performance parameters given (i.e. sensitivity, specificity

and 2 × 2 contingency tables)

(5) non-blood

specimen.

 

18 studies included

 

Important patient characteristics:

3470 patients included in the 18 studies, 1904 (54.88%) were

admitted to the ED, 783

(22.56%) were admitted to the ICU, and 783 (22.56%)

were admitted in the ED and ICU.

Among the 1338

patients included in the control group, 953 (71.23%) were

categorized as non-infectious SIRS and 385 (28.77%)

as normal healthy volunteers. The total proportion of patients with sepsis was 61.44%.

 

Mean age total or case/control

A: 62 yrs

B: 75/66 yrs

C: 71/69 yrs

D: 71/56 yrs

E: 56/55 yrs

F: 68/64 yrs

G: 70/44 yrs

H: 71/67 yrs

I: 67 yrs

J: 64/56 yrs

K: 39/44 yrs

L: 70 yrs

M: 55/53 yrs

N: unknown

O: 80 yrs

P: 34/69 yrs

Q: 58 yrs

R: 73/69 yrs

Describe index test and

cut-off point(s):

 

A-1: Presepsin; 415pg/ml

A-2: PCT

A-3: CRP

B-1: Presepsin; 600pg/ml

B-2: PCT

C-1: Presepsin; 317pg/ml

C2: PCT

D-1: Presepsin; 600pg/ml

D-2: PCT

E-1: Presepsin; 630pg/ml

E-2: PCT

E-3: CRP

F-1: Presepsin; 700pg/ml

F-2: PCT

G-1: Presepsin; 825pg/ml

G-2: PCT

G-3: CRP

H-1: Presepsin; 729pg/ml

H-2: PCT

H-3: CRP

I-1: Presepsin; 647pg/ml

J-1: Presepsin; 430pg/ml

J-2: PCT

J-3: CRP

K-1: Presepsin; 542pg/ml

K-2: PCT

K-3: CRP

L-1: Presepsin; 670pg/ml

M-1: Presepsin; 600pg/ml

M-2: PCT

N-1: Presepsin; 413pg/ml

N-2: PCT

N-3: CRP

O-1: Presepsin; 685pg/ml

O-2: PCT

O-3: CRP

P-1: Presepsin; 370pg/ml

Q-1: Presepsin; 466pg/ml

Q-2: PCT

R-1: Presepsin; 849pg/ml

R-2: PCT

R-3: CRP

 

 

Describe reference test and cut-off point(s):

 

A: ACCP/SCCM

1991

B: Blood culture

C: ACCP/SCCM

2001

D: ACCP/SCCM

1991

E: ACCP/SCCM

1991

F: ACCP/SCCM

1991

G: ACCP/SCCM

2001

H: SSIDCM

I: ACCP/SCCM

1991

J: ACCP/SCCM

1991

K:ABA

L: ACCP/SCCM

1991

M: ACCP/SCCM

1991

N:Blood culture

O: ACCP/SCCM

1991

P: ACCP/SCCM

1991

Q: Sepsis 3.0

R: Sepsis 3.0

 

Prevalence (%)

N (case/control), mean age total or case/control

A: 101/41 patients, 0.71

B: 115/70 patients, 0.62

C: 680/279 patients, 0.71

D: 106/83 patients, 0.56

E: 30/100 patients, 0.23

F: 81/15 patients, 0.84

G: 60/60 patients, 0.50

H: 37/189 patients, 0.16

I: 43/39 patients, 0.52

J: 73/45 patients, 0.62

K: 26/11 patients, 0.70

L: 37/75 patients, 0.33

M: 60/44 patients, 0.58

N: 40/7 patients, 0.85

O: 359/97 patients, 0.79

P: 114/9 patients, 0.93

Q: 100/44 patients, 0.69

R: 70/130 patients, 0.35

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Unclear from review

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Unclear from review

 

Endpoint of follow-up:

Unclear from review. In RoB assessment assessed as low risk of flow and timing (time between index and reference method in all individual studies was clear)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Sensitivity / specificity /AUC

A-1: 0.80 / 0.81 / 0.88

A-2: - / - / 0.65

A-3: - / - / 0.82

B-1: 0.91 / 0.88 / 0.91

B-2: 0.86 / 0.79 / 0.91

C-1: 0.82 / 0.71 / 0.82

C-2: 0.60 / 0.78 / 0.72

D-1: 0.70 / 0.79 / 0.70

D-2: 0.89 / 0.76 / 0.88

E-1: 1.00 /0.98 / 0.99

E-2: 0.87 / 0.97 / 0.96

E-3: - / - / 0.96

F-1: 0.90 / 0.60 / 0.84

F-2: - / - / 0.86

G-1: 0.91 / 0.33 / 0.83

G-2: 0.77 / 0.78 / 0.84

G-3: 0.67 / 0.85 / 0.79

H-1: 0.81 / 0.63 / 0.75

H-2: 0.76 / 0.64 / 0.79

H-3: 0.62 / 0.52 / 0.60

I-1: 0.93 / 0.76 / 0.89

J-1: 0.88 / 0.82 / 0.94

J-2: 0.86 / 0.87 / 0.92

J-3: 0.99 / 0.67 / 0.85

K-1: 0.77 / 0.76 / 0.83

K-2: 0.76 / 0.79 / 0.85

K-3: 0.92 / 0.58 / 0.82

L-1: 0.70 / 0.81 / 0.78

M-1: 0.86 / 0.72 / 0.89

M-2: 0.80 / 0.80 / 0.91

N-1: 0.85 / 0.63 / 0.71

N-2: 0.58 / 0.67 / 0.63

N-3: 0.77 / 0.75 / 0.73

O-1: 0.80 / 0.83 / 0.89

O-2: 0.77/ 0.76 / 0.85

O-3: 0.72 / 0.95 / 0.82

P-1: 0.81 / 0.75 / 0.83

Q-1: 0.90 / 0.55 / 0.75

Q-2: 0.80 / 0.59 / 0.80

R-1: 0.67 / 0.81 / 0.78

R-2: 0.67 / 0.84 / 0.82

R-3: 0.26 / 0.92 / 0.59

 

Pooled characteristic (all bivariate binomial mixed-effect meta regression analysis):

Sensitivity Presepsin

0.84 (95% CI 0.80 to 0.87)

Heterogeneity (reasons): 82.0% (Asian country; ICU; whole blood specimens, sample size; prevalence, cut-off values)

specificity Presepsin

0.76 (95% CI 0.67 to 0.82)

Heterogeneity (reasons): 90.2% (ICU; prevalence; cut-off value)

AUC Presepsin

0.87 (95% CI 0.84-0.90)

 

Sensitivity PCT (no sign difference with presepsin)

0.78 (95% CI 0.72 to 0.83)

Heterogeneity (reasons): unknown

However, in 5 studies conducted in ICU with 452 patients the pooled sensitivity was higher with PCT versus Presepsin (0.88 (95% CI 0.82-0.92) versus 0.75 (95% CI 0.68-0.81))

Specificity PCT (no sign difference with presepsin)

0.79 (95% CI 0.73 to 0.85)

Heterogeneity (reasons): unknown

However, in 5 studies conducted in ICU with 452 patients the pooled specificity was lower with PCT versus Presepsin (0.58 (95% CI 0.42-0.73) versus 0.75 (95% CI 0.65-0.83))

AUC PCT (no sign difference with presepsin)

0.86 (95% CI 0.82-0.88)

 

Sensitivity CRP (no sign difference with presepsin)

0.77 (95% CI 0.53 to 0.91)

Heterogeneity (reasons): unknown

Specificity CRP (no sign difference with presepsin)

0.79 (95% CI 0.62 to 0.89)

Heterogeneity (reasons): unknown

AUC CRP (no sign difference with presepsin)

0.85 (95% CI 0.82-0.88)

 

Optimal cut-off:

Youden index 600-650 pg/ml

 

Pooled positive likelihood ratio presepsin

3.4 (95% CI 2.5–4.6)

 

Pooled negative likelihood ratio presepsin

0.22 (95% CI 0.17–0.27)

Study quality (ROB): ROB assessed with QUADAS-2

 

Risk of Bias

Patient selection: 15 low risk; 2 unclear

Index test: 18 high risk

Reference standard: 18 low risk

Flow and timing: 14 low risk, 4 unclear

 

Applicability concerns:

Patient selection: 11 low risk, 5 high risk, 2 unclear

Index-test: 17 low risk, 1 high risk

Reference standard: 17 low risk, 1 high risk

 

Place of the index test in the clinical pathway: biomarkers than can distinguish sepsis from non-infectious SIRS

 

Author’s conclusion:

Based on the results of our meta-analysis, presepsin is a promising marker for diagnosis of sepsis as PCT or CRP, but its results should be interpreted more carefully and cautiously since too few studies were included and those studies had high heterogeneity between them. In addition, continuing re-evaluation during the course of

sepsis is advisable.

 

 

Ma, 2016

 

Study characteristics and results are extracted from the SR (unless stated otherwise)

SR and meta-analysis

 

Literature search up to January 2016

 

Author/year

A: Hou, 2015

B: Jiang, 2015

C: Lin, 2015a

D: Lin, 2015b

E: Jekari, 2015

F: Anand, 2015a

G: Anand, 2015b

H: Reichsoellner, 2014

I: Talebi-Taher, 2014

J: Kweon, 2014

K: Jekari, 2013

L: Li, 2013

M: Nierhaus, 2013

N: Durila, 2012

O: Tromp, 2012

P: Tsalik, 2012

Q: Meynaar, 2011

R: Sakr, 2008

S: Gaini, 2006

T: Du, 2003

U: Harbarth, 2001

V: Selberg, 2000

 

Study design:

18 prospective

Studies, 2 retrospective.

 

Setting and Country:

A: ICU, China

B: SICU, China

C: unknown, China

D: unknown, China

E: ED, Korea

F: ICU, India

G: ICU, India

H: ED, Austria

I: ED, Iran

J: ED, Korea

K: ED, Korea

L: SICU, China

M: SICU, Germany

N: SICU, Czech

O: ED, Netherlands

P: ED, USA

Q: ICU, Netherlands

R: SICU, Germany

S: Ward, Denmark

T: ICU, China

U: ICU, Switzerland

V: ICU, Germany

 

Source of funding and conflicts of interest:

The study was supported by Beijing Municipal Science and Technology Commission

No conflict of interest

Inclusion criteria SR:

(1) clinical trials that evaluated IL-6 alone or compared with PCT of CRP to diagnose sepsis in patients with SIRS

(2) sufficient information to construct a 2x2 contingency table

(3) at least 10 patients

(4) no overlapping data, or else only studies with the largest number of patients

(5) articles

in English.

 

Exclusion criteria SR:

(1) animal studies, abstracts, review articles, case reports, letters, editorials, comments and conference proceedings

(2) studies involving neonates (=<28 days)

 

20 articles studies, of which 22 studies included

 

Important patient characteristics:

2680 patients included in the 22 studies, of whom 1449 had sepsis and 1231 had non-infectious SIRS.

 

All adult

 

N, prevalence sepsis

A: 67, 0.36

B: 64, 0.59

C: 159, 0.60

D: 74, 0.51

E: 127, 0.76

F: 136, 0.66

G: 118, 0.61

H: 159, 0.69

I: 100, 0.50

J: 93, 0.78

K: 177, 0.44

L: 52, 0.73

M: 70, 0.73

N: 38, 0.24

O: 342, 0.16

P: 292, 0.70

Q: 76, 0.42

R: 327, 0.36

S: 93, 0.80

T: 51, 0.39

U: 78, 0.77

V: 33, 0.67

 

Describe index test and

cut-off point(s):

 

A-1: IL-6 242.6 pg/ml

A-2: PCT 0.125 ng/L

B-1: IL-6 192.9 pg/ml

B-2: PCT 1.43 ng/l

C-1: IL-6 135 pg/ml

C2: PCT 0.39 ng/ml

D-1: IL-6 135 pg/ml

D-2: PCT 0.35 ng/ml

E-1: IL-6 18 pg/ml

E-2: PCT 0.12 ng/ml

E-3: CRP 65 mg/L

F-1: IL-6 219.85 pg/ml

F-2: PCT 1.43 ng/ml

G-1: IL-6 423.5 pg/ml

G-2: PCT 2.49 ng/ml

H-1: IL-6 303.1 pg/ml

H-2: PCT 0.6 ng/ml

H-3: CRP 51.6 mg/L

I-1: IL-6 1000 pg/ml

I-2: PCT 0.5 ng/ml

I-3: CRP 12 mg/L

J-1: IL-6 0.02 pg/ml

J-2: PCT 1 ng/ml

J-3: CRP 11.4 mg/L

K-1: IL-6 75 pg/ml

K-2: PCT 0.2 ng/ml

K-3: CRP 50 mg/L

L-1: IL-6 116.3 pg/ml

L-2: PCT 6 ng/ml

M-1: IL-6 NA

M-3: CRP NA

N-1: IL-6 134.7 pg/ml

N-2: PCT 2.02 ng/ml

N-3: CRP 174.6 mg/L

O-1: IL-6 209 pg/ml

O-2: PCT 0.253 ng/ml

O-3: CRP 149 mg/L

P-1: IL-6 40 pg/ml

P-2: IL-6 0.1 ng/ml

P-3: PCT 400 mg/L

Q-1: IL-6 50 pg/ml

Q-2: PCT 2 ng/ml

Q-3: CRP 50 mg/L

R-1: IL-6 140 pg/ml

R-2: PCT 2 ng/ml

R-3: CRP 200 mg/L

S-1: IL-6 25 pg/ml

S-2: PCT 0.1 ng/ml

S-3: CRP 38 mg/L

T-1: IL-6 290 pg/ml

T-2: PCT 1.6 ng/ml

T-3: CRP 75 mg/L

U-1: IL-6 200 pg/ml

U-2: PCT 1.1 ng/ml

V-1: IL-6 110 pg/ml

V-2: PCT 3.3 ng/ml

V-3: CRP 60 mg/L

Describe reference test and cut-off point(s):

 

A: Culture +, clinical

B: Culture +, clinical

C: Culture +, clinical

D: Culture +, clinical

E: Culture +, clinical

F: Culture -, clinical

G: Culture +

H: Culture +

I: Culture +, clinical

J: Culture +

K: Culture +, clinical

L: Culture +, clinical

M: Culture +

N: Culture +, clinical

O: Culture +

P: Culture +

Q: Culture +, clinical

R: Culture +, clinical

S: Culture +, clinical

T: Culture +, clinical

U: Culture +, clinical

V: Culture +, clinical

 

Different assay methods were used.

 

For how many participants were no complete outcome data available?

Unclear from review

 

Reasons for incomplete outcome data described?

Unclear from review

 

Timing of blood sample

 

A-1: Within 6hr

A-2: Within 6hr

B-1: Admission

B-2: Admission

C-1: Onset of fever

C2: Onset of fever

D-1: Onset of fever

D-2: Onset of fever

E-1: Admission

E-2: Admission

E-3: Admission

F-1: Admission

F-2: Admission

G-1: Admission

G-2: Admission

G-3: Admission

H-1: Admission

H-2: Admission

H-3: Admission

I-1: Admission

J-1: Admission

J-2: Admission

J-3: Admission

K-1: Admission

K-2: Admission

K-3: Admission

L-1: Within 12 hr

L-2: Within 12 hr

M-1: Within 48 hr

M-2: Within 48 hr

N-1: Day 3

N-2: Day 3

N-3: Day 3

O-1: Within 24 hr

O-2: Within 24 hr

O-3: Within 24 hr

P-1: -

P-2:-

P-3:-

Q-1: Within 24 hr

Q-2: Within 24 hr

Q-3: Within 24 hr

R-1: Admission

R-2: Admission

R-3: Admission

S-1: Admission

S-2: Admission

S-3: Admission

T-1: Within 24 hr

T-2: Within 24 hr

T-3: Within 24 hr

U-1: Within 12 hr

U-2: Within 12 hr

V-1: Admission

V-2: Admission

V-3: Admission

 

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

True positives/false positives/true negatives/false positives are presented per study in table 1 of the original paper. Only pooled estimates are presented in this evidence table.

 

Pooled characteristics (bivariate binomial mixed-effect meta regression analysis):

Pooled sensitivity Il-6

0.68 (95% CI 0.65 to 0.70)

Heterogeneity (reasons: admission category, setting, reference standard): 91.6%

Pooled specificity Il-6

0.73 (95% CI 0.71 to 0.76)

Heterogeneity (reasons admission category, setting, reference standard): 77.6%

Pooled positive likelihood ratio Il-6

2.46 (95% CI 1.96 to 3.08)

Pooled negative likelihood ratio Il-6

0.42 (95% CI 0.33 to 0.53)

AUC under the SROC Il-6:

0.80

 

Pooled sensitivity PCT

0.78 (95% CI 0.75 to 0.80)

Heterogeneity (investigated, reasons unknown): 85.1%

Pooled specificity PCT

0.67 (95% CI 0.64 to 0.70)

Heterogeneity (investigated, reasons unknown): 80.3%

Pooled positive likelihood ratio Il-6

2.68 (95% CI 2.18 to 3.28)

Pooled negative likelihood ratio Il-6

0.27 (95% CI 0.20 to 0.36)

AUC under the SROC Il-6:

0.83

 

AUC under the SROC CRP:

0.71

(no other diagnostic accuracy measures due to a significant threshold effect)

 

AUC CRP versus PCT:p=0.001

AUC CRP versus IL-6:p-0.013

AUC PCT versus IL-6: p=0.39

 

 

 

Study quality (ROB): ROB assessed with QUADAS-2

 

Risk of Bias

Patient selection: all low risk Index test: mostly unclear risk

Reference standard: all low risk

Flow and timing: low risk/unclear risk

 

Applicability concerns:

Patient selection: all low risk Index-test: all low risk

Reference standard: all low risk

 

Place of the index test in the clinical pathway: biomarkers than can distinguish sepsis from non-infectious SIRS

 

 

Author’s conclusion:

This meta-analysis provides evidence that the IL-6 test has moderate diagnostic performance in differentiating sepsis from non-infectious SIRS in adults. IL-6 and PCT test has similar diagnostic value but higher than CRP. Considering its relatively high specificity, we recommend the use of IL-6 as a diagnostic aid to confirm infection rather than exclude infection in patients

with SIRS.

 

Table of quality assessment for systematic reviews of diagnostic studies

Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)

Research question: Welke biomarkers, anders dan CRP, dienen bij ernstige infecties of verdenking sepsis te worden bepaald om sepsis aan te tonen of uit te sluiten?

Study

 

 

First author, year

Appropriate and clearly focused question?1

 

 

Yes/no/unclear

Comprehensive and systematic literature search?2

 

 

Yes/no/unclear

Description of included and excluded studies?3

 

 

Yes/no/unclear

Description of relevant characteristics of included studies?4

 

Yes/no/unclear

Assessment of scientific quality of included studies?5

 

 

Yes/no/unclear

Enough similarities between studies to make combining them reasonable?6

 

Yes/no/unclear

Potential risk of publication bias taken into account?7

 

Yes/no/unclear

Potential conflicts of interest reported?8

 

 

Yes/no/unclear

Wu, 2017

Yes

Yes

No

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Ma, 2016

Yes

Yes

No

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

  1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate (in relation to the research question to be answered in the clinical guideline) and predefined.
  2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched.
  3. Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons .
  4. Characteristics of individual studies relevant to the research question (PICO) should be reported.
  5. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (preferably QUADAS-2; COSMIN checklist for measuring instruments) and taken into account in the evidence synthesis.
  6. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, diagnostic tests (strategy) to allow pooling? For pooled data: at least 5 studies available for pooling; assessment of statistical heterogeneity and, more importantly (see Note), assessment of the reasons for heterogeneity (if present)? Note: sensitivity and specificity depend on the situation in which the test is being used and the thresholds that have been set, and sensitivity and specificity are correlated; therefore, the use of heterogeneity statistics (p-values; I2) is problematic, and rather than testing whether heterogeneity is present, heterogeneity should be assessed by eye-balling (degree of overlap of confidence intervals in Forest plot), and the reasons for heterogeneity should be examined.
  7. There is no clear evidence for publication bias in diagnostic studies, and an ongoing discussion on which statistical method should be used. Tests to identify publication bias are likely to give false-positive results, among available tests, Deeks’ test is most valid. Irrespective of the use of statistical methods, you may score “Yes” if the authors discuss the potential risk of publication bias.
  8. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Adamzik 2010

Voldoet niet aan PICO: Niet voldoende diagnostische gegevens aanwezig voor CRP

Shaaban 2010

Voldoet niet aan PICO: onderscheid infectie / geen infectie

Charafeddine 2011

Voldoet niet aan PICO: geen sepsis, acute infection

Zhang 2011

Voldoet niet aan PICO: Niet voldoende diagnostische gegevens aanwezig

Wacker 2013

Geen vergelijking tussen twee testen

Gao 2017

Voldoet niet aan PICO: bacterial infection

Arai 2014

Voldoet niet aan PICO: prediction of blood culture results

Leli 2014

Voldoet niet aan PICO: predict bacteremia and DNAemia

Ratzinger 2015

Voldoet niet aan PICO: neutropenic patienten en geen sepsis als uitkomst

Wong 2015

Niet diagnostisch

Arai 2016

Niet diagnostisch

Ko 2016

Niet diagnostisch

Guven 2002

Niet diagnostisch

Aalto 2004

Voldoet niet aan PICO: geen sepsis, bloodstreatm infection

Arkader 2006

Voldoet niet aan PICO: In children

Castelli 2009

Voldoet niet aan PICO: te specifieke populatie septic complications after major trauma

Kim 2010

Voldoet niet aan PICO: bloodstream infection

Theodorou 2012

Voldoet niet aan PICO: intravascular catheter-related bloodstream infections in selected critically ill patients

Jekarl 2013

Zit in Ma, 2016

Vanska 2012

Voldoet niet aan PICO: te specifieke populatie hematological patients with febrile neutropenia

Tsantes 2013

Voldoet niet aan PICO: te specieke populatie ALI/ARDS recognition. Review Ma beschrijft vergelijking IL-6 en PCT

Wang 2013

Voldoet niet aan PICO; excluding bloodstream infection, niet sepsis

Aimoto 2014

Voldoet niet aan PICO: serum hsPCT test

Debiane 2014

Te specifieke populatie: cancer critically ill patients

Hoenigl 2014

Bacteraemia

Ha 2013

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Su 2012

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Que 2012

Voldoet niet aan PICO: prognostisch

Lavrentieva 2012

Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients

Jeong 2012

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Hoeboer 2012

Voldoet niet aan PICO: prognostisch

Ahn 2013

Geen vergelijking tussen twee testen

Popa, 2015

Geen vergelijking tussen twee testen

Nakamura 2015

Geen vergelijking tussen twee testen

Kim 2015

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Julian-Jimenez 2015

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Guo 2015

Geen vergelijking tussen twee testen

Fang 2015

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Seoane 2014

Geen vergelijking tussen twee testen

Pupelis 2014

Geen vergelijking tussen twee testen

Nakamura 2014

Geen vergelijking tussen twee testen

Harbarth 2001

Zit in Ma 2016 en Uzzan 2006

Suprin 2000

Zit in Uzzan 2006

Selberg 2000

Zit in Ma 2016 en Uzzan 2006

Muller 2000

Zit in Uzzan 2006

Yan 2017

Geen vergelijking tussen twee testen

WU 2017

Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients

Shokouhi 2017

Geen vergelijking tussen twee testen

Nishikawa 2017

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Li 2017

Voldoet niet aan PICO: controles zijn geen patienten met tekenen van SIRS

Arora 2017

Geen vergelijking tussen twee testen

Peschanski 2016

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Leli 2016

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Lee 2016

Geen vergelijking tussen twee testen

Luzzani 2003

Zit in Uzzan 2006

Geppert 2003

Zit in Uzzan 2006

Du 2003

Zit in Uzzan 2006

Clec-h 2004

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Castelli 2004

Zit in Uzzan 2006

Cardelli 2008

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Gaini 2007

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Oh 2009

Geen vergelijking tussen twee testen

Ghorbani 2009

Geen vergelijking tussen twee testen

Shi 2013

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Liu 2013

Zit in Wu 2017

Cakir Madenci

Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients

Hicks 2014

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Kweon 2014

Zit in Wu 2017

Talebi-Taher 2014

Zit in Ma 2016

Mat-Nor 2016

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Balc 2003

Zit in Uzzan 2006

Riedel 2011

Geen vergelijking tussen twee testen

Lai 2010

Commentary

Zakariah 2008

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Lee 2008

Voldoet niet aan PICO: prognostisch

Ivancevic 2008

Geen vergelijking tussen twee testen

Gaini 2008

Voldoet niet aan PICO: prognostisch

Charles 2008

Geen vergelijking tussen twee testen

Barati 2008

Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients

Lavrentieva 2007

Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients

Bargues 2007

Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients

Peters 2006

Voldoet niet aan PICO: prognostisch

Wunder 2004

Voldoet niet aan PICO: prognostisch

von Lilienfeld-Toal

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Caterino 2004

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Tugrul 2002

Zit in Uzzan 2006

Pettila 2002

Voldoet niet aan PICO: prognostisch

Giamarellos-Bourboulis 2002

Geen vergelijking tussen twee testen

Liaudat 2001

Geen vergelijking tussen twee testen

Wanner 2000

Geen vergelijking tussen twee testen

Reith 2000

Geen vergelijking tussen twee testen

Cheval 2000

Zit in Uzzan 2006

Brunckhorst 2000

Zit in Uzzan 2006

Zheng 2015

overlapt met Wu 2017

Zhang X 2015

overlapt met Wu 2017

Zhang J 2015

overlapt met Wu 2017

Wu 2015

overlapt met Wu 2017

Tong 2015

overlapt met Wu 2017

Becker 2008

Niet systematische review

Tang 2007

Geen vergelijking tussen twee testen

Liu 2015

Prognostisch (mortality)

Giannakopoulis 2017

Niet systematische review

Cabral 2016

Geen vergelijking tussen twee testen

Ren 2015

Geen vergelijking tussen twee testen

Hoeboer 2015

Bacteraemia, niet sepsis

Shirdharan 2013

Geen vergelijking tussen twee testen

Mann 2011

Geen vergelijking tussen twee testen

de Guadiana Romualdo

Zit in Wu 2017

Takahashi 2016

Zit in Wu 2017

Klouche 2016

Zit in Wu 2017

Endo

Zit in Wu 2017

Behnes 2014

Zit in Wu 2017

Ulla 2013

Zit in Wu 2017

Ratzinger 2013

Voldoet niet aan PICO: geen losse accuracy data voor relevante testen over sepsis diagnose

Endo 2012

Zit in Wu 2017

Aikawa 2005

Voldoet niet aan PICO: niet specifiek sepsis diagnose

Schuetz 2015

Editorial

Carpio 2015

Zit in Wu 2017

Zhao 2013

Voldoet niet aan PICO: prognostisch

Tromp 2012

Zit in Ma 2016

van Nieuwkoop 2010

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Muller 2010

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Lai 2010

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Jongwutiwes 2009

Geen vergelijking tussen twee testen

Bell 2003

Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis

Pan 2017

Voldoet niet aan PICO: niet specifiek sepsis diagnose

Wiwatcharagoses 2016

Geen vergelijking tussen twee testen

Liu 2016

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Kelly 2016

Voldoet niet aan PICO: geen accuracy data voor relevante biomarkers

Battista 2016

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Zheng, 2015

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Lin 2015

Zit in Ma 2016

Halim 2015

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Enz Hubert 2015

Geen vergelijking tussen twee relevante testen

Anand 2015

Zit in Ma 2016

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 26-03-2020

Laatst geautoriseerd  : 26-03-2020

Module

Regiehouder(s)

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn

Frequentie van beoordeling op actualiteit

Wie houdt er toezicht op actualiteit

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling

Biomarkers bij de diagnose sepsis

NIV

2020

2025

Eens in de vijf jaar

NIV

-

 

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

De ontwikkeling van deze richtlijn wordt gefaseerd doorlopen en opgeleverd. Op dit moment wordt alleen Sepsis fase 1 opgeleverd. Later wordt het ontwikkeltraject voor Sepsis fase 1 uitgebreid met fase 2 en 3. Er wordt naar gestreefd om de gehele richtlijn in 2021 af te ronden.

 

In fase 1 zijn de thema’s vroege herkenning, diagnostiek en eerste behandeling (vloeistofrecusatie en zuurstoftoediening) reeds behandeld.

 

In het vervolgtraject komen fase 2 en 3 aan bod en worden samengevoegd tot één richtlijn. Deze omvatten de volgende thema’s:

  • Fase 2 (behandeling): vasopressoren en/of inotropica, nierfunctievervangende therapie, transfusiebeleid, sedatiemethode en delier.
  • Fase 3 (nazorg en aandacht voor langetermijngevolgen voor de patiënt): (vroeg)mobilisatie, voeding, aandacht voor langetermijneffecten, revalidatie, voorlichting en begeleiding van patiënt en/of naasten.

 

Aan het einde van het gehele traject wordt er een overkoepelende gezamenlijke module over de organisatie van zorg/randvoorwaarden opgeleverd.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose
  • Nederlandse Vereniging van Spoedeisende Hulp Artsen
  • Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
  • Nederlandse Vereniging voor Medische Microbiologie
  • Nederlandse Vereniging voor Neurologie
  • Nederlandse Vereniging voor Urologie
  • Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van de richtlijn is om een discipline overstijgende evidence-based richtlijn te ontwikkelen, gericht op de vroegtijdige herkenning, diagnose, (initiële) behandeling, monitoring, nazorg en revalidatie van patiënten met (dreigende) sepsis.

 

Met deze richtlijn kan de kwaliteit van de sepsiszorg worden verbeterd en gewaarborgd, met als doel minder sepsis gerelateerde morbiditeit en mortaliteit.

 

Doelgroep

Deze richtlijn wordt geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor volwassen patiënten met (dreigende) sepsis in de ziekenhuiszorg.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met sepsis te maken hebben.

 

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

  • Dr. A.R.H. van Zanten, internist-intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NIV (voorzitter)
  • Dr. S.U.C. Sankatsing, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis te Utrecht, NIV
  • Dr. M.J.A. de Regt, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam, NIV
  • Dr. L.P.G Derde, internist-intensivist, Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht NVIC
  • Drs. A. Klijn, AIOS Spoedeisende geneeskunde, Westfriesgasthuis te Hoorn, NVSHA
  • Drs. R. Schellaars, intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NVA
  • Drs. R.M. Wilting, chirurg-intensivist, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis te Tilburg, NVvH
  • Dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis te Haarlem en te Hoofddorp, NVALT
  • Dr. A.K. van der Bij, arts-microbioloog, Diakonessenhuis te Utrecht, NVMM
  • I. Nutma, patiëntenvertegenwoordiger (Stichting Family and Patient Centered Intensive Care (FCIC))/ IC connect
  • V. Bon, verpleegkundig Specialist spoedeisende hulp, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam en Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam, V&VN-SEH
  • M. Hoogendoorn, kwaliteitsmedewerker Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care, Isala, beleidsmedewerker Raad van Bestuur, Isala te Zwolle, V&VN-IC
  • Dr. W.G. Ista, senior onderzoeker Sector Verplegingswetenschap afdeling Interne Geneeskunde en senior onderzoeker Kinder IC, Erasmus MC te Rotterdam, V&VN-IC
  • Dr. R.W.M.M. Jansen, klinisch geriater, Noordwest ziekenhuisgroep te Alkmaar, NVKG
  • Prof. dr. D. van de Beek, neuroloog, Amsterdam UMC locatie AMC te Amsterdam, NVN
  • Drs. O.J.D. Snieders, uroloog, Diakonessenhuis, te Utrecht/Zeist/Doorn en St. Antonius ziekenhuis, te Utrecht/Nieuwegein, NVU

 

Met ondersteuning van

  • Dr. F. Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. M.S. Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

A. van Zanten (voorzitter)

lnternist-intensivist, afdeling lntensive Care Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede, Medisch Hoofd IC, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede

Onbetaald:
Lid Sectie lC NIV/Vz.
Lid ESPEN richtlijn commissie Voeding volwassen lC patiënten
Lid diverse congrescommissies (Nationale Voedingscongres, lnternational Sepsis
Symposium Netherlands, Mythen Missers en Maatwerk lnfectieuze bedreigingen,
Masterclass lC Schiermonnikoog)


Betaald:
Spreker voor voedingsfirma's (niet sepsis gerelateerd): Danone-Nutricia, Abbott, BBraun,
Baxter, Fresenius-Kabi, Nestle-Novartis.
lnitiator Masterclass Voeding en lC

Participatie als onderzoeker in lC sepsis trials (b.v. AKPA-ART 123 trombomoduline trial), opbrengsten vloeien naar Stichting lC research en worden niet uitgekeerd aan onderzoekers.

 

Echtgenote heeft een Congres- en Organisatiebureau lnteractie dat voor vele wetenschappelijke verenigingen congressen organiseert. Bestaande activiteiten rond sepsis lopen al meer dan 10 jaar en door de richtlijn zullen deze niet wijzigen.

 

Geen actie

S. Sankatsing

internist-infectioloog/internist-acute geneeskunde in het Diakonessenhuis Utrecht

Bestuurslid Nederlandse Vereniging van Internist Infectiologen (NVII)


Lid Beroeps Belangen Commissie Nederlandse Vereniging Internisten Acute Geneeskunde (NVIAG)

 

Lid Commissie Richtlijnen Nederlandse Internisten Vereniging (NIV)

Geen

Geen actie

M. de Regt

Internist Acute Geneekunde/infectioloog Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam (sinds april 2019, daarvoor in UMCU)

Geen

Geen

Geen actie

L. Derde

Intensivist UMC Utrecht

Co-lead WP5 PREPARE

Lid NVVM influenza richtlijn

Lid ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) commissie voor ernstige CAP (community acquired pneumonia) Voorzitter van de Clinical Training Committee (CTC) van ESICM.

Faculty ESICM masterclass sepsis and severe infections.

Betrokken bij onderzoek dat door EU wordt gefinancierd:

1. Co-lead van WP5 PREPARE project (EU FP7 funded): doel is zoeken naar optimale behandeling voor patiënten met community acquired pneumonie op de IC

2. Lid International Trial Steering Committee, European Regional Management Committee en diverse domein-specifieke werkgroepen van REMAP-CAP. REMAP-CAP is de internationale overkoepelende studie waarvan PREPARE-WP5 het Europese deel is. REMAP-CAP wordt in andere regio's van de wereld ondersteund door andere funding (investigator driven). Op moment van tekenen is er geen industrie-betrokkenheid.

Geen actie

A. Klijn

AIOS SEG in het Dijklander Ziekenhuis te Hoorn

Buitengewoon lid richtlijnen commissie van de NVSHA, onbetaald.

Geen

Geen actie

R. Schellaars

intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede

bestuurslid SIC-NVA

Geen

Geen actie

R. Wilting

chirurg-intensivist, afdeling IC Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis Tilburg

Lid GIC (NVvH)

Geen

Geen actie

D. Snijders

longarts, medisch manager vakgroep longziekten Spaarne Gasthuis

Docent Inholland, opleiding EHLH verpleegkundige, vergoeding.

Lid richtlijn bronchiëctasieën NVALT, vergoeding.

Geen

Geen actie

A. van der Bij

Arts-microbioloog, werkzaam bij het Diakonessenhuis/Medisch Specialistisch Bedrijf Domstad (MSBD) Utrecht

voorzitter van de Commissie Kwaliteitsbevordering van de NVMM.

Geen

Geen actie

I. Nutma

- Ex-patiënt, voormalig verpleegkundige, auteur van Septische shock en Sepsis en daarna.

- Ervarings-professional. Eigenaar van Sepsis en daarna.

- Mede-initiatiefnemer van de website www.opeenicliggen.nl; overgegaan in icconnect.nl

 

- Werkzaamheden op het gebied van voorlichting (Lezingen, lessen, workshops),

begeleiding (huisbezoek, telefonische consulten) en advisering (bij onderzoek, richtlijnen,

etc.) geschieden, betaald.

- Mede-initiatiefnemer van de website opeenicliggen.nl, inmiddels overgegaan in de website icconnect.nl, onbetaald

-Lid werkgroep ervaringsdeskundigen FCIC/IC-connect tot jan. 2019, onbetaald

- beheerder (sinds ’17) online sepsis- lotgenotenplatform, onbetaald

- organisator Sepsis Lotgenoten Dag, (vanaf 2018), onbetaald

Geen

Geen actie

V. Bon

Verpleegkundig Specialist SEH (18 uur/week) OLVG

Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam (12uur/week)

instructeur bij opleidingsinstituut spoedeisende geneeskunde in Houten (betaald).

Meegewerkt aan de Phantasi trial, het prehospitaal toedienen van AB bij sepsis (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01988428).

Geen actie

M. Hoogendoorn

Kwaliteitsmedewerker Vakgroep Anesthsesiologie & Intensive Care, Isala, Zwolle (0,5 FTE)

Beleidsmedewerker Raad van Bestuur, Isala, Zwolle (0,5 FTE)

Managing Director Athena Care B.V. - Research organisatie Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care (betaald)

Bestuurslid V&VN-IC (onbetaald)

Bestuurslid NICE (onbetaald)"

Geen

Geen actie

E. Ista

universitair docent/senior onderzoeker, IC Kinderen, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam

universitair Docent/Senior onderzoeker, Verplegingswetenschap, Interne Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam

 

Lid Bestuurscommissie Richtlijne V&VN, Utrecht (onbetaald)

 

Geen actie

R. Jansen

100% dienstverband als klinisch geriater Noordwest ziekenhuisgroep, locatie Alkmaar

Onderwijs aan Amsteracademie voor verschillende verpleegkundigen opleidingen (betaald).

Honoraria van Bayer, Boehringer en BMS voor houden lezingen, webTV, etc over atriumfibrilleren en gebruik NOAC's en schrijven van bijdrage aan zakboekjes.

Geen actie

D. van de Beek

Neuroloog, Amsterdam UMC, locatie AMC

Consultancy GSK malaria vaccin (betaald aan werkgever, AMC)

Geen

Geen actie

O. Snieders

functioneel uroloog maatschap Urologen voor U (diakonessenhuis utrecht/zeist/doorn en st. antonius ziekenhuis utrecht/nieuwegein)

lid calamiteiten onderzoeksgroep (COG) diakonessenhuis (betaald) penningmeester regiomaatschap (onbetaald)

Geen

Geen actie

F. Willeboordse

Adviseur Kennisinstituut

Geen

Geen

Geen actie

M. Ruiter

Adviseur Kennisinstituut

Geen

Geen

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiëntenfocusgroep en afgevaardigde patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Family and patient Centered Intensive Care (Stichting FCIC), aan IC Connect, de patiëntenorganisatie voor (voormalig) IC-patiënten en naasten en aan de Patiëntenfederatie Nederland.

 

Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Ambulancezorg Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Family and Paitent Centered Intensive Care/ IC connect, Sepsis en daarna, Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Dutch Acute Medicine via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vond.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk-of-bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de risk-of-biastabellen. De gebruikte risk-of-biasinstrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk*

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk-of-bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module toekomstige module Randvoorwaarden. Die wordt ontwikkeld bij de richtlijn Sepsis fase 2 en 3.

 

Indicatorontwikkeling

De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er of geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken en er zijn al voldoende ondersteunende maatregelen actief zijn in de zorgpraktijk zoals de huidige indicator vroege herkenning sepsis in de basisset 2019.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Zuurstoftoediening