De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiënten participatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

In samenwerking met:

Dr. W. (Wieke) Altorf - van der Kuil, Centrum Infectieziektebestrijding, Epidemiologie en Surveillance van Infectieziekten, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu

(RIVM), Bilthoven, Nederland

Doel

Het doel van dit project was het ontwikkelen van een landelijke richtlijn “Herkenning, diagnostiek en behandeling van sepsis bij kinderen” voor de algemene Kindergeneeskunde gebaseerd op evidence waar mogelijk en consensus waar het moet.Met deze richtlijn kan de kwaliteit van de sepsiszorg worden verbeterd en gewaarborgd, met als doel minder sepsis gerelateerde morbiditeit en mortaliteit.

Doelgroep

De richtlijn is primair bedoeld voor algemene kinderartsen, en spoedeisende hulp artsen. Daarnaast zal de richtlijn relevant zijn voor verpleegkundigen, medisch microbiologen en ziekenhuisapothekers.

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2019 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor kinderen met sepsis.

Werkgroep

• Dr. C.L. (Clementien) Vermont, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het Erasmus MC - Sophia te Rotterdam, NVK (voorzitter)
• Dr. P.L.A. (Pieter) Fraaij, kinderarts-infectioloog/immunoloog, werkzaam in het Erasmus MC - Sophia te Rotterdam, NVK
• Dr. J. (Joris) Lemson, anesthesioloog en kinderintensivist, werkzaam in het RadboudUmc te Nijmegen, NVK en NVA
• Drs. A.V.N. (Anne) Schmetz, kinderarts/ fellow IC kinderen, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVK
• Dr. J.T. (Tjomme) van der Bruggen, arts-microbioloog, werkzaam in het UMCU te Utrecht, NVMM
• Prof. dr. Y.B. (Yolanda) de Rijke, klinisch chemicus, werkzaam in het Erasmus MC te Rotterdam, NVKC
• J. (Janine) Pingen MSc, junior project- en beleidsmedewerker, Stichting Kind en Ziekenhuis
• I. (Idelette) Nutma, patiëntvertegenwoordiger Sepsis-en-daarna, Stichting Kind en Ziekenhuis
• Drs. B.M. (Barbara) Geven, IC-kinderverpleegkundige, werkzaam in het Amsterdam UMC te Amsterdam, V&VN

Samenstelling klankbordgroep

• Dr. A.W.J.M. (Andor) Glaudemans, nucleair geneeskundige, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVNG
• Dr. M.S. (Mathieu) Bolhuis, ziekenhuisapotheker, werkzaam in het UMCG te Groningen, NVZA

Met ondersteuning van

• Dr. J. (Janneke) Hoogervorst-Schilp, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• Drs. A.L.J. (Andrea) Kortlever - van der Spek, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
• Drs. N.M. (Nicole) Verheijen, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door Stichting Kind en Ziekenhuis af te vaardigen in de werkgroep.

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten in de zorg voor kinderen met sepsis. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door NVK, NVNG, NVMM, Sepsis en Daarna, V&VN, NHG, Zorginstituut Nederland, Stichting Kind en Ziekenhuis, AJN, Lareb, Nederlands Centrum Jeugdgezondheidszorg, SWAG en Nederlandse Meningitis Stichting via een schriftelijke knelpunteninventarisatie. Een overzicht hiervan is opgenomen in de bijlagen.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie https://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en patiëntorganisatie voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas, T., Merglen, A., Heen, A. F., Kristiansen, A., Neumann, I., Brito, J. P., ... & Guyatt, G. H. (2017). UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ open, 7(11).

Alonso-Coello, P., Schünemann, H. J., Moberg, J., Brignardello-Petersen, R., Akl, E. A., Davoli, M., ... & Morelli, A. (2018). GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. Gaceta sanitaria, 32(2), 166-e1.

Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Cmaj, 182(18), E839-E842.

Hultcrantz, M., Rind, D., Akl, E. A., Treweek, S., Mustafa, R. A., Iorio, A., ... & Katikireddi, S. V. (2017). The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. Journal of clinical epidemiology, 87, 4-13.

Richtlijnen, A., & Kwaliteit, R. (2012). Medisch specialistische richtlijnen 2.0. Utrecht: Orde van Medisch Specialisten.

https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Neumann, I., Santesso, N., Akl, E. A., Rind, D. M., Vandvik, P. O., Alonso-Coello, P., ... & Guyatt, G. H. (2016). A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. Journal of clinical epidemiology, 72, 45-55.

Schünemann, H., Brożek, J., Guyatt, G., & Oxman, A. (2013). GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from guidelinedevelopment. org/handbook. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. Bmj, 336(7653), 1106-1110.

Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.