Sedatie: middel
Uitgangsvraag
Wat is het optimale sedatiemiddel voor patiënten met sepsis?
Aanbeveling
Overweeg dexmedetomidine bij patiënten met sepsis indien een licht sedatieniveau wenselijk is, en neem daarbij de risico’s voor de individuele patiënt in acht.
Volg voor een diep sedatieniveau bij patiënten met sepsis de PADIS richtlijn.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Voor de cruciale uitkomstmaten mortaliteit en duur van de mechanische ventilatie zijn geen klinisch relevante en statisch significante verschillen gevonden tussen de behandeling van dexmedetomidine in vergelijking met andere sedativa (propofol en/of midazolam, lorazepam) voor patiënten met sepsis of septische shock. Dit is in lijn met de resultaten uit de studie van Hughes (2021), verschenen na het uitvoeren van de literatuuranalyse, waarin dexmedetomidine (n=214) vergeleken werd met propofol (n=208) bij patiënten met sepsis.
De belangrijke uitkomstmaat verblijfsduur op de IC laat wel een klinisch relevant en statistisch significant voordeel zien van dexmedetomidine in vergelijking met andere sedativa in deze groep met een gemiddeld verschil van circa één dag.
De studie van Hughes (2021) liet dit verschil niet zien. Wel dient er opgemerkt te worden dat de dexmedetomidine groep vaker en een cumulatief grotere hoeveelheid midazolam toegediend kreeg, hetgeen een effect zou kunnen maskeren.
Voor de uitkomstmaten hypertensie en tachycardie werden geen verschillen tussen de groepen gevonden. Hypotensie kwam wel iets meer voor in de dexmedetomidine groep (niet significant, mogelijk wel klinisch relevant), bradycardie komt mogelijk bijna twee keer zo vaak voor bij de behandeling met dexmedetomidine vergeleken met andere sedativa in deze groep. Ten aanzien van delier leek er geen verschil te zijn tussen dexmedetomidine en andere sedativa. Dit kan het resultaat zijn van onvoldoende voor onderbouwing geschikte literatuur die de gebruikte zoekvraag heeft opgeleverd. De vergelijking van medicamenteuze behandeling en preventie van delier is uitgewerkt in deze module[MR1] .
Alle uitkomsten hadden een lage GRADE-beoordeling wat de conclusies onzeker maakt. Een groot deel van de studies is gefinancierd door producenten van dexmedetomidine, het is onduidelijk of dit heeft geleid tot een systematische fout in de resultaten.
In de afgelopen jaren is de praktijk van sedatie van bijna alle IC-patiënten veranderd, ten gunste van sedatie op geleide van sedatiescores zoals de Richmond-Agitation Sedation Scale (RASS), waarbij -2 (kortdurend (minder dan 10 seconden) wakker worden en oogcontact maken op aanspreken) geldt als een licht sedatieniveau en -4 (Geen reactie op aanspreken, enige beweging op aanraken/pijnprikkel) als een diep sedatieniveau.
In de praktijk wordt vaak een combinatie van medicamenten gebruikt waarbij het inductie- en sedatiemiddel tot uitwerken van eventueel gegeven spierrelaxantia, niet gelijk hoeven te zijn aan het medicament waarmee sedatie gecontinueerd wordt, om een zo groot mogelijk comfort en coöperatieve status te bereiken.
Dexmedetomidine werkt door de activering van postsynaptische α2-adrenerge receptoren in het centrale zenuwstelsel hetgeen de sympathische activiteit remt, waardoor de bloeddruk en de hartfrequentie kunnen dalen. Bij lage dosering heeft dexmedetomidine vooral centrale effecten (daling van de hartslagfrequentie en bloeddruk); bij hogere dosering vooral een perifeer vasoconstrictief effect (stijging van de bloeddruk en versterkte bradycardie).
Het is dan ook zaak het medicament te gebruiken in een gemonitorde omgeving zoals de IC. Bij het optreden van ernstige bradycardie, in uitzonderingsgevallen zelfs leidend tot sinusarrest, AV-blokkade of hartstilstand, zal de hoeveelheid dexmedetomidine verlaagd of wellicht gestaakt dienen te worden. Voor het bereiken van een diep sedatieniveau is dexmedetomidine minder geschikt (Ruokonen, 2009; Jakob, 2012).
Een voordeel van dexmedetomidine is dat het de inflammatie in septische patiënten lijkt te verminderen (Ohta, 2020; Dardalas, 2019).
Het alternatieve medicament propofol werkt via activatie van de GABA-receptor waarbij deze onafhankelijk is van de hoeveelheid aanwezige gamma-amino-boterzuur. Hierdoor kan snel een diep sedatieniveau worden bereikt en gezien de korte halfwaardetijd, vanwege het lipofiele karakter grotendeels door redistributie, is het relatief goed stuurbaar. Ook bij propofol zijn naast apneu en hypoventilatie, bradycardie en asystolie, al dan niet in het kader van een propofol-infusie-syndroom beschreven. Derhalve is propofol voorbehouden aan gebruik voor algehele anesthesie, sedatie tijdens diagnostische en operatieve ingrepen en bij sedatie op een IC.
Een derde alternatief, een benzodiazepine zoals midazolam, ook werkzaam via de GABA-receptor, echter wel afhankelijk van aanwezig gamma-amino-boterzuur, moet voor diepe sedatie derhalve hoger gedoseerd worden en kent een langere halfwaardetijd, daarmee een langere werkingsduur, waardoor deze vaak worden toegepast in een sedatieregime met dagelijkse interruptie (zie de module over toediening).
Sedatiebehoefte kent een grote inter- en intrapatiëntvariatie en zal derhalve steeds moeten worden aangepast aan de behoefte, waarbij gestreefd wordt naar een minimum sedatieniveau waarbij de doelen behaald worden en daarmee de neveneffecten beperkt blijven (zie de module over toediening).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers/familie)
De voorkeur van de patiënt voor deze interventies is niet onderzocht en onbekend. Goede voorlichting en communicatie over behandeldoelen, voor- en nadelen, risico’s en verwacht resultaat is belangrijk om een goede afweging te maken voor patiënten en naasten. De voor patiënt en familie belangrijkste elementen bij het kiezen van het type sedativa zijn het mogelijk maken van procedures en het reduceren van discomfort waaronder stress en psychosen. Sedativa zijn additief aan analgetica, met name aan opioïden waarmee bij comfortgerichte behandeling gestart dient te worden om adequate pijnstilling te bereiken.
Conform de internationale PADIS-richtlijn (Devlin, 2018) dient zoveel mogelijk gestreefd te worden naar geen tot een licht sedatieniveau zodat de patiënt mee kan werken aan zijn/haar herstel, met derhalve minder ICU-acquired weakness en betere communicatie met zorgverlener en familie. Gezien het ontbreken van een verschil in mortaliteit tussen de diverse sedativa zal de focus moeten liggen op minder IC-verblijfsdagen en beademingsdagen. Diepe sedatie is niet uitgezocht in de huidige module, hiervoor verwijst de werkgroep we naar de PADIS richtlijn.
Kosten (middelenbeslag)
Tot 2020 was dexmedetomidine nog onder patent, de prijs per ampul (generiek) is sindsdien fors gedaald waardoor het medicijn ongeveer met een factor zeven goedkoper is geworden en het prijsverschil per behandeldag ten opzichte van de andere sedativa nog slechts enkele euro’s bedraagt. Het mogelijk beperken van een IC-verblijfsdag geeft een besparing van boven de duizend euro, hetgeen het prijsverschil ruimschoots zou rechtvaardigen.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
In de afgelopen jaren en zeker nadat het patent eraf is, is het gebruik van dexmedetomidine toegenomen in de meeste ziekenhuizen in Nederland. Op plekken waar dit middel nog niet wordt gebruikt (als sedatiemiddel) zal men extra alert moeten zijn op mogelijke neveneffecten zoals ernstige bradycardie.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Er zijn geen verschillen gevonden tussen de behandeling van dexmedetomidine in vergelijking met andere sedativa (propofol en/of midazolam, lorazepam) voor de klinische uitkomstmaten voor patiënten met sepsis of septische shock. Behandeling met dexmedetomidine lijkt mogelijk wel te resulteren in een kortere verblijfsduur op de IC. Dit is een belangrijke uitkomst voor de patiënt. Bovendien is het prijsverschil van dexmedetomidine vergeleken met andere sedativa tegenwoordig zeer gering.
De werkgroep kiest er daarom voor te overwegen om laagdrempelig dexmedetomidine te geven aan patiënten met sepsis. Diepe sedatie is niet uitgezocht in de huidige module, hiervoor verwijst de werkgroep we naar de PADIS richtlijn.
Onderbouwing
Achtergrond
Sedatie en pijnstilling zijn een eminent onderdeel van de behandeling van patiënten opgenomen op de intensive care (IC). Het wordt toegediend om pijn, discomfort, angst en agitatie te verlichten, bescherming te bieden tegen stressvolle en pijnlijke momenten, procedures mogelijk te maken, nachtelijke slaap te bevorderen en eventueel amnesie te induceren.
Sedatie is geen pijnstilling, het is additief aan een analgeticum waarmee de behandeling gestart dient te worden. Hierna kan voor comfort gestart worden met sedativa.
Er zijn verschillende typen sedativa. Deze zijn op te delen in 1) Barbituraten, zoals pentobarbital, welke nog slechts zelden en voor een enkele indicatie gebruikt worden, derhalve zijn deze buiten deze richtlijn gehouden; 2) Benzodiazepinen zoals midazolam, lorazepam en oxazepam; 3) Anesthetica zoals esketamine en propofol en 4) Alpha-2 agonisten zoals clonidine en dexmedetomidine.
Het is onduidelijk welke sedatiemiddel het meest optimaal is voor patiënten met sepsis. De huidige richtlijn analgesie en sedatie op IC is verouderd en zal worden herzien. Sedatie op IC bij sepsis gaat verder dan procedurele sedatie en analgesie, een richtlijn die tijdens het ontwikkelen van de huidige richtlijn wordt herzien.
Op sedatiegebied op IC kenmerkten de afgelopen jaren zich door een verschuiving van langwerkende naar kortwerkende medicamenten.
Er zijn in de literatuur, in vitro en met name in dierexperimenteel onderzoek, aanwijzingen dat dexmedetomidine een positieve invloed heeft op het immuunsysteem, de systemische reactie en cytokine concentraties verlaagt, apoptose inhibeert en zodoende een protectieve werking zou hebben op brein, long, lever, nier en milt en mortaliteit bij sepsis zou kunnen verlagen (Dardalas, 2019).
Dit was reden voor de werkgroep om dexmedetomidine af te zetten tegen andere sedativa en te bezien of er uit eerder onderzoek bij septische IC-patiënten reeds een voordeel voor dit medicament was aangetoond.
Conclusies
Laag GRADE |
Er is mogelijk geen verschil in mortaliteit tussen de behandeling met dexmedetomidine in vergelijking met andere sedativa (propofol en/of midazolam, lorazepam) voor patiënten met sepsis of septische shock.
Bronnen: (Cruickshank, 2016) |
Laag GRADE |
Er is mogelijk geen verschil in de duur van de mechanische ventilatie tussen de behandeling met dexmedetomidine en andere sedativa (propofol en/of midazolam) voor patiënten met sepsis of septische shock.
Bronnen: (Cruickshank, 2016) |
Laag GRADE |
Er is mogelijk een kortere intensive-careverblijfsduur voor patiënten die behandeld worden met dexmedetomidine vergeleken met andere sedativa (propofol en/of midazolam, lorazepam) voor patiënten met sepsis of septische shock.
Bronnen: (Cruickshank, 2016) |
- GRADE |
Vanwege het ontbreken van studies die ziekenhuisverblijfsduur rapporteren bij patiënten met sepsis of septische shock die behandeld worden met dexmedetomidine vergeleken met andere sedativa (propofol en/of midazolam, lorazepam) was het niet mogelijk om een conclusie te trekken noch om de bewijskracht te graderen voor deze uitkomsten. |
Laag GRADE |
Er is mogelijk geen verschil in de incidentie van de complicaties hypertensie en tachycardie tussen de behandeling met dexmedetomidine en andere sedativa (propofol en/of midazolam) voor patiënten met sepsis of septische shock.
De complicaties bradycardie en hypotensie komen mogelijk wel meer voor bij de behandeling met dexmedetomidine vergeleken met andere sedativa (propofol en/of midazolam) voor patiënten met sepsis of septische shock.
Bronnen: (Cruickshank, 2016) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
In de systematische literatuur review en meta-analyse van Cruickshank (2016) werden de effecten van sedatie door middel van dexmedetomidine vergeleken met clonidine, propofol, benzodiazepines en andere veelgebruikte sedatiemiddelen bij patiënten op de IC die mechanische ventilatie kregen.
Er werd in deze systematische literatuur review en meta-analyse gezocht tot en met november 2014, in totaal werden er 18 RCT’s geïncludeerd, gepubliceerd in 24 artikelen (zes secundaire studies) met een totaal van 2489 patiënten.
Er waren negen RCT’s waarin propofol werd onderzocht vergeleken met dexmedetomidine, vier RCT’s vergeleken midazolam met dexmedetomidine, één RCT vergeleek clonidine met dexmedetomidine, één RCT vergeleek lorazepam met dexmedetomidine, er was één RCT met drie armen waarin dexmedetomidine, propofol en midazolam werden vergeleken en er waren twee RCT’s waar dexmedetomidine werd vergeleken met standaard zorg (propofol en/of midazolam).
In zes studies waren patiënten opgenomen op de IC na electieve chirurgie en in 12 studies waren de patiënten algemene IC-patiënten, waarbij in twee studies specifiek patiënten met sepsis of septische shock werden geïncludeerd. Dit waren twee kleine studies, daarom heeft de werkgroep ervoor gekozen om de studies in de bredere IC populatie ook mee te nemen. Eén studie had als populatie vrouwen met eclampsie, deze laatste studiegroep werd geëxcludeerd voor deze literatuuranalyse.
Er waren verschillen tussen studies in de doseringen, route van toediening, target sedatiediepte en follow-up duur (range 6 uur tot 90 dagen), zie tabel 8.1. In alle studies was er een vorm van pijnstilling met opioïden, volgens schema of per bolus op geleide van pijn. In totaal waren er 10 RCT’s die gesponsord werden door de industrie, allen producenten van dexmedetomidine. Alle karakteristieken per studie zijn te vinden in de evidencetabellen.
Tabel 1 Studiekarakteristieken
Author, year |
Type patient |
Intervention* |
Control* |
Target sedation level |
Pain control |
Abdulatif 2004 |
Respiratory failure requiring MV |
Dexmedetomidine |
Propofol
|
RSS score of 2 or 3 |
NR |
Corbett 2005 |
After non-emergent CABG surgery |
Dexmedetomidine
|
Propofol |
RSS score of 5 for the first 2 hours post-operatively, followed by a score of 3 or 4 for the length of intubation |
morphine as needed
|
Elbaradie 2004 |
After major thoracic, abdominal or pelvic cancer surgeries |
Dexmedetomidine |
Propofol |
adequate sedation level was grade 2, 3, 4 or 5
|
short-acting fentanyl infusion |
Herr, 2003 |
after CABG surgery |
Dexmedetomidine
|
Propofol |
Dexmed group: RSS score of ≥ 3 before extubation, score of ≥ 2 after extubation Propofol group: not specified, usual practice |
only morphine or non-steroidal anti-inflammatory drugs
|
Jacob, 2012 MIDEX |
general ICU |
Dexmedetomidine
|
Midazolam |
determined before starting study treatment and at daily sedation stops. Assessment of RASS score was performed every 2 hours and prior to any dose of rescue therapy |
fentanyl boluses |
Jakob, 2012 PRODEX |
general ICU |
Dexmedetomidine |
Propofol |
determined before starting study treatment and at daily sedation stops. Assessment of RASS score was performed every 2 hours and prior to any dose of rescue therapy |
fentanyl boluses |
MacLaren 2013 |
medical or surgical ICU patients |
Dexmedetomidine |
Midazolam
|
Riker SAS score 3 or 4 |
open-label fentanyl |
Maldonado 2009 |
following cardiac valve surgery |
Dexmedetomidine |
C1: Propofol C2: Midazolam |
RSS score of 3 before extubation and of 2 after extubation |
fentanyl in the first 24 hours; ketorolac, hydrocodone and oxycodone after the first 24 hours |
Memis 2009 |
Septic shock |
Dexmedetomidine |
Propofol |
RSS score of below 2 |
alfentanil |
Pandharipande 2007 |
Medical and surgical ICU patients |
Dexmedetomidine |
Lorazepam |
No specific RASS score were reported |
intermittent doses of fentanyl |
Riker, 2009 |
general ICU |
Dexmedetomidine
|
Midazolam
|
RASS score target range of −2 to 1 |
fentanyl bolus as needed |
Ruokonen 2009 |
general ICU |
Dexmedetomidine
|
C1: Propofol C2: Midazolam |
RASS score of 0 to –3 or RASS score of –4 |
fentanyl boluses |
Shah, 2014 |
surgical patients |
Dexmedetomidine
|
Propofol
|
RSS score of 2 or 3 |
if VAS score of > 4, analgesia (fentanyl) was given |
Shehabi 2013 |
medical, operative elective and operative emergency |
Dexmedetomidine
|
Midazolam and/or propofol |
RASS score range of –2 to 1 unless otherwise clinically indicated |
boluses of an opioid (fentanyl or morphine) or other agents |
Srivastava 2014 |
general ICU |
Dexmedetomidine
|
Clonidine |
RSS score of 3 or 4 |
i.v. bolus of fentanyl or infusion |
Tasdogan 2009 |
sepsis after ileus surgery |
Dexmedetomidine
|
Propofol
|
RSS score of < 2 |
Infused alfentanil |
Venn 2001 |
after surgery |
Dexmedetomidine
|
Propofol
|
RSS score of > 2 |
Infused alfentanil |
*Doseringen en toedieningswijzen zijn terug te vinden in de evidencetabel in de bijlage
Resultaten
Mortaliteit
In totaal rapporteerden negen studies, met totaal 1.692 patiënten de uitkomstmaat mortaliteit. De precieze setting en follow-up duur is niet gespecificeerd in de review van Cruickshank. In totaal was de ziekenhuis mortaliteit 21,5% (196 van de 909) in de dexmedetomidine groep en 20,7% (162 van de 783) in de groep met de andere sedativa. Op basis van de meta-analyse was er geen statistisch significant en geen klinisch relevant verschil in mortaliteit tussen de groepen (RR 1,03 (95% BI 0,85 tot 1,24 (figuur 2)).
De resultaten voor mortaliteit zijn ook opgesplitst voor de verschillende middelen.
Figuur 2 Mortaliteit bij toediening van dexmedetomidine of andere sedativa
Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: selectieve uitval, zeven studies zijn gefinancierd door producenten van dexmedetomidine en de uitkomstmaat mortaliteit is onduidelijk gedefinieerd (setting en tijd is niet aangegeven)). Daarnaast is de bewijskracht nog met een extra niveau verlaagd vanwege extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, twee studies waren specifiek in patiënten met sepsis, overige waren in algemene IC-patiënten of chirurgische patiënten). Hiermee komt de bewijskracht uit op GRADE laag.
Duur mechanische ventilatie
In totaal rapporteerden vier studies, met in totaal 1.120 patiënten, over de duur van de mechanische ventilatie (in uren). Op basis van de meta-analyse was er geen statistisch significant en geen klinisch relevant verschil in de gemiddelde duur tussen dexmedetomidine of andere sedativa (MD -0,30 uur (95% BI -1,70 tot 1,11 (figuur 3)).
Voor een deel van de data werden medianen getransformeerd of zijn standaarddeviaties geïmputeerd.
Figuur 3 Duur mechanische ventilatie (uren) bij toediening van dexmedetomidine of andere sedativa
Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat duur mechanische ventilatie is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: selectieve uitval, drie studies zijn gefinancierd door producenten van dexmedetomidine). Daarnaast is de bewijskracht nog met een extra niveau verlaagd vanwege extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, één studie was specifiek in patiënten met sepsis, overige waren in algemene IC-patiënten of chirurgische patiënten). Hiermee komt de bewijskracht uit op GRADE laag.
Intensive-careverblijfsduur
In totaal rapporteerden zeven studies, met in totaal 1.622 patiënten, over de verblijfsduur op de IC in dagen. Op basis van de meta-analyse was er een statistisch significant en klinisch relevant verschil in de gemiddelde duur tussen de groepen (MD -1,02 dagen (95% BI -1,62 tot -0,42 (figuur 4) in het voordeel van de dexmedetomidine groep.
Voor een deel van de data werden medianen getransformeerd of zijn standaarddeviaties geïmputeerd.
Figuur 4 Verblijfsduur op de IC (dagen) bij toediening van dexmedetomidine of andere sedativa
Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat IC-verblijfsduur is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: geen blindering van patiënten en/of behandelaars, selectieve uitval, vijf studies zijn gefinancierd door producenten van dexmedetomidine en data is getransformeerd/geïmputeerd vanwege de medianen). Daarnaast is de bewijskracht nog met een extra niveau verlaagd vanwege extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, twee studies waren specifiek in patiënten met sepsis, overige waren in algemene IC-patiënten of chirurgische patiënten). Hiermee komt de bewijskracht uit op GRADE laag.
Ziekenhuisverblijfsduur
De uitkomstmaat ziekenhuisverblijfsduur werd niet beschreven in de geïncludeerde literatuur.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekenhuisverblijfsduur kon niet worden bepaald wegens het ontbreken van data.
Delier
In totaal rapporteerden zeven studies delier, met in totaal 1.604 patiënten. Op basis van de meta-analyse was er geen statistisch significant en geen klinisch relevant verschil in het aantal patiënten met een delier tussen de groepen (RR 0,83 (95% BI 0,65 tot 1,06 (figuur 5)). In totaal had 27,1% (234 van de 862) van de patiënten een delier in de dexmedetomidine groep en 28,2% (209 van de 742) in de groep met de andere sedativa.
Delier was niet consistent gedefinieerd in de geïncludeerde studies, verschillende instrumenten werden gebruikt. De meeste studies excludeerden patiënten met reeds bestaande neurologische aandoeningen en middelengebruik.
In deze richtlijn is ook een aparte module over medicamenteuze behandeling en preventie van delier [MR1] opgenomen. In de literatuuranalyse van de betreffende module werden studies geïncludeerd die delier beschreven als primaire of belangrijke uitkomstmaat.
In de analyse van delier bij diverse sedatiemiddelen in de huidige analyse is delier beschreven als complicatie. Door het verschil in vraagstelling zijn de geïncludeerde studies tussen de beide modules niet gelijk en daarmee zijn ook de conclusies enigszins verschillend.
Figuur 5 Delier bij toediening van dexmedetomidine of andere sedativa
Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat delier is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: geen blindering van patiënten en/of behandelaars, selectieve uitval, vijf studies zijn gefinancierd door producenten van dexmedetomidine en data is getransformeerd/geïmputeerd vanwege de medianen). Delier was bovendien niet consistent gedefinieerd als uitkomstmaat. Daarnaast is de bewijskracht nog met een extra niveau verlaagd vanwege extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, twee studies waren specifiek in patiënten met sepsis, overige waren in algemene IC-patiënten of chirurgische patiënten). Hiermee komt de bewijskracht uit op GRADE laag.
Complicaties
In totaal rapporteerden zes studies, met in totaal 1.567 patiënten, over complicaties. De resultaten zijn opgesplitst in hypotensie, hypertensie, bradycardie en tachycardie. Op basis van de meta-analyse was er geen statistisch significant en geen klinisch relevant verschil in het aantal patiënten met hypertensie en tachycardie (RR 1,09 (95% BI 0,88 tot 1,33); en RR 0,93 (95% BI 0,63 tot 1,39)) (figuur 6). Voor hypotensie was er een niet significant verschil, maar wel een klinisch relevant verschil tussen de groepen in het voordeel van de groep met overige sedativa (RR 1,28 (95% BI 0,93 tot 1,76). In totaal was er hypotensie bij 29% van de patiënten in de dexmedetomidine groep en 20% in de groep met de andere sedativa.
Voor bradycardie was er wel een statistisch significant en klinisch relevant verschil in het nadeel van dexmedetomidine (RR 1,89 (95% BI 1,27 tot 2,80). In totaal was er bradycardie bij 22% van de patiënten in de dexmedetomidine groep en 10% in de groep met de andere sedativa. Patiënten in de dexmedetomidine groep hadden circa twee keer zoveel kans op bradycardie als patiënten in de groep met de overige sedativa.
Figuur 6 Complicaties bij toediening van dexmedetomidine of andere sedativa
Z: p-waarde van het gepoolde effect; df: degrees of freedom (vrijheidsgraden); I2: statistische heterogeniteit; CI: betrouwbaarheidsinterval
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat complicaties (hypotensie, hypertensie, bradycardie, tachycardie) is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: selectieve uitval, alle studies waren gefinancierd door producenten van dexmedetomidine. Daarnaast is de bewijskracht nog met een extra niveau verlaagd vanwege extrapoleerbaarheid (bias ten gevolge van indirectheid, twee studies waren specifiek in patiënten met sepsis, overige waren in algemene IC-patiënten of chirurgische patiënten). Hiermee komt de bewijskracht uit op GRADE laag.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat zijn de (on)gunstige effecten van dexmedetomidine vergeleken met clonidine, propofol, benzodiazepinen, midazolam, oxazepam, lorazepam of esketamine bij patiënten met sepsis?
P: patiënten met sepsis of septische shock;
I: dexmedetomidine;
C: clonidine, propofol, benzodiazepinen, midazolam, oxazepam, lorazepam of esketamine;
O: mortaliteit, duur mechanische ventilatie, intensive-careverblijfsduur, ziekenhuisverblijfsduur, delier, sedatie-gerelateerde complicaties/bijwerkingen.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte mortaliteit en duur van de mechanische ventilatie voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en intensive-careverblijfsduur, ziekenhuisverblijfsduur, delier, sedatie-gerelateerde complicaties/bijwerkingen voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Voor mortaliteit werd een verschil van 3% aangehouden als klinisch relevant (gebaseerd op de SDD-trial van de Smet, 2009). Verder hield de werkgroep voor IC-verblijfsduur en duur van mechanische ventilatie één dag aan als klinisch relevant verschil en voor ziekenhuisverblijfsduur twee dagen. Voor incidentie van ernstige bijwerkingen werd de standaardgrens van 25% verschil aangehouden.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 20 september 2019 met relevante zoektermen gezocht naar gerandomiseerde trials of systematische reviews over de betreffende sedatiemiddelen bij patiënten met sepsis. Omdat er weinig literatuur bekend was in patiënten met sepsis, en een groot deel van de patiënten met sepsis wordt opgenomen en behandeld op een IC, hebben wij de literatuuranalyse uitgebreid met ernstig zieke IC-patiënten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 827 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerde trials of systematische reviews betreffende de PICO, exclusiecriteria waren sedatie bij inductie, n<10 per arm, opioïden/analgetica en studies primair gericht op delier. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 23 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 22 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 1 studie, de systematische review van Cruickshank (2016), definitief geselecteerd.
Resultaten
Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- Cruickshank, M., Henderson, L., MacLennan, G., Fraser, C., Campbell, M., Blackwood, B., ... & Brazzelli, M. (2016). Alpha-2 agonists for sedation of mechanically ventilated adults in intensive care units: a systematic review. Health Technology Assessment.
- Dardalas I, Stamoula E, Rigopoulos P, Malliou F, Tsaousi G, Aidoni Z, Grosomanidis V, Milonas A, Papazisis G, Kouvelas D, Pourzitaki C. Dexmedetomidine effects in different experimental sepsis in vivo models. Eur J Pharmacol. 2019 Aug 5;856:172401. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.05.030. Epub 2019 May 17. PMID: 31108055.
- de Smet AM, Kluytmans JA, Cooper BS, et al. Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. N Engl J Med. 2009;360(1):20‐31. doi:10.1056/NEJMoa0800394.
- Devlin JW, Skrobik Y, Gélinas C, Needham DM, Slooter AJC, Pandharipande PP, Watson PL, Weinhouse GL, Nunnally ME, Rochwerg B, Balas MC, van den Boogaard M, Bosma KJ, Brummel NE, Chanques G, Denehy L, Drouot X, Fraser GL, Harris JE, Joffe AM, Kho ME, Kress JP, Lanphere JA, McKinley S, Neufeld KJ, Pisani MA, Payen JF, Pun BT, Puntillo KA, Riker RR, Robinson BRH, Shehabi Y, Szumita PM, Winkelman C, Centofanti JE, Price C, Nikayin S, Misak CJ, Flood PD, Kiedrowski K, Alhazzani W. Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Pain, Agitation/Sedation, Delirium, Immobility, and Sleep Disruption in Adult Patients in the ICU. Crit Care Med. 2018 Sep;46(9):e825-e873. doi: 10.1097/CCM.0000000000003299. PMID: 30113379.
- Hughes CG, Mailloux PT, Devlin JW, Swan JT, Sanders RD, Anzueto A, Jackson JC, Hoskins AS, Pun BT, Orun OM, Raman R, Stollings JL, Kiehl AL, Duprey MS, Bui LN, O'Neal HR Jr, Snyder A, Gropper MA, Guntupalli KK, Stashenko GJ, Patel MB, Brummel NE, Girard TD, Dittus RS, Bernard GR, Ely EW, Pandharipande PP; MENDS2 Study Investigators. Dexmedetomidine or Propofol for Sedation in Mechanically Ventilated Adults with Sepsis. N Engl J Med. 2021 Apr 15;384(15):1424-1436. doi: 10.1056/NEJMoa2024922. Epub 2021 Feb 2. PMID: 33528922.
- Jakob, S. M., Ruokonen, E., Grounds, R. M., Sarapohja, T., Garratt, C., Pocock, S. J., ... & Dexmedetomidine for Long-Term Sedation Investigators. (2012). Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials. Jama, 307(11), 1151-1160.
- Ohta, Y., Miyamoto, K., Kawazoe, Y., Yamamura, H., & Morimoto, T. (2020). Effect of dexmedetomidine on inflammation in patients with sepsis requiring mechanical ventilation: a sub-analysis of a multicenter randomized clinical trial. Critical Care, 24(1), 1-8.
- Ruokonen, E., Parviainen, I., Jakob, S. M., Nunes, S., Kaukonen, M., Shepherd, S. T., ... & Takala, J. (2009). Dexmedetomidine versus propofol/midazolam for long-term sedation during mechanical ventilation. Intensive care medicine, 35(2), 282-290.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)
Research question: Wat zijn de (on)gunstige effecten van dexmedetomidine vergeleken met clonidine, propofol, benzodiazepinen, midazolam, oxazepam, lorazepam of esketamine bij patiënten met sepsis en/of IC-patiënten/kritisch zieke patiënten.
CABG, coronary artery bypass graft; ICU=Intensive Care Unit; IQR, interquartile range; NR=Not reported; i.v., intravenous; NR, not reported
Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studies
Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Appropriate adjustment for potential confounders in observational studies?5
Yes/no/unclear/notapplicable |
Assessment of scientific quality of included studies?6
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?7
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?8
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?9
Yes/no/unclear |
Cruickshank, 2016 |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
NA |
Yes |
Yes |
No |
Yes
One author of the review received financial support of manufacturer of dexmed
nine trials declared financial support by manufacturers of sedative agents and were, therefore, judged to be at high risk of bias by the SR |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predefined.
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological questions at least Medline + EMBASE searched.
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons.
- Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential confounders, should be reported.
- Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not applicable for RCTs).
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table et cetera).
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, intervention and definition of outcome measure to allow pooling? For pooled data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (for example Chi-square, I2)?
- An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (for example funnel plot, other available tests) and/or statistical tests (for example Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If no test values or funnel plot included score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Source: Cruickshank (2016)
Table of excluded studies
Author and year |
Reason for exclusion |
Zhang, 2019 |
Primair gericht op delirium |
Wang, 2019 |
NMA, breder dan de PICO |
Ng, 2019 |
dexmed versus placebo |
Leigh, 2019 |
Primair gericht op delirium |
Celis-RodrÃguez, 2019 |
Clinical guideline |
Burry, 2019 |
Primair gericht op delirium |
Xing, 2018 |
Primair gericht op delirium |
Tran, 2018 |
Verkeerde doelgroep |
Lewis, 2018 |
Slaap in plaats van sedatie |
Zhang, 2017 |
dexmed versus placebo |
Wang, 2017 |
Geen juiste vergelijking volgens de PICO |
Pradelli, 2017 |
Geen juiste vergelijking volgens de PICO |
Zamani, 2016 |
Overlap met andere geïncludeerde SR |
Erstad, 2016 |
Geen bruikbare data |
Mazzeffi, 2015 |
Geen bruikbare data |
Chen, 2015 |
Overlap met andere geïncludeerde SR |
Al-Qadheeb, 2014 |
Primair gericht op delirium |
Pasin, 2013 |
Overlap met andere geïncludeerde SR |
Fraser, 2013 |
Overlap met andere geïncludeerde SR |
Celis-RodrÃguez, 2013 |
SR updated in 2019 |
Adams, 2013 |
Overlap met andere geïncludeerde SR |
Tan, 2010 |
Overlap met andere geïncludeerde SR |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-09-2022
Laatst geautoriseerd : 05-10-2022
Algemene gegevens
De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld voor sepsis fase 1, de samenstelling van de werkgroep is gewijzigd in 2019 voor de ontwikkeling van sepsis fase II en III, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met sepsis in het ziekenhuis.
Werkgroep
- Prof. Dr. A.R.H. van Zanten, internist-intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NIV (voorzitter)
- Dr. C.H.S.B. van den Berg, intensivist-infectioloog, UMC Groningen, NVIC
- D. Bolman, patiëntvertegenwoordiger, IC Connect en FCIC
- V. Bon, verpleegkundig Specialist spoedeisende hulp, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, te Amsterdam en Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam, V&VN-VS
- Dr. C.S.C. Bouman, internist-intensivist, Amsterdam UMC, locatie AMC, NIV
- Dr. L.P.G Derde, internist-intensivist, Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, NVIC
- Drs. M. Hoogendoorn, manager Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care, Isala te Zwolle, V&VN-IC
- Dr. W.G. Ista, universitair hoofddocent Sector Verplegingswetenschap afdeling Interne Geneeskunde en universitair hoofddocent Kinder IC, Erasmus MC te Rotterdam, V&VN-IC
- Dr. R.W.M.M. Jansen, klinisch geriater, Noordwest ziekenhuisgroep te Alkmaar, NVKG
- Dr. H. P. Krepel, nefroloog, Bravis ziekenhuis te Roosendaal en Bergen op Zoom, NIV
- Dr. M.C.G. van de Poll, chirurg-intensivist, Maastricht UMC, NVIC
- Dr. B. P.C. Ramakers, internist-intensivist, RadboudUMC te Nijmegen, NVIC
- Dr. M.J.A. de Regt, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam, NIV
- Dr. S.U.C. Sankatsing, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis te Utrecht, NIV
- Drs. R. Schellaars, intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NVA
- Drs. R.M. Wilting, chirurg-intensivist, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis te Tilburg, NVvH
- Dr. J. Sommers, fysiotherapeut en onderzoeker, Amsterdam UMC, locatie AMC, KNGF
Met ondersteuning van
- Dr. F. Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. R. Zwarts - van de Putte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M.S. Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
A. van Zanten |
lnternist-intensivist, afdeling lntensive Care Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede Medisch Directeur, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede |
Onbetaald: Voorzitter Sectie lC NIV Lid Concilium Interne Geneeskunde Lid GIC Lid platform kwaliteit NIV Lid ESPEN richtlijn commissie Voeding volwassen lC patiënten Lid diverse congrescommissies (Nationale Voedingscongres, internationaal Sepsis Symposium Netherlands, Mythen Missers en Maatwerk infectieuze bedreigingen, MasterclasslC Schiermonnikoog)
Betaald: Spreker voor voedingsfirma's (niet sepsis gerelateerd): Danone-Nutricia, Abbott, BBraun, Baxter, Fresenius-Kabi, Lyric,Mermaid, Nestle-Novartis.
initiator Masterclass Voeding en lC |
Participatie als onderzoeker in lC sepsis trials (b.v. KPA-ART 123 trombomoduline & adrenomedulline trial), opbrengsten vloeien naar Stichting lC research en worden niet uitgekeerd aan onderzoekers.
Echtgenote heeft een Congres- en Organisatiebureau interactie dat voor vele wetenschappelijke verenigingen congressen organiseert (onder andere sepsis congres).
|
Belangen zijn besproken, voorzitterschap is akkoord |
C. van den Berg |
intensivist-infectioloog, UMC Groningen |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
D. Bolman |
vertegenwoordiger FCIC en IC Connect, ervaringsdeskundige |
vrijwilliger FCIC en IC Connect (onbetaald) vrijwilliger Nederlandse adoptievoorziening (onbetaald) |
Geen |
Geen restricties |
V. Bon |
Verpleegkundig Specialist SEH OLVG Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam |
instructeur bij opleidingsinstituut spoedeisende geneeskunde in Houten (betaald). |
Ik heb meegewerkt aan de Phantasi trial, het prehospitaal toedienen van AB bij sepsis (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01988428). |
Geen restricties |
C. Bouman |
Internist-intensivist Care Volwassenen Amsterdam UMC locatie AMC |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
L. Derde |
Intensivist UMC Utrecht (0,8 fte) Co-lead WP5 PREPARE (0,2 fte) |
EU coordinating investigator, voorzitter EU Regionale Management Commissie en lid Internationale Trial Stuur Commissie REMAP-CAP, onder andere gefinancierd via PREPARE (FP7) en RECOVER (H2020) grants
Lid NVVM influenza richtlijn
Lid ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) commissie voor ernstige CAP (community acquired pneumonia)
Voorzitter van de Clinical Training Committee (CTC) van ESICM.
Lid SSC/ESICM/SCCM COVID-19 guideline committee
Voorzitter NVIC taskforce COVID-19 |
Betrokken bij onderzoek dat door EU wordt gefinancierd:
1. EU coordinating investigator REMAP-CAP: doel is zoeken naar optimale behandeling voor patiënten met community acquired pneumonie op de IC. REMAP-CAP wordt in andere regio's van de wereld ondersteund door andere funding (investigator driven). Diverse medicamenten (tocilizumab, sarilumab, interferon, lopinavir/ritonavir, anakinra) zijn (deels) door de fabrikanten geleverd voor de studie. In de Verenigde Staten wordt één van de domeinen (eritoran, apremilast) ondersteund door de fabrikanten (Eisai, Amgen). De funders, sponsors en fabrikanten hadden geen rol in de opzet van de studie, de analyses, publicaties, of beslissingen die in de trial zijn genomen. |
Geen restricties |
M. Hoogendoorn |
Vakgroep manager Anesthesiologie & Intensive Care, Isala, Zwolle |
Managing Director Athena Care B.V. - Research organisatie Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care (betaald) Bestuurslid V&VN-IC (onbetaald) Bestuurslid NICE (onbetaald)" |
Geen |
Geen restricties |
E. Ista |
Universitair docent/senior onderzoeker, IC Kinderen, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam |
Universitair Hoofddocent/Senior onderzoeker, Verplegingswetenschap, Interne Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam
Lid Bestuurscommissie Richtlijnen V&VN, Utrecht (onbetaald) tot 2018
Lid CCMO, discipline verplegingswetenschap (betaald) |
Geen |
Geen restricties |
R. Jansen |
Klinisch geriater, Noordwest ziekenhuisgroep, locatie Alkmaar |
Onderwijs aan Amstelacademie voor verschillende verpleegkundigen opleidingen (betaald).
Onbetaald medeorganisator ouderengeneeskunde congres Maastricht 2.0 in 2018, en 2019.
Onbetaald medeorganisator van nieuw congres Cardiovasculaire aandoeningen bij ouderen (CarVascGer) 2020 te Utrecht. |
Honoraria van Bayer Nederland, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo en BMS-Pfizer voor houden lezingen, webTV, et cetera over atriumfibrilleren en gebruik NOAC's en schrijven van bijdrage aan zakboekjes. |
Geen restricties |
H. Krepel |
Nefroloog, Bravis Ziekenhuis Roosendaal/Bergen op Zoom |
Geen |
Domestico studie (thuisdialyse) |
Geen actie |
M. van de Poll |
Intensivist MUMC+ |
Lid van richtlijncommissie NVIC Voeding |
Investigator-initiated grants van Fresenius Kabi en Nutricia, ZON-MW, KCE |
Restricties ten aanzien van het opstellen van aanbevelingen over voeding. |
B. Ramakers |
Intensivist in het Radboudumc |
Voorzitter stichting Venticare (kennisplatform voor medewerkers in de acute zorg): onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
M. de Regt |
Internist Acute Geneeskunde/infectioloog Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
S. Sankatsing |
Internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis Utrecht |
Bestuurslid Nederlandse Vereniging van lnternist-lnfectiologen (NVll), onbetaald
Lid Commissie Richtlijnen Nederlandse lnternisten Vereniging (NlV), waarvoor vacatiegelden
Lid Expertise team behandeling Covid-19 van de Federatie Medisch Specialisten (FMS), onbetaald |
Geen |
Geen restricties |
R. Schellaars |
Intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede |
Voormalig bestuurslid SIC-NVA |
Geen |
Geen restricties |
R. Wilting |
Chirurg-intensivist, afdeling IC Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis Tilburg |
Lid GIC (NVvH) |
Geen |
Geen restricties |
J. Sommers |
Fysiotherapeut en onderzoeker, Amsterdam UMC, locatie AMC |
Cursuscoördinator en docent NPI, scholing IC fysiotherapie (betaald) |
Geen |
Geen restricties |
M. Ruiter |
Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
R. Zwarts - van de Putte |
Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
F. Willeboordse |
Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten |
Geen |
Geen |
Geen restricties |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiëntenfocusgroep en afvaardiging van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroepen. Het verslag van de focusgroep (zie bijlage) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Family and patient Centered Intensive Care (Stichting FCIC), aan IC Connect, de patiëntenorganisatie voor (voormalig) IC-patiënten en naasten en aan de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met sepsis. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Ambulancezorg Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Family and Patient Centered Intensive Care en IC Connect, Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Dutch Acute Medicine via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
Definitie |
|
Hoog |
|
Redelijk |
|
Laag |
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij fase II/III van de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst. Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst kwalitatieve raming |
Toelichting |
Vasopressoren |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Inotropica |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Nierfunctievervangende therapie: modaliteit |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Nierfunctievervangende therapie: timing |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Nierfunctievervangende therapie: dosering |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Nierfunctievervangende therapie: antistolling |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Sedatiemiddel |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Sedatie: continu vs. interruptie |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Medicamenteuze behandeling van delier |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Niet-medicamenteuze behandeling van delier |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Transfusiebeleid |
n.v.t. |
Verwijzing naar bestaande module. |
Mobilisatie |
geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Voeding |
geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Voorlichting langetermijngevolgen |
geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Randvoorwaarden |
geen substantiële financiële gevolgen |
In deze module wordt vooral verwezen naar andere relevante documenten verwezen. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht. |
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbo.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.