Rol van biomarkers bij verdenking sepsis
Uitgangsvraag
Welke biomarkers dienen bij verdenking sepsis te worden bepaald om een infectie meer of minder waarschijnlijker te maken?
Aanbeveling
Gebruik CRP bij verdenking sepsis om een infectie meer of minder waarschijnlijker te maken. Presepsin, IL-6 en/of procalcitonine hebben geen meerwaarde, mede gezien de hogere kosten voor het bepalen van deze biomarkers.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Biomarkers zijn ondersteunende diagnostische parameters bij de diagnose van infecties, die voorwaardelijk zijn voor de diagnose van sepsis. De uitslag van een biomarkertest dient daarom altijd in combinatie met de kliniek te worden geïnterpreteerd om sepsis vast te stellen. Een biomarker met hoge sensitiviteit en specificiteit heeft een toegevoegde waarde om een infectie meer of minder waarschijnlijk te maken bij patiënten verdacht voor sepsis.
Een lage sensitiviteit kan leiden tot onderbehandeling, terwijl een lage specificiteit kan leiden tot overbehandeling.
Sensitiviteit is daarom bij de diagnostiek van sepsis als kritieke uitgangsmaat gekozen omdat bij sepsis een hoge sensitiviteit belangrijk is om patiënten met ernstige infecties te identificeren. De specificiteit is hierbij van ondergeschikt belang.
Bij geen van de biomarkers was de sensitiviteit significant hoger in vergelijking met CRP. De gepoolde sensitiviteit was gemiddeld 0,84 voor presepsin, 0,78 voor procalcitonine en 0,68 voor IL-6. Voor CRP was deze 0,77.
Er is mogelijk een klein verschil in het discriminerend vermogen tussen IL-6 en CRP en tussen procalcitonine en CRP (AUC CRP 0,71; procalcitonine 0,78 tot 0,86 en IL-6 0,80). Omdat de gepoolde specificiteit van procalcitonine en IL-6 niet significant beter lijkt in vergelijking met CRP is dit verschil in discriminerend vermogen als niet relevant beschouwd.
De bewijskracht voor de gevonden minimale verschillen in sensitiviteit, specificiteit en discriminerende vermogen tussen de verschillende biomarkers is laag vanwege ontbreken van een optimale referentietest voor het vaststellen van infecties bij verdenking sepsis en grote heterogeniteit in domein, (uitvoering van) index en referentietesten en uitkomsten van de geïncludeerde studies.
Er is geen literatuuronderzoek verricht naar de diagnostische sensitiviteit en specificiteit van een combinatie van biomarkers. Mogelijk dat dit wel leidt tot een accurate methode om infecties bij verdenking sepsis te identificeren in vergelijking tot de huidige praktijk.
Deze richtlijn heeft alleen gekeken naar de betrouwbaarheid van biomarkers om infecties bij verdenking sepsis te diagnosticeren (sensitiviteit, specificiteit en AUC). De klinische relevantie is niet nader onderzocht. Goede studies en meta-analyses zijn nodig om de impact te onderzoeken van de toevoeging van biomarkers aan de routine diagnostiek op mortaliteit, morbiditeit, opname duur en antibioticagebruik bij patiënten met een verdenking op sepsis.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Toevoegen van biomarkers aan de routine diagnostiek is alleen zinvol voor de patiënt als daardoor de herkenning van infecties bij verdenking sepsis verbetert en leidt tot een betere patiëntuitkomst door minder onder- of overbehandeling.
De belastbaarheid voor het bepalen van biomarkers voor de patiënt is klein. In de routine zorg wordt al materiaal afgenomen wat geschikt is om biomarkers uit te bepalen.
Kosten (middelenbeslag)
Toevoegen van biomarkers aan de routine diagnostiek is alleen zinvol als daardoor herkenning van sepsis verbetert en leidt tot een betere patiënt uitkomst en tegelijk kosteneffectief is. Op maatschappelijk niveau kan een goed diagnosticum voor infecties bij verdenking sepsis leiden tot minder antibioticagebruik, doordat patiënten met SIRS, maar zonder bacteriële infectie, niet onnodig antibiotica krijgen. Hierdoor zal het antibioticagebruik dalen, met een gunstig effect op de ontwikkeling op antibioticaresistentie op populatieniveau. Daarnaast kan verbeterde herkenning van infecties bij verdenking sepsis leiden tot minder onder- en overbehandeling, met als gevolg minder kosten. Op dit moment is er onvoldoende wetenschappelijke onderbouwing dat een van de onderzochte biomarkers een betere betrouwbaarheid heeft dan de anderen of dan CRP in het verbeteren van de diagnostiek bij sepsis. Daarnaast is het NZA-tarief (peildatum 2019) voor CRP aanzienlijk lager dan het tarief voor procalcitonine en IL-6.
Haalbaarheid en implementatie
In het kader van het terugdringen van onnodige zorg is het belangrijk geen nieuwe diagnostiek te introduceren als deze niet kosteneffectief is. Op dit moment is er geen bewijs dat een van de onderzochte biomarkers superieur is voor het vaststellen van infectie bij patiënten met verdenking sepsis.
Rationale/ balans tussen de argumenten voor en tegen de interventie
Een goede biomarker voor het diagnosticeren van infecties bij verdenking sepsis heeft meerwaarde om onder- en overbehandeling te voorkomen en daardoor de patiëntuitkomsten te verbeteren. Overbehandeling bij sepsis kan daarnaast leiden tot onnodig antibioticagebruik en op termijn, toename van antibioticaresistentie op populatieniveau. De onderzochte biomarkers (procalcitonine, IL-6 en presepsin) hadden in de onderzochte populatie alle drie geen hogere sensitiviteit en specificiteit dan CRP. Wel is er mogelijk een klein, niet klinisch relevant verschil in onderscheidend vermogen ten gunste van procalcitonine ten opzichte van CRP. CRP is momenteel de biomarker die doorgaans onderdeel uitmaakt van de routine diagnostiek bij (verdenking) sepsis. Wetenschappelijk bewijs ten aanzien van de diagnostische accuraatheid van een combinatie van biomarkers ontbreekt. Vanwege bovenstaande argumenten heeft de werkgroep de volgende aanbeveling opgesteld.
Onderbouwing
Achtergrond
Snelle en adequate behandeling van ernstige infecties met ondersteunende maatregelen en antibiotica is geassocieerd met significant verminderde morbiditeit en mortaliteit (Seymour, 2017; Sherwin, 2017; Liu, 2017). Vroegtijdige herkenning van een infectie bij patiënten met verdenking sepsis is hierbij essentieel. Aan de andere kant is het onwenselijk om patiënten zonder infectie of met een virale infectie onnodig antibiotica te geven of bloot te stellen aan (te) agressieve diagnostiek en behandeling. Goede diagnostische markers zijn daarom belangrijk om de clinicus te ondersteunen in het onderscheiden van patiënten met een systemische inflammatoire respons op basis van een infectie en op basis van andere oorzaken. De diagnostische waarde van de huidig gebruikte parameters zoals C-reactief proteïne (CRP) en leukocyten is te laag om een betrouwbaar onderscheid te maken tussen een infectieuze en niet-infectieuze inflammatoire respons, laat staan tussen een bacteriële en niet-bacteriële infectie. Inmiddels zijn er verscheidene andere biomarkers beschikbaar. Voor deze uitgangsvraag zijn biomarkers geïncludeerd waarover meerdere studies met een groot aantal deelnemers en minimaal één meta-analyse gepubliceerd zijn en waarbij er enig wetenschappelijk bewijs (Liu, 2016) is dat deze biomarkers een hogere specificiteit hebben voor bacteriële infecties (procalcitonine, presepsin en interleukine-6 (IL-6)). Momenteel wordt procalcitonine op meerdere plaatsen in Nederland incidenteel gebruikt om de antibioticaduur te verkorten. Vanwege kostenaspect wordt deze diagnostiek echter niet routinematig gebruikt. Doel van deze uitgangsvraag is onderzoeken of routinematig gebruik van andere biomarkers dan CRP leidt tot een beter onderscheid tussen infectie en geen infectie, met als resultaat een vroegtijdige herkenning van sepsis.
Conclusies
1. Presepsin versus Procalcitonine
|
Laag GRADE |
Er lijkt geen verschil in diagnostische accuratesse tussen presepsin en procalcitonine voor het vaststellen van infectie bij patiënten met SIRS. Er is mogelijk een hogere sensitiviteit en lagere specificiteit met presepsin vergeleken met procalcitonine voor de diagnose infectie bij IC-patiënten met verdenking sepsis.
Bronnen: (Wu, 2017) |
2. Presepsin versus CRP
|
Laag GRADE |
Er lijkt geen verschil in diagnostische accuratesse tussen presepsin en CRP voor het vaststellen van infecties bij patiënten met verdenking sepsis.
Bronnen: (Wu, 2017) |
3. Procalcitonine versus CRP
|
Laag GRADE |
Er lijkt een klein, mogelijk niet klinisch relevant verschil in discriminerend vermogen in het voordeel van procalcitonine vergeleken met CRP voor het vaststellen van infectie bij patiënten met verdenking sepsis. Er lijkt geen verschil in sensitiviteit en specificiteit tussen procalcitonin en CRP.
Bronnen: (Wu, 2017; Ma, 2016; Uzzan, 2006; Bauer, 2016; Magrini, 2014; Ljungstrom, 2017; Enguix-Armada, 2016; Ali, 2016; Amer, 2016; Xiao, 2015; Miglietta, 2015; Tian, 2014; Nakajima, 2014; Li, 2014; Kim, 2014; Garnacho-Montero, 2014; Feng, 2012; Uusitalo-Seppala, 2011; Shaaban, 2010)) |
4. IL-6 versus CRP
|
Laag GRADE |
Er lijkt een klein, mogelijk niet klinisch relevant verschil in diagnostische accuratesse voor het vaststellen van infecties bij patiënten met verdenking sepsis in het voordeel van IL-6 vergeleken met CRP.
Bronnen: (Ma, 2016) |
5. IL-6 versus Procalcitonin
|
Laag GRADE |
Er lijkt geen verschil in diagnostische accuratesse tussen IL-6 en procalcitonine voor het vaststellen van infectie bij patiënten met verdenking sepsis.
Bronnen: (Ma, 2016) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
De systematische literatuur review en meta-analyse van Wu (2017) onderzoekt de diagnostische waarde van de biomarker presepsin voor sepsis in volwassen patiënten met SIRS. In deze meta-analyse zijn 18 studies, gepubliceerd voor januari 2017, geïncludeerd, met in totaal 3470 patiënten. Alle studies hebben een case-controle opzet, waarvan er zeventien studies prospectief en één studie retrospectief waren. Het gebruik van een case-control opzet in diagnostische studies en het includeren van dergelijke studies in diagnostische meta-analyses leidt haast onvermijdelijk tot overschatting van de diagnostische accuratesse. In alle studies werd de diagnostische accuratesse van presepsin onderzocht, dit werd in dertien studies vergeleken met procalcitonine en in zeven studies met CRP. De referentietest was de sepsis ACCP/SCCM 1991 definitie, SSIDCM-definitie, bloedkweken, sepsis 3.0 definitie of de American Burn Association sepsis definitie. Van alle patiënten in de meta-analyse, was 55% van de patiënten opgenomen op de spoedeisende hulp (SEH), 23% op de Intensive Care (IC) en 23% op de SEH én de IC. De samenstelling van de controlegroepen (totaal 1338 patiënten) verschilde per studie: in totaal had 71% van de controle patiënten een niet-infectieuze SIRS en bestond 29% uit gezonde vrijwilligers. De totale proportie van patiënten met sepsis was 61%, dit varieerde tussen de 16% en 93%. De optimale afkapwaarde van presepsin werd met de Youden index geschat op 600-650 pg/ml aan de hand van de maximale effectiviteit van de biomarker gebaseerd op de sensitiviteit en specificiteit (Wu, 2017).
De systematische literatuur review en meta-analyse van Ma (2016) onderzoekt de diagnostische waarde van de biomarker IL-6 voor sepsis in volwassen patiënten met SIRS. In deze meta-analyse zijn 20 artikelen, met daarin 22 studies, geïncludeerd, gepubliceerd voor januari 2016. In totaal zijn er 2680 patiënten geïncludeerd met een verdenking op ernstige infectie, waarvan 1448 met sepsis en 1231 met niet-infectieuze SIRS. Van de 20 artikelen hadden achttien een prospectief cohort en twee een retrospectiefcohort opzet. In alle 22 studies werd de diagnostische accuratesse van IL-6 onderzocht (cut-off range 18 tot 423.5 pg/ml). Dit werd in 21 studies vergeleken met procalcitonine en in veertien studies met CRP. De referentietest voor sepsis was een bloedkweek en/of klinische beoordeling door de behandelend arts. In zeven studies waren patiënten opgenomen op de SEH, in zeven studies waren patiënten opgenomen op de IC, in vijf studies op de chirurgische IC, één op de verpleegafdeling en twee studies was de setting niet gerapporteerd. De gemiddelde prevalentie van sepsis was 57%, dit varieerde tussen de 16% en 80% (Ma, 2016).
De systematische literatuur review en meta-analyse van Uzzan (2006) onderzoekt de diagnostische waarde van procalcitonine voor sepsis, enkel of in vergelijking met CRP. Een literatuursearch is verricht voor studies gepubliceerd tot oktober 2014. Er zijn 33 losse studies opgenomen waarvan 25 met geschikte data over procalcitonine (2966 patiënten) en 15 studies over CRP (1374 patiënten). Alle studies hebben een case-control opzet, op één na zijn het allen prospectieve studies. Alle studies waren verricht bij patiënten op de IC. In totaal waren er 1.825 septische cases en 1.524 niet-septische niet-SIRS-controles. De referentietest voor sepsis in de verschillende studies is onduidelijk. De optimale cut-off bepaald met de ROC-curve viel voor procalcitonine tussen de 0,5 en 6 ng/ml, en voor CRP tussen de 39 en 180 mg/L. De prevalentie van sepsis was 54%. Data zijn niet gepoold.
Een aantal losse geïncludeerde studies (Bauer, 2016; Magrini, 2014; Ljungstrom, 2017; Enguix-Armada, 2016; Ali, 2016; Amer, 2016; Xiao, 2015; Miglietta, 2015; Tian, 2014; Nakajima, 2014; Li, 2014; Kim, 2014; Garnacho-Montero, 2014; Feng, 2012; Uusitalo-Seppala, 2011; Shaaban, 2010) die met name de vergelijking CRP en procalcitonine beschrijven zijn niet gedetailleerd beschreven voor deze literatuursamenvatting. Voor deze literatuursamenvatting kon data niet gepoold worden, vanwege de grote heterogeniteit in studie opzet en uitkomsten. Deze studies zijn niet los beschreven of opgenomen in de evidencetabellen, omdat de resultaten van de beschreven meta-analyses en de conclusies naar alle waarschijnlijkheid niet veranderen door deze studies. Bovendien was, in veel van de recentere studies, de vergelijking tussen CRP en procalcitonine niet de hoofdvraag, maar werden nieuwe of samengestelde biomarkers vergeleken met CRP en procalcitonine.
Resultaten
1. Diagnostische accuratesse van presepsin versus procalcitonine
In de meta-analyse van Wu (2017) was de gepoolde sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose infectie bij verdenking sepsis door presepsin 0,84 (95% Betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,80 tot 0,87) en 0,76 (95% BI 0,67 tot 0,82), respectievelijk. Dit was berekend voor alle achttien geïncludeerde studies. De Area Under the Summary ROC-curve (SROC) was voor presepsin 0,88 (95% BI 0,85 tot 0,90). De SROC is een manier om diagnostische data te poolen in een meta-analyse. De positive en negative likelihood ratio (LR+ en LR-) was 3,4 (95% BI 2,5 tot 4,6) en 0,22 (95% BI 0,17 tot 0,27), respectievelijk.
Er was aanzienlijke heterogeniteit aanwezig in de gepoolde resultaten. De oorzaken van heterogeniteit werd onderzocht en voor sensitiviteit werd dit deels verklaard door studies uitgevoerd in Azië, patiënten op de ICU, compleet bloedonderzoek, steekproefgrootte, prevalentie van sepsis, afkapwaardes en voor specificiteit door patiënten op de ICU, prevalentie van sepsis en afkapwaardes.
Dit gepoolde sensitiviteit en specificiteit verschilde niet significant van procalcitonine in dertien studies, met 0,78 (95% BI 0,72 tot 0,83) en 0,79 (95% BI 0,73 tot 0,85), respectievelijk. De AUC SROC was voor procalcitonine 0,86 (95% BI 0,82 tot 0,88).
In een subgroep-analyse met vijf studies met enkel IC-patiënten was er wel een verschil: de gepoolde sensitiviteit was significant hoger voor presepsin vergeleken met procalcitonine (0,88, 95% BI 0,82 tot 0,92 versus 0,75, 95% BI 0,68 tot 0.81), en de specificiteit was significant lager voor presepsin vergeleken met procalcitonine (0,58, 95% BI 0,42 tot 0,73 versus 0,75, 95% BI 0,65 tot 0,83) (Wu, 2017).
Er zijn meerdere studies verschenen na de review van Wu (2017) die voldoen aan de inclusiecriteria. Er is voor gekozen om de review van Wu (2017) niet verder aan te vullen omdat de diagnostische accuratesse resultaten van de recentere studies binnen de ranges liggen van de resultaten van de review van Wu (2017). In de exclusietabel onder het tabblad Verantwoording is dit aangegeven. In 2019 wordt de eerste van drie Cochrane systematische literatuur reviews verwacht over de diagnose infectie bij verdenking sepsis door CRP, procalcitonine en presepsin (protocol Onyenekwu, 2017). In deze review worden de vergelijkingen tussen deze drie testen uitgebreider vergeleken dan in deze literatuursamenvatting.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse presepsin versus procalcitonine is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: case-control studieopzet; afkapwaardes voor test niet vooraf gespecificeerd; geen optimale referentietest) en inconsistentie van het domein, de uitvoering van de index- en referentietesten en de resultaten (hoge heterogeniteit). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.
2. Diagnostische accuratesse van presepsin versus CRP
Hierboven staat de gepoolde sensitiviteit, specificiteit, AUC, LR+ en LR- voor presepsin uit de meta-analyse van Wu (2017), beschreven. De gepoolde sensitiviteit en specificiteit verschilde niet significant van CRP in 7 studies, met, 0,77 (95% BI 0,53 tot 0,91) en 0,79 (95% BI 0,62 tot 0,89). De AUC SROC was voor CRP 0,85 (95% BI 0,82 tot 0,88) (Wu, 2017).
Enkele studies zijn verschenen na de meta-analyse van Wu (2017) in IC-patiënten. Ali (2016) beschreef een significant hogere sensitiviteit voor presepsin vergeleken met CRP in een case-control studie. Voor specificiteit, LR+, LR- en AUC was er geen verschil tussen beide testen (Ali, 2016). In de studie van Enguix-Armada (2016) werden geen significante verschillen gevonden tussen beide testen (Enguix-Armada, 2016). Amer (2016) beschrijft een AUC van 0,905 voor presepsin, vergeleken met 0,846 voor CRP. Omdat er geen spreidingsmaten zijn gepresenteerd, is het onduidelijk of dit een significant verschil is (Amer, 2016).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse presepsin versus CRP is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: case-control studieopzet; afkapwaardes voor test niet vooraf gespecificeerd; geen optimale referentietest) en inconsistentie van het domein, de uitvoering van de index- en referentietesten en de resultaten (hoge heterogeniteit). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.
3. Diagnostische accuratesse van procalcitonine versus CRP
Voor deze vergelijking is geen recente meta-analyse beschikbaar die direct beide testen met elkaar vergelijkt.
In de meta-analyse van Uzzan (2006) is de vergelijking gemaakt tussen CRP en procalcitonine, maar deze is al gedateerd, hierna zijn veel nieuwe studies verschenen. De summary receiver operating curve (SROC) was significant beter voor procalcitonine met 0,78 dan voor CRP met 0,71 (p=0.02) in de vijftien studies waarbij beide testen konden worden vergeleken. De sensitiviteit voor procalcitonine in 25 studies viel in de range tussen 0,42 en 1,00, en specificiteit tussen de 0,48 tot 1,00. De sensitiviteit en specificiteit voor CRP in vijftien studies viel in de range tussen respectievelijk 0,35 en 1,00 en 0,18 en 0,85. Gepoolde sensitiviteit en specificiteit is niet berekend in deze meta-analyse (Uzzan, 2006).
In de meta-analyses van Wu (2017) en Ma (2016) zijn beide testen ook meegenomen en afgezet tegen presepsin en IL-6. Gepoolde accuratesse data is wel bruikbaar uit deze studies.
In de meta-analyse van Wu (2017) is een gepoolde sensitiviteit en specificiteit gevonden voor procalcitonine in 13 studies, met respectievelijk 0,78 (95% BI 0,72 tot 0,83) (range 0,58 tot 0,86) en 0,79 (95% BI 0,73 tot 0,85) (range 0,59 tot 0,97). De gepoolde sensitiviteit en specificiteit verschilde niet significant van CRP in 7 studies, met, 0,77 (95% BI 0,53 tot 0,91) en 0,79. De SROC werd berekend en de AUC voor procalcitonine was 0,86, niet significant beter dan voor CRP met 0,85 (Wu, 2017).
In de meta-analyse van Ma (2016) is een gepoolde sensitiviteit en specificiteit gevonden voor procalcitonine in 21 studies, met respectievelijk 0,78 (95% BI 0,75 tot 0,80) (range 0,47 tot 0,97) en 0,67 (95% BI 0,64 tot 0,70) (range 0,55 tot 0,93). Dit kon niet berekend worden voor CRP vanwege een significant threshold effect. Dit betekent dat er zoveel variatie is dat een gepoolde effectschatter van enkel sensitiviteit of specificiteit beter niet gepresenteerd kan worden omdat het de heterogeniteit niet goed weergeeft, enkel een SROC . De SROC werd berekend en de AUC voor procalcitonine was 0,83, significant beter dan voor CRP met 0,71, p<0,001 (Ma, 2016).
In de losse geïncludeerde studies (Bauer, 2016; Magrini, 2014; Ljungstrom, 2017; Enguix-Armada, 2016; Ali, 2016; Amer, 2016; Xiao, 2015; Miglietta, 2015; Tian, 2014; Nakajima, 2014; Li, 2014; Kim, 2014; Garnacho-Montero, 2014; Feng, 2012; Uusitalo-Seppala, 2011; Shaaban, 2010) varieerde de sensitiviteit en specificiteit van procalcitonine en CRP veel, met brede betrouwbaarheidsintervallen. Dit geldt ook voor de gevonden AUC, deze lijkt iets beter voor procalcitonine dan voor CRP in de meerderheid van de studies. Dit valt grotendeels binnen de ranges die Wu (2017), Ma (2016) en Uzzan (2006) beschreven. De setting (meerderheid ICU), cut-off waardes van de index-testen, prevalentie van sepsis en gebruikte referentietest (onder andere sepsis definitie) varieerde veel tussen de studies, wat zorgt voor zeer hoge heterogeniteit van de resultaten.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse procalcitonine versus CRP is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: case-control studieopzet; afkapwaardes voor test niet vooraf gespecificeerd; geen optimale referentietest) en inconsistentie van de resultaten (hoge heterogeniteit). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.
4. Diagnostische accuratesse van IL-6 versus CRP
In de meta-analyse van Ma (2016) was de gepoolde sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose infectie bij verdenking sepsis door IL-6 0,68 (95% BI 0,65 tot 0,70) en 0,73 (95% BI 0,71 tot 0,76), respectievelijk. De Area Under the SROC-curve was 0,80. De LR+ en LR- was respectievelijk 2,46 (95% BI 1,96 tot 3,08) en 0,42 (95% BI 0,33 tot 0,53). Er was aanzienlijke heterogeniteit aanwezig in de gepoolde resultaten. De oorzaken van heterogeniteit werd onderzocht en dit werd deels verklaard door opname categorie, setting en referentiestandaard.
Voor CRP is geen gepoolde sensitiviteit en specificiteit berekend omdat er een significant threshold effect aanwezig was. De Area Under the SROC curve was 0,71, significant lager dan voor IL-6 (Ma, 2016).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse IL-6 versus CRP is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: geen optimale referentietest) en inconsistentie van de resultaten (hoge heterogeniteit). Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.
5. Diagnostische accuratesse van IL-6 versus procalcitonine
Hierboven staat de gepoolde sensitiviteit, specificiteit, AUC, PVW en NVW voor IL-6 uit de meta-analyse van Ma (2016) beschreven. De gepoolde sensitiviteit en specificiteit, PLR en NLR verschilde niet significant van procalcitonine, met 0,78 (95% BI 0,75 tot 0,80), 0,67 (95% BI 0,64 tot 0,70), 2,68 (95% BI 2,18 tot 3,28) en 0,27 (95% BI 0,20 tot 0.36). Ook de Area Under the SROC curve was met 0,83 niet significant verschillend van IL-6 (Ma, 2016).
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor diagnostische studies start ‘hoog’. De bewijskracht voor de uitkomstmaat diagnostische accuratesse Il-6 versus procalcitonine is met twee niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias: geen optimale referentietest) en heterogeniteit. Het niveau van de bewijskracht komt uit op GRADE ‘laag’.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:
Wat is de toegevoegde diagnostische waarde van procalcitonine, presepsin en IL-6 voor het meer of minder waarschijnlijk maken van een infectie in vergelijking met de huidige standaard zorg (CRP-bepaling) bij patiënten in het ziekenhuis met een verdenking op sepsis?
P: patiënten van 18 jaar en ouder met verdenking op een ernstige infectie of sepsis in het ziekenhuis;
I: procalcitonine, presepsin of IL-6;
C: standaard zorg zonder biomarker bepaling of alleen CRP bepaling als onderdeel van standard care of in vergelijking met aan andere biomarker bepaling (procalcitonine, presepsin en IL-6);
R: sepsis conform de dan geldende definities;
O: diagnostische accuratesse: sensitiviteit, specificiteit, PPV, NPV en AUC (ROC-curve) voor vaststellen van infecties bij patiënten met verdenking sepsis.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte sensitiviteit een voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaat en specificiteit en AUC voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 1 februari 2018 met relevante zoektermen gezocht naar de systematische reviews, RCT’s en vergelijkende of diagnostische studies. Er werd gezocht naar Engelstalige artikelen gepubliceerd na 2000 over de diagnostische accuratesse van de hierboven beschreven indextesten bij sepsispatiënten. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 502 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: diagnostische accuratesse data voor sepsis (niet prognostisch) en (voor de losse studies) vergelijking tussen twee relevante testen zoals in de PICO beschreven. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 154 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 135 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 19 studies definitief geselecteerd.
19 studies zijn (deels) opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.
Referenties
- Liu D, Su L, Han G, Yan P, Xie L. Prognostic Value of Procalcitonin in Adult Patients with Sepsis: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2015 Jun 15;10(6):e0129450. doi: 10.1371/journal.pone.0129450. eCollection 2015. Review.
- Liu VX, Fielding-Singh V, Greene JD, Baker JM, Iwashyna TJ, Bhattacharya J, Escobar GJ. The Timing of Early Antibiotics and Hospital Mortality in Sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2017 Oct 1;196(7):856-863. doi: 10.1164/rccm.201609-1848OC.
- Ma L, Zhang H, Yin YL, Guo WZ, Ma YQ, Wang YB, Shu C, Dong LQ. Role of interleukin-6 to differentiate sepsis from non-infectious systemic inflammatory response syndrome. Cytokine. 2016 Dec;88:126-135. doi: 10.1016/j.cyto.2016.08.033. Epub 2016 Sep 4. Review.
- Onyenekwu CP, Okwundu CI, Ochodo EA, Procalcitonin, C-reactive protein, and presepsin for the diagnosis of sepsis in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017; 4; DOI: 10.1002/14651858.CD012627
- Seymour CW, Gesten F, Prescott HC, Friedrich ME, Iwashyna TJ, Phillips GS, Lemeshow S, Osborn T, Terry KM, Levy MM. Time to Treatment and Mortality during Mandated Emergency Care for Sepsis. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2235-2244. doi: 10.1056/NEJMoa1703058. Epub 2017 May 21.
- Sherwin R, Winters ME, Vilke GM, Wardi G. Does Early and Appropriate Antibiotic Administration Improve Mortality in Emergency Department Patients with Severe Sepsis or Septic Shock? J Emerg Med. 2017 Oct;53(4):588-595. doi: 10.1016/j.jemermed.2016.12.009. Epub 2017 Sep 12. Review.
- Uzzan B, Cohen R, Nicolas P, Cucherat M, Perret GY. Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis in critically ill adults and after surgery or trauma: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med. 2006 Jul;34(7):1996-2003. Review.
- Wu CC, Lan HM, Han ST, Chaou CH, Yeh CF, Liu SH, Li CH, Blaney GN 3rd, Liu ZY, Chen KF. Comparison of diagnostic accuracy in sepsis between presepsin, procalcitonin, and C-reactive protein: a systematic review and meta-analysis. Ann Intensive Care. 2017 Sep 6;7(1):91. doi: 10.1186/s13613-017-0316-z.
Evidence tabellen
Evidence table for systematic reviews of diagnostic test accuracy studies
Research question: Welke biomarkers, anders dan CRP, dienen bij ernstige infecties of verdenking sepsis te worden bepaald om sepsis aan te tonen of uit te sluiten?
Table of quality assessment for systematic reviews of diagnostic studies
Based on AMSTAR checklist (Shea, 2007; BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) and PRISMA checklist (Moher, 2009; PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097)
Research question: Welke biomarkers, anders dan CRP, dienen bij ernstige infecties of verdenking sepsis te worden bepaald om sepsis aan te tonen of uit te sluiten?
|
Study
First author, year |
Appropriate and clearly focused question?1
Yes/no/unclear |
Comprehensive and systematic literature search?2
Yes/no/unclear |
Description of included and excluded studies?3
Yes/no/unclear |
Description of relevant characteristics of included studies?4
Yes/no/unclear |
Assessment of scientific quality of included studies?5
Yes/no/unclear |
Enough similarities between studies to make combining them reasonable?6
Yes/no/unclear |
Potential risk of publication bias taken into account?7
Yes/no/unclear |
Potential conflicts of interest reported?8
Yes/no/unclear |
|
Wu, 2017 |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
|
Ma, 2016 |
Yes |
Yes |
No |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
Yes |
- Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate (in relation to the research question to be answered in the clinical guideline) and predefined.
- Search period and strategy should be described; at least Medline searched.
- Potentially relevant studies that are excluded at final selection (after reading the full text) should be referenced with reasons .
- Characteristics of individual studies relevant to the research question (PICO) should be reported.
- Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (preferably QUADAS-2; COSMIN checklist for measuring instruments) and taken into account in the evidence synthesis.
- Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarities in patient characteristics, diagnostic tests (strategy) to allow pooling? For pooled data: at least 5 studies available for pooling; assessment of statistical heterogeneity and, more importantly (see Note), assessment of the reasons for heterogeneity (if present)? Note: sensitivity and specificity depend on the situation in which the test is being used and the thresholds that have been set, and sensitivity and specificity are correlated; therefore, the use of heterogeneity statistics (p-values; I2) is problematic, and rather than testing whether heterogeneity is present, heterogeneity should be assessed by eye-balling (degree of overlap of confidence intervals in Forest plot), and the reasons for heterogeneity should be examined.
- There is no clear evidence for publication bias in diagnostic studies, and an ongoing discussion on which statistical method should be used. Tests to identify publication bias are likely to give false-positive results, among available tests, Deeks’ test is most valid. Irrespective of the use of statistical methods, you may score “Yes” if the authors discuss the potential risk of publication bias.
- Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Adamzik 2010 |
Voldoet niet aan PICO: Niet voldoende diagnostische gegevens aanwezig voor CRP |
|
Shaaban 2010 |
Voldoet niet aan PICO: onderscheid infectie / geen infectie |
|
Charafeddine 2011 |
Voldoet niet aan PICO: geen sepsis, acute infection |
|
Zhang 2011 |
Voldoet niet aan PICO: Niet voldoende diagnostische gegevens aanwezig |
|
Wacker 2013 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Gao 2017 |
Voldoet niet aan PICO: bacterial infection |
|
Arai 2014 |
Voldoet niet aan PICO: prediction of blood culture results |
|
Leli 2014 |
Voldoet niet aan PICO: predict bacteremia and DNAemia |
|
Ratzinger 2015 |
Voldoet niet aan PICO: neutropenic patienten en geen sepsis als uitkomst |
|
Wong 2015 |
Niet diagnostisch |
|
Arai 2016 |
Niet diagnostisch |
|
Ko 2016 |
Niet diagnostisch |
|
Guven 2002 |
Niet diagnostisch |
|
Aalto 2004 |
Voldoet niet aan PICO: geen sepsis, bloodstreatm infection |
|
Arkader 2006 |
Voldoet niet aan PICO: In children |
|
Castelli 2009 |
Voldoet niet aan PICO: te specifieke populatie septic complications after major trauma |
|
Kim 2010 |
Voldoet niet aan PICO: bloodstream infection |
|
Theodorou 2012 |
Voldoet niet aan PICO: intravascular catheter-related bloodstream infections in selected critically ill patients |
|
Jekarl 2013 |
Zit in Ma, 2016 |
|
Vanska 2012 |
Voldoet niet aan PICO: te specifieke populatie hematological patients with febrile neutropenia |
|
Tsantes 2013 |
Voldoet niet aan PICO: te specieke populatie ALI/ARDS recognition. Review Ma beschrijft vergelijking IL-6 en PCT |
|
Wang 2013 |
Voldoet niet aan PICO; excluding bloodstream infection, niet sepsis |
|
Aimoto 2014 |
Voldoet niet aan PICO: serum hsPCT test |
|
Debiane 2014 |
Te specifieke populatie: cancer critically ill patients |
|
Hoenigl 2014 |
Bacteraemia |
|
Ha 2013 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Su 2012 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Que 2012 |
Voldoet niet aan PICO: prognostisch |
|
Lavrentieva 2012 |
Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients |
|
Jeong 2012 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Hoeboer 2012 |
Voldoet niet aan PICO: prognostisch |
|
Ahn 2013 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Popa, 2015 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Nakamura 2015 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Kim 2015 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Julian-Jimenez 2015 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Guo 2015 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Fang 2015 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Seoane 2014 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Pupelis 2014 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Nakamura 2014 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Harbarth 2001 |
Zit in Ma 2016 en Uzzan 2006 |
|
Suprin 2000 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Selberg 2000 |
Zit in Ma 2016 en Uzzan 2006 |
|
Muller 2000 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Yan 2017 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
WU 2017 |
Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients |
|
Shokouhi 2017 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Nishikawa 2017 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Li 2017 |
Voldoet niet aan PICO: controles zijn geen patienten met tekenen van SIRS |
|
Arora 2017 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Peschanski 2016 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Leli 2016 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Lee 2016 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Luzzani 2003 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Geppert 2003 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Du 2003 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Clec-h 2004 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Castelli 2004 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Cardelli 2008 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Gaini 2007 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Oh 2009 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Ghorbani 2009 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Shi 2013 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Liu 2013 |
Zit in Wu 2017 |
|
Cakir Madenci |
Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients |
|
Hicks 2014 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Kweon 2014 |
Zit in Wu 2017 |
|
Talebi-Taher 2014 |
Zit in Ma 2016 |
|
Mat-Nor 2016 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Balc 2003 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Riedel 2011 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Lai 2010 |
Commentary |
|
Zakariah 2008 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Lee 2008 |
Voldoet niet aan PICO: prognostisch |
|
Ivancevic 2008 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Gaini 2008 |
Voldoet niet aan PICO: prognostisch |
|
Charles 2008 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Barati 2008 |
Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients |
|
Lavrentieva 2007 |
Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients |
|
Bargues 2007 |
Voldoet niet aan PICO: specifiek groep Burn patients |
|
Peters 2006 |
Voldoet niet aan PICO: prognostisch |
|
Wunder 2004 |
Voldoet niet aan PICO: prognostisch |
|
von Lilienfeld-Toal |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Caterino 2004 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Tugrul 2002 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Pettila 2002 |
Voldoet niet aan PICO: prognostisch |
|
Giamarellos-Bourboulis 2002 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Liaudat 2001 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Wanner 2000 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Reith 2000 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Cheval 2000 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Brunckhorst 2000 |
Zit in Uzzan 2006 |
|
Zheng 2015 |
overlapt met Wu 2017 |
|
Zhang X 2015 |
overlapt met Wu 2017 |
|
Zhang J 2015 |
overlapt met Wu 2017 |
|
Wu 2015 |
overlapt met Wu 2017 |
|
Tong 2015 |
overlapt met Wu 2017 |
|
Becker 2008 |
Niet systematische review |
|
Tang 2007 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Liu 2015 |
Prognostisch (mortality) |
|
Giannakopoulis 2017 |
Niet systematische review |
|
Cabral 2016 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Ren 2015 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Hoeboer 2015 |
Bacteraemia, niet sepsis |
|
Shirdharan 2013 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Mann 2011 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
de Guadiana Romualdo |
Zit in Wu 2017 |
|
Takahashi 2016 |
Zit in Wu 2017 |
|
Klouche 2016 |
Zit in Wu 2017 |
|
Endo |
Zit in Wu 2017 |
|
Behnes 2014 |
Zit in Wu 2017 |
|
Ulla 2013 |
Zit in Wu 2017 |
|
Ratzinger 2013 |
Voldoet niet aan PICO: geen losse accuracy data voor relevante testen over sepsis diagnose |
|
Endo 2012 |
Zit in Wu 2017 |
|
Aikawa 2005 |
Voldoet niet aan PICO: niet specifiek sepsis diagnose |
|
Schuetz 2015 |
Editorial |
|
Carpio 2015 |
Zit in Wu 2017 |
|
Zhao 2013 |
Voldoet niet aan PICO: prognostisch |
|
Tromp 2012 |
Zit in Ma 2016 |
|
van Nieuwkoop 2010 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Muller 2010 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Lai 2010 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Jongwutiwes 2009 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Bell 2003 |
Voldoet niet aan PICO: Bacteremia ipv sepsis |
|
Pan 2017 |
Voldoet niet aan PICO: niet specifiek sepsis diagnose |
|
Wiwatcharagoses 2016 |
Geen vergelijking tussen twee testen |
|
Liu 2016 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Kelly 2016 |
Voldoet niet aan PICO: geen accuracy data voor relevante biomarkers |
|
Battista 2016 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Zheng, 2015 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Lin 2015 |
Zit in Ma 2016 |
|
Halim 2015 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Enz Hubert 2015 |
Geen vergelijking tussen twee relevante testen |
|
Anand 2015 |
Zit in Ma 2016 |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 26-03-2020
Laatst geautoriseerd : 26-03-2020
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
|
Module |
Regiehouder(s) |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn |
Frequentie van beoordeling op actualiteit |
Wie houdt er toezicht op actualiteit |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling |
|
Biomarkers bij de diagnose sepsis |
NIV |
2020 |
2025 |
Eens in de vijf jaar |
NIV |
- |
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Internisten Vereniging of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
De ontwikkeling van deze richtlijn wordt gefaseerd doorlopen en opgeleverd. Op dit moment wordt alleen Sepsis fase 1 opgeleverd. Later wordt het ontwikkeltraject voor Sepsis fase 1 uitgebreid met fase 2 en 3. Er wordt naar gestreefd om de gehele richtlijn in 2021 af te ronden.
In fase 1 zijn de thema’s vroege herkenning, diagnostiek en eerste behandeling (vloeistofrecusatie en zuurstoftoediening) reeds behandeld.
In het vervolgtraject komen fase 2 en 3 aan bod en worden samengevoegd tot één richtlijn. Deze omvatten de volgende thema’s:
- Fase 2 (behandeling): vasopressoren en/of inotropica, nierfunctievervangende therapie, transfusiebeleid, sedatiemethode en delier.
- Fase 3 (nazorg en aandacht voor langetermijngevolgen voor de patiënt): (vroeg)mobilisatie, voeding, aandacht voor langetermijneffecten, revalidatie, voorlichting en begeleiding van patiënt en/of naasten.
Aan het einde van het gehele traject wordt er een overkoepelende gezamenlijke module over de organisatie van zorg/randvoorwaarden opgeleverd.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van de richtlijn is om een discipline overstijgende evidence-based richtlijn te ontwikkelen, gericht op de vroegtijdige herkenning, diagnose, (initiële) behandeling, monitoring, nazorg en revalidatie van patiënten met (dreigende) sepsis.
Met deze richtlijn kan de kwaliteit van de sepsiszorg worden verbeterd en gewaarborgd, met als doel minder sepsis gerelateerde morbiditeit en mortaliteit.
Doelgroep
Deze richtlijn wordt geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor volwassen patiënten met (dreigende) sepsis in de ziekenhuiszorg.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met sepsis te maken hebben.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- Dr. A.R.H. van Zanten, internist-intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NIV (voorzitter)
- Dr. S.U.C. Sankatsing, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis te Utrecht, NIV
- Dr. M.J.A. de Regt, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam, NIV
- Dr. L.P.G Derde, internist-intensivist, Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht NVIC
- Drs. A. Klijn, AIOS Spoedeisende geneeskunde, Westfriesgasthuis te Hoorn, NVSHA
- Drs. R. Schellaars, intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NVA
- Drs. R.M. Wilting, chirurg-intensivist, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis te Tilburg, NVvH
- Dr. D. Snijders, longarts, Spaarne Gasthuis te Haarlem en te Hoofddorp, NVALT
- Dr. A.K. van der Bij, arts-microbioloog, Diakonessenhuis te Utrecht, NVMM
- I. Nutma, patiëntenvertegenwoordiger (Stichting Family and Patient Centered Intensive Care (FCIC))/ IC connect
- V. Bon, verpleegkundig Specialist spoedeisende hulp, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam en Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam, V&VN-SEH
- M. Hoogendoorn, kwaliteitsmedewerker Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care, Isala, beleidsmedewerker Raad van Bestuur, Isala te Zwolle, V&VN-IC
- Dr. W.G. Ista, senior onderzoeker Sector Verplegingswetenschap afdeling Interne Geneeskunde en senior onderzoeker Kinder IC, Erasmus MC te Rotterdam, V&VN-IC
- Dr. R.W.M.M. Jansen, klinisch geriater, Noordwest ziekenhuisgroep te Alkmaar, NVKG
- Prof. dr. D. van de Beek, neuroloog, Amsterdam UMC locatie AMC te Amsterdam, NVN
- Drs. O.J.D. Snieders, uroloog, Diakonessenhuis, te Utrecht/Zeist/Doorn en St. Antonius ziekenhuis, te Utrecht/Nieuwegein, NVU
Met ondersteuning van
- Dr. F. Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. M.S. Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
A. van Zanten (voorzitter) |
lnternist-intensivist, afdeling lntensive Care Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede, Medisch Hoofd IC, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede |
Onbetaald:
|
Participatie als onderzoeker in lC sepsis trials (b.v. AKPA-ART 123 trombomoduline trial), opbrengsten vloeien naar Stichting lC research en worden niet uitgekeerd aan onderzoekers.
Echtgenote heeft een Congres- en Organisatiebureau lnteractie dat voor vele wetenschappelijke verenigingen congressen organiseert. Bestaande activiteiten rond sepsis lopen al meer dan 10 jaar en door de richtlijn zullen deze niet wijzigen.
|
Geen actie |
|
S. Sankatsing |
internist-infectioloog/internist-acute geneeskunde in het Diakonessenhuis Utrecht |
Bestuurslid Nederlandse Vereniging van Internist Infectiologen (NVII)
Lid Commissie Richtlijnen Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) |
Geen |
Geen actie |
|
M. de Regt |
Internist Acute Geneekunde/infectioloog Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam (sinds april 2019, daarvoor in UMCU) |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
L. Derde |
Intensivist UMC Utrecht |
Co-lead WP5 PREPARE Lid NVVM influenza richtlijn Lid ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) commissie voor ernstige CAP (community acquired pneumonia) Voorzitter van de Clinical Training Committee (CTC) van ESICM. Faculty ESICM masterclass sepsis and severe infections. |
Betrokken bij onderzoek dat door EU wordt gefinancierd: 1. Co-lead van WP5 PREPARE project (EU FP7 funded): doel is zoeken naar optimale behandeling voor patiënten met community acquired pneumonie op de IC 2. Lid International Trial Steering Committee, European Regional Management Committee en diverse domein-specifieke werkgroepen van REMAP-CAP. REMAP-CAP is de internationale overkoepelende studie waarvan PREPARE-WP5 het Europese deel is. REMAP-CAP wordt in andere regio's van de wereld ondersteund door andere funding (investigator driven). Op moment van tekenen is er geen industrie-betrokkenheid. |
Geen actie |
|
A. Klijn |
AIOS SEG in het Dijklander Ziekenhuis te Hoorn |
Buitengewoon lid richtlijnen commissie van de NVSHA, onbetaald. |
Geen |
Geen actie |
|
R. Schellaars |
intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede |
bestuurslid SIC-NVA |
Geen |
Geen actie |
|
R. Wilting |
chirurg-intensivist, afdeling IC Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis Tilburg |
Lid GIC (NVvH) |
Geen |
Geen actie |
|
D. Snijders |
longarts, medisch manager vakgroep longziekten Spaarne Gasthuis |
Docent Inholland, opleiding EHLH verpleegkundige, vergoeding. Lid richtlijn bronchiëctasieën NVALT, vergoeding. |
Geen |
Geen actie |
|
A. van der Bij |
Arts-microbioloog, werkzaam bij het Diakonessenhuis/Medisch Specialistisch Bedrijf Domstad (MSBD) Utrecht |
voorzitter van de Commissie Kwaliteitsbevordering van de NVMM. |
Geen |
Geen actie |
|
I. Nutma |
- Ex-patiënt, voormalig verpleegkundige, auteur van Septische shock en Sepsis en daarna. - Ervarings-professional. Eigenaar van Sepsis en daarna. - Mede-initiatiefnemer van de website www.opeenicliggen.nl; overgegaan in icconnect.nl
|
- Werkzaamheden op het gebied van voorlichting (Lezingen, lessen, workshops), begeleiding (huisbezoek, telefonische consulten) en advisering (bij onderzoek, richtlijnen, etc.) geschieden, betaald. - Mede-initiatiefnemer van de website opeenicliggen.nl, inmiddels overgegaan in de website icconnect.nl, onbetaald -Lid werkgroep ervaringsdeskundigen FCIC/IC-connect tot jan. 2019, onbetaald - beheerder (sinds ’17) online sepsis- lotgenotenplatform, onbetaald - organisator Sepsis Lotgenoten Dag, (vanaf 2018), onbetaald |
Geen |
Geen actie |
|
V. Bon |
Verpleegkundig Specialist SEH (18 uur/week) OLVG Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam (12uur/week) |
instructeur bij opleidingsinstituut spoedeisende geneeskunde in Houten (betaald). |
Meegewerkt aan de Phantasi trial, het prehospitaal toedienen van AB bij sepsis (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01988428). |
Geen actie |
|
M. Hoogendoorn |
Kwaliteitsmedewerker Vakgroep Anesthsesiologie & Intensive Care, Isala, Zwolle (0,5 FTE) Beleidsmedewerker Raad van Bestuur, Isala, Zwolle (0,5 FTE) |
Managing Director Athena Care B.V. - Research organisatie Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care (betaald) Bestuurslid V&VN-IC (onbetaald) Bestuurslid NICE (onbetaald)" |
Geen |
Geen actie |
|
E. Ista |
universitair docent/senior onderzoeker, IC Kinderen, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam |
universitair Docent/Senior onderzoeker, Verplegingswetenschap, Interne Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam
Lid Bestuurscommissie Richtlijne V&VN, Utrecht (onbetaald) |
|
Geen actie |
|
R. Jansen |
100% dienstverband als klinisch geriater Noordwest ziekenhuisgroep, locatie Alkmaar |
Onderwijs aan Amsteracademie voor verschillende verpleegkundigen opleidingen (betaald). |
Honoraria van Bayer, Boehringer en BMS voor houden lezingen, webTV, etc over atriumfibrilleren en gebruik NOAC's en schrijven van bijdrage aan zakboekjes. |
Geen actie |
|
D. van de Beek |
Neuroloog, Amsterdam UMC, locatie AMC |
Consultancy GSK malaria vaccin (betaald aan werkgever, AMC) |
Geen |
Geen actie |
|
O. Snieders |
functioneel uroloog maatschap Urologen voor U (diakonessenhuis utrecht/zeist/doorn en st. antonius ziekenhuis utrecht/nieuwegein) |
lid calamiteiten onderzoeksgroep (COG) diakonessenhuis (betaald) penningmeester regiomaatschap (onbetaald) |
Geen |
Geen actie |
|
F. Willeboordse |
Adviseur Kennisinstituut |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
M. Ruiter |
Adviseur Kennisinstituut |
Geen |
Geen |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiëntenfocusgroep en afgevaardigde patiëntvertegenwoordiger in de werkgroep. Een verslag hiervan (zie aanverwante producten) is besproken in de werkgroep en de belangrijkste knelpunten zijn verwerkt in de richtlijn. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Family and patient Centered Intensive Care (Stichting FCIC), aan IC Connect, de patiëntenorganisatie voor (voormalig) IC-patiënten en naasten en aan de Patiëntenfederatie Nederland.
Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Ambulancezorg Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Family and Paitent Centered Intensive Care/ IC connect, Sepsis en daarna, Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen, Dutch Acute Medicine via een invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur conceptuitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vond.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie voor de oriënterende zoekactie en patiëntenperspectief zijn opgenomen onder aanverwante producten.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk-of-bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de risk-of-biastabellen. De gebruikte risk-of-biasinstrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: AMSTAR - voor systematische reviews; Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; Newcastle-Ottowa - voor observationeel onderzoek; QUADAS II - voor diagnostisch onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk* |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk-of-bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de cruciale uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module toekomstige module Randvoorwaarden. Die wordt ontwikkeld bij de richtlijn Sepsis fase 2 en 3.
Indicatorontwikkeling
De werkgroep heeft besloten geen indicatoren te ontwikkelen bij de huidige richtlijn, omdat er of geen substantiële barrières konden worden geïdentificeerd die implementatie van de aanbeveling zouden kunnen bemoeilijken en er zijn al voldoende ondersteunende maatregelen actief zijn in de zorgpraktijk zoals de huidige indicator vroege herkenning sepsis in de basisset 2019.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers, M. C., Kho, M. E., Browman, G. P., Burgers, J. S., Cluzeau, F., Feder, G., ... & Littlejohns, P. (2010). AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. Canadian Medical Association Journal, 182(18), E839-E842.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann, H. J., Oxman, A. D., Brozek, J., Glasziou, P., Jaeschke, R., Vist, G. E., ... & Bossuyt, P. (2008). Rating Quality of Evidence and Strength of Recommendations: GRADE: Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ: British Medical Journal, 336(7653), 1106.
Wessels, M., Hielkema, L., & van der Weijden, T. (2016). How to identify existing literature on patients' knowledge, views, and values: the development of a validated search filter. Journal of the Medical Library Association: JMLA, 104(4), 320.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.