Inotropica

Beoordeeld: 01-09-2022

Uitgangsvraag

Wat is de optimale inotropische behandeling bij patiënten met sepsis?

Aanbeveling

Behandel patiënten met sepsis en een indicatie voor inotropie met dobutamine of een fosfodiësteraseremmer, er is geen voorkeursmiddel.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Behandeling van septische shock bij patiënten met dobutamine lijkt niet te leiden tot een lagere mortaliteit vergeleken met behandeling met enoximon. Dit is gebaseerd op één kleine RCT in patiënten met sepsis en daardoor is de kwaliteit van het bewijs laag. Het is onduidelijk (GRADE zeer laag) of er een verschil is tussen behandeling met dobutamine vergeleken met enoximon op IC-verblijfsduur.

Er werden geen artikelen geïncludeerd over andere fosfodiësteraseremmers. Echter, zowel milrinon als enoximon remmen de afbraak van cAMP, waardoor de intracellulaire cAMP concentratie stijgt en de cAMP-PKA pathway wordt geactiveerd. Hierdoor ontstaan hogere piek concentraties Ca++ tijdens de systole waardoor de myocardiale kracht toeneemt (Farah, 1984). Om die reden hebben we de gevonden resultaten uit de studie van Kern gemeend te kunnen extrapoleren naar de groep van de fosfodiësteraseremmers.

Myocardiale disfunctie wordt frequent gezien bij patiënten met septische shock. Naast een verminderde systolische (linker) ventrikelfunctie treedt ook diastolische disfunctie vaak op. Voor patiënten met tekenen van een verminderde weefselperfusie in combinatie met een verminderde ventrikelfunctie, zonder aanwijzingen voor hypovolemie, is het starten van inotropie gerechtvaardigd. Momenteel worden met name dobutamine en fosfodiësteraseremmers zoals enoximon en milrinon gebruikt. Beide middelen kennen echter ook bijwerkingen zoals een verhoogde incidentie van aritmieën en hypotensie.

In een recente meta-analyse in patiënten met verminderde cardiac output/cardiogene shock (Mathew, 2019) was het voorkomen van een aritmie de meest voorkomende bijwerking van de behandeling met verschillende inotrope middelen (33% in de dobutamine groep, 29% in de milrinon groep; OR 1,78 (95% BI 0.85 tot 3.76). Andere bijwerkingen werden niet gerapporteerd.

Welk inotropicum de voorkeur krijgt in de behandeling en wanneer een inotropicum gestart moet worden hangt af van de circulatoire toestand. Zo heeft dobutamine een korte halfwaardetijd, maar is het gebruik geassocieerd met het voorkomen van tachyaritmieën, met name bij hoge doseringen vasopressie met een hoge beta-adrenerge component. Tegelijkertijd is het bekend dat de fosfodiësteraseremmers hypotensie kunnen veroorzaken en daarmee de vasopressiebehoefte kunnen doen toenemen.

Wereldwijd wordt ook frequent gebruik gemaakt van levosimendan als inotropicum. Van deze calcium sensitizer is in recente meta-analyses echter geen verschil gezien in mortaliteit ten opzichte van behandeling met een ander inotropicum of placebo in patiënten met septische shock of cardiogene shock (Chang, 2018; Schumann, 2018). Levosimendan wordt echter in Nederland niet als inotropicum gebruikt en is derhalve niet meegenomen in de literatuurselectie en de aanbevelingen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers/familie)

De voorkeur van de patiënt voor deze interventies is niet onderzocht en onbekend. Goede voorlichting en communicatie over behandeldoelen, voor- en nadelen, risico’s en verwacht resultaat is belangrijk om een goede afweging te maken voor patiënten en naasten. Ter verbetering van cardiac output kan inotropie worden gestart. Inotropie wordt alleen toegediend op een afdeling waar de patiënt bewaakt wordt, zoals een medium care of IC.

Kosten (middelenbeslag)

Behandeling met inotropie is geen kostbare behandeling in de setting van een IC-opname in Nederland. De kosten van fosfodiësteraseremmers liggen wel hoger dan de kosten voor dobutamine.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Geen bijzonderheden.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Indien er sprake is van hypoperfusie ondanks een adequate volume status, en er zijn aanwijzingen voor een verminderde systolische cardiale functie (bijvoorbeeld bevestigd middels echocardiografie), dan kan behandeling met inotropie aangewezen zijn.

Op basis van de huidige literatuur en overige overwegingen is er echter geen voorkeur voor dobutamine of een fosfodiësteraseremmer zoals enoximon en milrinon. Zoals beschreven is de werking van beide middelen farmacologisch gelijk.

Onderbouwing

Achtergrond

Het gebruik van positief inotrope middelen is frequent nodig bij patiënten met sepsis en een verminderde cardiale functie. Voor het gebruik van inotropica geldt momenteel dat dobutamine in de internationale Surviving Sepsis Campaign (SSC) van 2016 wordt aanbevolen als het middel van eerste keus bij patiënten met sepsis. Over het gebruik van fosfodiësteraseremmers zoals enoximon en milrinon evenals de calcium-sensitizer levosimendan worden op dat moment gezien de beperkte literatuur en de kosten van levosimendan geen aanvullende adviezen gegeven.

Conclusies

Laag

GRADE

Behandeling van septische shock bij patiënten met enoximon lijkt niet te leiden tot een lagere mortaliteit vergeleken met behandeling met dobutamine.

Bronnen: (Kern, 2001)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk of de behandeling van septische shock bij patiënten met enoximon vergeleken met behandeling met dobutamine een verschil geeft in verblijfsduur op de IC.

Bronnen: (Kern, 2001)

GRADE

Er werden geen studies gevonden over de behandeling van patiënten met septische shock met fosfodiësteraseremmers vergeleken met behandeling met dobutamine met reversibiliteit van shock als uitkomstmaat.

GRADE

Er werden geen studies gevonden over de behandeling van patiënten met septische shock met fosfodiësteraseremmers vergeleken met behandeling met dobutamine met ziekenhuisverblijfsduur als uitkomstmaat.

Samenvatting literatuur

Beschrijving en resultaten studie

Kern (2001) onderzocht in een RCT het effect van dobutamine in vergelijking met enoximon in twee groepen van in totaal 50 septische shock patiënten binnen 12 uur na de start van de shock. In beide groepen viel één patiënt uit vanwege complicaties, de analyse werd uitgevoerd in 48 patiënten. Alle patiënten lagen op de IC en kregen mechanische beademing en ontvingen een continue infusie met fentanyl en flunitrazepam. Een ander inclusiecriterium was een arteriële zuurstofspanning tussen de 80 en 140 mmHg en arteriële CO2 spanning tussen de 35 en 50 mmHg. Alle patiënten kregen conventionele vloeistoffen toegediend volgens protocol en waren hemodynamisch stabiel.

Het primaire doel van de studie was de impact op hepato-splanchnische perfusie en de hepato-splanchnische functie, dit zijn echter geen relevante uitkomstmaten voor deze richtlijnmodule en zijn daarom niet meegenomen. De studie had onvoldoende power voor de uitkomstmaten mortaliteit en verblijfsduur.

Mortaliteit

In de enoximon groep overleden 12 van de 24 patiënten, de mortaliteit was 50%, in de dobutamine groep was dit 54% (13 van de 24), dit is een niet significant verschil. Het is onduidelijk hoelang de patiënten zijn gevolgd voor deze uitkomstmaat.

Verblijfsduur op de IC

In de enoximon groep was de verblijfsduur op de IC 20 dagen (range 10 tot 33) en in de dobutaminegroep was dit 18 dagen (range 6 tot 28), dit is een niet significant verschil. Mogelijk gaat dit om de verblijfsduur voorafgaand aan de behandelingen, dit wordt namelijk genoemd bij de patiëntkarakteristieken, voor andere klinische uitkomstmaten in de studie van Kern (2001) was de follow-up duur slechts 48 uur.

Ziekenhuisverblijfsduur

Ziekenhuisverblijfsduur werd in de geïncludeerde studies niet beschreven als uitkomstmaat.

Reversibiliteit van shock

Reversibiliteit van shock werd in de geïncludeerde studies niet als uitkomstmaat geraporteerd.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is gebaseerd op gerandomiseerde trials en start daarom op hoog. Er is met twee niveaus afgewaardeerd tot GRADE laag vanwege een zeer kleine studie grootte voor deze uitkomstmaat (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaat verblijfsduur op de IC is gebaseerd op gerandomiseerde trials en start daarom op hoog. Er is met drie niveaus afgewaardeerd tot GRADE zeer laag vanwege een onduidelijke selectieve uitkomstmaat en een zeer kleine studie grootte voor deze uitkomstmaat (imprecisie).

De bewijskracht voor de uitkomstmaten ziekenhuisverblijfsduur en reversibiliteit van shock kon niet worden bepaald door gebrek aan data.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat zijn de (on)gunstige effecten van het toedienen van fosfodiësteraseremmers ten opzichte van dobutamine bij volwassenen met sepsis of septische shock?

P: volwassen patiënten met sepsis of septische shock;

I: fosfodiësteraseremmers (milrinon, enoximon);

C: dobutamine;

O: mortaliteit, reversibiliteit van shock (time to shock reversal), intensive-careverblijfsduur en ziekenhuisverblijfsduur.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit en reversibiliteit van shock voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten; en intensive-careverblijfsduur en ziekenhuisverblijfsduur voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

De werkgroep hanteerde voor mortaliteit 3% als een klinisch (patiënt) relevant verschil (gebaseerd op de SDD-trial van de Smet, 2009). Voor reversibiliteit van shock als dichotome uitkomstmaat werd de GRADE-standaardgrens van 25% gehanteerd, voor time to shock reversal werd één dag aangehouden. Voor verblijfsduur op de intensive care (IC) werd één dag als een klinisch relevant verschil gedefinieerd, voor ziekhuisverblijfsduur twee dagen.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 20 maart 2020 met relevante zoektermen gezocht naar gerandomiseerde trials (RCT) of systematische literatuur reviews over dobutamine en fosfodiësteraseremmers bij patiënten met sepsis of kritisch zieke patiënten (op de IC). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 253 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gerandomiseerde trials of systematische reviews betreffende de PICO. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 16 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 15 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd.

Resultaten

Eén onderzoek is opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

Referenties

de Smet AM, Kluytmans JA, Cooper BS, et al. Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU patients. N Engl J Med. 2009;360(1):20‐31. doi:10.1056/NEJMoa0800394.
Farah AE, Alousi AA, Schwarz RP Jr. Positive inotropic agents. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1984;24:275-328. doi: 10.1146/annurev.pa.24.040184.001423. PMID: 6329076.
Kern, H., Schröder, T., Kaulfuss, M., Martin, M., Kox, W. J., & Spies, C. D. (2001). Enoximone in contrast to dobutamine improves hepatosplanchnic function in fluid-optimized septic shock patients. Critical care medicine, 29(8), 1519-1525.

Evidence tabellen

Evidence tables

Research question: Wat zijn de (on)gunstige effecten van het toedienen van phosphodiesterase remmers ten opzichte van dobutamine bij volwassenen met septische shock ?

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics ²

Intervention (I)

Comparison / control (C) ³

Follow-up

Outcome measures and effect size ⁴

Comments

Kern 2001

Type of study: RCT

Setting: Intensive care unit of a university hospital

Country: Germany

Source of funding: NR

Inclusion criteria:

-clinical and laboratory criteria of septic shock

as outlined in the 1992 Consensus Conference

-patients that were conventionally resuscitated and hemodynamically stable

Exclusion criteria:

-unstable hemoglobin levels

-significant arrhythmias;

- acute myocardial ischemia

(continuous ST-segment analysis);

-patients

with acute renal failure requiring continuous

renal replacement therapy;

- patients with

proven or suspected liver cirrhosis; -pregnancy;

-age younger than 18 yrs;

-medications

such as calcium antagonists, angiotensin converting enzyme inhibitors, corticosteroids, or nitrates.

N total at baseline:

Intervention: 25

Control: 25

Important prognostic factors²:

age (range):

I: 58 (51–66)

C: 53 (44–63)

APACHE II at ICU admission (range)

I: 15 (11–21)

C: 19 (11–22)

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

Enoximone within 12 hrs after the onset of septic

shock.

(2.5 mg/kg/min initially, increased by 2.5 mg/kg/min every 2 hrs,

up to a maximum of 10 mg/kg/min).

Inotropic support was increased until the maximum left ventricular

stroke work index was attained.

Fluids (crystalloids or synthetic colloids) and packed red blood cells were given.

All patients were mechanically ventilated

and received a continuous infusion of fentanyl

and flunitrazepam

Describe control (treatment/procedure/test):

Dobumatine within 12 hrs after the onset of septic

shock.

(5 mg/kg/min initially, increased by 5 mg/kg/

min every 2 hrs, up to a maximum of 20

mg/kg/min)

Inotropic support was increased until the maximum left ventricular

stroke work index was attained.

Fluids (crystalloids or synthetic colloids) and packed red blood cells were given.

All patients were mechanically ventilated

and received a continuous infusion of fentanyl

and flunitrazepam

Length of follow-up:

Unclear

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=1 (4%)

Reasons (describe)

malignant

arrhythmias

Control: 1

N=1 (4%)

Reasons (describe)

Therapy refractant fever

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=0

Reasons (describe)

Control:

N=0 (%)

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Mortality (unknown Days):

I: 12/24 (50%)

C: 13/24 (54%)

P=0.77

Days (range) in ICU:

I: 20 (10–33)

C: 18 (6–28)

P=0.45

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: Wat zijn de (on)gunstige effecten van het toedienen van phosphodiesterase remmers ten opzichte van dobutamine bij volwassenen met septische shock ?

Study reference

(first author, publication year)

Describe method of randomisation¹

Bias due to inadequate concealment of allocation?²

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?³

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?⁴

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?⁵

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?⁶

(unlikely/likely/unclear)

Kern, 2001

Patients were randomly assigned (no further information)

Unlikely

Likely

IC stay outcome is unclear

IC stay and mortality were not predefined outcomes, were only described for information

Unlikely

Unlikely, however analyses with 48 instead of 50 randomised patients.

Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record number, date of birth or date of admission.
Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process. Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote from trial location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules.
Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement influences the proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective) outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has “soft” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome assessment is necessary.
Results of all predefined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.
If the percentage of patients lost to follow-up is large, or differs between treatment groups, or the reasons for loss to follow-up differ between treatment groups, bias is likely. If the number of patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear.
Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Exclusie tabel van zoekactie

Auteur jaar	Reden voor exclusie
Mathew 2001	Systematic review, not relevant, mainly observational studies, not only in sepsis patients.
Aranda 2019	Hospitalized patients awaiting cardiac transplantation
Carmona 2003	Undergoing Cardiac Surgery with Low Cardiac Output after Anesthetic Induction
Feneck 2010	Patients with low cardiac output after cardiac surgery.
Siostrzonek 2001	Critically ill sedated and mechanically ventilated ICU patients with catecholamine-dependent heart failure.
Schumann 2000	Cochrane review, all relevant data on levosimendan
Greco 2018	Network-meta-analysis, all relevant data on levosimendan
Unverzagt 2015	Outdated Cochrane review, all relevant data on levosimendan
Kawamura 2014	Acutely Decompensated Heart Failure
Esk 2001	Does not comply with PICO, not the right target group.
Thawitsri 2018	Large observational study, < 20% sepsis patients
Bader 2016	Chronic Heart Failure
Onorati 2010	non-randomized study in CABG patients
Takamatsu 2004	Non-cardiac surgery, does not comply with PICO: milrinone+dobutamine versus milnirone+dopamine
Lowes 2002	Decompensated heart failure, does not comply with PICO (carvedilol); non relevante outcome measures

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-09-2022

Laatst geautoriseerd : 05-10-2022

Geplande herbeoordeling :

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care

Geautoriseerd door:

Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie
Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging voor Intensive Care
Patiëntenfederatie Nederland
Stichting Family and patient Centered Intensive Care en IC Connect

Algemene gegevens

De ontwikkeling van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld voor sepsis fase 1, de samenstelling van de werkgroep is gewijzigd in 2019 voor de ontwikkeling van sepsis fase II en III, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met sepsis in het ziekenhuis.

Werkgroep

Prof. Dr. A.R.H. van Zanten, internist-intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NIV (voorzitter)
Dr. C.H.S.B. van den Berg, intensivist-infectioloog, UMC Groningen, NVIC
D. Bolman, patiëntvertegenwoordiger, IC Connect en FCIC
V. Bon, verpleegkundig Specialist spoedeisende hulp, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, te Amsterdam en Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam, V&VN-VS
Dr. C.S.C. Bouman, internist-intensivist, Amsterdam UMC, locatie AMC, NIV
Dr. L.P.G Derde, internist-intensivist, Universitair Medisch Centrum Utrecht te Utrecht, NVIC
Drs. M. Hoogendoorn, manager Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care, Isala te Zwolle, V&VN-IC
Dr. W.G. Ista, universitair hoofddocent Sector Verplegingswetenschap afdeling Interne Geneeskunde en universitair hoofddocent Kinder IC, Erasmus MC te Rotterdam, V&VN-IC
Dr. R.W.M.M. Jansen, klinisch geriater, Noordwest ziekenhuisgroep te Alkmaar, NVKG
Dr. H. P. Krepel, nefroloog, Bravis ziekenhuis te Roosendaal en Bergen op Zoom, NIV
Dr. M.C.G. van de Poll, chirurg-intensivist, Maastricht UMC, NVIC
Dr. B. P.C. Ramakers, internist-intensivist, RadboudUMC te Nijmegen, NVIC
Dr. M.J.A. de Regt, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis te Amsterdam, NIV
Dr. S.U.C. Sankatsing, internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis te Utrecht, NIV
Drs. R. Schellaars, intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei te Ede, NVA
Drs. R.M. Wilting, chirurg-intensivist, Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis te Tilburg, NVvH
Dr. J. Sommers, fysiotherapeut en onderzoeker, Amsterdam UMC, locatie AMC, KNGF

Met ondersteuning van

Dr. F. Willeboordse, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. R. Zwarts - van de Putte, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M.S. Ruiter, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
A. van Zanten	lnternist-intensivist, afdeling lntensive Care Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede Medisch Directeur, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede	Onbetaald: Voorzitter Sectie lC NIV Lid Concilium Interne Geneeskunde Lid GIC Lid platform kwaliteit NIV Lid ESPEN richtlijn commissie Voeding volwassen lC patiënten Lid diverse congrescommissies (Nationale Voedingscongres, internationaal Sepsis Symposium Netherlands, Mythen Missers en Maatwerk infectieuze bedreigingen, MasterclasslC Schiermonnikoog) Betaald: Spreker voor voedingsfirma's (niet sepsis gerelateerd): Danone-Nutricia, Abbott, BBraun, Baxter, Fresenius-Kabi, Lyric,Mermaid, Nestle-Novartis. initiator Masterclass Voeding en lC	Participatie als onderzoeker in lC sepsis trials (b.v. KPA-ART 123 trombomoduline & adrenomedulline trial), opbrengsten vloeien naar Stichting lC research en worden niet uitgekeerd aan onderzoekers. Echtgenote heeft een Congres- en Organisatiebureau interactie dat voor vele wetenschappelijke verenigingen congressen organiseert (onder andere sepsis congres).	Belangen zijn besproken, voorzitterschap is akkoord
C. van den Berg	intensivist-infectioloog, UMC Groningen	Geen	Geen	Geen restricties
D. Bolman	vertegenwoordiger FCIC en IC Connect, ervaringsdeskundige	vrijwilliger FCIC en IC Connect (onbetaald) vrijwilliger Nederlandse adoptievoorziening (onbetaald)	Geen	Geen restricties
V. Bon	Verpleegkundig Specialist SEH OLVG Ambulanceverpleegkundige bij Ambulance Amsterdam	instructeur bij opleidingsinstituut spoedeisende geneeskunde in Houten (betaald).	Ik heb meegewerkt aan de Phantasi trial, het prehospitaal toedienen van AB bij sepsis (https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01988428).	Geen restricties
C. Bouman	Internist-intensivist Care Volwassenen Amsterdam UMC locatie AMC	Geen	Geen	Geen restricties
L. Derde	Intensivist UMC Utrecht (0,8 fte) Co-lead WP5 PREPARE (0,2 fte)	EU coordinating investigator, voorzitter EU Regionale Management Commissie en lid Internationale Trial Stuur Commissie REMAP-CAP, onder andere gefinancierd via PREPARE (FP7) en RECOVER (H2020) grants Lid NVVM influenza richtlijn Lid ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) commissie voor ernstige CAP (community acquired pneumonia) Voorzitter van de Clinical Training Committee (CTC) van ESICM. Lid SSC/ESICM/SCCM COVID-19 guideline committee Voorzitter NVIC taskforce COVID-19	Betrokken bij onderzoek dat door EU wordt gefinancierd: 1. EU coordinating investigator REMAP-CAP: doel is zoeken naar optimale behandeling voor patiënten met community acquired pneumonie op de IC. REMAP-CAP wordt in andere regio's van de wereld ondersteund door andere funding (investigator driven). Diverse medicamenten (tocilizumab, sarilumab, interferon, lopinavir/ritonavir, anakinra) zijn (deels) door de fabrikanten geleverd voor de studie. In de Verenigde Staten wordt één van de domeinen (eritoran, apremilast) ondersteund door de fabrikanten (Eisai, Amgen). De funders, sponsors en fabrikanten hadden geen rol in de opzet van de studie, de analyses, publicaties, of beslissingen die in de trial zijn genomen.	Geen restricties
M. Hoogendoorn	Vakgroep manager Anesthesiologie & Intensive Care, Isala, Zwolle	Managing Director Athena Care B.V. - Research organisatie Vakgroep Anesthesiologie & Intensive Care (betaald) Bestuurslid V&VN-IC (onbetaald) Bestuurslid NICE (onbetaald)"	Geen	Geen restricties
E. Ista	Universitair docent/senior onderzoeker, IC Kinderen, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam	Universitair Hoofddocent/Senior onderzoeker, Verplegingswetenschap, Interne Geneeskunde, Erasmus MC, Rotterdam Lid Bestuurscommissie Richtlijnen V&VN, Utrecht (onbetaald) tot 2018 Lid CCMO, discipline verplegingswetenschap (betaald)	Geen	Geen restricties
R. Jansen	Klinisch geriater, Noordwest ziekenhuisgroep, locatie Alkmaar	Onderwijs aan Amstelacademie voor verschillende verpleegkundigen opleidingen (betaald). Onbetaald medeorganisator ouderengeneeskunde congres Maastricht 2.0 in 2018, en 2019. Onbetaald medeorganisator van nieuw congres Cardiovasculaire aandoeningen bij ouderen (CarVascGer) 2020 te Utrecht.	Honoraria van Bayer Nederland, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo en BMS-Pfizer voor houden lezingen, webTV, et cetera over atriumfibrilleren en gebruik NOAC's en schrijven van bijdrage aan zakboekjes.	Geen restricties
H. Krepel	Nefroloog, Bravis Ziekenhuis Roosendaal/Bergen op Zoom	Geen	Domestico studie (thuisdialyse)	Geen actie
M. van de Poll	Intensivist MUMC+	Lid van richtlijncommissie NVIC Voeding	Investigator-initiated grants van Fresenius Kabi en Nutricia, ZON-MW, KCE	Restricties ten aanzien van het opstellen van aanbevelingen over voeding.
B. Ramakers	Intensivist in het Radboudumc	Voorzitter stichting Venticare (kennisplatform voor medewerkers in de acute zorg): onbetaald	Geen	Geen restricties
M. de Regt	Internist Acute Geneeskunde/infectioloog Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam	Geen	Geen	Geen restricties
S. Sankatsing	Internist-infectioloog/ internist-acute geneeskunde, Diakonessenhuis Utrecht	Bestuurslid Nederlandse Vereniging van lnternist-lnfectiologen (NVll), onbetaald Lid Commissie Richtlijnen Nederlandse lnternisten Vereniging (NlV), waarvoor vacatiegelden Lid Expertise team behandeling Covid-19 van de Federatie Medisch Specialisten (FMS), onbetaald	Geen	Geen restricties
R. Schellaars	Intensivist, Ziekenhuis Gelderse Vallei, Ede	Voormalig bestuurslid SIC-NVA	Geen	Geen restricties
R. Wilting	Chirurg-intensivist, afdeling IC Elisabeth-TweeSteden ziekenhuis Tilburg	Lid GIC (NVvH)	Geen	Geen restricties
J. Sommers	Fysiotherapeut en onderzoeker, Amsterdam UMC, locatie AMC	Cursuscoördinator en docent NPI, scholing IC fysiotherapie (betaald)	Geen	Geen restricties
M. Ruiter	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen restricties
R. Zwarts - van de Putte	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen restricties
F. Willeboordse	Adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten	Geen	Geen	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiëntenfocusgroep en afvaardiging van een patiëntvertegenwoordiger in de werkgroepen. Het verslag van de focusgroep (zie bijlage) is besproken in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is voor commentaar voorgelegd aan Stichting Family and patient Centered Intensive Care (Stichting FCIC), aan IC Connect, de patiëntenorganisatie voor (voormalig) IC-patiënten en naasten en aan de Patiëntenfederatie Nederland en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met sepsis. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door vertegenwoordigers van Ambulancezorg Nederland, Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Internisten Vereniging, Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose, Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Family and Patient Centered Intensive Care en IC Connect, Stichting Werkgroep Antibiotica Beleid, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Dutch Acute Medicine via een Invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur en de beoordeling van de risk-of-bias van de individuele studies is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello, 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE-methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE-gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij fase II/III van de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst. Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbo.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Module	Uitkomst kwalitatieve raming	Toelichting
Vasopressoren	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Inotropica	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Nierfunctievervangende therapie: modaliteit	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Nierfunctievervangende therapie: timing	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Nierfunctievervangende therapie: dosering	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Nierfunctievervangende therapie: antistolling	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Sedatiemiddel	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Sedatie: continu vs. interruptie	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Medicamenteuze behandeling van delier	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Niet-medicamenteuze behandeling van delier	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Transfusiebeleid	n.v.t.	Verwijzing naar bestaande module.
Mobilisatie	geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Voeding	geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zullen daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.
Voorlichting langetermijngevolgen	geen substantiële financiële gevolgen	Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbevelingen breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing dat het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht.
Randvoorwaarden	geen substantiële financiële gevolgen	In deze module wordt vooral verwezen naar andere relevante documenten verwezen. Er worden daarom geen financiële gevolgen verwacht.

Sepsis

Sepsis

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Werkwijze

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Literatuur

Zoekverantwoording

Bijlagen

De Federatie Medisch Specialisten maakt gebruik van cookies