B4.1 Algemeen

Genitale herpes is de meest voorkomende ulceratieve soa in de westerse wereld (Looker, 2015a; Looker, 2015b). Herpes genitalis en andere vormen van herpessimplexvirusinfectie worden in klassieke gevallen gekenmerkt door typische in groepjes gelegen blaasjes die soms overgaan in pijnlijke erosies, soms met korstvorming en/of pussig beslag. Het virus blijft latent aanwezig (zonder laesies) en kan vooral lokaal frequent recidieven vertonen.

B4.2 Ziekte

B4.2.1 Verwekker

Herpessimplexvirussen zijn dubbelstrengs DNA­virussen behorend tot de familie van de herpesvirussen. Er zijn meer dan 100 herpesvirussen, waarvan er minimaal 9 bij de mens voor kunnen komen. De officiële benaming van herpesvirussen die infecties veroorzaken bij de mens is humaan herpesvirus (HHV), waarbij elk type een nummer heeft gekregen.

Bekende ziektebeelden zijn:

• herpes labialis (koortslip) door herpessimplexvirus type 1 (HSV­1, officieel HHV­1);
• herpes genitalis door zowel HSV­1 als HSV­2 (HHV­2);
• waterpokken en gordelroos door het varicellazostervirus (VZV, HHV­3);
• mononucleosis infectiosa door het epstein­barrvirus (EBV, HHV­4);
• cytomegalovirus (CMV, HHV­5);
• zesde ziekte (exanthema subitum, roseola infantum) (HHV­6 en ­7);
• Kaposi sarcoom (HHV­8).

De herpessimplexvirussen type 1 en type 2 zijn nauw aan elkaar verwant en vertonen dezelfde genoomstructuur (Pellet, 2013).

B4.2.2 Pathogenese

De pathogenese van genitale herpes, dat door zowel HSV­1 als HSV­2 wordt veroorzaakt, verschilt niet van die van herpes labialis, die vooral wordt veroorzaakt door HSV­1. Een primaire of primo­infectie treedt op wanneer er nooit eerder een herpesinfectie is geweest. Is er in het verleden wel een labiale HSV­1 of ­2­infectie geweest, dan spreekt men van een eerste­episode­herpes genitalis. Ook hier betreft het een contactinfectie, in dit geval met de huid of slijmvliezen van de anogenitale regio. Op de plaats van de primaire infectie ontstaat een blaasje, dat na een ulceratief stadium uiteindelijk indroogt met korstvorming. Primaire infecties verlopen in ongeveer de helft van de gevallen symptoomloos.

Na de primaire infectie nestelt het herpessimplexvirus zich door retrograad transport via axonen in het regionale sensibele dorsale ganglion, dat naast het ruggenmerg is gelegen. Tijdens een primaire infectie met HSV worden humorale en cellulaire afweer opgebouwd. Echter dit voorkomt reactivatie niet, doordat het virus zich verspreidt via zenuwcellen die slecht toegankelijk zijn voor het immuunsysteem. Van hieruit vindt periodiek en kortdurend (sub)klinische of (a)symptomatische reactivatie plaats met virusuitscheiding langs de zenuw naar de huid of slijmvliezen in het verzorgingsgebied (Mark, 2008). Reactivatie van latent virus kan door verschillende stimuli worden veroorzaakt zoals UV­licht, stress, menstruatie, koorts en immuunsuppressie.

B4.2.3 Incubatieperiode

De incubatieperiode duurt 2 tot 12 dagen.

B4.2.4 Ziekteverschijnselen

De aard en ernst van de ziekteverschijnselen worden bepaald door het type HSV, gastheerspecifieke factoren zoals lokalisatie, vroegere niet­genitale HSV­infectie, geslacht, immuunstatus van de persoon en of er sprake is van een primo­infectie (meestal heftiger verloop) of een recidief. Er is geen verschil in ziekteverschijnselen tussen herpes genitalis door HSV­1 en HSV­2 (Holmes, 2008).

Volgens de literatuur is slechts 37% van de nieuwe (primaire infectie) HSV­2­infecties symptomatisch; voor HSV­1 ligt dit rond 67%. De rest van de infecties, en dus de meerderheid van de genitale herpesinfecties, verloopt asymptomatisch of wordt niet als zodanig herkend. Bij mannen zijn de infecties vaker asymptomatisch dan bij vrouwen.

Bij een symptomatische primo­infectie heeft 40% van de mannen en 70% van de vrouwen een prodromale fase, bestaande uit koorts, malaise en spierpijn (Holmes, 2008). Hierna volgen bij vrouwen klachten als pijn, jeuk, dysurie, vaginale afscheiding en regionale lymfadenopathie. Bij mannen komen ook urethritisklachten voor en kan de mictie zodanig pijnlijk verlopen dat urineretentie optreedt. Zes tot 7 dagen na de eerste symptomen volgen de huid­ en slijmvliesafwijkingen met soms ontwikkeling van de karakteristieke, met helder vocht gevulde blaasjes. De laesies duren bij een primo­infectie 7-­28 dagen en genezen zonder littekens. Men dient rekening te houden met atypische laesies, die zich presenteren als fissuren, furunkels, plaatselijke erytheem, lineaire ulceraties of excoriaties.

Verder kan een herpetische proctitis ontstaan, met anorectale pijn, obstipatie en ulcererende herpetiforme laesies.

Bij mannen zijn de laesies voornamelijk gelegen op de schacht van de penis met uitzondering van de anorectale herpes). Bij vrouwen zijn de laesies verspreid over de hele vulva en het perineum (Wald, 2001). Minder bekend is dat bij vrouwen ook de cervix uteri vaak betrokken is bij een primo­infectie. Dit kan zeer pijnlijk zijn, waardoor een onderzoek van de cervix in speculo niet goed mogelijk is en de diagnose gemist wordt.

HSV is in een veel uitgebreider gebied aantoonbaar dan alleen het gebied van de zichtbare laesies (Tata, 2010). De frequentie van de recidieven wisselt sterk, afhankelijk van het virustype en de lokalisatie. Het gemiddelde aantal recidieven is na een eerste episode zeer variabel met een mediaan van 4 per jaar voor HSV­2 en 1 per jaar voor HSV­1 (Laferty, 1987; Benedetti, 1994; Engelberg, 2003). Bij de meeste patiënten is er een afname in de tijd en in ernst, maar ook dit patroon is zeer variabel (Benedetti, 1999). Bij HSV­2 neemt het aantal recidieven af na het eerste jaar, maar blijft daarna vrij constant gedurende jaren (Phipps, 2011).

Complicaties van een genitale herpesinfectie treden vrijwel alleen op bij een primaire infectie met HSV­1 of HSV­2. Een voorbeeld is aseptische meningitis (nekstijfheid, hoofdpijn en fotofobie), die vaker bij HSV­2 dan bij HSV­1 voorkomt. Ook kan autonome dysfunctie of myelitis transversa optreden. Symptomen van de autonome dysfunctie kunnen zijn: hyperesthesie of anesthesie in de lumbale of sacrale regio en urineretentie (het syndroom van Elsberg) of obstipatie.

Zwangeren

Primaire infecties bij zwangeren kunnen asymptomatisch verlopen. Twee derde van de zwangeren, seropositief voor HSV­2, bleek geen ulceraties gehad te hebben (Westhoff, 2011).

Patiënten met constitutioneel eczeem

Zie LCI-richtlijn Herpessimplexvirusinfecties.

Neonaten

HSV­1 en HSV­2 infectie kunnen bij neonaten milde tot zeer ernstige symptomen geven. Er zijn 3 klinische verschijningsvormen van neonatale herpes te onderscheiden (James, 2015; Forsgren, 2009).

1. Bij de eerste vorm blijft de infectie beperkt tot de huid en de slijmvliezen van ogen en/of mond (in de Engelstalige literatuur Skin Eye Mouth (SEM) manifestatie genoemd). De gemiddelde incubatieduur is dan 7-­12 dagen. Een lokale infectie heeft een veel betere prognose, maar kan gepaard gaan met oogschade, waaronder herpes keratitis. Neurologische schade, waaronder retinanecrose, kan later aan het licht komen (5­10%).
2. De tweede verschijningsvorm van neonatale herpes met een gemiddelde incubatieduur van 2­6 weken betreft een infectie van het centraal zenuwstelsel met of zonder betrokkenheid van de huid/slijmvliezen. Bij alleen symptomen van een infectie van het centraal zenuwstelsel is de mortaliteit >50%. Maar een derde van de kinderen met centraal zenuwstelsel betrokkenheid heeft een normale ontwikkeling. HSV­2 infectie heeft een slechtere prognose dan HSV­1 besmetting.
3. De derde klinische vorm met een incubatieduur van 4­-11 dagen betreft een gegeneraliseerde infectie waarbij zowel huid, slijmvliezen, lever, bijnieren, longen als centraal zenuwstelsel aangetast zijn. De symptomen bij deze vorm zijn meestal algemene verschijnselen als koorts, sufheid, slecht drinken, braken en ademhalingsproblemen. In een later stadium kunnen verschijnselen optreden van acidose, shock, anemie, pneumonie, convulsies, hepatomegalie, encefalitis en meningitis. Bij een gegeneraliseerde infectie is de sterfte zonder antivirale therapie hoog (>80%) met fulminant leverfalen of multiorgaanfalen en bestaat er een grote kans op restverschijnselen.

Slechts in ongeveer 50% van de gevallen van neonatale herpes zijn blaasjes aanwezig, zodat de diagnose vaak moeilijk te stellen is. Herkennen van de symptomen en snelle start van behandeling zijn van belang voor een goede uitkomst (Forsgren, 2009).

Bij oudere kinderen en adolescenten verloopt een infectie met HSV veelal asymptomatisch. Bij genitale herpes verloopt de infectie vergelijkbaar als bij volwassenen.

B4.2.5 Immuniteit

Na een primaire infectie ontstaan antistoffen die wel beschermen tegen een re­infectie, maar recidieven niet kunnen voorkomen. De IgG­antistoffen en specifieke geheugen­T­cellen worden transplacentair overgedragen van moeder op kind. Het is echter onbekend welke mate van bescherming deze bieden. Bovendien is het zo dat HSV­1 en ­2 kruisreagerende antistoffen induceren, die gedeeltelijke kruisbescherming bieden en die de ernst van een eerste­ziekte­episode verminderen, maar geen invloed hebben op het aantal recidieven.

B4.3 Besmetting

B4.3.1 Reservoir

De mens. Er is geen tussengastheer.

B4.3.2 Besmettingsweg

Genitale herpes ontstaat via seksueel contact: genitogenitaal, anogenitaal of orogenitaal. Dit laatste verklaart hoe HSV­1 genitale herpes kan veroorzaken en HSV­2 labiale herpes.

Van moeder op kind kan besmetting op de volgende manieren geschieden: prenataal (5% is transplacentair, durante partu (75­-95% is ascenderend bij langdurig gebroken vliezen of tijdens de partus) of postnataal (Kimberlin, 2005).

Ook kan neonatale herpes ontstaan via besmetting door iemand anders met een labiale herpesinfectie, bijvoorbeeld door knuffelen of zoenen van het kind (‘kiss of death’).

Infectie van de handen van medisch of verpleegkundig personeel door contact met een HSV­drager, kan leiden tot fijt (bindweefselontsteking aan de binnenkant van een vingertop), ook wel ‘herpetic whitlow’ genoemd (zie ook paragraaf B4.8.4).

B4.3.3 Besmettelijke periode

De besmettelijke periode is niet goed vast te stellen. Bij aanwezigheid van laesies is tot 10 dagen na ontstaan nog HSV aantoonbaar. Ook zonder aanwezigheid van laesies kunnen patiënten echter nog besmettelijk zijn door asymptomatische uitscheiding.

B4.3.4 Besmettelijkheid

De besmettelijkheid is het hoogst vlak voor, tijdens en vlak na de symptomatische periode. Bij vaginale coïtus is de transmissiekans hoger van mannen naar vrouwen dan andersom. De transmissie kans is hoger bij frequenter onbeschermde seks.

Bij monogame serodiscordante paren waarvan bekend was dat er 1 partner HSV­seropositief was, varieerde de transmissiekans van 12-­30% per jaar (Drake, 2000).

Bij symptomatische patiënten is bij 70% HSV­2 aantoonbaar; bij asymptomatische patiënten is dat 13%. Dat betekent dat dus ook bij asymptomatische patiënten virusuitscheiding plaats kan vinden. HSV wordt periodiek in episoden uitgescheiden, HSV­virusdetectie is mogelijk tot 9 dagen bij patiënten met laesies en tot 4 dagen bij patiënten zonder frequente laesies (Corey, 2004; Tronstein, 2011). De uitscheiding van HSV­2 wordt gekenmerkt door een snelle toe­ en ook weer afname van virale load waarbij er een extreme variatie is in hoogte van virale load en de duur van verschillende episoden. Het netto­effect is zeer frequente perioden van uitscheiding met hoge virale loads (Schiffer, 2011). De meerderheid van de besmettingen blijkt via asymptomatische dragers te gebeuren.

Het herpessimplexvirus wordt snel geïnactiveerd bij kamertemperatuur en in droge omstandigheden. Aerogene besmetting vindt dan ook niet plaats. Borstvoeding is mogelijk indien geen laesies in dermatomen van het borstgebied (thoracaal 2 t/m 6) en actieve laesies elders zijn afgeplakt/gedekt (mondmasker) en goede handhygiëne wordt betracht.

B4.4 Diagnostiek

B4.4.1 Klinische diagnostiek

Met behulp van een goede (seksuele) anamnese en het klinische beeld kan bij een typisch verlopende herpesgenitalisinfectie een klinische diagnose gesteld worden. Het onderscheid tussen een primo­/eerste­episode­infectie, of een heftig recidief is niet goed mogelijk omdat ook patiënten die een asymptomatische primo­/eerste­episode­infectie hebben doorgemaakt zich kunnen presenteren met een (ernstig) recidief. Differentiaaldiagnostisch komen vooral de andere ulceratieve soa’s in aanmerking (Holmes, 2008; Langenberg, 1999).

De blaasjes doorlopen verschillende stadia. Een blaasje kan spontaan opengaan of door krabben, en zo het aspect van een ulcus aannemen. Als de blaasinhoud daarna opdroogt, treedt het crusteuze stadium in, waarin weinig tot geen infectieus virus meer wordt uitgescheiden. Daarna geneest de laesie doorgaans restloos. De totale duur kan variëren van 3 tot 7 dagen.

Bij het opnemen van de anamnese zal men zeker vragen of de patiënt deze (vroege) symptomen herkent van een eerdere gelegenheid.

B4.4.2 Microbiologische diagnostiek

De eerste keus voor het aantonen van het virus is de nucleïnezuuramplificatietest (NAAT). Met een swab kan langs de basis van de laesie of het vocht van een blaasje worden gegaan. Deze techniek wordt aanbevolen als diagnosticum bij genitale herpes en voor het onderzoek van liquor bij verdenking op HSV­meningitis (Patel, 2017). Hierbij bestaat de mogelijkheid in sommige laboratoria om een onderscheid te maken tussen type 1­ en type 2­herpesvirus. Bij afwezigheid van laesies sluit een negatieve NAAT een HSV­infectie niet uit, aangezien het virus zich intermitterend verspreidt. Bij een orgaan­ of gegeneraliseerde herpesinfectie zoals hepatitis is een HSV­viraleloadbepaling in bloed aangewezen.

De viruskweek, voorheen beschouwd als de gouden standaard, is minder sensitief dan nucleïnezuurtechnieken en meer afhankelijk van transportomstandigheden en stadium van de laesie. Viruskweek wordt daarom in de routine achterwege gelaten (Wald, 2003). Bij patiënten met afweerstoornissen of ernstige therapieresistente recidieven kan het van belang zijn om resistentiebepalingen uit te voeren op geïsoleerde stammen die via de conventionele celkweken zijn verkregen of met sequentietechnieken op de geïsoleerde virale nucleïnezuren (Pinninti, 2012; Van der Beek, 2012).

Bij vermoeden van intraoculaire herpesinfecties wordt door de oogarts materiaal uit het oog afgenomen middels een voorste­oogkamerpunctie of vitrectomie. Het materiaal wordt serologisch onderzocht op lokale productie van antistoffen door berekenen van een goldmann­witmercoëfficiënt. Er is sprake van een lokale productie van antistoffen als deze coëfficiënt groter is dan 3. Tevens wordt door middel van een polymerase chain reaction (PCR) de aanwezigheid van DNA van HSV­1 of ­2 bepaald.

Serologie

Het bepalen van HSV­typespecifieke antistoffen kent in de dagelijkse praktijk weinig toepassing. De serologie kan van nut zijn in sero­epidemiologische studies en indien men wil vaststellen of de klinische verschijnselen berusten op een primaire infectie of op een recidief. Met de huidige tests zijn bij een primaire infectie op het moment van de eerste klinische verschijnselen nog geen typespecifieke antistoffen aantoonbaar (soms pas >12 weken). Dit maakt dat ook bij de eerste recidieven serologie nog negatief kan zijn. Soms treedt er zelfs seroreversie (weer negatief worden) op, een probleem dat vooral bij zwangeren zou spelen (Arvaja, 1999; Eskild, 2000; Van Rooijen, 2016) Serologische analyses maken op basis van het typespecifieke glycoproteïne G (gG) onderscheid tussen HSV­1 (glycoproteïne G1) en HSV­2 (glycoproteïne G2). De sensitiviteit van deze glycoproteïne G­typespecifieke testen voor de detectie van HSV­antilichamen varieert tussen de 80% en 90% voor HSV­2 en tussen de 69 en 98% voor HSV­1. Foutnegatieve resultaten treden sneller op in het vroege stadium van de infectie. De specificiteit is 93-­97% voor HSV­2 en 92-­95% voor HSV­1 (Ashley­Morrow, 2004; Mark, 2007; Morrow, 2003; Summerton, 2007). Ondanks een redelijke specificiteit is bij lage prevalentie (geldt met name voor HSV­2) de positiefvoorspellende waarde laag. De aanwezigheid van HSV­2­typespecifieke antilichamen impliceert een anogenitale infectie. Bij gebrek aan symptomen kan een HSV­1­positieve uitslag geen onderscheid maken in anogenitale, orolabiale of een cutane infectie. Men dient rekening te houden dat zelfs testen met goede sensitiviteit en specificiteit matige positiefvoorspellende waarden hebben bij lage prevalenties.

De typespecifieke HSV­serologische testen kunnen zinvol zijn bij:

1. een patiënt die niet bekend is met genitale herpes maar diens partner wel;
2. zwangeren indien er tijdens de zwangerschap of baring een verdenking is op (een) primo­infectie met herpes genitalis; vergelijk met serum van in het begin van de zwangerschap indien voorhanden;
3. recidiverende genitale laesies zonder bekende oorzaak op moment dat deze niet zichtbaar zijn.

Diagnostiek bij neonatale herpes

Onderzoek van: EDTA­bloed, urine, nasofaryngeale uitstrijk, conjunctiva, huidblaasjes (indien aanwezig), en liquor cerebrospinalis voor HSV­PCR. In geval van SEM wordt maar in 24% van de gevallen HSV­DNA gevonden in de liquor cerebrospinalis (na 48 uur, kolonisatie van de baby door de moeder in het geboortekanaal is dan niet meer te detecteren). Bij symptomen van centraal zenuwstelsel betrokkenheid is dat in 76­78% van de gevallen. In combinatie met bloedonderzoek stijgt dit naar 90% (Kimberlin, 2007; Malm, 1999). Bij een verdenking op neonatale herpes dient een oogarts te worden betrokken om onder meer middels fundoscopie en onderzoek van oogvocht retinanecrose uit te sluiten.

Follow­up van de virale load in serum en in liquor geeft informatie over de effectiviteit van de behandeling en de prognose (Kimura, 2002). Serologisch onderzoek bij moeder en kind is niet van grote waarde in de acute fase.

Retrospectief kan na 12-­18 maanden na de geboorte onderzoek worden gedaan naar HSV­2­specifieke antilichamen. Dan zijn de maternale antilichamen niet langer aanwezig. HSV­1­besmetting kan ook postnataal of op vroege kinderleeftijd zijn opgetreden. HSV­1­antilichamen zijn om die reden minder informatief om een neonatale infectie op te sporen (Forsgren, 2009).

B4.5 Risicogroepen

B4.5.1 Verhoogde kans op infectie

Zoals bij alle soa’s is de kans dat iemand wordt besmet afhankelijk van het aantal seksuele partners en de aard van seksuele activiteiten. Risicofactoren voor HSV­1­seropositiviteit zijn: vrouw, hogere leeftijd, geen autochtone achtergrond en lager­gemiddeld educatieniveau. Risicofactoren voor HSV­2 zijn gelijk aan de factoren bij HSV­1 behalve dat HSV­2 vaker wordt gezien bij hogere educatieniveaus (Woestenberg, 2016). Inmiddels is goed gedocumenteerd in meerdere studies dat het hebben van genitale ulcera zoals bij herpes genitalis de transmissie van hiv bevordert. Genitale ulcera maken de patiënt ontvankelijker voor een hivinfectie. Enkele studies laten zien dat hivpatiënten met genitale ulcera een verhoogde uitscheiding van hiv laten zien, waarschijnlijk door synergistische mechanismen (Nagot, 2007; Gray, 2004; Schacker, 2002; Celum, 2005).

B4.5.2 Verhoogde kans op ernstig beloop

Zwangeren

Voor de zwangere vrouw verloopt de ziekte zelden ernstiger dan bij niet­zwangeren. Wel is het mogelijk dat het aantal recidieven hoger ligt bij zwangeren (Holmes, 2008).

Neonaten

Neonatale herpes omvat prenataal, durante partu en postnataal verworven HSV­infecties (in twee derde van de gevallen veroorzaakt door HSV­1). Besmetting van het kind durante partu, door direct contact van het kind met vaginaal secreet of ascenderend bij langdurig gebroken vliezen, is de meest gebruikelijke transmissieroute (90% van de gevallen). Het ontbreken van passief via de moeder overgedragen antistoffen is waarschijnlijk een belangrijke risicofactor voor een ernstig beloop van de infectie. Het betreft meestal een vlak voor de partus opgelopen eerste­episode­infectie bij de moeder, waardoor de moeder nog geen beschermende antistoffen kan doorgeven aan het kind. Een primaire infectie geeft een 10 tot 30 keer grotere kans op transmissie in vergelijking tot een recidiverende infectie van de moeder.

Een prenataal verworven infectie komt zeer zelden voor en betreft casuïstiek van mogelijke transplacentaire besmetting bij ogenschijnlijk intacte vliezen. Daarnaast kan in zeldzame gevallen ook postnataal verworven HSV via de handen of mond van verzorgers tot ernstige infecties leiden bij neonaten (tot de leeftijd van ongeveer 1 maand). Neonatale ziekteverschijnselen bij transmissie durante partu beginnen ongeveer 5 dagen na de geboorte.

Immuno­incompetente personen

Personen met een gestoorde cellulaire immuniteit hebben vaker HSV­reactivaties en een hoger risico op een ernstiger beloop. De meeste studies rapporteren over hivpositieve personen met <200 CD4 cellen/ul, patiënten met maligniteiten en (hematopoëtische­stamcel)transplantatiepatiënten. Bij hen verlopen lokale (orale en genitale, primo en recidief) infecties vaak ernstiger. Ook kan een gedissemineerde infectie (betrokkenheid van diverse orgaansystemen waaronder pneumonie, colitis, oesophagitis, meningo­encefalitis, retinanecrose) met een hoge mortaliteit ontstaan.

B4.6 Epidemiologie

B4.6.1 Verspreiding in de wereld

Herpes genitalis komt overal in de wereld voor en is de belangrijkste ulceratieve soa in de westerse wereld met een geschatte prevalentie van 417 miljoen HSV­2­geïnfecteerden wereldwijd (WHO, 2016). De laatste 20 tot 30 jaar is er wereldwijd een stijging in de seroprevalentie (Holmes, 2008). In Groot­Brittannië is de incidentie (primo­infectie) in 5 jaar tijd met 15% toegenomen (in 1995 16.479 en in 2004 19.180 gerapporteerde gevallen). In de Verenigde Staten hebben naar schatting 40-­60 miljoen mensen de infectie met een incidentie van 1­2 miljoen infecties en 600.000­800.000 klinische casussen per jaar. De prevalentie van genitale herpes in ontwikkelingslanden varieert van 2% tot 74% (Sen, 2007).

B4.6.2 Voorkomen in Nederland

In 2015 werd 428 keer de diagnose herpes genitalis gesteld (47,7% vrouw, 26,9% heteroseksuele mannen en 25,5% MSM) in de Nederlandse soaklinieken. In de huisartsenpraktijk werd het geschatte aantal episoden van genitale herpes gesteld op 21.974 in 2014 (1,3 op de 1000 personen) met een verhouding man:vrouw van 1,9:0,7/1000 mensen (Van den Broek, 2016). Het aandeel genitale HSV­1 is in de huisartsenpraktijk aanzienlijk hoger bij met name jongere leeftijd en bij vrouwen (gegevens Brabant Zuid Oost 2002­2010). Oorzaken voor meer genitale HSV­1 zouden kunnen zijn: frequenter orogenitaal contact en minder “beschermende” immuniteit door pas op latere leeftijd in contact komen met herpes labialis. De beschikbare prevalentie­ en incidentiegegevens zijn echter niet betrouwbaar omdat diagnostiek niet routinematig wordt uitgevoerd. Vanwege een hoog percentage asymptomatische infecties is onderrapportage zeer waarschijnlijk. Seroprevalentie voor HSV­1 en HSV­2 in Nederland uitgevoerd op Pienter­1 (1995­6) en Pienter­2 (2006­7) sera was respectievelijk 47,7 en 6,8% (Pienter­1) en 42,7% en 6% (Pienter­2) (zie ook figuur B4­1). Een significant lagere seroprevalentie voor HSV­1 werd waargenomen in Pienter­2 vergeleken met Pienter­1 in de leeftijd van 10­14 jaar, dit maakt dat jongvolwassenen meer at risk zijn voor een genitale HSV­1­infectie (Woestenberg, 2016). Incidentie van neonatale herpes in Nederland in de periode 2006­2011 is 4,7/100.000 geboorten. Hemelaar et al. constateren een suboptimale adherentie aan richtlijnen bij ondervraagde gynaecologen en kinderartsen betreffende neonatale herpes (Hemelaar, 2015).

Figuur B4­1. Seroprevalentie van HSV­1 en HSV­2 met geslacht, leeftijd en Pienter­studie.
*Verschil in seroprevalentie tussen Pienter­1 en Pienter­2 is statistisch significant (p<0,05) (Woestenberg, 2016).

B4.7 Preventie

B4.7.1 Immunisatie

Er is vooralsnog geen effectief vaccin tegen HSV­1 en HSV­2 beschikbaar (Holmes, 2008; Mindel, 1998).

B4.7.2 Algemene preventieve maatregelen

Voorlichting en persoonlijke hygiëne vormen de basis van de preventieve maatregelen.

Contact met laesies of geïnfecteerd (lichaams)materiaal moet men proberen te vermijden.

Het gebruik van condooms kan de transmissiekans van HSV verlagen, maar transmissie niet geheel voorkomen.

B4.7.3 Desinfectie

Conform de LCI-richtlijn Reiniging, desinfectie en sterilisatie in de openbare gezondheidszorg.

Personeel op de kraam­ of kinderafdeling met herpes labialis gewoon kan doorwerken met inachtneming van bepaalde hygiënische maatregelen: niet met de handen aanraken van de laesies, frequent handen wassen en dragen van een mondmasker bij de verzorging van een baby totdat de laesies zijn ingedroogd (WIP, 2011).

Een moeder met herpes labialis kan gewoon op de afdeling verpleegd kan worden. Personeel wordt aangeraden de handen goed te wassen. Voorwerpen en kleding die met laesies in aanraking zijn geweest, dienen als besmet te worden beschouwd. Het kind kan gewoon bij de moeder verblijven onder voorwaarde dat ze haar baby niet kust, goed de handen wast en een mondmasker draagt bij de verzorging, totdat de laesies zijn ingedroogd. Daarnaast dienen eventuele herpetische laesies elders op het lichaam bedekt te worden. Borstvoeding is toegestaan mits er geen laesies zijn aan de tepel (WIP, 2010).

B4.8 Maatregelen

B4.8.1 Meldingsplicht

Voor herpesvirusinfecties geldt sinds december 2008 alleen meldingsplicht voor alle artsen aan de GGD als zij een voor hun praktijk ongewoon aantal gevallen van HSV­infecties vaststellen, als die een gevaar vormen voor de volksgezondheid (Wet Publieke Gezondheid, Hfdst V paragraaf 2, Artikel 21.3).

B4.8.2 Contactonderzoek en partnerwaarschuwing

Zie ook module C4. Gezien de hoge seroprevalentie voor HSV­1 in de bevolking en het grote aantal asymptomatische HSV­2­dragers, heeft contactonderzoek weinig zin; ‘don’t hunt the virus’.

Het kan in vaste relaties wel zinvol zijn om de partner te waarschuwen en eventueel te testen. Zijn beide partners positief voor hetzelfde type HSV (aangetoond door kweek of NAAT of door typespecifieke serologie), dan hoeven binnen de relatie verder geen preventieve maatregelen genomen te worden. Bij hivpositieven kan het ook nuttig zijn de HSV­status van de partner te weten (Van der Meijden, 1999).

In verband met de onrust die een soa kan geven in een relatie is goede en duidelijke informatie over het (asymptomatische) beloop van de infectie en kans op recidieven belangrijk.

B4.8.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Effectieve preventie van herpes labialis en genitalis is bijzonder lastig, gezien de mogelijke levenslange besmettelijkheid en het feit dat herpes vaak overgedragen wordt door asymptomatische dragers. Toch kunnen bepaalde maatregelen genomen worden om de transmissiekans te verlagen.

Preventie van herpes labialis

Contact met actieve laesies of geïnfecteerd (lichaams)materiaal (kussen op de mond) moet men zoveel mogelijk vermijden. Daarnaast is goede handhygiëne van belang.

Preventie van herpes genitalis

Preventie van herpes genitalis omvat patiëntinstructies, gebruik van condooms en chronisch suppressieve behandeling. Counseling na de gestelde diagnose herpes genitalis omvat preventie van transmissie. Er moet worden uitgelegd dat transmissie kan plaatsvinden in afwezigheid van laesies. Indien er sprake is van een prodromale fase of als er actieve laesies zijn, wordt seksueel contact ontraden, ook met condoom (CDC, 2015).

Hoewel HSV­transmissie met condoomgebruik (ook in de asymptomatische fase) niet uitgesloten is, wegens uitscheiden van het virus op onbedekte slijmvliezen, wordt consistent condoomgebruik, ook in de asymptomatische fase, geadviseerd.

Een andere benadering van preventie is die van de chronisch suppressieve behandeling bij discordante paren. In de praktijk moeten de voordelen van chronisch suppressieve behandeling (reductie van HSV­2­transmissie van 3,6% naar 1,9% in 8 maanden; Corey, 2004) afgewogen worden tegen de nadelen (medicalisering, kans op resistentieontwikkeling).

Preventie van neonatale herpes

Onderstaande adviezen zijn afgeleid van verschillende richtlijnen (Foley, 2014).

Zwangerschap/baring:

Bij de zwangere dient, naast een nucleïnezuuramplificatietest (NAAT) van een verdachte laesie, typespecifiek serologisch onderzoek naar HSV (immunoglobuline G­antilichamen tegen HSV­1 en HSV­2) te worden verricht als tijdens de zwangerschap of baring er verdenking is op (een) primo­infectie met herpes genitalis. Vergelijk met serum van in het begin van de zwangerschap indien voorhanden. Wanneer dezelfde typespecifieke antilichamen gevonden worden als het HSV geïsoleerd in de NAAT is een primo­infectie niet waarschijnlijk en kan een sectio caesarea achterwege blijven.

Bij een (vermoedelijke) primaire anogenitale HSV­infectie in de laatste 6 weken van de zwangerschap wordt een sectio caesarea aanbevolen.

Bij verdenking op herpes recidivans of na een primo­infectie ontstaan voor 34 weken amenorroeduur kan een vaginale baring plaatsvinden. Bij aanwezigheid van verdachte laesies is het advies de vliezen zo lang mogelijk te laten staan en wordt het gebruik van invasieve monitoring; schedelelektrode en microbloedonderzoek afgeraden.

Neonaat

Bij neonaten van zwangeren met (een) voor herpes genitalis verdachte laesie(s) durante partu dient materiaal voor HSV­onderzoek te worden afgenomen. Ook dient rekening gehouden te worden met serodiscordante koppels waarbij de vrouw seronegatief kan zijn voor HSV­1 en HSV­2, maar de partner seropositief is voor HSV­1 en/of HSV­2 (transmissiekans man­vrouw 3,7%; Kimberlin, 2005).

Het is van belang materiaal af te nemen van zowel conjunctivae als orofarynx, bij voorkeur 24­-48 uur post partum. Bij algemene verschijnselen ook NAAT­onderzoek van serum of plasma uitvoeren.

Ten aanzien van een ieder met een (recidiverende) herpes labialis die tijdens de geboorte of in de neonatale periode intensief met het kind omgaat (ouders, familie, ziekenhuispersoneel, kraamverzorgende, verloskundige):

• Voorkom direct contact tussen de laesie(s) en het kind (bijvoorbeeld niet kussen).
• Was de handen goed voor de verzorging van het kind.
• Bedek de laesies bij de verzorging van het kind met een mondmasker totdat de laesies zijn ingedroogd.

Figuur B4.2. Beleid bij herpes tijdens de zwangerschap en zorg voor de neonaat (bron: Foley 2014).

B4.8.4 Profylaxe

Het geven van profylaxe aan partners of andere contacten van personen met labiale en/of genitale herpeslaesies heeft over het algemeen weinig zin. Voor profylaxe dan wel vroegtijdige behandeling van neonatale herpes, zie onder paragraaf 4.8.3. Voor profylaxe dan wel onderhoudsbehandeling van patiënten, zie paragraaf B4.9.

Wering van werk, school, kinderdagverblijf en consultatiebureau

Wering van personen met herpes labialis is vanuit volksgezondheidsperspectief niet zinvol. Wel wordt aangeraden extra hygiënemaatregelen te treffen bij verzorgend personeel met actieve herpes labialis en werkzaam met neonaten (tot de leeftijd van 1 maand) of immuno­incompetenten (Roizman, 2007; American Academy of Pediatrics, 2006). Maatregelen betreffen het dragen van een mondkapje bij verzorgende werkzaamheden en het in acht nemen van goede handhygiëne.

De Nederlandse Werkgroep Infectie Preventie (WIP) raadt aan personeel werkzaam in de directe patiëntenzorg met een (zeldzame) actieve herpetische laesie aan de vinger (fijt, ‘herpetic whitlow’) een werkverbod op te leggen (Daha, 1997). Hoewel er geen vergelijkende studies zijn verricht over transmissie bij fijt, wordt door sommige experts aangenomen dat het dragen van handschoenen mogelijk niet voldoende zou zijn om transmissie te voorkomen, en wordt verzorging van neonaten (en immuno­incompetenten) door personeel met fijt afgeraden (Roizman, 2007; American Academy of Pediatrics, 2006).

Aangezien oudere, immunocompetente kinderen in principe geen risico meer hebben op het ontwikkelen van een ernstige herpesinfectie, zijn maatregelen voor personeel werkend met oudere kinderen (leidsters kinderdagverblijf, etc.) niet nodig.

Er zijn geen aanwijzingen dat personeelsleden met een herpes genitalis een besmettingsrisico vormen voor de patiënt bij handhaving van normale hygiëne.

B4.9 Behandeling

De indicaties voor behandeling bij herpes genitalis zijn een primo­infectie en hinderlijke recidieven. Therapie met nucleoside analoga (van aciclovir afgeleide middelen) onderdrukt de replicatie van het virus, maar heeft geen effect op het latent aanwezige virus, zodat na stoppen van de behandeling HSV­reactivatie kan optreden. Dit wil zeggen dat alleen de duur en de ernst van de klachten erdoor worden bekort en de virusuitscheiding wordt beperkt. Mogelijk wordt ook het transmissierisico verkleind. Er is kortom, buiten de het verkorten van de duur van de klachten, nog veel onduidelijk over de zin tot behandelen. Het al dan niet starten van behandeling kan met de patiënt worden besproken.

B4.9.1 Primaire behandeling

Aanbevolen behandeling van HSV bij niet­zwangere volwassenen

Het starten van therapie bij het vermoeden van een primo­infectie wordt doorgaans uitsluitend op de klinische presentatie gedaan (binnen 5 dagen na start van de symptomen), omdat diagnostiek in de praktijk niet snel mogelijk is. Primo­infecties geven meestal meer klachten dan recidieven en worden behandeld met orale toediening van (val)aciclovir of een analoog middel (Patel, 2017).

Het advies om primo­infecties met milde klachten al dan niet in alle gevallen te behandelen, kan niet goed worden onderbouwd. Onduidelijk is of behandeling van een primo­infectie de recidiefkans verlaagt. Tevens is in veel gevallen een als zodanig aangeduide primo­infectie, in feite een recidief. Anderzijds ontwikkelt een herpesinfectie zich geleidelijk en kan het enige tijd duren voor kan worden vastgesteld of sprake is van een ernstige infectie, waardoor in dat geval vertraging optreedt alvorens gestart wordt met een behandeling. Een eenduidig advies is niet te geven. De arts besluit samen met de patiënt of bij primo­infecties met milde klachten een behandeling wordt gestart of dat het beloop wordt afgewacht. Er is geen plaats voor topicale behandeling met nucleoside analogons zoals aciclovircrème vanwege gebrek aan bewijs omtrent de werkzaamheid.

Immuuncompetente volwassenen (Patel, 2017):

• valaciclovir 500 mg p.o., 2 dd gedurende 5 dagen; of:
• aciclovir 400 mg p.o., 3 dd gedurende 5 dagen; of:
• famciclovir 250 mg p.o., 3 dd gedurende 5 dagen.

Indien na 5 dagen nog nieuwe blaasjes ontstaan, dan kuur verlengen.

Immuno­incompetente volwassenen:

• valaciclovir 1000 mg p.o., 2 dd gedurende 10 dagen of tot re­epithelialisatie van de laesies; of:
• aciclovir 800 mg p.o., 3 dd gedurende 10 dagen of tot re­epithelialisatie van de laesies, of:
• famciclovir 500 mg p.o., 3 dd gedurende 10 dagen of tot re­epithelialisatie van de laesies.

Indien na 10 dagen nog nieuwe blaasjes ontstaan, dan kuur verlengen.

B4.9.2 Behandeling bij recidief/onderhoudsbehandeling

Aanbevolen behandeling van HSV bij niet­ zwangere volwassenen

Bij behandeling van een recidief kan als symptoombestrijding volstaan worden met een indrogende therapie, bijvoorbeeld indifferente crème met zinkoxide of zinksulfaat (zinkoxide vaselinecrème 10% FNA of zinksulfaat vaselinecrème 0,5% FNA) (Farmacotherapeutisch kompas, 2017). Bij veel pijnklachten kan pijnstilling worden gegeven (lokaal: lidocaïne zinkoxidesmeersel 5% FNA, of lidocaïnespray, of systemische pijnstilling). Het is belangrijk alert te zijn op eventuele secundaire bacteriële infecties en deze te behandelen.

Over de behandeling bestaat een grote mate van consensus. In vrijwel alle richtlijnen worden dezelfde behandelschema’s gepresenteerd (Patel, 2017, CDC, 2015; Holmes, 2008). Bij deze recidiverende infecties wordt zo snel mogelijk, maar in ieder geval binnen 48 uur na het ontstaan van de eerste tekenen (prodromen), met de antivirale medicatie gestart om enig effect te kunnen bewerkstelligen. Het is dan ook aan te bevelen bij frequente en/of hinderlijk ervaren recidieven de patiënt een voorraad in huis te laten halen, om bij het begin van een volgende episode direct te kunnen starten.

Immuun(in)competente volwassenen (Patel, 2017):

• valaciclovir 500 mg p.o., 2 dd gedurende 5 dagen; of:
• aciclovir 400 mg p.o., 3 dd gedurende 5 dagen; of:
• famciclovir 125 mg p.o., 2 dd gedurende 5 dagen.

Korte therapieën zijn te overwegen bij frequente recidieven (Patel, 2017):

• valaciclovir 500 mg p.o., 2 dd gedurende 2 dagen; of:
• aciclovir 800 mg p.o., 3 dd gedurende 2 dagen; of:
• famciclovir 1000 mg p.o., 2 dd voor 1 dag.

Onderhoudsbehandeling

Patiënten met zeer frequente recidiverende infecties (>6 per jaar) en veel klachten komen in aanmerking voor onderhoudstherapie met (val)aciclovir of een analoog middel. Antivirale therapie voor recidiverende herpes genitalis reduceert het aantal recidieven met 70­-80% en verkort de duur van de laesies.

Onderhoudsbehandeling om recidieven te voorkomen:

• valaciclovir 500 mg p.o., 1 dd;
• valaciclovir 1000 mg p.o., 1 dd;
• aciclovir 400 mg p.o., 2 dd;
• famciclovir 250 mg p.o., 2 dd.

B4.9.3 Behandeling van HSV bij zwangerschap, van pasgeborenen en kinderen

Behandeling van HSV bij zwangerschap

Voor preventie van neonatale herpes, zie onder paragraaf 4.8.3. Zwangeren met een, al dan niet primaire, herpes genitalis die veel klachten veroorzaakt, kunnen met aciclovir, valaciclovir en famciclovir behandeld worden, onafhankelijk van de duur van de zwangerschap. Er is wel een voorkeur voor aciclovir, omdat daar de meeste gegevens over zijn (Foley, 2014; Westhoff, 2011).

Risicofactoren voor transmissie van HSV naar neonaat (Pinninti, 2014):

• type maternale infectie: eerste periode met primaire infectie HSV­1;
• maternale HSV­antistoffenstatus;
• wijze van partus (vaginaal of sectio caesarea);
• duur gebroken vliezen;
• integriteit huidbarrière (gebruik schedel electrode en ander instrumentarium);
• type HSV (HSV­1 en HSV­2).

Primaire infectie

Behandeling:

• aciclovir 400 mg p.o., 3 dd gedurende 5 dagen; of:
• valaciclovir 500 mg p.o., 2 dd gedurende 5 dagen; en:
• overweeg in de laatste 4 weken van de zwangerschap aciclovir 400 mg 3 dd p.o.

Partusbeleid:

• sectio caesarea wordt geadviseerd bij >28 weken amenorroe en <6 weken tot bevalling;
• indien moeder geen sectio wil, overweeg dan aciclovir 3 dd 5 mg/kg i.v. intrapartum met daarna behandeling neonaat;
• bij asymptomatische excretie dient bij zwangeren foetale monitoring middels schedelelektrode en kunstverlossing vermeden te worden (Westhoff, 2011).

Vroeg gebroken vliezen:

• weinig evidence, besluit is afhankelijk van gestatieduur, daarom multidisciplinair overleg noodzakelijk;
• bij besluit tot geboorte blijft er het voordeel van een sectio, bij een conservatief beleid is intraveneus aciclovir aangewezen.

Recidiverende infectie

Onafhankelijk van amenorroeduur:

• in principe geen antivirale behandeling, alleen ondersteunend;
• overweeg in de laatste 4 weken van de zwangerschap suppressieve therapie met aciclovir 400 mg p.o., 3 dd.

Vroeg gebroken vliezen <34 weken:

• aciclovir 400 mg p.o., 3 dd gedurende 5 dagen; of:
• valaciclovir 500 mg p.o., 2 dd gedurende 5 dagen.

Vroeg gebroken vliezen >34 weken:

• aanwezigheid van laesies heeft geen invloed op neonatale morbiditeit of mortaliteit.

Hiv + HSV bij zwangerschap

Primaire infectie

Zoals aanbevolen behandeling van HSV (zie hierboven).

Recidiverende infectie

Overweeg suppressieve behandeling met aciclovir 3 dd 400 mg vanaf 32 weken.

Behandeling van HSV bij pasgeborenen en kinderen

Tijdens de baring wordt bij onverwachte aanwezigheid van verdachte laesies bij de zwangere durante partu materiaal afgenomen voor onderzoek op HSV:

• direct afname EDTA­bloed en liquor voor PCR op HSV;
• na 24­48 uur swabs huid, conjunctiva, orofarynx en rectum (dit om directe contaminatie van moeder uit te sluiten);
• neonaten met een symptomatische herpessimplexinfectie, een significante klinische verdenking en/of met een positieve kweek of NAAT moeten direct behandeld worden met (i.v.) aciclovir.

Ouders, verzorgers, familie en vrienden krijgen een advies over het risico van postnatale transmissie van herpes bij actieve orale laesies.

Primaire infectie

Sectio:

• behandeling conservatief, geen afname van kweken, normale neonatale behandeling na 24 uur observatie.

Vaginaal:

• afname swabs huid, conjunctiva, orofarynx en rectum 24­-48 uur na geboorte (dit om directe contaminatie van moeder uit te sluiten);
• start empirische behandeling (zie onder voor dosering) tot infectie met diagnostiek onwaarschijnlijk is gemaakt.

Recidiverende infectie

Geen afname van materiaal en geen actieve behandeling.

Congenitale HSV­infectie

A terme neonaat:

• aciclovir 60 mg/kg/dag i.v., in 3 doses;
• behandelduur:
• CNS en verspreid: 21 dagen;
• beperkt tot lokaal huid, oog en mond: 14 dagen.

Herpes simplex encefalitis

0­3 maanden:

• aciclovir 60 mg/kg/dag i.v., in 3 doses gedurende 14­-21 dagen.

3 maanden­18 jaar:

• aciclovir 30 mg/kg/dag i.v., in 3 doses gedurende 14-­21 dagen.

Behandeling van complicaties bij volwassenen

Indien er complicaties aanwezig zijn, is klinische behandeling aangewezen, eventueel met intraveneuze antivirale therapie. Intraveneuze antivirale therapie is ook aangewezen bij neurologische complicaties (onder andere meningo­encefalitis) en ernstige HSV­infectie:

• aciclovir 10 mg/kg i.v., elke 8 uur gedurende 14­-21 dagen tot klinische verbetering optreedt.

Bij oogheelkundige herpesaandoeningen dient met spoed verwezen te worden naar de oogarts. Bij een herpetische keratitis kan de infectie in verschillende lagen van het hoornvlies tot uiting komen, waarvoor vaak tot 1 jaar orale systemische antivirale (valaciclovir) en lokale behandeling (steroïden, aciclovir) noodzakelijk is.

Herpesvirussen kunnen een uveitis anterior veroorzaken waarvoor bij frequente recidieven ook minimaal 1 jaar orale systemische antivirale (valaciclovir 500 mg 2 dd) en lokale behandeling (steroïden) gegeven worden.

Een acute retina necrose is de meest ernstigste vorm. Een klinische behandeling met aciclovir 10 mg/kg i.v. elke 8 uur gedurende 14­21 dagen is aangewezen, eventueel na 1 week aangevuld met prednison om ontstekingsverschijnselen te temperen. Hierna volgt ook systemische antivirale behandeling voor minimaal 1 jaar.

B4.9.4 Nacontrole

Indien complicaties of ernstig verloop wordt gevreesd, bijvoorbeeld vanwege een onderliggend lijden.