B3.1 Algemeen

“He who knows syphilis, knows medicine” Sir William Osler (Singh, 1999).

Syfilis is een ziekte met een zeer wisselend klinisch beloop. De ziekte wordt wel ‘the great imitator’ genoemd omdat de diverse klinische manifestaties van syfilis overeenkomen met andere ziektebeelden. Syfilis komt wereldwijd voor.

In de westerse landen was vanaf medio jaren negentig van de vorige eeuw sprake van een sterke stijging van syfilis onder MSM. Redenen voor deze stijging zijn niet goed bekend. Zo is geopperd dat de introductie van effectieve antiretrovirale therapie voor hivinfectie heeft geleid tot meer onveilig seksueel gedrag, omdat hivinfectie niet langer als een dodelijke ziekte werd beschouwd. Dit fenomeen wordt ook wel hivoptimisme genoemd (Van der Bij, 2011).

Na 2005 nam de incidentie in Europa af, maar sinds 2010 wordt door de ECDC weer een toename waargenomen tot 5,1 per 100.000 personen in 2014. Het betreft vooral mannen (6:1) en het merendeel van de patiënten is ouder dan 25 jaar. Bijna twee derde van de syfiliscasussen waarvan transmissiegegevens bekend zijn, betreft MSM (ECDC, 2015). Een RIVM­rapport over 2015 toont aan dat het aantal positieve syfilistesten de voorbije jaren duidelijk is gestegen zowel onder hivnegatieve als hivpositieve MSM (in deze laatste groep van 6% in 2011 naar 8% in 2015) (Van den Broek, 2016). In 2015 werden er 942 nieuwe syfilisdiagnoses gesteld onder MSM, wat meteen ook het hoogste aantal is van de voorbije 6 jaar. In vergelijking met 2009 (n=512) is dit bijna een verdubbeling maar dit wordt ten dele verklaard door een gelijktijdige toename in het aantal geteste patiënten.

B3.2 Ziekte

B3.2.1 Verwekker

De verwekker van syfilis, Treponema pallidum subspecies pallidum, is een spiraalvormige bacterie en behoort tot de familie van Spirochaetaceae (spiraalvormigen) (CDC, 2015). Bij de mens zijn er 4 pathogene en 6 niet­pathogene treponema’s; naast syfilis worden de non­venerische trepanomatosen zoals bejel, non­venerische of endemische syfilis (T. pallidum ssp. endemicum), yaws (T. pallidum ssp. pertenue) en pinta (T. carateum) veroorzaakt door verschillende treponema’s. Deze treponemasoorten worden door huid­huidcontact overgedragen en veroorzaken huidinfecties op kinderleeftijd. Er bestaat een sterke immunologische kruisreactie tegen de verschillende soorten treponema’s, wat de juiste interpretatie van serologische diagnostiek bemoeilijkt. Andere leden van het genus Treponema komen als commensaal voor in de mondholte, het maag­darmkanaal en de genitale regio van zowel mens als dier.

T. pallidum ssp. pallidum is een strikt anaeroob groeiend, obligaat humaan pathogeen en varieert in diameter van 0,10 tot 0,18 µm en van 6 tot 20 µm in lengte, te zwak gekleurd voor een lichtmicroscoop, maar wel zichtbaar met donkerveldmicroscopie als een spiraalvormige bacterie met een kurkentrekkerachtige beweging. T. pallidum ssp. pallidum heeft 9­24 windingen en 6 flagellen (Holmes, 2008; Singh, 1999). De bacterie groeit relatief traag (delingstijd elke 30­33 uur).

B3.2.2 Pathogenese

De spirocheet Treponema pallidum ssp. pallidum dringt waarschijnlijk de huid of mucosa binnen door microlaesies, ontstaan tijdens seksuele activiteit of pre­existent aanwezig. Vermoedelijk kunnen treponema’s een intacte huid niet penetreren. Ook via bloedproducten of orgaantransplantatie kan de infectie worden overgebracht. Met de huidige routinematige screening van donoren is die route van transmissie echter bijna geheel uitgesloten. Na inoculatie binden treponema’s zich aan gastheercellen, waarbij ze zich ook kunnen delen. Enkele uren na inoculatie kunnen treponema’s migreren naar regionale lymfeklieren en daar groeien om zich vervolgens via de circulatie te verspreiden naar verschillende organen, waaronder de ogen en het centraal zenuwstelsel. Het histopathologisch beeld wordt gekarakteriseerd door vasculaire veranderingen, met endarteritis en periarteritis en vele jaren of decennia later de zogenaamde gummateuze ontstekingsreacties (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Het klinisch beloop van syfilis wordt ingedeeld in primaire, secundaire, latente en tertiaire syfilis (zie paragraaf B3.2.4). Bij primaire syfilis is er een primaire laesie, aanvankelijk in de vorm van een stug aanvoelende papel, die na enkele dagen in het centrum kapot gaat en dan overgaat in een stevig aanvoelend meestal pijnloos ulcus (ulcus durum). Al binnen enkele uren vindt verspreiding van spirocheten plaats via lymfe­ en bloedvaten, zodat syfilis van meet af aan als een systemische infectie moet worden beschouwd. De bacterie kan vrijwel elk orgaan infecteren, ook het centrale zenuwstelsel. In de primaire laesie worden aanvankelijk veel spirocheten aangetroffen. Spontane genezing van de primaire laesie komt door een celgemedieerde immuunrespons waarbij treponema’s gefagocyteerd en gedood worden door geactiveerde macrofagen (spontaan binnen 4 tot 6 weken). Hierbij spelen lymfokines, interferon en interleukine een rol. De meerderheid van de treponema’s wordt vernietigd, maar een klein aantal kan persisteren, mogelijk door veranderde oppervlakte­eigenschappen, waardoor de beschreven immuunreacties niet werken (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Tussen 6 en 12 weken (en soms tot 12 maanden) na het contact treden de verschijnselen van secundaire syfilis op. Treponema kan dan in vrijwel alle organen worden aangetroffen. Ook de slijmvlieslaesies in deze periode zijn infectieus. In secundaire syfilis spelen vasculaire veranderingen een belangrijke rol, maar er zijn ook histologische veranderingen in de dermis en epidermis. Ook wordt neerslag van immuuncomplexen in de huid en in de nieren (glomerulonefritis) gezien.

In de latente fase worden treponema’s vooral in de milt en in de lymfeklieren gevonden. Treponemale antistoffen zijn in deze fase aantoonbaar (CDC, 2015). Spontane eradicatie van treponema’s gebeurt waarschijnlijk niet. Ongeveer een derde van de onbehandelde patiënten in deze fase evolueren naar tertiaire syfilis en circa twee derde blijft levenslang latent. De diagnose latente syfilis wordt vaak gesteld op basis van positieve syfilisdiagnostiek, terwijl anamnestisch niets bekend is van een primaire of secundaire syfilis.

Progressie naar tertiaire syfilis treedt op na tientallen jaren en is waarschijnlijk een gevolg van het uitdoven van de immuunrespons. Treponema’s invaderen nu het centrale zenuwstelsel (neurosyfilis), huid, cardiovasculaire structuren en andere organen, waar ontstekingsreacties en een vertraagde hypersensitiviteitreactie ontstaan.

In het syfilitische aneurysma van de aorta worden treponema’s in de aortawand gezien met ontstekingsinfiltraten rond de vasa vasorum (obliteratieve endarteritis), later gummata en verlittekening. Vasculaire veranderingen en lokale ontstekingsreacties liggen ook ten grondslag aan syfilitische meningitis en parenchymateuze neurosyfilis.

Bij zwangeren kan syfilis een congenitale infectie van de vrucht tot gevolg hebben.

B3.2.3 Incubatieperiode

De incubatieperiode is 10 tot 90 dagen, gemiddeld 3 weken voor het ontstaan van de primaire laesie. De periode is korter naarmate het inoculum van de besmetting hoger is geweest. De periode tussen besmetting en het ontstaan van secundaire syfilis is 6 weken (4 tot 8 weken na primaire laesie) tot 12 maanden. De periode voor het ontstaan van tertiaire syfilis is 2 tot 30 jaar na besmetting (Egglestone, 2000; Fennema, 1999; Holmes, 2008; Kohl, 1999).

B3.2.4 Ziekteverschijnselen

Vanwege de verschillende stadia en het spectrum van verschillende afwijkingen in meerdere orgaansystemen wordt syfilis ook wel ‘the great imitator’ genoemd. Een doorgemaakte infectie met T. pallidum beschermt niet (of slechts tijdelijk en gedeeltelijk) tegen herinfecties.

Definities

Klinische syfilis wordt als volgt ingedeeld:

• primaire syfilis (syfilis I): symptomatisch, primaire laesie;
• secundaire syfilis (syfilis II): symptomatisch, gegeneraliseerd;
• latente syfilis: de asymptomatische latentieperiode tussen secundaire en tertiaire syfilis:
  • syfilis latens recens of vroege latente syfilis: volgens de meeste richtlijnen, inclusief die van het CDC, besmetting korter dan 1 jaar geleden (WHO spreekt bij syfilis latens recens van besmetting korter dan 2 jaar geleden);
  • syfilis latens tarda of late latente syfilis: besmetting meer dan 1 jaar geleden (volgens WHO besmetting meer dan 2 jaar geleden);
  • latente syfilis van onbepaalde duur: klinisch te beschouwen als syfilis latens tarda;
• tertiaire syfilis: symptomatisch, omvat onder andere cardiovasculaire syfilis, neurosyfilis en orgaansyfilis (maar neurosyfilis kan in elk stadium van syfilis optreden).

Primaire syfilis

De klassieke laesie van primaire syfilis is een solitair, pijnloos, ulcus met of zonder een necrotisch beslag op de plaats van inoculatie, meestal de genitalia, maar soms ook anorectaal of in de mond. Zelfs op de vingers en andere plaatsen op de huid kunnen laesies voorkomen, afhankelijk van de primaire introductie van spirocheten (CDC, 2015). De laesies bevatten spirocheten en zijn besmettelijk. In 80% van de gevallen is er ook pijnloze regionale lymfklierzwelling. Een solitaire laesie is klassiek, maar multipele laesies komen ook voor. Ook zonder behandeling verdwijnt het ulcus na 3 tot 6 weken (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Secundaire syfilis

Binnen enkele uren nadat de besmetting met syfilis heeft plaatsgevonden, volgt verspreiding van de bacterie door het gehele lichaam. Ongeveer 4 tot 8 weken na het ontstaan van de primaire laesie, die soms nog aanwezig is, ontwikkelt zich bij 60­90% van de onbehandelde patiënten het ziektebeeld van secundaire syfilis met symptomen zoals huid­ en/of slijmvliesafwijkingen. Meest prominent is een maculopapuleus, niet­jeukend exantheem op de romp en de extremiteiten inclusief handpalmen en voetzolen. Soms verschijnen ook verheven, vochtige papels met een verruceus oppervlak in de plooien van de anus of genitaliën: de zogenaamde condylomata lata. Deze bevatten zeer veel spirocheten en zijn uitermate besmettelijk. Ook de slijmvliezen kunnen laesies vertonen. Opvallend is ook de zogenaamde ‘moth­eaten’ alopecia van de hoofdhuid. Alle laesies bevatten spirocheten en zijn in theorie infectieus. Bij intacte huid vindt in het dagelijks verkeer echter geen transmissie plaats. Vaak is er sprake van koorts, malaise, spierpijn en kan botpijn ten gevolge van periostitis en artritis optreden. Ook kunnen in het kader van secundaire syfilis neurologische verschijnselen optreden zoals hersenzenuwuitval ten gevolge van syfilitische meningitis. Hierbij kan plotse visusdaling optreden door uveïtis of papillitis, slechthorendheid of eenzijdige aangezichtsverlamming optreden. Verder kan secundaire syfilis gepaard gaan met hepatitis en glomerulonefritis (door immuuncomplexdepositie). Nog zeldzamer is syfilis maligna, gekenmerkt door multipele gedissemineerde ulceratieve afwijkingen die elk lijken op een primair affect (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Latente syfilis

Na de infectieuze periode met syfilis I en II volgt een periode van latentie zonder klinische verschijnselen (CDC, 2015).

Tertiaire syfilis

Twee tot 4 jaar na besmetting kan ‘vroege’ tertiaire orgaansyfilis ontstaan met als kenmerk tuberculoïde nodeuze of ulcererende afwijkingen in huid, slijmvliezen, botten en vrijwel elk inwendig orgaan, de zogenaamde gummata. Het zijn chronisch proliferatieve ontstekingsprocessen (lijkend op granulomen). De symptomen zijn afhankelijk van de getroffen organen (CDC, 2015). Door het antibioticumgebruik is tertiaire syfilis in de westerse wereld een zeldzaamheid geworden. De veelheid van klinische syndromen kan worden ingedeeld in neurosyfilis, cardiovasculaire syfilis en late benigne syfilis (Sparling, 2008).

Oculaire syfilis

In elk stadium kunnen oogheelkundige afwijkingen ontstaan, maar het meest zien we deze in het secundaire en tertiaire stadium. Alle structuren van het oog kunnen aangedaan zijn, maar meestal wordt een uveïtis gezien. Uveïtis kan gepaard gaan met pijn, roodheid en fotofobie als het een uveïtis anterior betreft; en met klachten van mouches en visusdaling als het een intermediaire, posterior of panuveïtis betreft. Ook kan de oogzenuw (NII) aangedaan zijn met visusdaling en fotopsieën. Minder vaak voorkomende aandoeningen zijn: conjunctivitis, keratitis, (epi)scleritis en uitval nervus III, IV, VI met scheelzien tot gevolg. Een argyll­robertsonpupil is specifiek voor syfilis en wordt gekarakteriseerd door bilaterale irregulaire en kleine pupillen en ‘light near dissociation‘(de pupillen worden nauw bij accommodatie maar reageren niet op licht).

Neurosyfilis

Betrokkenheid van het zenuwstelsel kan vroeg en laat in de infectie optreden. Men spreekt van neurosyfilis. In de eerste maanden tot jaren tijdens de primaire of secundaire syfilisfase gaat het meestal om een lokalisatie in de liquorruimte (1, 2 en 3 in onderstaand overzicht). De spirocheten dringen dan het centraal zenuwstelsel binnen en veroorzaken daar asymptomatische meningitis, die te herkennen is aan de veranderingen in de liquor, of geven aanleiding tot een acute meningitis. Beide kunnen genezen zonder behandeling. Pas na jaren kan er tijdens de fase van tertiaire syfilis, na onbehandelde neurosyfilis, ook uitbreiding zijn in het parenchym van de hersenen of het ruggenmerg (4 en 5 in onderstaand overzicht). De achtergebleven treponema’s veroorzaken dan meningovasculaire syfilis na 5­12 jaar of de meestal nog later optredende vormen zoals tabes dorsalis of dementia paralytica. Deze late complicaties tabes dorsalis, dementia paralytica en cerebrale gummata zijn zeer zeldzaam, maar vormen wel de belangrijkste reden om neurosyfilis (met liquorafwijkingen) vroeg te diagnosticeren en te behandelen.

Overzicht van de verschillende manifestaties van neurosyfilis:

1. asymptomatische neurosyfilis (liquorafwijkingen zonder klinische verschijnselen);
2. acute luetische meningitis, soms met uitval van craniaalzenuwen;
3. meningovasculaire syfilis (vasculitis bij de meningitis met als gevolg herseninfarcten);
4. parenchymateuze syfilis na 5 tot 25 jaar: tabes dorsalis (ruggenmerg), dementia paralytica (hersenparenchym);
5. cerebrale gummata (grote granulomateuze infectiehaarden die zich kunnen gedragen als een ruimte­innemend proces).

Cardiovasculaire syfilis

Dit is een zeer late vorm van tertiaire syfilis. Symptomen ontstaan 20 tot 30 jaar na besmetting. Belangrijkste verschijnsel is een aneurysma van het ascenderende deel van de aorta door endarteritis obliterans van de vasa vasorum en destructie van de aortaklep (Holmes, 2008; Singh, 1999).

Congenitale syfilis

Preventie van congenitale syfilis is gebaseerd op screening tijdens de zwangerschap, hetgeen voor Nederland kosteneffectief blijkt te zijn (Op de Coul, 2011). Het onderzoek wordt verricht op bloed dat in het eerste trimester van de zwangerschap wordt afgenomen (RIVM, 2016a). Het kan geïndiceerd zijn om het onderzoek te herhalen in het derde trimester bij verdenking op een tijdens de zwangerschap opgelopen syfilis.

Het is van groot belang dat laboratoriumuitslagen tijdig bij de behandelend arts of verloskundige arriveren. Dit is de verantwoordelijkheid van het uitvoerende laboratorium. Elke pasgeborene van een moeder die tijdens of voor de zwangerschap bekend syfilis seropositief was, moet na geboorte door een kinderarts worden onderzocht. Het is de taak van de behandelend arts of verloskundige om tijdig een kinderarts en oogarts in consult te vragen.

Het onderzoek van de neonaat bestaat uit lichamelijk en oogheelkundig onderzoek en aanvullend laboratoriumonderzoek. Essentieel is dat de resultaten van het serologisch onderzoek bij de neonaat worden vergeleken met die van het tegelijkertijd afgenomen bloed bij de moeder. In het geval dat de moeder een duidelijk positieve VDRL/RPR tijdens de zwangerschap had (titer ≥ 1:4), het kind klinisch verdacht is voor syfilis of de maternale infectie korter dan 4 weken voor de bevalling behandeld is, dient dit onderzoek cito verricht te worden; in andere situaties is er geen cito­indicatie.

B3.2.5 Immuniteit

Infectie met T. pallidum leidt tot een zekere mate van immuniteit, maar de bescherming tegen een herinfectie is verre van volledig. Hoe langer de eerste infectie duurt, hoe sterker de immuniteit. Zowel de cellulaire als humorale immuniteit speelt hierbij een rol. Zo worden onder andere meer dan 20 verschillende antilichamen (zowel T. pallidum specifiek als niet­specifiek) tegen een reeks antigenen geproduceerd. Kleine hoeveelheden IgG­antilichamen kunnen ook na behandeling blijven persisteren, maar re­infectie is dan wel mogelijk (Egglestone, 2000).

B3.3 Besmetting

B3.3.1 Reservoir

Er is geen tussengastheer. De besmettelijke patiënt is het enige reservoir.

B3.3.2 Besmettingsweg

Transmissie van syfilis vindt bij volwassenen vrijwel uitsluitend plaats via seksuele overdracht, dus genitaal, anaal of oraal, waarbij direct contact met actieve (vochtige) laesies nodig is. Bij orogenitale seks kunnen orale laesies ontstaan. Geschat wordt dat inoculatie van een gering aantal treponema’s voldoende is voor het ontwikkelen van een primaire laesie. Transmissie van syfilis door bloedtransfusie met bloed van een infectieuze donor is eveneens beschreven. De donor moet dan wel in de infectieuze fase verkeren. Overdracht via gedeelde naalden bij drugsgebruikers of via tatoeage is zeer zeldzaam. Transmissie naar verplegend personeel na direct aanraken van de laesies met blote handen is incidenteel beschreven (Edwards, 1998; Holmes, 2008; Singh, 1999). Transmissie van moeder naar kind is in Nederland als gevolg van prenatale screening erg zeldzaam (RIVM, 2016a).

B3.3.3 Besmettelijke periode

De infectieuze periode voor seksuele (horizontale) transmissie is te schatten op grond van de aanwezigheid van oppervlakkige laesies, de primaire oppervlakkige laesies en later de condylomata lata zijn namelijk zeer besmettelijk tot deze zijn genezen. Daarna duurt de besmettelijkheid vanuit bloed vanaf het moment van de besmetting ongeveer 1 tot 2 jaar. Kortom, in de periode van primaire en secundaire syfilis en syfilis latens recens is de patiënt besmettelijk. Syfilis latens tarda en tertiaire syfilis zijn niet besmettelijk door middel van seksueel contact; wel kan in deze stadia transplacentaire transmissie plaats vinden van moeder op kind.

B3.3.4 Besmettelijkheid

De primaire oppervlakkige laesies en later de condylomata lata zijn zeer besmettelijk. De transmissiekans na een seksueel contact met iemand met een primaire laesie wordt geschat op 30%. Er is geen verschil tussen mannen en vrouwen (Schroeter, 1971; Holmes, 2008; Van Bergen, 2002; Singh, 1999). Voor zover bekend overleeft Treponema pallidum niet buiten het lichaam en is andere dan directe overdracht nooit beschreven.

B3.4 Diagnostiek

B3.4.1 Klinische diagnostiek

Zie paragraaf B3.2.4.

B3.4.2 Microbiologische diagnostiek

In de klassieke presentatie is het ulcus durum weinig pijnlijk en komt bij externe druk wondexsudaat (prikkelserum) vrij dat geschikt is voor donkerveldmicroscopie. Donkerveldmicroscopie maakt gebruik van horizontaal invallend licht dat reflecteert op de ragdunne spirocheten, die vervolgens tegen een donkere achtergrond zichtbaar zijn. Bij conventionele lichtmicroscopie zijn de spirocheten door de overmaat aan licht niet zichtbaar. Bij primaire syfilis was donkerveld microscopisch onderzoek voorheen de enige mogelijkheid voor laboratoriumonderzoek, omdat antistoffen pas 4 tot 8 weken na infectie aantoonbaar zijn. Wanneer spirocheten worden gezien, is hiermee op eenvoudige en snelle wijze de diagnose syfilis vastgesteld. Een juiste interpretatie van donkerveldmicroscopie vereist echter de nodige ervaring. Met de komst van zeer sensitieve en specifieke ‘in house’ ontwikkelde NAAT kan tegenwoordig vrij eenvoudig T. pallidum DNA in ulcusuitstrijken worden aangetoond waarmee de diagnose primaire syfilis gesteld is (Heymans, 2010).

Tabel B3­1. Samenvatting diagnostiek syfilis.

Serologische testen

Non­treponemale testen

Non­treponemale testen zijn VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) en RPR (rapid plasma reagin). Beide testen zijn valide, maar de kwantitatieve resultaten kunnen niet vergeleken worden omdat de RPR­titers vaak hoger zijn dan de VDRL­titers. Met de niet­treponemale testen worden antistoffen aangetoond die gericht zijn tegen lipoïde materiaal dat vrijkomt bij endotheelcelbeschadiging door infectie en tegen lipiden uit de bacteriewand van T. pallidum zelf. Om onderscheid te maken tussen een actieve en doorgemaakte infectie gebruikt men een van beide testen. De uitslag hiervan is een maat voor de activiteit van infectie. Een positieve uitslag duidt in het algemeen op een actieve of recentelijk behandelde syfilis. Na adequate behandeling verdwijnen antistoffen die in de VDRL­ of RPR­test reageren meestal en zal de test uiteindelijk vaak negatief worden. De VDRL­ of RPR­test wordt daarom ook gebruikt om het effect van behandeling te vervolgen. Bij sommige patiënten treedt echter een zogenaamde ‘serofast’­reactie op, waarbij nontreponemale antilichamen voor een langere tijd of zelfs levenslang persisteren. Om de diagnose neurosyfilis te stellen heeft VDRL duidelijk de voorkeur; gebleken is dat RPR­bepaling op liquor een veel lagere sensitiviteit heeft dan VDRL ter bevestiging van neurolues (Marra, 2012). In Nederland wordt echter in de meeste laboratoria de RPR­test gedaan en daarom wordt in deze richtlijn ook de RPR­test aanbevolen.

Treponemale testen

Voorbeelden van treponemale testen zijn TPHA/TPPA (T. pallidum haemagglutination assay/T. palllidum particle agglutination), EIA (enzyme immuno assay) en CLIA (chemiluminescence immuno assay). Ook de FTA­ABS (fluorescence treponemal antibody­absorption test) en de westernblot zijn treponemale testen die vaak als confirmatietest worden gebruikt. In eerste instantie wordt een treponemale test gebruikt als screeningstest om specifieke treponema­antilichamen op te sporen.

Bij een beginnende syfilis zijn treponemale en non­treponemale testen vaak nog negatief. Deze syfilisseronegatieve periode duurt langer bij reeds gestarte antibiotische behandeling en kan zelfs blijvend negatief uitvallen (syfilis decapité). Het serologisch onderzoek met negatief resultaat moet daarom bij verdenking op primaire syfilis enkele weken tot maximaal 3 maanden later worden herhaald. Treponemale antistoffen blijven meestal levenslang aantoonbaar, ook na adequate behandeling. Een positieve testuitslag duidt dus op een actieve of doorgemaakte syfilis.

Een probleem bij de serologie is de kruisreactie met antistoffen die zijn opgewekt tegen andere Treponema pallidum spp. en die bijvoorbeeld framboesia (yaws) (T. pallidum ssp. pertenue), pinta (T. carateum) of niet­venerische endemische syfilis (T. pallidum ssp. endemicum) veroorzaken. In de praktijk speelt dit met name een rol bij zwangeren uit een treponematose­endemisch gebied (onder meer Zuid­ en Midden­Amerika, Afrika en Zuidoost­Azië) die bij de routinescreening in het eerste trimester geconfronteerd worden met een vals­positieve syfilisserologie­uitslag. Zekerheidsbehandeling is geboden omdat veelal op geen enkele wijze onderscheid met venerische syfilis mogelijk is. Met de boodschap dat er sprake is van een soa moet men echter uitermate terughoudend zijn vanwege de verregaande samenhangende implicaties die niet hard te maken zijn.

Liquoronderzoek

Neurosyfilis wordt vastgesteld door serologisch onderzoek op liquor cerebrospinalis om lokale antistofproductie aan te tonen. Bij patiënten met syfilis en neurologische symptomen (onder andere meningitis, gehoorverlies) of oogaandoeningen (onder andere uveitis, iritis, neuritis optica) moet aanvullend liquor en/of oftalmologisch (spleetlamp, fundoscopie, voorste oogkamerpunctie) en/of otologisch onderzoek plaatsvinden.

Voor het stellen van de diagnose neurosyfilis gelden de volgende uitgangspunten:

Normaal zijn er maximaal 5 (vooral mononucleaire) cellen per mm³ liquor aantoonbaar. Een celverhoging wordt bij de meeste patienten met syfilis gezien, maar een normaal celgetal sluit neurosyfilis niet altijd uit en kan vóórkomen bij parenchymateuze syfilis. Een hiv-infectie kan eveneens pleiocytose veroorzaken. Risicofactoren daarvoor zijn een laag CD4-getal en het nog niet behandeld worden met combinatie antiretrovirale therapie (zie ook verder).

De VDRL/RPR in de liquor is zeer specifiek voor neurosyfilis, maar heeft een lage sensitiviteit van 30% (Janier, 2014). Een negatieve liquor­VDRL sluit neurosyfilis dus niet uit. Een positieve TPHA/TPPA in de liquor kan veroorzaakt worden door lekkage van antistoffen vanuit het bloed naar de liquor en is dus geen bewijs voor de diagnose neurosyfilis. Een negatieve TPHA/TPPA­reactie maakt de diagnose neurosyfilis echter wel heel onwaarschijnlijk. Het totaal eiwitgehalte in de liquor heeft weinig diagnostische waarde bij de diagnostiek van neurosyfilis (bij veel infecties verhoogd, maar kan ook normaal zijn).

Om te bepalen of er intrathecaal (in de liquorruimte) antistoffen worden geproduceerd, in plaats van alleen maar lekkage van antistoffen van bloed naar liquor, worden al tientallen jaren indices gebruikt die de verhouding tussen bloed en liquorantistoffen aangeven en maat zijn voor productie in de liquorruimte of in het centraal zenuwstelsel in het algemeen (Ghanem, 2011). Deze indices, IgG­index, IgM­index en albumine­ratio, zijn van beperkte waarde, zeker wanneer er ook andere infecties (zoals hiv) antistofproductie in de intrathecale ruimte kunnen geven. In het algemeen heeft men aan het celgetal in de liquor en de VDRL/RPR­titer voldoende.

Na behandeling van neurosyfilis treedt een verbetering op van de liquorparameters: het celgetal en het totaal eiwitgehalte dalen tot normaal en ook de VDRL/ RPR­titer daalt en wordt vaak, maar niet altijd, negatief. Voor het moment van de liquorcontrole wordt meestal 6 of 12 maanden gekozen. Liquorcontrolecontrole bij patienten met bewezen neurosyfilis is geindiceerd in geval van uitblijven van een adequate serologische titerdaling en bij een CD4-getal onder de 200 cellen per mm³. De interpretatie van de controleliquor kan lastig zijn; een celgetal dat niet normaal wordt, kan ook door andere infecties (hiv) veroorzaakt worden, in het bijzonder indien het celgetal marginaal verhoogd is (5­20 per mm³). Bij patiënten met hiv dient de combinatie van een positieve treponemale liquortest en een liquorcelgetal hoger dan 20 per mm³ als een sterke aanwijzing voor neurosyfilis te worden beschouwd, aangezien bij de meeste patiënten het celgetal duidelijk afnam na behandeling met intraveneuze penicilline (Marra, 2004).

Wanneer een licht verhoogd celgetal door de hivinfectie zelf wordt veroorzaakt, dan verdwijnt dit meestal wanneer, na starten van antiretrovirale therapie (ART), het hiv­RNA in plasma en liquor onmeetbaar wordt. ART kan op die manier zelfs als diagnosticum gebruikt worden; het is namelijk aannemelijk dat alleen een door hiv geïnduceerd verhoogd celgetal in de liquor tijdens behandeling met ART zal verdwijnen. Verder is er een grote spreiding in de snelheid van de VDRL/RPR­titerdaling in de liquor. Een langzaam of niet dalende titer zegt, zeker zonder klinische verschijnselen, nog niet zoveel. Ook moet men alert zijn op re­infecties. Recent onderzoek (Marra, 2008) toonde aan dat bij patiënten met neurosyfilis normalisatie van de serum VDRL/RPR­titer goed correleert met normalisatie van de liquorafwijkingen. Dit zou betekenen dat follow­up met behulp van VDRL/RPR­serumcontrole ter vervanging van liquoronderzoek mogelijk voldoende is bij patiënten waar liquoronderzoek niet mogelijk is.

Neurosyfilis en hiv

In de jaren tachtig en negentig zijn er verschillende stukken verschenen die aannemelijk maakten dat bij hivgeïnfecteerden de antistoftiters minder betrouwbaar zijn, dat progressie naar een volgend stadium van syfilis waaronder neurosyfilis versneld kan optreden en dat progressie van de ziekte kan optreden ondanks adequate behandeling (Gordon, 1994; Musher, 1994). Deze publicaties dateren van voor of tijdens de periode van de introductie van combinatie antiretrovirale therapie (c­ART) en het ging hierbij om patiënten met een laag CD4­celaantal. Met de afname van opportunistische infecties na de introductie van c­ART verdwenen ook nieuwe publicaties over vermeende hiv en versnelde syfilisprogressie. Toch is er nog altijd onduidelijkheid en gebrek aan consensus over de interactie tussen hiv en syfilis, leidend tot extra voorzichtigheid bij patiënten met hiv en syfilis in veel richtlijnen. In het bijzonder bij hivpatiënten met een lage weerstand (<350 CD4 lymfocyten per mm³) en bij VDRL/RPR­titers groter dan 1:32 is in sommige studies vaker asymptomatische neurosyfilis gevonden (Ghanem, 2009; Libois, 2006; Marra, 2004). In tegenstelling tot eerdere CDC­richtlijnen vervalt liquoronderzoek in de meest recente CDC­richtlijn (van 2015) bij asymptomatische hivpositieve patiënten. Het CDC stelt zich op het standpunt dat liquoronderzoek geen betere klinische uitkomst oplevert bij patiënten met syfilis zonder anamnestische of klinische neurologische afwijkingen (CDC, 2015). Dit impliceert wel routinematige follow­up na behandeling van syfilis om de 3 maanden voor ten minste 2 jaar (het controleschema van syfilis bij hiv-geïnfecteerden na behandeling is na 3, 6, 9, 12, 18, 24 maanden). Naast het uitvragen van klinische verschijnselen die kunnen passen bij neurosyfilis moet syfilisserologie worden verricht (VDRL/RPR). Bij twijfel of klachten passend bij neurosyfilis volgt overleg en/of verwijzing naar een neuroloog. Ook in deze Nederlandse richtlijn zien we geen rol voor routinematig liquoronderzoek bij asymptomatische hiv-patiënten zolang niet bewezen wordt dat dit beleid tot een verbeterde prognose voor de patiënt leidt.

Bij wie en wanneer moet een liquoronderzoek worden uitgevoerd?

Ook in Nederland is er blijvende discussie over de indicaties voor liquoronderzoek bij syfilis. Indicaties voor liquoronderzoek bij syfilis waar een redelijke consensus over bestaat zijn:

1. bij klinische verdenking op neurosyfilis (meestal chronische hoofdpijn, tekenen van hersenzenuwuitval zoals tinnitus, gehoorverlies, visusdaling, facialisparese of argyll­robertsonpupil (nauw, niet rond, slecht of niet op licht maar goed op convergentie reagerend); liquoronderzoek dient zo snel mogelijk na de i.m. behandeling plaats te vinden, maar in ieder geval binnen 1 week;
2. bij aanwijzingen voor therapiefalen: als re­infectie is uitgesloten en de patiënt opnieuw klachten heeft of wanneer een viervoudige VDRL/RPR­serumtiterdaling (tweeverdunning) uitblijft 12­24 maanden na behandeling;
3. bij tertiaire syfilis;
4. bij congenitale syfilis en bij kinderen ouder dan 1 jaar;

Congenitale syfilis

In het geval van diagnostiek naar congenitale syfilis zijn er verschillende situaties mogelijk (CDC, 2015; Janier, 2014):

1. Neonaten met bewezen of zeer waarschijnlijke congenitale syfilis, en:

• lichamelijk onderzoek dat daarbij past: hepatosplenomegalie, opvallende nasale secretie, lymfadenopathie, mucocutane laesies, pneumonie, osteochondritis, pseudoparalyse, oedemen, huiduitslag, hemolytische anemie en trombocytopenie binnen 4­8 weken na de geboorte (Red Book, 2015);
• een serum non­treponemale test met een uitslag die viervoudig is of hoger dan die van moeder;
• een positieve specifieke immunofluorescentietest op placenta of neonataal lichaamsmateriaal;
• een positieve antitreponemale IGM en EIA, 19s igm, of igm immunoblot tegen T. pallidum in het kinderlijk bloed (Janier, 2014).

Aanbevolen evaluatie:

• bloedonderzoek: hemoglobine, hematocriet, erythrocyten, leukocyten plus differentiatie, trombocyten, leverfunctie;
• lumbaalpunctie: VDRL, celaantal en eiwitgehalte van liquor cerebrospinalis;
• aanvullend onderzoek indien klinisch geïndiceerd: (bijvoorbeeld radiografisch onderzoek lange pijpbeenderen, oftalmologisch onderzoek, aanvullend neurologisch onderzoek).

2. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non­treponemale serologie­uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij:

• de moeder niet behandeld is, inadequaat behandeld is of de behandeling niet gedocumenteerd is;
• de moeder behandeld is met erytromycine of een ander niet­penicillinepreparaat;
• de moeder behandeld is binnen 4 weken voor de bevalling.

Aanbevolen evaluatie:

• bloedonderzoek: hemoglobine, hematocriet, erythrocyten, leukocyten plus differentiatie trombocyten;
• lumbaalpunctie: VDRL, celaantal en eiwit van liquor cerebrospinalis;
• radiografisch onderzoek lange pijpbeenderen.

3. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non­treponemale serologie­uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij:

• de moeder adequaat behandeld is tijdens de zwangerschap en eerder dan 4 weken voor de bevalling;
• de moeder geen tekenen heeft van re-­infectie of relaps.

Geen verdere beeldvormende of andere diagnotische evaluatie nodig.

4. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non­treponemale serologie­uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij:

• de moeder adequaat is behandeld voor de zwangerschap; en:
• non­treponemale serologie van moeder tijdens de zwangerschap en ten tijde van de bevalling stabiel laag bleef (VDRL <1:2 of RPR <1:4).

Geen verdere evaluatie nodig.

B3.4.3 Overige diagnostiek

Als serologische testen niet corresponderen met klinische bevindingen die suggestief zijn voor een vroege stadium syfilis, dan dienen deze eerst te worden herhaald. Daarna dienen zo nodig andere testen overwogen te worden (biopsie, donkerveldmicroscopie en/of NAAT). Het is in de 2e lijn raadzaam om andere specialisten te consulteren afhankelijk van de klinische verschijnselen. Daarnaast moeten alle patiënten met syfilis behalve op andere soa’s zeker ook getest worden op hivinfectie en indien negatief 3 maanden later opnieuw.

B3.5 Risicogroepen

B3.5.1 Verhoogde kans op infectie

Zoals voor alle soa’s vormen personen met wisselende, onbeschermde seksuele contacten een risicogroep voor het verkrijgen van syfilis. In Nederland zijn mannen met homoseksuele contacten verreweg de belangrijkste risicogroep. Ook werken als of bezoek van sekswerker is een risicofactor.

B3.5.2 Verhoogde kans op ernstig beloop

Twee belangrijke patiëntengroepen kennen mogelijk een ernstiger en/of afwijkend beloop van een syfilisinfectie: hivpositieve patiënten en zwangeren.

Verhoogd risico bij hivpositieven

Het risico van een hivtransmissie door een patiënt met syfilis is (afhankelijk van het klinisch stadium, in het bijzonder de aanwezigheid van een ulcus) 2 tot 8 keer zo hoog als zonder syfilis, omdat onder invloed van lokale factoren de hiv­1­RNA­concentratie in het sperma hoger is. Patiënten met beide infecties zijn dus meer infectieus voor anderen. Onbehandelde hivpositieve personen hebben een verminderde immuniteit en zullen mogelijk gemakkelijker syfilis oplopen, die occasioneel ernstiger kan verlopen (in het bijzonder het optreden van oculaire en neurosyfilis) alhoewel hierover geen consensus bestaat.

Verhoogd risico bij zwangerschap

Bij zwangeren betreft het ernstiger beloop vooral de grote kans op transmissie van moeder naar kind. De transmissiekans bij een zwangere die tijdens de zwangerschap een klinisch beeld heeft van een primaire of secundaire syfilis maar daar geen behandeling voor krijgt is vrijwel 100%. De diagnose van een onbehandelde vroeglatente syfilis tijdens de zwangerschap leidt in 40%van de gevallen tot prematuriteit of perinatale sterfte. Van de kinderen geboren uit moeders met een onbehandelde late latente syfilis heeft 10% tekenen van congenitale syfilis en de perinatale sterfte is verhoogd. Ook wanneer een adequate behandeling gegeven wordt voor een primaire of secundaire syfilisinfectie tijdens een zwangerschap, voorkomt dit niet altijd transmissie naar het ongeboren kind. Hoe later de behandeling gegeven wordt, hoe vaker transmissie lijkt op te treden (voorbeeld: bij 41 van de 70 vrouwen die in het derde trimester een syfilisbehandeling kregen, werd alsnog transmissie naar het kind vastgesteld) (Hitti, 2008).

B3.6 Epidemiologie

B3.6.1 Verspreiding in de wereld

Syfilis komt wereldwijd voor met een incidentie van 6 miljoen nieuwe infecties per jaar (WHO, 2016). Vooral in ontwikkelingslanden is syfilis nog altijd een belangrijke oorzaak van genitale ulcera. Voorheen kwamen de meeste gevallen voor in Sub­Sahara­Afrika, waar bij zwangeren incidenties tussen 4 en 15% worden beschreven. Sinds de hivepidemie wordt herpes simplex hier frequenter gevonden als oorzaak voor genitale ulcera dan syfilis.

In Oost­Europa en vooral in Rusland is na de val van de Berlijnse muur in 1989 een explosieve stijging geweest; tussen 1988 en 1997 steeg de incidentie van 4,2/100.000 tot 277/100.000. Op dit moment vindt een onrustbarende epidemie van syfilis plaats in China (Tucker, 2010). Dit wordt geassocieerd met ontwrichting van gezinnen op het platteland, arbeidsmigratie naar de grote steden en sekswerk in de steden.

In de Verenigde Staten en West­Europa was er een geleidelijke daling van het aantal syfilisgevallen na de Tweede Wereldoorlog. De introductie van penicilline en later gedragsverandering ten gevolge van aids hebben hiertoe bijgedragen. In de Verenigde Staten waren er plannen om syfilis te eradiceren. In het begin van de 21e eeuw was echter zowel in de Verenigde Staten als in West­Europa sprake van een snelle en forse toename van het aantal gevallen van infectieuze syfilis, vooral in de genoemde risicogroepen (Van Bergen, 2002; Blocker, 2000; Bosman, 1999; Cairo, 2002; Van de Laar, 2002; Fennema, 1999; Fennema, 2000).

De incidentie in Europa nam van 1990 tot 1997 toe tot 9,8 per 10.000 personen. Vanaf 1997 is de incidentie weer dalende, met uitzondering van de incidentie onder MSM. In 2014 werden 23.541 gevallen van syfilis vastgesteld in 29 EU/EEA­lidstaten. Dit kwam overeen met een stijging van 4,1/100.000 inwoners in 2010 naar 5,1/100.000 in 2014. Twee derde van de diagnoses werd onder MSM gesteld (ECDC, 2015).

B3.6.2 Voorkomen in Nederland

Na een daling in syfilis is er de laatste jaren weer een stijgende trend, hoofdzakelijk onder MSM (RIVM, 2016b). In Nederland werden aanvankelijk dezelfde trends als in de rest van West­Europa gezien: een geleidelijke daling van het aantal nieuwe gevallen van syfilis tot midden jaren negentig. Midden jaren negentig werd syfilis nog maar zó zelden gediagnosticeerd dat eradicatie mogelijk werd geacht. Dit werd echter tenietgedaan door de zeer scherpe stijging in het aantal nieuwe syfilisgevallen die zich voordeed in de tweede helft van de jaren negentig in Amsterdam en 2 jaar later ook in de rest van Nederland.

Het aantal gevallen van congenitale syfilis in Nederland blijft zeer beperkt (Van Bergen, 2002; Bosman, 1999; Cairo, 2002; Fennema, 1999; Fennema, 2000; Van de Laar, 2002). Tot 1998 was congenitale syfilis een aangifteplichtige ziekte. In de afgelopen 12 jaar heeft het RIVM/CIb circa 60­95 aangiftes per jaar ontvangen, waarbij er 0­4 congenitale infecties per jaar worden vastgesteld (Herremans, 2007; Van den Broek, 2016).

B3.7 Preventie

B3.7.1 Immunisatie

Een vaccin tegen syfilis is niet beschikbaar.

B3.7.2 Algemene preventieve maatregelen

In Nederland is het beleid alle zwangeren in het eerste trimester te screenen op syfilis en alle bloed­ en orgaandonoren te testen.

B3.7.3 Desinfectie

Niet van toepassing.

B3.8 Maatregelen

B3.8.1 Meldingsplicht

De meldingsplicht van syfilis is per 1 april 1999 vervallen. Tot die tijd werden jaarlijks 200 à 300 gevallen gemeld. Sinds december 2008 geldt voor alle artsen een meldplicht aan de GGD als zij een voor hun praktijk ongewoon aantal gevallen van syfilis vaststellen, als die een gevaar vormen voor de volksgezondheid (Wet Publieke Gezondheid, Hfdst V paragraaf 2, Artikel 21.3).

B3.8.2 Contactonderzoek en partnerwaarschuwing

Zie voor dit onderdeel ook module C4. Partnerwaarschuwing bij syfilis is een prioriteit (zie tabel 2B in het LCI-draaiboek partnermanagement). De behandeling van een patiënt met syfilis is pas compleet als er ook contactonderzoek en partnerwaarschuwing plaatsvindt. Hierbij dient men er op te letten dat bij een primaire syfilis de serologie nog negatief kan zijn en dat de diagnose op klinische gronden, eventueel aangevuld met donkerveldmicroscopie en NAAT­syfilis, gesteld moet worden. Geïnfecteerde partners dienen uiteraard volgens protocol behandeld te worden.

Over het algemeen kan men, gezien de incubatietijd, het volgende stellen:

• Bij primaire syfilis is het zinvol de partners van de afgelopen 3 maanden te waarschuwen en eventueel te behandelen.
• Bij secundaire syfilis is het zinvol de partners van de afgelopen 6 maanden te waarschuwen en eventueel te behandelen.
• Bij latente syfilis is het zinvol de partners van de afgelopen 12 maanden te waarschuwen en eventueel te behandelen.
• Bij latente late syfilis en tertiaire syfilis is het zinvol om in een langdurige relatie de partner en eventuele kinderen van vrouwelijke patiënten te waarschuwen en eventueel te behandelen (Kohl, 1999; Singh, 1999).

Het centrum seksuele gezondheid van de GGD kan ondersteunen bij partnerwaarschuwing. In een vervolgafspraak kan worden nagegaan of de partner(s) gewaarschuwd zijn (zie module C4).

B3.8.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Alle seksuele partners van een patiënt met een vroeg (infectieus) syfilisstadium dienen onderzocht te worden op syfilis en directe behandeling voor syfilis te worden aangeboden in afwachting van de definitieve screeninguitslagen. Hiermee wordt op de kortst mogelijke termijn de infectieketen doorbroken.

Voor details betreffende partnerbehandeling, zie tabel C4­1 in module C4.

Maatregelen:

• Ex­sekspartners van >90 dagen geleden testen en behandelen indien positief.
• Blootstelling aan indexcliënt met L1, L2 of LLR in de laatste 90 dagen: sekspartner kan nog negatief zijn en dient presumptief behandeld te worden en serologisch vervolgd (huidig en ex/los en vast).
• Als huidige sekspartner niet meebehandeld wil worden kan driewekelijks screeningstest gedaan worden tot week 12.
• Lichamelijk onderzoek (Ulcus? Roseolen? Exantheem?).

NB Negatieve partners hertesten 6 weken en 12 weken na laatste sekscontact.

Voorlichting en persoonlijke hygiëne zijn verder van belang. Contact met laesies of geïnfecteerd materiaal dient vermeden te worden. Bij behandeling van syfilis verdwijnt de besmettelijkheid snel, waarschijnlijk binnen enkele dagen. Tot 1 week nadat de indexpatiënt en zijn/haar huidige partner(s) behandeld zijn, wordt seksueel contact afgeraden en niet voordat zichtbare laesies genezen zijn. Als dit niet mogelijk is, in ieder geval met condooms en/of beflapjes vrijen. Men moet weten dat voor transmissie slechts een gering aantal treponema’s voldoende zijn.

Tot slot dienen alle patiënten met syfilis ook getest te worden op andere soa’s en altijd op hiv (Van Bergen, 2002; Blocker, 2000; Bosman, 1999; Holmes, 2008; Rothenberg, 2000; Singh, 1999; CDC, 2015).

B3.9 Behandeling

B3.9.1 Primaire behandeling

Aanbevolen behandeling bij syfilis:

• penicilline G (benzylpenicilline) i.m., afhankelijk van het stadium (voor preparaten, doseringen en duur van de behandeling, zie tabel B3­2);
• bij een contra­indicatie voor penicilline kan doxycycline worden gegeven.

Resistentieproblemen zijn tot op heden niet gerapporteerd. Een lage en continue serumspiegel voor penicilline gedurende enkele weken is voldoende voor behandeling.

Tabel B3­2. Samenvatting behandeling en follow­up van syfilis.

® Alternatieve benzathinebenzylpenicillinepreparaten zijn bijvoorbeeld Tardocillin® of Pendysin® die op artsenverklaring afgeleverd kunnen worden.

Alternatieve behandeling van syfilis

De voorbije jaren was er meermaals een tekort aan benzylpenicilline G en ook aan benzathinebenzylpenicilline (Penidural®). Andere merkproducten die Penidural® kunnen vervangen zijn onder andere Tardocillin® met eenzelfde dosering als Penidural®. Bij (goed gedocumenteerde) overgevoeligheid voor penicilline is bij vroege syfilis (stadium 1, 2 en vroeg latente syfilis) doxycycline 100 mg p.o., 2 dd gedurende 14 dagen een alternatief en bij laat latente syfilis of syfilis van onbepaalde duur doxycycline 100 mg p.o., 2 dd gedurende 28 dagen (Ghanem, 2006; Wong, 2008). Bij de behandeling van neurosyfilis is 2 gram ceftriaxon i.v. gedurende 14 dagen een alternatief. Dit geldt echter niet voor zwangeren en voor de behandeling van neurosyfilis. Bij hiv-positieve patiënten is, met alternatieve middelen anders dan penicilline, goede nacontrole noodzakelijk, omdat therapiefalen in deze groep vaker wordt gerapporteerd. Hier blijft penicilline het middel van voorkeur.

Voor de behandeling van syfilis is het niet geschikt om benzathine benzylpenicilline (Penidural®) te vervangen door een combinatie van procaïne penicilline (Bicilline®) en orale penicilline (Broxil®), omdat hun werkingsduur zeer verschillend is.

Ten gevolge van het massaal vrijkomen van pyrogenen uit gedode treponema’s kunnen enkele uren na aanvang van de behandeling koorts, koude rillingen en bloeddrukdaling optreden. Deze reactie is van voorbijgaande aard en staat bekend als de reactie van Jarisch­Herxheimer; deze wordt voornamelijk gezien bij de behandeling van patiënten met syfilis met een hoge bacterieload zoals bij een hoge VDRL/RPR­titer en in het tweede stadium. Deze bijwerking kan bij zwangeren een vroegtijdige partus veroorzaken en foetale nood, maar dit is geen reden om de syfilisbehandeling te onthouden. Antiypyretica kunnen gegeven worden om de symptomen te onderdrukken.

Aanbevolen behandeling bij congenitale syfilis

1. Neonaten met bewezen of zeer waarschijnlijke congenitale syfilis:

• Waterige, kristallijne penicilline G 100.000­150.000 IE/kg/dag, toegediend als:
  50.000 IE/kg i.v.; elke 12 uur gedurende de eerste 7 dagen na de geboorte en iedere 8 uur vanaf de achtste dag na de geboorte, gedurende een totaal van 10 dagen.

2. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non­treponemale serologie­uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij: de moeder niet behandeld is, inadequaat behandeld is of de behandeling niet gedocumenteerd is; de moeder behandeld is met erytromycine of een ander niet­penicillinepreparaat; de moeder behandeld is binnen 4 weken voor de bevalling:

• Waterige, kristallijne penicilline G 100.000­150.000 IE/kg/dag, toegediend als:
  50.000 IE/kg i.v., elke 12 uur gedurende de eerste 7 dagen na de geboorte en iedere 8 uur vanaf de achtste dag na de geboorte, gedurende een totaal van 10 dagen.
• Zodra neurosyfilis uitgesloten is, kan de behandeling gestaakt worden, mits ten minste eenmaal benzathinepenicilline G 50.000 IE/ kg i.m. gegeven is.

3. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non­treponemale serologie­uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij: de moeder adequaat behandeld is tijdens de zwangerschap en eerder dan 4 weken voor de bevalling; de moeder geen tekenen heeft van re­infectie of relaps:

• Geen nadere evaluatie en behandeling nodig.

4. Neonaten met een normaal lichamelijk onderzoek en een non­treponemale serologie­uitslag die gelijk is aan of lager dan het viervoudige van die van de moeder, waarbij: de moeder adequaat is behandeld voor de zwangerschap; en: non­treponemale serologie van moeder tijdens de zwangerschap en ten tijde van de bevalling stabiel laag bleef:

• Geen behandeling nodig; als follow­up van de neonaat onzeker is, overweeg dan benzathinepenicilline G 50.000 IE/kg i.m., in 1 dosis.

B3.9.2 Nacontrole

Na de behandeling dient opnieuw klinische (met name huidafwijkingen en neurologische syndromen zijn relevant) en serologische herevaluatie plaats te vinden. Bij vroege vormen van syfilis (syfilis 1, 2 en recent latente stadia) is dit na 6 en 12 maanden.

Bij persisterende/recidiverende klinische symptomen of een viervoudige toename in de niet­treponemale testtiter (ten opzichte van de waarde aan het begin van de behandeling) tijdens de follow­up is er mogelijk sprake van therapiefalen of een herinfectie. Deze patiënten moeten opnieuw behandeld worden, nadat door middel van een liquoronderzoek (asymptomatische) neurosyfilis is uitgesloten.

Er wordt ook gesproken van therapiefalen wanneer na 12 maanden geen viervoudige reductie in de niet­treponemale testtiters optreedt bij patiënten met primaire, secundaire, of vroege latente syfilis. Zij dienen opnieuw getest te worden op hivinfectie en ter uitsluiting van (asymptomatische) neurosyfilis ook op liquorafwijkingen. Wanneer therapiefalen wordt vastgesteld (na uitsluiten van neurosyfilis) dient een nieuwe behandeling te worden gegeven maar dan met benzathinepenicilline G 2,4 miljoen IE i.m. eenmaal per week gedurende 3 weken in plaats van eenmalig (CDC, 2015). Helaas leidt herbehandeling met 3 intramusculaire toedieningen van 2,4 miljoen IE benzathinebenzylpenicilline slechts bij een minderheid van de patiënten tot een verdere VDRL/RPR­daling (Seña, 2013).

Bij late latente syfilis wordt van therapiefalen gesproken indien er na 24 maanden geen viervoudige titerdaling (tweeverdunning) van de VDRL of RPR is opgetreden. Bij patiënten met een aanvangswaarde van de VDRL of RPR van 2 of 1 kan geen viervoudige titerdaling (tweeverdunning) worden vastgesteld. Omdat bij deze lage VDRL/RPR­waarden in het serum de kans op neurosyfilis extreem klein is, kan verdere behandeling achterwege blijven en wordt alleen bij viervoudige stijging van de VDRL/RPR­titer van therapiefalen gesproken. Het nut van een standaardliquoronderzoek ter uitsluiting van neurosyfilis 1 jaar na behandeling van late latente syfilis is niet bewezen. Bovendien blijkt in de praktijk dit advies om na 1 jaar een liquoronderzoek onderzoek te ondergaan zelden opgevolgd te worden of de vraag wordt door de neuroloog niet gehonoreerd.

Follow-up bij congenitale syfilis

Bij alle neonaten met een positieve VDRL/RPR dient deze na 3 en 6 maanden gecontroleerd te worden. De titer in de non-treponemale serologie moet na 3 maanden gedaald zijn en na 6 maanden negatief. Indien dat niet het geval is, raadpleeg een kinderinfectioloog. Bij neonaten met een negatieve VDRL/RPR is verdere follow­up niet nodig.