B2.1 Algemeen

Gonorroe is een seksueel overdraagbare aandoening (soa) en wordt soms ook wel druiper genoemd. De verwekker Neisseria gonorrhoeae (Ng) ofwel de gonokok werd in 1879 aangetoond door Neisser en in 1882 voor het eerst gekweekt door Leistikov. Voor de komst van antibiotica was deze soa slecht te behandelen. Aanvankelijk waren de gonokokken gevoelig voor vele antibiotica. Langzamerhand ontstond toenemende hoge resistentie door chromosomale mutaties en plasmiden met resistentiegenen.

B2.2 Ziekte

B2.2.1 Verwekker

De bacterie Ng is een gramnegatieve, niet­beweeglijke en niet­sporenvormende diplokok. In Nederland varieerde de resistentie tegen penicilline de afgelopen jaren tussen de 10 en 20% (onder andere wegens penicillinase­vormende gonokokkenstammen) (Van den Broek, 2016). Resistentie tegen tetracyclines en chinolonen was hoger en lag boven de 30%. Resistentie tegen derde generatie cefalosporines is nog zeldzaam, al zijn in diverse landen al patiënten met klinisch resistente derde generatie cefalosporines beschreven (De Vries, 2009; Monfort, 2009; Koedijk, 2010; Ison 2010; Unemo, 2010; Unemo, 2011; Unemo, 2012). De afgelopen jaren zijn er echter, behalve sporadische infecties met dergelijke resistente Ng, geen meldingen geweest van uitbraken of verdere verspreiding. In Nederland zijn nog geen goed gedocumenteerde stammen met resistentie tegen ceftriaxon gekweekt. Desalniettemin bestaat er een reëel risico dat in de toekomst ook deze groep antibiotica niet meer als eerste keus kan worden ingezet.

B2.2.2 Pathogenese

Gonokokken invaderen de epitheelcellen van slijmvliezen waarmee ze in contact komen. De pili van de gonokok bewerkstelligen aanhechting aan slijmvliezen van de tractus urogenitalis (vaak urethra­ of cervixslijmvlies) gevolgd door opname van gonokokken in deze epitheelcellen.

Gonokokken vermenigvuldigen zich vervolgens intracellulair. Na ongeveer 2 à 3 dagen komen de bacteriën vrij in de submucosale weefsels. Op de plaats van de infectie verzamelen zich polymorfonucleaire granulocyten. Dit kan leiden tot kleine abcessen in de submucosa, met exsudaat en pusvorming. In sommige gevallen kan de bacterie zich direct of via de bloedbaan verplaatsen naar andere delen van het lichaam en aldus complicaties veroorzaken.

B2.2.3 Incubatieperiode

De incubatieperiode duurt doorgaans 2 dagen tot 3 weken (gemiddeld 5 dagen) (Korenromp, 2002). Na transmissie ontstaan bij mannen klinische symptomen van urogenitale gonorroe, bij 95% binnen 21 dagen. De langst beschreven incubatietijd bedroeg 57 dagen (Sherrard, 1996). Bij vrouwen bestaan hier geen gegevens over; wel is beschreven dat geïnfecteerde vrouwen 180 dagen na een risicocontact asymptomatisch bleven (Nielsen, 1975). Bij een groot deel (30­60%) van vrouwen met urogenitale gonorroe en bij de meerderheid van orofaryngeale en rectale gonorroe (70­90%) blijft de infectie asymptomatisch (Morris, 2006).

B2.2.4 Ziekteverschijnselen

Bij de vrouw

Bij 30­60% van de vrouwen met urogenitale gonorroe treden nauwelijks of geen klachten op. Als er bij de vrouw klachten optreden, gaat het meestal om een toegenomen hoeveelheid vaginale afscheiding. Andere verschijnselen zijn tussentijds bloedverlies, pijn en branderigheid bij het plassen (dysurie). Complicaties bij de vrouw zijn bartholinitis en PID.

PID is de meest voorkomende complicatie van onbehandelde urogenitale gonorroe. PID is een verzamelnaam van infecties in het kleine bekken, zoals endometritis, salpingitis, tuba­ovarieel abces en zelfs peritonitis (zie module A4). Het is niet bekend hoe vaak een PID voorkomt na een onbehandelde gonorroe. Salpingitis komt voor bij ongeveer 10% van de vrouwen met een onbehandelde gonorroe. Vrouwen met een PID kunnen klagen over pijn in de onderbuik, abnormale vaginale afscheiding, koorts en onregelmatige menstruaties. PID bij gonorroe kan ook symptoomloos verlopen en in een aantal gevallen op langere termijn leiden tot complicaties als verminderde vruchtbaarheid en buitenbaarmoederlijke zwangerschappen.

In Nederland wordt tegenwoordig het merendeel van de PID veroorzaakt door Chlamydia trachomatis (Ct) en/of door een combinatie van aerobe en anaerobe bacteriën. Recent onderzoek in Australië liet zien dat slechts 2% van de PID­diagnoses geassocieerd was met gonorroe (en 14% met Ct) (Goller, 2016).

Bij de man

Bij de man staat urethritis op de voorgrond. Urethritisklachten ontstaan meestal binnen enkele dagen na de transmissie. De klachten bestaan uit een branderig gevoel, pijn bij het plassen en een veelal pussende afscheiding, die gering maar ook heel hevig kan zijn (‘druiper’).

Complicaties bij de man zijn epididymitis, prostatitis en (bij chronische urethrale infectie) urethrale stricturen. Bij de man verloopt circa 10% van de urogenitale infecties asymptomatisch (Jungmann, 2004; Kent, 2005), maar bij rectale infecties kan dit oplopen tot 85% (Kent, 2005).

Middels onder andere (auto­)inoculatie kan gonorroe een acute conjunctivitis veroorzaken met purulente uitvloed, pseudomembranen en gezwollen lymfeklieren. Onbehandeld kan het snel een keratitis tot gevolg hebben soms gevolgd door een corneaperforatie.

Bij neonaten

Bij neonaten kan een conjunctivitis ontstaan door besmetting met gonokokken tijdens passage door het geboortekanaal. Deze ontstaat sneller dan een infectie met Chlamydia trachomatis, meestal 3 dagen na de geboorte. Ook hier is onbehandeld het beeld snel progressief tot een keratitis met ulcus en perforatie tot gevolg.

Bij man en vrouw

Anale en faryngeale infecties kunnen zowel bij mannens als bij vrouwen voorkomen. Symptomen van anale infectie zijn irritatie, jeuk en soms slijmerige afscheiding. Bij infectie van de keel is meestal sprake van geen of weinig uitgesproken klachten (Morris, 2006). Soms is er sprake van purulente faryngitis (Wiesner, 1973).

Zowel bij de man als bij de vrouw komt het een enkele keer voor dat gonokokken in de bloedbaan terecht komen (bacteriëmie) en een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. De gonokokken kunnen dan op andere plaatsen in het lichaam terecht komen en daar een ontsteking veroorzaken. Voorbeelden hiervan zijn een septische artritis, een zeer pijnlijke (meestal verspringende) polyartralgie in de extremiteiten, sepsis, endocarditis of meningitis.

Een andere ernstige, maar zeldzame complicatie van gonorroe is perihepatitis (syndroom van Fitz­Hugh­Curtis), een ontsteking van het leverkapsel die voornamelijk bij vrouwen voorkomt. Deze complicatie gaat gepaard met pijn in de rechterbovenbuik, koorts en verhoogde leverenzymen in het bloed.

B2.2.5 Immuniteit

Een eerder doorgemaakte infectie met Ng­infectie resulteert niet in bescherming tegen herinfectie. Lokale antistoffen tegen Ng zijn wel gevonden in het slijmvliesepitheel, waardoor aanhechting van gonokokken mogelijk wordt verhinderd, maar de antistoffen verdwijnen zodra de infectie is verdwenen. Systemische antistoffen worden ook gevonden, maar deze blijken niet of slechts tijdelijk en partieel tegen herinfectie te beschermen. Infecties met gonokokken zijn doorgaans lokaal, maar sommige stammen kunnen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Ook deze gegeneraliseerde infecties resulteren niet in blijvende bescherming en immuniteit.

B2.3 Besmetting

B2.3.1 Reservoir

Alleen de mens.

B2.3.2 Besmettingsweg

Besmetting vindt plaats via seksueel contact waarbij slijmvliezen met elkaar in aanraking komen. De belangrijkste verspreidingsweg is genitaal contact, te weten penis­vagina (genitogenitaal contact) en penis­anus (genitoanaal contact). De besmetting kan zowel via insertief als receptief contact plaatsvinden. Anale infectie met gonorroe kan ook ontstaan door geïnfecteerde genitale secreta en hoeft niet altijd door anale seks te worden veroorzaakt. Ook is de verspreiding via de handen (bij vingeren en aftrekken) mogelijk. Bij orogenitaal contact is eveneens transmissie mogelijk. Daarnaast is infectie van de ogen door contact met infectieuze genitale secreta ook mogelijk.

Een tweede besmettingsweg is van moeder op kind. Tijdens de vaginale baring kan het kind worden geïnfecteerd. Meestal gaat het dan om een conjunctivitis gonorrhoïca.

Ng infecteert in de meeste gevallen eerst het epitheel van de tractus urogenitalis. Primaire infectie van het rectum, de keel en, bij perinatale transmissie, de ogen van de pasgeborene komt minder frequent voor. Bij volwassenen kan ook door overbrenging via bijvoorbeeld de vingers conjunctivitis ontstaan.

B2.3.3 Besmettelijke periode

Gonorroe is tijdens de incubatietijd al besmettelijk (zie paragraaf B2.2.3). De besmettelijkheid is voorbij 24 uur na het einde van behandeling met antibiotica waarvoor de stam gevoelig is.

Het is onduidelijk of de mate van besmettelijkheid bij een asymptomatische infectie anders is dan bij een infectie waarbij zich wel klachten voordoen.

B2.3.4 Besmettelijkheid

De transmissiekans is afhankelijk van de plaats van infectie en van het aantal seksuele contacten, maar is bij gonorroe over het algemeen hoog (Lycke, 1980).

Het transmissierisico bij eenmalig onbeschermd vaginaal seksueel contact is met behulp van een model geschat op 20% van vrouw naar man en op 50% van man naar vrouw. Voor MSM werd het risico van urethraal naar rectaal op 80% geschat, van urethraal naar farynx op 60%. Van rectaal naar urethra werd uitgegaan van 2% risico, van farynx naar urethra 8% (Hui, 2015). Bij meer seksuele contacten met dezelfde partner zullen deze kansen toenemen tot ongeveer 50% bij vrouw naar man en 90% bij man naar vrouw.

Buiten het lichaam is de bacterie slechts kort levensvatbaar, onder andere door de grote gevoeligheid voor uitdroging. Dit is van belang bij het transport van voor kweek aangeboden materialen.

B2.4 Diagnostiek

B2.4.1 Klinische diagnostiek

Zie paragraaf B2.2.4.

B2.4.2 Microbiologische diagnostiek

• Nucleïnezuuramplificatietest (NAAT)
• Kweek (plus resistentiebepaling)
• E­swab als afnamemethode
• Grampreparaat of methyleenblauwkleuring (alleen bij mannen, sneldiagnostiek).

NAAT van de eerstestraals urine is de eerste keus om urogenitale gonorroe bij mannen uit te sluiten. Als alternatief kan gekozen worden voor NAAT van een urethra­uitstrijk. De tweede keus is een kweek van de urethra. Bij MSM dient routinematig op 3 locaties getest te worden (urethra, orofarynx en rectaal).

Bij vrouwen is de eerste keus NAAT van hetzij materiaal van de cervix plus de urethra (swab door onderzoeker) hetzij van materiaal diepvaginaal door de patiënte zelf afgenomen (zelfswab) (Hoebe, 2006). De zelfswab heeft de voorkeur, vanwege de patiëntvriendelijkheid. In een vergelijking bleek dat de sensitiviteit van de NAAT op materiaal van de diepvaginaal afgenomen wattenstok voor Ng 100% was, terwijl die van de endocervixswab 95% bedroeg (Fang, 2008). Schachter et al. vinden bij gebruik van een aptima assay een sensitiviteit van 96% bij beide materialen (Schachter, 2005). De mogelijk tweede keus bij vrouwen is een kweek of een NAAT van eerstestraals urine. Bij vrouwen wordt diagnostiek op eerstestraals urine echter als minder sensitief beschouwd en daarom ontraden (Bignell, 2011; Cook, 2005). Bij zwangeren met verdenking op gonorroe en bij patiënten met PID dient altijd materiaal afgenomen te worden voor een NAAT (bij voorkeur diepvaginaal).

Bij anamnestische blootstelling (passief anale en/of orale seks) en/of klachten wordt zowel bij mannen als bij vrouwen een uitstrijk van keel en/of proctum en/of conjunctiva voor NAAT afgenomen (Moncada, 2009). De tweede keus is een kweek.

De sensitiviteit van de NAAT is hoger dan van de kweek, waarbij het wel uitmaakt welke NAAT op welk materiaal wordt gebruikt (Luyt, 2005; Schachter, 2008). De specificiteit van de huidige generatie NAAT ligt bij urogenitale monsters hoog en benadert voor sommige NAAT­testen de 100% (Masek, 2009; Maze, 2011). Bij aanhoudende klachten na behandeling is het opnieuw afnemen van een NAAT in de eerste 3 weken na behandeling niet zinvol, omdat met name DNA nog steeds aanwezig kan zijn, zonder dat dit uitsluitsel geeft over al dan niet persisteren van de infectie. Voor specifieke NAAT­testen kan dit afwijken; raadpleeg hiervoor eventueel de arts­microbioloog van het laboratorium.

Commerciële NAAT­testen zijn doorgaans gevalideerd voor urogenitale materialen. Wanneer deze testen door laboratoria ook voor diagnostiek op proctum­ en keeluitstrijken gebruikt worden, is het de verantwoordelijkheid van het uitvoerend laboratorium om te valideren of een confirmatietest na een uitgevoerde NAAT nog noodzakelijk is. Schachter et al. (2008) beschrijven een specificiteit van de Strand Displacement Assay (BD) en de Aptima Combo 2 (Genprobe) voor deze materialen van meer dan 99%. Maar ook bij een specificiteit van meer dan 99% kunnen toch fout­positieve resultaten voorkomen (afhankelijk van de in het laboratorium gebruikte NAAT). Bij een lage a priori kans en grote consequenties van een positief testresultaat (bijvoorbeeld bij verdenking op seksueel misbruik bij kinderen) kan een confirmatietest toch zeer wenselijk zijn.

Een kweek op Ng met resistentiebepaling dient in elk geval te worden verricht bij aanhoudende klachten na behandeling. In het licht van de toenemende frequentie van voor derde generatie cefalosporine verminderd gevoelige Ng­stammen (zie paragraaf B2.6.2) verdient het aanbeveling om bij elke patiënt met door NAAT aangetoonde gonorroe ook te kweken voor resistentiebepaling. Dit geldt met name voor hoogrisicopatiënten, zoals MSM, swingers, sekswerkers, klanten van sekswerkers en heteroseksuelen met wisselende partners. In Nederland bestaat een continue landelijke resistentiesurveillance onder het acroniem GRAS (gonokokkenresistentie tegen antibioticasurveillance). Ruim 80% van de soacentra participeerde in 2015 in een GRAS­surveillance. Hoewel het aantal gonorroediagnoses in de soacentra de afgelopen jaren is gestegen tot bijna 5400 in 2015, is het aantal infecties met een resistentiepatroon stabiel gebleven op circa 1500 diagnoses per jaar, minder dan 30% van alle gediagnosticeerde gonorroe (Van den Broek, 2016). Optimaal is dat het afgenomen materiaal bij 4 °C getransporteerd en bewaard wordt in een medium speciaal voor het vervoer van gonokokken bij voorkeur binnen 24 uur in het microbiologisch laboratorium wordt verwerkt, omdat bij langere transporttijden de gevoeligheid van de kweek drastisch afneemt (Wind, 2015). Bij aanhoudende klachten na behandeling is het opnieuw afnemen van een NAAT in de eerste 3 weken na behandeling niet zinvol, omdat met name DNA nog steeds aanwezig kan zijn zonder dat dit uitsluitsel geeft over al dan niet persisteren van de infectie. Voor specifieke NAAT­testen kan dit afwijken; raadpleeg hiervoor eventueel de arts­microbioloog van het laboratorium. Indien de transporttijd naar het laboratorium langer is dan 6 uur kan ook naast materiaal voor NAAT een extra wattenstok afgenomen worden en verzonden worden in e­swabmedium. Het is ook mogelijk een e­swab in vers geloosde urine te dopen en daarna in e­swabmedium te transporteren. Afhankelijk van transporttijd (24 of 48 uur) en materiaal (urines betere resultaten dan rectale en cervicale uitstrijken) is de sensitiviteit van een binnen 48 uur ingezette kweek nog 50­90% (Wind, 2015). Hiermee is er geen rationale meer om geen kweek te verrichten bij alle symptomatische Ng en alle aangetoonde Ng bij een hoogrisicopatiënt die gezien worden bij de soacentra en in de 2e lijn en kan het afnemen van een kweek als standaard worden beschouwd.

Het is ook mogelijk een e­swab af te nemen en een deel van het materiaal te testen in een NAAT en, indien positief, ook te kweken. Deze methode is niet voor alle NAAT­testen gevalideerd en de gevoeligheid van deze methode kan lager zijn dan bij gebruik van het door de fabrikant geleverde afnamemedium (Wind, 2015).

Grampreparaat of methyleenblauwkleuring van urine of urethraswab bij mannen met urethraal ecoulement toont intracellulaire (gramnegatieve) diplokokken in neutrofiele granulocyten en heeft in dergelijke gevallen een goede sensitiviteit. Bij vrouwen daarentegen heeft het directe preparaat van cervicale of vaginale materialen een geringe sensitiviteit en specificiteit voor de diagnostiek van gonorroe. Het gebruik ervan wordt daarom afgeraden bij vrouwen. Ook bij anale secreten hebben gram­ en methyleenblauwpreparaten een geringe sensitiviteit en specificiteit.

Bij gedissemineerde gonorroe is kweek en/of NAAT van pustels, bloed, synoviale vloeistof of liquor geïndiceerd.

Wanneer men bij een persoon gonorroe wil uitsluiten na een risicocontact, moet men rekening houden met de incubatietijd; in deze windowperiode is een vals­negatieve uitslag mogelijk. Het is onbekend of na een contact de NAAT voor Ng al positief wordt voordat er klachten ontstaan. Een andere vraag is hoe lang gonorroe asymptomatisch kan persisteren met positieve testen. Voor de praktijk geldt: wanneer het risicocontact langer geleden is en de persoon nog geen klachten heeft, is het zinvol om tot 2 maanden na dit contact te testen op asymptomatische urogenitale gonorroe bij mannen en tot 6 maanden na het risicocontact op asymptomatische urogenitale gonorroe bij vrouwen en op orofaryngeale en rectale gonorroe.

Serologische bepalingen bij de diagnostiek van een infectie met Ng zijn niet zinvol.

Er zijn (onder andere via internet) ook commerciële zelf­/sneltesten beschikbaar die thuis kunnen worden afgenomen en dan óf naar een erkend laboratorium moeten worden gestuurd voor diagnostiek (thuisafnametesten) óf direct thuis kunnen worden afgelezen (zelftesten). De betrouwbaarheid hiervan is vooralsnog onvoldoende gevalideerd. Soa Aids Nederland werkt aan een publiek toegankelijke testwijzer waarbij zowel soathuisafnametesten als soazelftesten tegen een vaste set criteria worden getoetst.

B2.4.3 Overige diagnostiek

Er zijn geen andere zinvolle testen behulpzaam bij het stellen van de diagnose.

B2.5 Risicogroepen

B2.5.1 Verhoogde kans op infectie

Risicogroepen zijn personen met wisselende onbeschermde seksuele contacten, mannen die seks hebben met mannen (MSM), migranten, sekswerkers en klanten van sekswerkers.

B2.5.2 Verhoogde kans op ernstig beloop

Bij instrumentele intra­uteriene ingrepen, waarbij de cervixbarrière wordt doorbroken (abortus, plaatsing van een spiraaltje), is het risico verhoogd op het opstijgen van een cervicale Ng­infectie en complicaties. Infectie tijdens de zwangerschap kan resulteren in een septische abortus, chorioamnionitis, te vroeg gebroken vliezen en postpartumendometritis.

B2.6 Epidemiologie

B2.6.1 Verspreiding in de wereld

Van de jaarlijks 357 miljoen nieuwgevonden soa­infecties betreffen 87 miljoen gevallen van gonorroe (WHO, 2016). In 2013 werden in Europa 53.000 infecties gerapporteerd aan ECDC (waarvan 60% door het Verenigd Koninkrijk waar gonorroe meldingsplichtig is). Gonorroe werd in Europa 3 keer zo vaak bij mannen gediagnosticeerd. Bijna de helft van alle Europese infecties werd bij MSM gevonden. Na een afname tot 2008 is het aantal nieuwe diagnoses tot 2013 met 79% gestegen. Die stijging hangt overigens ook deels samen met een toename van het aantal testen bij hoogrisicogroepen. De resistentie tegen cefixime in Europa blijft stabiel terwijl resistentie tegen ceftriaxon vooralsnog uiterst zeldzaam blijft. Het aantal ceftriaxonresistente isolaten in Europa was 10 in 2011, 3 in 2012, en 7 in 2013, op een jaarlijks getest aantal van rond de 2000 monsters (ECDC, 2015). Er is ook daarna geen toename meer van resistentie tegen ceftriaxon gemeld, maar de rapportage van latere jaren is nog niet definitief.

In de huidige CDC­, BASHH­ en IUSTI­richtlijnen wordt als eerstelijns therapie een combinatie van ceftriaxon en azitromycine aanbevolen. Doordat circa 10% van alle gonokokken resistent is tegen azitromycine, is het niet verwonderlijk dat er regelmatig berichten zijn uit het buitenland van Ng die resistent zijn tegen een dergelijke eerstelijns behandeling, waarbij dan vrijwel steeds alleen gedoeld wordt op azitromycineresistentie; dubbelresistente stammen zijn nog nooit beschreven (Chisholm, 2016). In het Verenigd Koninkrijk is dit wel vastgesteld bij een heteroseksuele man na een reis naar Japan. In eerste instantie was gonorroe gevoelig voor azitromycine en ceftriaxon, maar na behandeling met 500 mg ceftriaxon en 1 gr azitromycine werd een dubbelresistente stam uit de farynx gekweekt. Klaring trad op na behandeling met een dubbele dosis van beide antibiotica (Fifer, 2015). Uit mathematische modellering blijkt dat bij reeds aanwezige resistentie tegen azitromycine (zoals in Nederland) het routinematig gaan voorschrijven van combinatietherapie het ontstaan van multidrugresistentie niet substantieel zal vertragen.

B2.6.2 Voorkomen in Nederland

Naast de 5400 gonorroe­infecties die inmiddels jaarlijks bij de soacentra worden opgespoord, worden elk jaar naar schatting ook nog eens 6000­7000 gonorroe­infecties door huisartsen gevonden (Van den Broek, 2016).

Van 1984 tot 1999 is in Nederland het aantal nieuwe gevallen van gonorroe sterk gedaald. Dit wordt wel in verband gebracht met een verandering van het seksueel gedrag ten gevolge van de hivepidemie (Cairo, 2001). Na 1994 stabiliseerde de incidentie gedurende een aantal jaren op een lager niveau. De aantallen infecties die gevonden worden bij de soacentra nemen sinds 1999 jaarlijks toe, mede door het versterkte testbeleid. Vanaf 2004 was er een lichte daling van het aantal gonorroediagnoses te zien binnen de soacentra, maar net als in de rest van Europa steeg het aantal gevallen weer sinds 2008. Ook in Nederland wordt gonorroe vaker bij mannen vastgesteld. De verhouding man­vrouw is ongeveer 4:1, vooral door de hoge frequentie bij MSM. In 2015 werd 68% van de in totaal 5391 diagnoses in de soacentra gesteld bij MSM (Van den Broek, 2016). Bij MSM steeg zowel het absolute aantal opgespoorde gevallen van gonorroe als het percentage positieve testen in de periode 2008­2015.

Resistentieontwikkeling in Nederland

Tot nu toe wist Ng na kortere of langere tijd resistentie te ontwikkelen tegen alle gebruikte antibiotica (Koedijk, 2010; Peerbooms, 2001; Van Dam, 2014). Daarom is het zeer wel mogelijk dat het slechts een kwestie van tijd is eer ook resistentie tegen het enige nog empirisch effectief te gebruiken middel (ceftriaxon) ontstaat (ECDC, 2015; Unemo, 2012; Ohnishi, 2011).

In Nederland wordt resistentieontwikkeling sinds 2006 systematisch in kaart gebracht bij de soapoliklinieken via GRAS (Hofstraat, 2016). Hieruit blijkt dat er in Nederland nog geen resistentie tegen ceftriaxon is vastgesteld, al worden er wel minder gevoelige stammen aangetroffen. Therapiefalen na gebruik van ceftriaxon is in Nederland nog niet gerapporteerd, echter eerder wel in Europa in Noorwegen en Zweden (Unemo, 2010; Unemo, 2011). De resistentie tegen ciprofloxacine die in Nederland in 2009 rond de 50% lag is inmiddels gedaald tot rond de 25%. Resistentie tegen azitromycine stijgt geleidelijk (figuur B2­1).

Omdat het afkappunt voor azitromycine waarop een stam als gevoelig of resistent wordt beoordeeld zoals vastgesteld door het European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) binnen de verdeling van de MICs (minimum inhibitory concentratie) van natuurlijk voorkomende stammen ligt, kunnen aanzienlijke schommelingen in resistentie optreden tussen verschillende jaren en zijn resultaten van verschillende laboratoria ook niet goed vergelijkbaar. Er zijn relatief veel stammen met een MIC rond het afkappunt. De continue toename van de MIC over de tijd ondersteunt echter de observatie dat gonorroe (ook) in Nederland verminderd gevoelig aan het worden is voor azitromycine (Hofstraat, 2016), waarmee het eventuele inzetten van azitromycine als reservemiddel weinig opportuun is.

Zolang er geen alternatief middel beschikbaar is, is vroegopsporing van eventuele verminderd gevoelige en resistente stammen essentieel om verspreiding te voorkomen en tijd te winnen. Het is van belang dat de winst in de bestrijding van gonorroe behaald door de snelle en sensitieve NAAT­diagnostiek niet verloren gaat door het niet meer beschikbaar zijn van kweken voor gevoeligheidsbepalingen waardoor resistentie pas na verspreiding zal blijken. Het ontbreken van kweken is met name een risico bij asymptomatische infecties bij hoogrisicopatiënten. Faryngale infecties geven het hoogste risico op resistentievorming (Weinstock, 2009; Tapsall, 2009; Unemo, 2010; Unemo, 2011; Unemo, 2012; Chen, 2013; Read, 2013; Golparian, 2014). Asymptomatische NAAT­positieve patiënten komen niet altijd terug en bij diegenen die enige tijd na een positieve NAAT wel terugkomen, is de kans op een positieve kweek kleiner.

Figuur B2­1. Resistentie van gonokokken, gekweekt in Nederland, voor verschillende antibiotica, met gebruik van de EUCAST­grenswaarden 2008-2017. De gevoeligheid voor ceftriaxon en azithromycine wordt  getest sinds 2011. Bron: Sexually transmitted Infections in the Netherlands in 2017 (RIVM, 2018).

B2.7 Preventie

B2.7.1 Immunisatie

Een vaccin tegen gonorroe is niet beschikbaar.

B2.7.2 Algemene preventieve maatregelen

Vermijden van onveilig seksueel contact ofwel vermijden dat geïnfecteerde urethrale, vaginale of anale excreten van de ene partner in aanraking komt met het slijmvlies van de andere partner.

Seksuele overdracht van gonorroe kan sterk worden verminderd door het gebruik van condooms en/of beflapjes. Verschillende factoren kunnen van invloed zijn op het al dan niet gebruiken van een condoom (attitude, gedrag, vaardigheden). Het is van belang om deze te bespreken tijdens counseling (zie module C4).

B2.7.3 Desinfectie

Niet van toepassing.

B2.8 Maatregelen

B2.8.1 Meldingsplicht

De meldingsplicht van gonorroe is per 1 april 1999 vervallen. Tot die tijd werden jaarlijks omstreeks 1200 gevallen gemeld. Sinds december 2008 geldt voor alle artsen een meldplicht aan de GGD als zij een voor hun praktijk ongewoon aantal gevallen gonorroe vaststellen, als die een gevaar vormen voor de volksgezondheid (Wet Publieke Gezondheid, Hfdst V, paragraaf 2, Artikel 21.3).

B2.8.2 Contactonderzoek en partnerwaarschuwing

Zie voor dit onderdeel module C4. Bij een man met symptomatische gonorroe vindt partnerwaarschuwing plaats van alle seksuele partners in de 4­6 weken voorafgaand aan de klachten. Bij asymptomatische gonorroe worden alle sekspartners tot 6 maanden terug gewaarschuwd.

Indien alleen een waarschijnlijkheidsdiagnose gesteld is, maar er wel met behandeling wordt begonnen, moet worden aangeraden wel de huidige partner(s), maar nog niet de vorige partner(s) te waarschuwen en daarmee te wachten tot de definitieve diagnose bekend is (zie ook module A1). Als duidelijk is dat de infectie al langer bestaat, wordt zo mogelijk verder teruggegaan in de tijd.

Bij mannen met asymptomatische gonorroe en bij vrouwen worden alle partners van de laatste 6 maanden gewaarschuwd. Het meegeven (en toelichten hoe te gebruiken) van zogenaamde contactstroken en schriftelijk informatiemateriaal kan ondersteunend zijn bij het waarschuwen van partner(s).

In een vervolgafspraak kan worden nagegaan of de partner(s) gewaarschuwd zijn (zie ook module C4).

B2.8.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Bij een adequate therapie is het risico van overdracht waarschijnlijk binnen 24 uur verdwenen, maar over het algemeen wordt geadviseerd tot een week na de behandeling geen seksueel contact te hebben. Om ‘pingponginfecties’ te voorkomen moet(en) ook de seksuele partner(s) onderzocht, getest en behandeld worden. Indien dit advies niet kan worden opgevolgd, wordt aangeraden in elk geval een condoom (of bij beffen een beflapje) te gebruiken, ook als de partner gelijktijdig wordt behandeld (zie voor partnerbehandeling module C4).

B2.8.4 Overige maatregelen

Voorlichting

Het is van belang dat er zo snel mogelijk een gesprek wordt gehouden met de cliënt en voorlichting wordt gegeven over de besmettingsweg, de besmettelijke periode, de besmettelijkheid, behandeling en preventie. Daarnaast is het belangrijk om gedragsverandering te ondersteunen door counseling. Motivational interviewing kan hierbij een goed hulpmiddel zijn.

Inschakelen van andere instanties

Ter ondersteuning van bron en contactopsporing kan een beroep op de lokale GGD worden gedaan.

B2.9 Behandeling

B2.9.1 Primaire behandeling

Geadviseerd wordt om behandeling te starten als een van de onderstaande diagnostische testen positief is:

• een positieve amplificatietest (NAAT);
• een positieve kweek;
• een positief grampreparaat/methyleenblauwkleuring bij mannen (cave fout­positieve testuitslag ten gevolge van aanwezigheid van andere Neisseriaceae) (Leeman, 1996).

Behandeling kan eveneens worden gestart na afname van materiaal voor diagnostiek bij:

• syndroommanagement (behandeling instellen op basis van klachten);
• vaste seksuele partners (met onbeschermd seksueel contact) van patiënten met gonorroe;
• patiënten waarbij een conjunctivitis aanwezig is met vermoeden dat de cornea is aangedaan; deze patiënten dienen tevens verwezen te worden naar een oogarts voor gespecialiseerde behandeling.

Aanbevolen behandeling van gonorroe

Bij een klinisch verdachte gonorroe met positief grampreparaat:

• ceftriaxon 500 mg i.m., eenmalig (Ison, 2004; Bignell, 2011); poeder (500 mg) voor i.m. injectie oplossen in 2 ml lidocaïnehydrochloride 10 mg/ml (1%) oplossing (pijnpreventie).

Relatieve contra­indicaties: allergie voor cefalosporines of anafylactische reactie op penicilline. Volgens de literatuur is het risico op kruisreacties bij cefalosporines van de derde en vierde generaties (waaronder ceftriaxon) verwaarloosbaar bij personen, die penicilline­allergie hebben (Campagna, 2012; Pichichero, 2014). Bij een allergie voor lidocaïne, deze achterwege laten. Bij zwangeren kan lidocaïne veilig gebruikt worden.

Diverse recente Europese en VS­richtlijnen bevelen een combinatie van cefalosporine en azitromycine aan als eerste keuze voor de behandeling van ongecompliceerde gonorroe (Bignell, 2012; Lancaster, 2015;CDC, 2015). Voor deze herziening van de richtlijn zijn de argumenten hiervoor opnieuw gewogen, mede in het licht van de Nederlandse data (zie paragraaf B2.6.2) en wederom is deze combinatietherapie niet overgenomen als primaire keus vanwege:

• het vooralsnog uitblijven van gerapporteerde ceftriaxonresistentie en/of therapiefalen na ceftriaxonbehandeling in Nederland;
• het gebrek aan bewijs dat combinatietherapie effectief is voor de behandeling van ceftriaxonresistente gonorroe;
• het gebrek aan bewijs dat combinatietherapie effectief is in het vertragen of voorkomen van de verspreiding van gonorroeresistentie; en
• de al relatief hoge resistentie tegen azitromycine in Nederland (al jaren boven de 5% die WHO als afkappunt hanteert om een middel niet meer empirisch in te zetten) (zie figuur B2­1). Dit wordt ook ondersteund door uitkomsten van wiskundige modellering van de dynamiek van Ng (Xiridou, 2015).

Alternatieve behandeling van gonorroe

Alleen op geleide gevoeligheidsbepaling (kweek), bijvoorbeeld:

• ciprofloxacine 500 mg p.o., eenmalig; of:
• amoxicilline 3000 mg p.o., eenmalig.

Tweede keuze bij absolute contra­indicatie voor ceftriaxon i.m. en ontbreken van resistentiepatroon van de stam:

• azitromycine, 2000 mg p.o., eenmalig (4 tabletten van 500 mg).

Hoewel deze behandeling in het verleden bewezen effectief was (Handsfield, 1994) is intussen resistentie voor azitromycine en therapiefalen beschreven. In Nederland lag het resistentiepercentage in 2015 rond de 10% en het is niet onaannemelijk dat dit verder toeneemt. Daarnaast zijn de gastro­intestinale bijwerkingen bij deze dosering aanzienlijk groter dan na een dosering van 1 g, maar deze laatste dosering is niet bewezen effectief. Na orale behandeling met azitromycine is een controle middels NAAT 4 tot 6 weken na behandeling geïndiceerd.

In de meest recente IUSTI/WHO­richtlijn worden als alternatieve therapie bij ceftriaxon therapiefalen de volgende combinaties geadviseerd (Bignell, 2012):

• ceftriaxon 1000 mg i.m., eenmalig; en: azitromycine 2000 mg p.o., eenmalig;
• gentamicine 240 mg i.m., eenmalig; en: azitromycine 2000 mg p.o., eenmalig;
• spectinomycine (in Nederland op dit moment niet leverbaar) 2000 mg i.m., eenmalig; en: azitromycine 2000 mg p.o., eenmalig.

Voor alle 3 genoemde combinaties is op dit moment geen evidence over de effectiviteit voorhanden. Indien een kweek beschikbaar is, kan een antibioticum geselecteerd worden waar Ng nog wel gevoelig voor zou moeten zijn.

Behandeling van kinderen

Behandeling voor gonorroe bij kinderen kan worden overwogen als er een verhoogd risico voor infectie bestaat, bijvoorbeeld bij seksueel misbruik waarbij de dader mogelijk besmet is, als testen niet kunnen worden gedaan of worden geweigerd, als niet wordt verwacht dat het kind terugkomt voor behandeling, of als tijdens de follow­up klachten zijn ontstaan (Woods, 2005).

De behandeling van prepuberale kinderen in geval van gonorroe met vulvovaginitis bestaat uit:

• ceftriaxon 50 mg/kg i.m., eenmalig, maximaal 500 mg (zie Kinderformularium).

Bij gedissemineerde gonorroe geldt:

• ceftriaxon 50 mg/kg/24 uur i.v., gedurende 7 dagen.

Behandeling in bijzondere situaties (bij bewezen Ng infectie):

1. Faryngeale Ng­infectie:

• 1e keus: ceftriaxon 500 mg i.m., eenmalig;
• 2e keus: ciprofloxacine 500 mg p.o., eenmalig als op basis van kweek chinolonengevoelig.

2. Ng­infectie bij borstvoeding of zwangerschap:

• 1e keus: ceftriaxon 500 mg i.m., eenmalig;
• alternatief: op geleide gevoeligheidsbepaling (kweek), bijvoorbeeld amoxicilline 3000 mg p.o. (tetracyclines en chinolonen vermijden), eenmalig.

3. Anafylaxie voor penicilline (contra­indicatie voor eerste en tweede generatie cefalosporines (Campagna, 2012; Pichichero, 2014):

• ciprofloxacine 500 mg p.o., eenmalig (alleen bij door kweek bewezen gevoeligheid);
• azitromycine 2000 mg p.o., eenmalig 4 tabletten van 500 mg (met nacontrole, zie boven)

4. Ophthalmia neonatorum door Ng­infectie:

• 1e keus: ceftriaxon 50 mg/kg i.v. of i.m. (max. 125 mg);
• 2e keus: cefotaxim 100 mg/kg eenmalig i.m of i.v.

5. Gonokokkenconjunctivitis bij volwassenen:

• ceftriaxon 500 mg i.m., eenmalig;
• lokale ooglidhygiëne.

6. Gegeneraliseerde infectie (bacteriёmie):

• ceftriaxon 1000 mg i.m. of i.v., om de 24 uur gedurende 7 dagen; bij klinische verbetering en bewezen gevoeligheid voor ciprofloxacin kan overgegaan worden op ciprofloxacin 2 dd 500 mg na 48 uur.

Voor behandelingsadviezen ten aanzien van ‘syndromic management’ van de man met urethritisklachten (dysurie en/of exsudaat) bij een eerste visite, zie module A1.

B2.9.2 Nacontrole

Controle na behandeling is niet nodig indien behandeld is volgens de eerste keus standaardbehandeling (ceftriaxon i.m.).

Controle is wel geïndiceerd:

• na elke alternatieve behandeling van gonorroe en behandeling die niet conform bovenstaande richtlijn is geschied;
• bij persisterende klachten, (in dit geval ook kweek afnemen!);
• bij re­expositie aan onbehandelde bron (in dat geval ook testen op andere soa’s).

Uit oogpunt van monitoring van optredende resistentie is er op soapoliklinieken wel een plaats voor het controleren na behandeling van faryngeale gonorroe, omdat de behandeling daarvan minder effectief is dan de behandeling van ongecompliceerde anogenitale gonorroe. Er bestaat literatuur over het falen van cefixim (en ook bij cefuroxim­axetil) p.o. bij faryngeale gonorroe (Unemo, 2010) zelfs over het falen van ceftriaxon 250 mg en 500 mg daarbij, terwijl 1000 mg i.v. wel effectief was (Unemo, 2011). Geadviseerd wordt bij het falen van de behandeling van faryngeale gonorroe met hogere doses ceftriaxon te behandelen en tests of cure te herhalen tot deze negatief worden.

De controletest dient indien NAAT­onderzoek plaatsvindt minimaal 14 dagen na het beëindigen van de behandeling plaats te vinden. Hananta et al. beschrijven dat 36 van de 781 patiënten (4,6%) persisterende gonorroe hadden na behandeling bij een test of cure van 8 dagen (IQR 7-12 dagen). Bij een test of cure van 15-28 dagen was dit 1,0% (Hananta 2017). Kweekonderzoek met resistentiebepaling bij persisterende klachten kan al 1­2 dagen na het beëindigen van de behandeling gedaan worden.

Bij syndromale behandeling van gonorroe (op basis van evidente klachten of direct diagnostiek) wordt soms een mogelijke Ct­infectie wel al meebehandeld. Voorkeursbehandeling daarvoor is 1000 mg azitromycine eenmalig (zie verder module B1). Er is geen bewijs dat dit nuttig is bij een negatieve NAAT voor Ct.

Als algemene richtlijn: vanaf 24 uur na einde van de behandeling is een patiënt met gonorroe niet meer infectieus. Daarna behoeft de patiënt geen beschermende maatregelen tegen overdracht meer te nemen. Om partnerbehandeling mogelijk te maken kan een langere periode noodzakelijk zijn (zie verder paragraaf B2.8).