A7.1 Definitie ziektebeeld

Genitale ulcera zijn defecten, erosies, rhagaden in de huid en slijmvliezen in en rond de genitaliën en de anus. Inguïnale lymfadenitis uit zich door pijnlijke, gezwollen lymfeklieren in de lies.

A7.2 Oorzaak

Er zijn geen recente Nederlandse data voorhanden over de oorzaken en frequentie van genitale ulcera. In een prospectieve Parijse studie naar de etiologie van genitale ulcera werden onder 278 bezoekers, uitgevoerd bij een soapolikliniek van een universiteitsziekenhuis van 1995 tot 2005, de volgende diagnosen gesteld: bij 35% van de bezoekers werd primaire syfilis als oorzaak vastgesteld, bij 27% genitale herpes, bij 3% chancroïd, bij 1% lymphogranuloma venereum, bij 5% niet nader omschreven andere infecties en bij 32% werd geen infectieuze oorzaak gevonden (Hope­Rapp, 2010). In een Indiase studie werd in 1994 onder 277 bezoekers van 2 soapoliklinieken, die zich presenteerden met een genitaal ulcus, een vergelijkbaar percentage genitale herpes (26%) en ulcera zonder infectieuze oorzaak (34%) gevonden. Hier werd echter bij 23% chancroïd en in 10% primaire syfilis vastgesteld. Daarnaast was bij 7% van de personen met een genitaal ulcus sprake van meerdere verwekkers tegelijkertijd (in 5% ging het hierbij om genitale herpes plus chancroïd of syfilis) (Risbud, 1999). Op basis van deze bevindingen is het advies bij de presentatie van een genitaal ulcus, meerdere diagnosen op basis van de prevalentie in overweging te nemen en uit te sluiten. Omdat er in een derde van de gevallen geen soa wordt gevonden, is daarnaast een goede dermatologische kennis van de oorzaken van genitale ulcera een vereiste.

Syfilis en herpes genitalis

In Nederland worden syfilis en herpes genitalis relevant geacht voor elke presentatie van een genitaal ulcus. Als er intacte blaasjes aanwezig zijn (geweest) dient als eerste te worden gedacht aan genitale herpes, maar ook in die gevallen is diagnostiek naar syfilis geïndiceerd vanwege de mogelijkheid van een bijkomende T. pallidum­infectie. Doorgaans betreft het bij syfilis een of enkele, niet­pijnlijke laesies; bij herpes worden gewoonlijk multipele, pijnlijke laesies aangetroffen.

Lymphogranuloma venereum

Bij MSM met genitale ulcera en/of de aanwezigheid van inguïnale lymfeklierzwellingen dient ook aan lymphogranuloma venereum te worden gedacht.

Voor de verdere diagnostiek en behandeling van deze 3 ulceratieve soa’s wordt verwezen naar de specifieke modules in deel B. Daarnaast dient rekening te worden gehouden met chancroïd en granuloma inguïnale als importsoa, indien de patiënt seksueel contact in een endemisch gebied heeft gehad.

Chancroïd

Hieronder wordt een korte schets van de epidemiologie, de diagnostiek en de behandeling van chancroïd gegeven. Voor uitgebreide informatie wordt verwezen naar de Europese richtlijn voor diagnostiek en behandeling van chancroïd (Lautenschlager, 2017).

Chancroïd wordt veroorzaakt door de bacterie Haemophilus ducreyi. Zuidoost­Azië en Afrika zijn de belangrijkste endemische gebieden. De incidentie van chancroïd neemt af en wereldwijde eradicatie wordt als mogelijk doel geopperd.

Binnen 2 weken na besmetting ontwikkelen zich een of meerdere genitale ulcera die gekenmerkt worden door rafelige en soms ondermijnde randen. De diagnose is waarschijnlijk bij pijnlijke genitale ulcera en gevoelige suppuratieve inguïnale lymfadenopathie. In ernstige gevallen kan (ook na therapie) littekenvorming optreden. Bij directlichtmicroscopisch onderzoek van een uitstrijk uit de rand van het ulcus kan men gramnegatieve coccoïde bacteriën in “rail road track” formatie waarnemen. Lichtmicroscopisch onderzoek is echter niet sensitief genoeg om een zekere diagnose op te kunnen stellen. Kweekmethoden worden nog wel toegepast voor resistentiebepaling, maar zijn, voor zover bekend, nergens in Nederland mogelijk. Diagnostiek vindt bij voorkeur plaats door middel van NAAT. Er zijn diverse “in house” ontwikkelde moleculaire testen voor het aantonen van H. ducreyi voorhanden, onder meer bij het streeklaboratorium van de GGD Amsterdam.

Voor de behandeling komen diverse antibiotica in aanmerking waaronder azitromycine, ceftriaxon en ciprofloxacine. Bij een vermoeden op chancroïd is verwijzing naar een soa ter zake deskundige dermatoloog gewenst. Zie voor meer informatie de Europese richtlijn Chancroïd (Lautenschlager, 2017).

Granuloma inguinale

Dit is de andere importsoa, veroorzaakt door Klebsiella granulomatis, die hier kort aan bod komt omdat zij verder niet in de richtlijn wordt besproken. Voor uitgebreidere informatie wordt verwezen naar de recent verschenen richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van granuloma inguinale (O’Farrell, 2016).

De aandoening is endemisch in tropische landen zoals India, Papoea­Nieuw­Guinea, de Caraïben, centraal Australië en Zuid­Afrika. In al deze gebieden is echter sprake van een sterke afname in de incidentie. Granuloma inguinale (ook bekend als donovanosis en granuloma venereum) kan wereldwijd nu als een zeldzame aandoening worden gezien.

Granuloma inguinale wordt gekenmerkt door pijnlijke, langzaam progressieve, ulceratieve laesies op de genitalia of het perineum, veelal zonder regionale lymfadenopathie. De incubatieperiode is ongeveer 50 dagen. Ook subcutane granulomen kunnen optreden. Voor granuloma inguinale kan onderscheid gemaakt worden in een hypertrofische, sclerotische en necrotische vorm. De aandoening komt in 6% van de gevallen extragenitaal voor. Verspreiding van de infectie naar het bekken, de intra­abdominale organen, botten of de mond is mogelijk, maar zeldzaam. Voor diagnostiek wordt meestal gebruik gemaakt van ulcusuitstrijken of weefselbiopten waarin lichtmicroscopisch “Donovan bodies” zijn aan te tonen als donkergekleurde gramnegatieve inclusies van mononucleaire cellen. Kweekmethoden zijn niet routinematig beschikbaar. Er zijn “in house” NAAT­testen ontwikkeld (Mackay, 2006). Deze zijn echter, voor zover bekend, niet beschikbaar binnen Nederland. Voor behandeling komen diverse antibiotica in aanmerking waaronder azitromycine, cotrimoxazol en doxycycline. Bij een vermoeden op granuloma inguinale is verwijzing naar een soa ter zake deskundige dermatoloog aan te bevelen.

Andere oorzaken

Peniele ulcera ten gevolge van amoebeninfecties na insertief anaal contact zijn beschreven (Abdolrasouli, 2012). Naast alle infectieuze en seksueel overdraagbare oorzaken voor genitale ulcera is er een scala aan niet­soa­gerelateerde huidziekten die gepaard gaan met ulcera in het ano­genitale gebied. Hiertoe behoren aftose, erosieve balanitis, furunculosen, herpes zoster, carcinoom, “fixed drug eruption”, morbus Behçet, chronisch inflammatoire darmziekten, erythema exsudativum multiforme, stevens­johnsonsyndroom, tuberculose en amoebe­ulceraties. Dit onderstreept het belang voor een dermatologische verwijzing voor aanvullende diagnostiek en expertise indien infectieuze oorzaken zijn uitgesloten bij de presentatie van genitale ulcera.

A7.3 Epidemiologie

Soa’s in het algemeen en ulceratieve soa’s in het bijzonder hebben, vanwege de hogere kans op hivtransmissie, een grote impact op de morbiditeit en mortaliteit wereldwijd (Royce, 1997; Serwadda, 2003). In een studie uitgevoerd in een Parijse soapolikliniek bleek 27% van de patiënten met een genitaal ulcus hivpositief (Hope­Rapp, 2010).

Het epidemiologisch verloop van soa’s die met ulcera gepaard gaan kent een grote dynamiek in Nederland. Zo is thans (2016) een syfilisepidemie onder MSM gaande, in tegenstelling tot het midden van de jaren negentig van de vorige eeuw toen syfilis nauwelijks nog voorkwam (Fennema, 2000; Van den Broek, 2016). Chancroïd is de laatste decennia niet meer gerapporteerd nadat in de jaren zeventig van de 20e eeuw uitbraken in de Randstad zijn beschreven (Nayyar, 1979). Verder zijn er aanwijzingen dat in de westerse wereld het aantal anogenitale herpesinfecties veroorzaakt door HSV­1 de laatste decennia toeneemt (Ryder, 2009).

A7.4 Anamnese

Relevante vragen in geval van een genitaal ulcus die genitale herpes aannemelijker kunnen maken zijn of er eerdere episoden van ulcera hebben plaats gevonden en of er sprake is van prodromale verschijnselen (jeuk, tinteling, branderige sensaties op dezelfde locatie en voorafgaand aan het ontstaan van de ulcera). Verder dient (naast de medische voorgeschiedenis) de seksuele voorkeur, het risicogedrag en eerdere (klachten passend bij een) soa te worden uitgevraagd. Een reisanamnese van de afgelopen 3 maanden is noodzakelijk indien er een vermoeden bestaat voor een importsoa.

A7.5 Lichamelijk onderzoek

Ziekten die met genitale ulcera gepaard gaan, kennen een grote klinische variabiliteit die elkaar deels overlappen. Dit maakt diagnostiek, alleen op basis van de presentatie en zonder aanvullende laboratoriumconfirmatietesten, onbetrouwbaar. Nauwkeurige inspectie van het anogenitale gebied en de mond op defecten, erosies en/of rhagaden is noodzakelijk, naast inspectie van de overige huid. Vooral dient men bedacht te zijn op roseolen (syfilis stadium 2) en schietschijflaesies (erythema exsudativum multiforme).

In veel gevallen is er bij een ulcus aan de externe genitalia sprake van inguïnale lymfadenitis. Als het ulcus zich echter intravaginaal of in de anale regio bevindt, kan inguïnale lymfadenopathie afwezig zijn, omdat de drainerende klieren van deze regionen merendeels in het kleine bekken liggen en niet door middel van uitwendig lichamelijk onderzoek kunnen worden opgemerkt.

A7.6 Diagnostiek

Goede diagnostiek staat of valt met een schoon ulcus. Van belang is dat de wond vrij is van necrotisch materiaal en bloedresten omdat deze het donkerveldonderzoek waardeloos maken en bij NAAT­onderzoek inhibitie veroorzaken. Ulcera kan men schoonmaken met droge gazen of gazen gedrenkt in fysiologische zoutoplossing. Als de necrotische laag vast aan de ulcusbodem zit, kan men het ulcus enkele uren of overnacht voorweken met behulp van fysiologische zoutgazen die, afgedekt met huishoudfolie, met behulp van pleisters of Tubigrip® kunnen worden gefixeerd. Zoals hierboven al vermeld zijn in de Nederlandse situatie syfilis en herpes genitalis de meest voorkomende ulceratieve soa. Indien de patiënt echter seksueel contact buiten Europa heeft gehad, zijn ook de overige non­endemische soa’s (chancroïd, granuloma inguinale) mogelijke oorzaken.

Donkerveldmicroscopie stelt de behandelaar in staat om via directe diagnostiek syfilis aan te tonen. Hiermee kan bij een positieve bevinding de patiënt al tijdens het eerste consult worden behandeld. Vanuit het oogpunt van de publieke gezondheid is donkerveldmicroscopie daarmee een welkom gereedschap omdat hiermee de verdere transmissie op de meest korte termijn is te voorkomen. Het giemsapreparaat (tzancktest) voor de sneldiagnostiek van genitale herpes is obsoleet vanwege de lage sensitiviteit (Patel, 2011). NAAT­testen op een ulcusuitstrijk zijn inmiddels de standaard voor herpesdiagnostiek. Directe HSV­detectie met behulp van fluorescentie gelabelde antistoffen (immunofluorescentie) of een enzym immuno assay (EIA) is niet specifiek voor het HSV­type. Bovendien is, vanwege de matige sensitiviteit, confirmatie met behulp van NAAT noodzakelijk. In de laatste jaren is er grote vooruitgang geboekt in de ontwikkeling van NAAT voor een aantal infectieuze verwekkers die genitale ulcera kunnen veroorzaken zoals herpessimplexvirus­1 en ­2, T. pallidum, H. ducreyi en Ct biovar LGV (Heymans, 2010; Koek, 2006; Morré, 2008).

Bij elk genitaal ulcus dient syfilis te worden uitgesloten met behulp van serologische diagnostiek*, ook indien NAAT op T. pallidum plaatsvindt. Standaard vindt eerst screenend onderzoek op treponemale antistoffen (TPPA, FTA of EIA) plaats. Bij een positieve bevinding wordt de uitslag geconfirmeerd met een non­treponemale antistoftest (RPR of VDRL). Indien de eerste serologische bepaling negatief is, wordt de test na 3, 6 en 12 weken herhaald, gerekend vanaf het moment van ontstaan van het ulcus, vanwege een mogelijke late seroconversie.

* De werkgroep kon over de aanbeveling met betrekking tot syfilisdiagnostiek bij ulcera geen volledige consensus bereiken. Dit heeft te maken met het verschil in risico op syfilis binnen de populaties van huisartsenpraktijken ten opzichte van die bij soapoliklinieken. Een huisarts kan op basis van de seksuele anamnese overwegen af te zien van syfilisdiagnostiek. De klinische presentatie van ulcera kan niet de reden zijn er vanaf te zien, omdat deze atypisch (bijvoorbeeld herpetiform) kan zijn en dubbelinfecties (dus HSV en syfilis) niet uit te sluiten zijn.

Elk genitaal ulcus met de verdenking van een soa rechtvaardigt een hivtest waarbij een vierde generatie ELISA­test geadviseerd wordt. Vanwege de mogelijke “window phase” en een verlate seroconversie geldt ook hier het advies bij een eerste negatieve uitslag de hivtest te herhalen na 12 weken, gerekend vanaf het moment van ontstaan van het ulcus, of eerder indien klachten bij acute hivinfectie optreden (zie module C2).

A7.7 Aanvullend klinisch beleid bij genitale ulcera en inguïnale lymfadenitis

Bij de aanwezigheid van fluctuerende lymfeklierzwellingen kan de inhoud in een injectiespuit worden geaspireerd via een dikke holle naald. De zodoende verkregen pus moet wat betreft soadiagnostiek worden onderzocht op Ct (NAAT) en Ng (NAAT, kweek). De sensitiviteit is echter vaak teleurstellend (ook bij NAAT) vanwege het in grote mate aanwezige necrotisch materiaal en de proteolytische enzymen die de polymerase enzymen gebruikt voor NAAT, kunnen remmen (De Vries, 2012). Een verwijzing naar een soa ter zake deskundig dermatoloog is aan te bevelen indien er een verdenking bestaat op importsoa, LGV of een mogelijke dermatologische (niet infectieuze) oorzaak.

A7.8 Behandeling

Zie voor de behandeling van syfilis, lymphogranuloma venereum en herpetische ulcera de modules B3, B1 en B4. Voor de behandeling van donovanosis wordt verwezen naar de publicatie van O’Farrell uit 2016 en voor de behandeling van chancroïd naar die van Lautenschlager uit 2017.

A7.9 Valkuilen

De meeste antibiotica beïnvloeden de diagnostiek van soa negatief. Zo kan door de voortijdige behandeling van een vroeg incuberende syfilisinfectie de serologie negatief blijven (syphilis décapitée). Daarom is bij elk genitaal ulcus gerichte diagnostiek geïndiceerd alvorens antibiotische therapie te starten.