Doseringsstrategieën voor antipsychotica

Beoordeeld: 01-01-2012

Uitgangsvraag

Wat is de optimale dosering bij een eerste psychose?
Wat is de optimale dosering bij een recidiefpsychose?
Wat is de juiste onderhoudsdosering?

Aanbeveling

Volg in eerste instantie de aanbevolen doseringen in tabel 4.3 (zie samenvatting literatuur).

Geef bij patiënten met een eerste psychose een lagere dosering dan bij multipele-episodepatiënten.

Als een antipsychoticum onvoldoende effectief is, ga dan na of de dosering ongeveer overeenkomt met de maximaal aanbevolen dosering. Bepaal eventueel een spiegel en verhoog zo nodig.

Geef patiënten boven de 50 jaar en naarmate de leeftijd verder vordert lagere doseringen rekening houdend met effectiviteit en bijwerkingen.

Individueel maatwerk blijft aangewezen bij het vaststellen van de juiste doseringsstrategie. De indruk bestaat dat vaak onvoldoende hoge doseringen worden beproefd en dat daarom te snel wordt gewisseld.

Overwegingen

Van groot belang is hier dat de aanbevolen doseringen gebaseerd zijn op de gemiddelde effectiviteit van een middel in een groep, of in groepen onderzoekspatiënten. Dit geldt zowel voor de orale als voor de parenterale toedieningsvormen. Afhankelijk van allerlei factoren, waaronder lichaamsgewicht, sekse, etniciteit, eerdere ervaringen van déze individuele patiënt met antipsychotica, en geschat risico van de nadelen van onder- versus overdosering, zal de clinicus een initiële dosis kiezen binnen het aanbevolen doseringsbereik en vervolgens de dosering aanpassen op grond van het beloop.

Voor alle antipsychotica geldt dat er grote individuele verschillen bestaan in de effectiviteit, die voor een deel te maken hebben met de genetisch bepaalde activiteit van het cytochroomenzymsysteem, waardoor er snelle, langzame en intermediaire metaboliseerders zijn. Ook enzyminductie of inhibitie door andere geneesmiddelen of voedingsstoffen, sekse, individuele gevoeligheid, en afkeer van en tolerantie voor bepaalde bijwerkingen zijn van belang. Alle algemene regels voor de dosering zijn dus niet noodzakelijkerwijs voor een individu geldig. De lagere dosisbreedten zijn voor de middelen die na 1990 zijn geregistreerd, redelijk goed vastgesteld door industrie-gesponsorde dubbelblinde vaste dosisstudies. De bovengrens van het dosisbereik van een aantal antipsychotica is niet bekend. Dat geldt voor aripiprazol, olanzapine en quetiapine. Sommige patiënten kunnen pas responderen bij een hogere dosering dan de aangegeven dosis. De clinicus zal deze afwegingen met zijn patiënt moeten doornemen om tot een optimale doseringsstrategie te komen. Daarbij kan bepaling van de bloedspiegel een rol spelen, zie module ‘Het nut van bloedspiegelbepaling'. Van belang is om steeds goed te documenteren waarom men van de geregistreerde aanbevolen doseringsbreedte afwijkt. De werkgroep heeft de indruk dat er in het algemeen te snel wordt besloten dat een bepaald middel niet effectief is, terwijl de maximaal aanbevolen dosering nog niet is toegepast.

In tegenstelling tot wat vaak gedacht wordt, toonden Agid et al. (2003) aan dat de vroege respons op antipsychotica (in de eerste dagen) het langetermijneffect kan voorspellen. De eerste twee weken van behandeling geven meer verbetering dan alle tweewekelijkse perioden daarna. Derks et al. (2010) toonde met de EUFEST-data aan dat op basis van beoordelingen op baseline en na twee weken de remissiestatus binnen twaalf maanden bij 61% van de patiënten correct voorspeld wordt. Dit percentage steeg naar 63% respectievelijk 68% met beoordelingen op vier respectievelijk zes weken. Een goede c.q. slechte respons in de eerste weken is een voorspeller van goede dan wel slechte respons op lange termijn.

Onderbouwing

Achtergrond

De literatuur over optimale doseringen van antipsychotica is complex. De zuiverste benadering voor het vaststellen van verschillen tussen doseringen zijn trials met een fixed-dose-strategie. Davis en Chen (2004) hebben in een meta-analyse, voornamelijk op deze trials gebaseerd, voor een groot aantal antipsychotica een dosis-responscurve berekend. Op basis van dezelfde of soortgelijke gegevens werden in de literatuur veelgebruikte equivalenties afgeleid. De meeste trials waarop Davis en Chen (2004), Buchanan et al. (2010) en Woods (2003) hun analysen baseren, zijn registratiestudies van de producenten. Voor de beoordeling van de toepasbaarheid van meeste psychofarmaca zijn RCT's echter weinig bruikbaar (Loonen, 2009). Bovendien hebben Heres et al. (2006) aangetoond dat in trials waarin antipsychotica onderling vergeleken werden, bias een rol speelt ten gunste van het middel van de sponsor. Daarbij spelen dosisverschillen een grote rol. Maar ook zonder deze bezwaren is deze schijnbaar zuiverste benadering niet vrij van bias.

Een ander uitgangspunt zijn equivalente doseringen. Daarbij worden verschillende definities van equivalente doseringen gebruikt. De meest strikte is equivalentie op basis van dopamine-D2-bezetting. Er zijn aanwijzingen dat antipsychotische werkzaamheid, subjectieve respons en extra- piramidale bijwerkingen van antipsychotica direct samenhangen met de bezetting van dopamine-D2-receptoren (De Haan et al., 2003; Lambert et al.,2003; McEvoy et al., 1991; Naber et al., 2005; Van Nimwegen et al., 2008). Zie ook module ‘Patiëntenperspectief keuze antipsychoticum’. Op basis hiervan kan men ervan uitgaan dat voor die effecten doses gelijkwaardig zijn die evenveel dopaminereceptoren bezetten (Kapur & Seeman, 2001; Nyberg et al.,1995; Tauscher & Kapur, 2001). Een argument voor dit uitgangspunt is dat van een aantal goed onderzochte antipsychotica de klinisch gebruikelijke doseringen leiden tot ongeveer gelijke dopamine-D2-bezetting, maar niet tot ongeveer gelijke bezetting van andere receptoren (Tauscher & Kapur, 2001). Aangezien men niet mag concluderen dat bezetting van die andere receptoren geen enkele klinische betekenis heeft, kan het hanteren van dosisequivalenties op basis van dopamine-D2-bezetting echter te strikt zijn.

Een andere definitie van dosisequivalentie omzeilt dit probleem door uit te gaan van klinisch gebruikelijke doseringen. Het uitgangspunt is dat daarin ook andere eigenschappen van een middel verdisconteerd zijn zoals sedatieve eigenschapen (die aan het effect kunnen bijdragen) of bijwerkingen (die een hogere dosering verhinderen). Op basis van het oordeel van experts komt men dan tot equivalentietabellen (Andreasen et al., 2010; Gardner et al., 2010). Het nadeel van deze methode is dat zij historisch gegroeide doseringsgewoonten van experts weergeeft die voor een deel gebaseerd zijn op de door fabrikanten aanbevolen doseringen en die niet altijd rationeel zijn (Citrome et al., 2009).

Samenvattend blijkt geen der methoden vrij van problemen. Toch is tot op zekere hoogte uit de in het voorafgaande genoemde gegevens te destilleren welke doseringsstrategie optimaal is voor patiënten met schizofrenie.

Conclusies

Niveau 1

Het is aangetoond dat bij patiënten die niet eerder met antipsychotica zijn behandeld, een lagere dosering voldoende kan zijn.

A1: Salimi et al., 2009.

A2: McEvoy, 1991; Merlo et al., 2002.

Niveau 2

Het is aannemelijk dat bij oudere patiënten (> 50) op geleide van symptomatologie en bijwerkingen de dosering geleidelijk verlaagd dient te worden.

A2: Uchida & Mamo, 2009.

Niveau 1

Het is aangetoond dat bij onderhoudsbehandeling de volgende doses van decanoaten meestal voldoende werkzaam zijn: flufenazine 25 mg per twee weken, flupentixol 25 mg per twee weken en haloperidol 50 mg per vier weken.

A1: Kane, 1996.

Niveau 2

Het is aannemelijk dat bij onderhoudsbehandeling een dosering van 0,5 tot eenmaal de ddd voldoende is.

A2: Takeuchi, 2010.

Samenvatting literatuur

Optimale dosering bij herhaalde behandeling

Aangezien geen van de methoden voor bepaling van de optimale dosis volledig betrouwbaar is, wordt in tabel 4.3, net als in de recente NICE-richtlijn (NICE, 2010) uitgegaan van de aanbevolen doses in de Summary of Product Characteristics (SMPC). Van een aantal antipsychotica zijn gegevens in de literatuur bekend die aanleiding geven tot afwijkingen van de aanbevolen doseringen in de smpc. Ter vergelijking is per middel de defined daily dose (DDD) van de WHO opgenomen. De DDD is de veron¬derstelde gemiddelde onderhoudsdosering in mg per dag voor een geneesmiddel bij volwassenen, ontwikkeld door de WHO Collaborating Centre for Drugs Statistics Methodology. Van de volgende middelen zijn niet voldoende gegevens bekend in de literatuur over doseringen: broomperidol, chloorprotixeen, flupentixol, fluspirileen, penfluridol, periciazine, pimozide, pipamperon, zuclopentixol. Dat betekent dat er geen afwijkingen van de doseringen in de smpc kunnen worden aanbevolen, zo dat al nodig zou zijn. Het is echter waarschijnlijk dat in de smpc aanbevolen doseringen voor een aantal van deze middelen te hoog zijn, net als bij haloperidol. Dit is bij de toelichting in tabel 4.3 opgenomen.

Optimale dosering bij patiënten die niet eerder met antipsychotica zijn behandeld

Bij eerste psychosen wordt aanbevolen lager te doseren dan bij acute exacerbaties of bij onderhoudsbehandeling van patiënten met multipele episoden (Weiden et al., 2007; Salimi et al., 2009; NICE, 2010). McEvoy et al. (1991) stelden vast dat bij medicatienaïeve patiënten lagere doseringen voldoende zijn. De gemiddelde dosering haloperidol om extrapiramidale verschijnselen te veroorzaken, de zogeheten neuroleptic threshold, was bij patiënten die nog niet eerder met antipsychotica waren behandeld ongeveer de helft van die van patiënten die eerder met antipsychotica waren behandeld (2,1 versus 4,3 mg per dag) en deze doseringen bleken over het algemeen werkzaam. Vergelijkbare resultaten zijn ook voor risperidon gerapporteerd, het eerst door Merlo et al. (2002) en later ook door andere auteurs, waarbij 4 mg per dag meer bijwerkingen op de fijne motoriek te zien gaf en geen beter effect dan 2 mg per dag. Veel experts zijn het erover eens dat patiënten met een eerste psychotische episode met lagere doseringen behandeld kunnen worden (Weiden et al., 2007; Salimi et al., 2009; NICE, 2010).

Juiste onderhoudsdosering

Davis en Chen (2004) stellen dat er onvoldoende onderzoekgegevens beschikbaar zijn over onderhoudsbehandeling, vooral over dosisverlaging in de onderhoudsfase. Hoewel veel richtlijnen aanzienlijke dosisverlagingen voorstellen, is daar bijna geen bewijs voor. Een recente meta- analyse door Takeuchi et al. (2010) toont dat een lage dosering (> 0,5 maar < 1,0 DDD-unit) geen nadelige effecten had in de zin van algemeen falen van behandeling en ziekenhuisopname, maar zeer lage dosering (< 0,5 DDD) wel. Onderzoek met depots van flufenazine, flupentixol en haloperidol laat zien dat werkzame onderhoudsdoseringen liggen rond de 25 mg per twee weken flufenazinedecanoaat, 50 mg per vier weken haloperidol-decanoaat, of 25 mg per twee weken flupentixoldecanoaat (Kane, 1996).

Dit komt overeen met ongeveer 2,5 mg per dag van elk van deze middelen. Hogere doses zijn niet veel werkzamer, maar kunnen wel meer bijwerkingen veroorzaken (Kane, 1996). Er zijn tot slot studies gedaan naar de doseringen die in de praktijk worden voorgeschreven voor verschillende leeftijdsgroepen. Daaruit bleek dat de hoogte van de voorgeschreven dosering geleidelijk toeneemt na de eerste episode tot de leeftijd van 30 jaar, dan een plateau bereikt en weer daalt na een leeftijd van 50 jaar (Uchida & Mamo, 2009).

Tabel 4.3 Doses van antipsychotica geregistreerd voor de behandeling van schizofrenie, volgens de SMPC met aanbevolen afwijkingen volgens deze richtlijn.

Gemiddelde dosis volgens SmPC, mg/dag tenzij anders aangegeven (aanbevolen afwijkingen)

Generieke naam	Begindosis	Onderhouds-dosis	Optimaal effectbereik	Maximaal	DDD volgens de WHO	Toelichting
Aripiprazol	10-15 (5-10)	15 (5-20)	10-30 (5-20)	(30)	15	Mogelijk is 10 mg de optimale dosis en hebben doses boven de 20 mg geen voordelen (Mace & Taylor, 2009).
Broomperidol	Laag	5	1-15	50	10	Hoge doses zijn obsoleet. Broomperidol is zo nauw verwant aan haloperidol dat waarachijnlijk dezelfde doseringen aangehouden kunnen worden.
Chloorprotixeen	50-100	100-200	100-300	1200	300	Hoge doses zijn obsoleet. Een dosering van 500 mg komt ongeveer overeen met 10 mg haloperidol.
Clozapine	12,5-25	300	-	900	300	Zie paragraaf 7.1.
Flupentixol	Laag		5-20	40	6	Hoge doses zijn obsoleet. Een dosering van 10 mg komt ongeveer overeen met 10 mg haloperidol.
Fluspirileen	-	4-8/week	1-12/week	-	0,7	-
Haloperidol	2-10	(4)	(2-10)	20-60 of meer 8 (20)		Hoge doses zijn obsoleet (Oosthuizen et al, 2001; Stone et al, 1995). Een onderhoudsdosis van 4 mg en een maximale dosis van 10 mg lijkt reëel (Buckley & Correll, 2008; Gardner et al, 2010; Stone et al, 1995; Tauscher & Kapur, 2001; Woods, 2003).
Olanzapine	10	15	5-20	(30)	10	20 mg is waarschijnlijk niet de maximaal werkzame dosis (Davis & Chen, 2004; Lerner, 2003).
Paliperidon	6	6	3-12		6	Een gemiddelde dagdosis van 12 mg is waarschijnlijk equivalent aan 4 mg risperidon (Nazirizadeh et al., 2010).
Penfluridol	10-20/week	20-60/week	100/week		6	-
Perfenazine	8-24	(20)	16-64(8-20)	64 (32)	30	Een gemiddelde dosis van 20 mg met een maximum van 32 is waarschijnlijk voldoende (Lieberman et al, 2005).
Periciazine	-	20-60	-	90	50	-
Pimozide	1-2	2-6	1-8	20	4	-
Pipamperon	40-80			360	200	-
Quetiapine	300	400-800		800 (1.200)	400	800 mg is waarschijnlijk niet de maximaal werkzame dosis (Citrome et al., 2009).
Risperidon	2	-	4-6	16	5	-
Sertindol	4	12-20	-	24	16	-
Sulpiride	200	100-200	600-800	-	800	-
Zuclopentixol	10-50	20-40		150	30	Hoge doses zijn obsoleet. Een dosering van 40 mg komt ongeveer overeen met 10 mg haloperidol.

Alle SmPCs zijn geraadpleegd in 2010 via https://www.geneesmiddeleninformatiebank.nl/nl/ of https://www.ema.europa.eu/en/medicines

De defined daily dose (DDD) is afkomstig van https://www.whocc.no/ddd/definition_and_general_considera/ (in 2010 geraadpleegd).

DDD = defined daily dose

SmPC = Summary of Product Characteristics

Referenties

Davis, J.M., & Chen, N. (2004). Dose response and dose equivalence of antipsychotics. Journal of clinicalpsychopharmacology, 24(2), 192-208.
Buchanan, R.W., Kreyenbuhl, J., Kelly, D.L., Noel, J.M., Boggs, D.L., Fischer, B.A., et al. (2010). The 2009 schizophrenia PORT psychopharmacological treatment recommendations and summary statements. Schizophrenia bulletin, 36(1), 71-93.
Woods, S.W. (2003). Chlorpromazine equivalent doses for the newer atypical antipsychotics. The Journal of clinical psychiatry, 64(6), 663-667.
Loonen, A.J.M. (2009). De prijs van EBM. Moderne bedreigingen van de kwaliteit van de farmacotherapie. Medisch contact, 64, 1170-1173.
Heres, S., Davis, J., Maino, K., Jetzinger, E., Kissling, W., & Leucht, S. (2006). Why olanzapine beats risperidone, risperidone beats quetiapine, and quetiapine beats olanzapine: An exploratory analysis of head-to-head comparison studies of second-generation antipsychotics. The American journal of psychiatry, 163(2), 185-194.
Haan, L. de, Bruggen, M. van, Lavalaye, J., Booij, J., Dingemans, P.M., & Linszen, D.(2003). Subjective experience and D2 receptor occupancy in patients with recent-onset schizophrenia treated with low-dose olanzapine or haloperidol: A randomized, double-blind study. The American journal of psychiatry, 160(2), 303-309.
McEvoy, J.P, Hogarty, G.E., & Steingard, S. (1991). Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia: A controlled study of the neuroleptic threshold and higher haloperidol dose. Archives of generalpsychiatry, 48(8), 739-745.
Naber, D. (1995). A self-rating to measure subjective effects of neuroleptic drugs, relationships to objective psychopathology, quality of life, compliance and other clinical variables. International clinical psychopharmacology, 10(Suppl. 3), 133-138.
Nimwegen, L. van, Haan, L. de, Beveren, N. van, Laan, W., Brink, W. van den, & Linszen, D. (2008). Obsessive-compulsive symptoms in a randomized, double-blind study with olanzapine or risperidone in young patients with early psychosis. Journal of clinical psychopharmacology, 28(2), 214-218.
Kapur, S., & Seeman, P. (2001). Does fast dissociation from the dopamine d(2) receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis. The American journal of psychiatry, 158(3), 360-369.
Nyberg, S., Nordström, A.L., Halldin, C., & Farde, L. (1995). Positron emission tomography studies on D2 dopamine receptor occupancy and plasma antipsychotic drug levels in man. International clinicalpsychopharmacology, 10(Suppl. 3), 81-85.
Tauscher, J., & Kapur, S. (2001). Choosing the right dose of antipsychotics in schizophrenia: Lessons from neuroimaging studies. CNS drugs, 15(9), 671-678.
Andreasen, N.C., Pressler, M., Nopoulos, P., Miller, D., & Ho, B.C. (2010). Antipsychotic dose equivalents and dose-years: A standardized method for comparing exposure to different drugs. Biologicalpsychiatry, 67(3), 255-262.
Gardner, D.M., Murphy, A.L., O'Donnell, H., Centorrino, F., & Baldessarini, R.J. (2010). International consensus study of antipsychotic dosing. The American journal of psychiatry, 167(6), 686-693.
Citrome, L., Reist, C., Palmer, L., Montejano, L., Lenhart, G., Cuffel, B., et al. (2009). Dose trends for second-generation antipsychotic treatment of schizophrenia and bipolar disorder. Schizophrenia research, 108(1-3), 238-244.
NICE. (2010): National Collaborating Centre for Mental Health (NCCMH)
Weiden, P.J., Preskorn, S.H., Fahnestock, P.A., Carpenter, D., Ross, R., & Docherty, J.P. (2007). Translating the psychopharmacology of antipsychotics to individualized treatment for severe mental illness: A Roadmap. The Journal of clinicalpsychiatry, 68(Suppl. 7), 1-48.
Merlo, M.C., Hofer, H., Gelde, W., Berger, G., Ventura, J., Panhuber, I., et al. (2002). Risperidone, 2 mg/day vs. 4 mg/day, in first-episode, acutely psychotic patients: Treatment efficacy and effects on fine motor functioning. The Journal of clinicalpsychiatry, 63(10), 885-891.
Uchida, H., Suzuki, T., Takeuchi, H., Arenovich, T., & Mamo, D.C. (2010). Low dose vs. standard dose of antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. J Schizophrenia Research.
Kane, J.M. (1996). Drug therapy: Schizophrenia. New England journal of medicine, 334, 34-41.
Uchida, H., & Mamo, D.C. (2009). Dosing of antipsychotics in schizophrenia across the life-spectrum. Progress in neuro-psychopharmacology & biologicalpsychiatry, 33(6), 917-920.
Agid, O., Kapur, S., Arenovich, T., & Zipursky, R.B. (2003). Delayed-onset hypothesis of antipsychotic action: A hypothesis tested and rejected. Archives of generalpsychiatry, 60(12), 1228-1235.
Derks, E.M., Fleischhacker, W.W., Boter, H., Peuskens, J., & Kahn, R.S.; EUFEST Study Group. (2010). Antipsychotic drug treatment in first-episode psychosis: Should patients be switched to a different antipsychotic drug after 2, 4, or 6 weeks of nonresponse? Journal of clinical psychopharmacology, 30(2), 176-180.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2012

Laatst geautoriseerd : 01-01-2012

Geplande herbeoordeling :

Herziening

Vanaf heden zal de Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie vanuit de Nederlandse beroepsvereniging voor psychiaters (Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie, NVvP) worden ontwikkeld als ‘levende richtlijn’, waarbij jaarlijks een update zal verschijnen van een deel van de richtlijn. De kerngroep en methodologische ondersteuners zullen doorlopend bij dit traject betrokken blijven. De agenda voor de updates van de eerstkomende jaren zal bekend gemaakt worden door de NVvP.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

Voorwoord

Deze herziene Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie is in opdracht van ZonMw, voor het programma Kennisbeleid Kwaliteit en Curatieve Zorg (KKCZ), ontwikkeld door de werkgroep Multidisciplinaire richtlijn Schizofrenie. In de werkgroep, voorgezeten door drs. W. van Ewijk, waren beroepsverenigingen en organisaties vertegenwoordigd die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met schizofrenie. De werkgroep is methodologisch en organisatorisch ondersteund door medewerkers van het Trimbos-instituut en het Kenniscentrum Phrenos. De Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) trad op als hoofdaannemer.

Aanleiding en uitgangspunten

Een belangrijke aanleiding voor deze herziening vormen de knelpunten bij het invoeren in de praktijk van effectieve interventies uit de Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie uit 2005. Sinds 2006 hebben in twee doorbraakprojecten 30 teams uit 28 verschillende ggz-instellingen ervaringen opgedaan met het invoeren van de richtlijn. De implementatie leverde mooie resultaten op: de schizofreniezorg is volop in beweging, waarbij het invoeren van de richtlijn een belangrijk uitgangspunt vormt. Tijdens de doorbraakprojecten bleek echter wel dat de richtlijn van 2005 belangrijke steken laat vallen in een toepasbare uitwerking van aanbevelingen en in de samenhang tussen onderzoeksbevindingen en aanbevelingen.

Een tweede, niet minder belangrijke aanleiding vormt de kennis over nieuwe wetenschappelijke inzichten. Voor de richtlijn uit 2005 is gezocht naar tot juni 2003 verschenen publicaties. Vanaf die datum is voor verschillende onderwerpen nieuwe evidentie verschenen. Deze nieuwe inzichten kunnen leiden tot wezenlijke aanpassing in de zorg voor mensen met schizofrenie. Op basis van een voorstudie van Cees Slooff (psychiater, verbonden aan de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie en de Schizofrenie Stichting Nederland) kan geconcludeerd worden dat in een update herziening gewenst is van diverse effectieve interventies, zoals vaktherapieën, elektroconvulsieve therapie, psychotherapie, rehabilitatie en FACT (Functional (functie-) Assertive Community Treatment). Actueel onderzoek wijst uit dat bij deze interventies gezondheidswinst behaald kan worden, zoals verbetering van sociaal functioneren, informatieverwerking, kennis, domeinvaardigheden, compliance, coping met symptomen, en heropnames. Daarnaast dienen ook conclusies over nieuwe interventies toegevoegd te worden, zoals over transcraniële magnetische stimulatie en hallucinatiegerichte integratieve therapie (HIT). Gezondheidswinst hier betreft afname in ernst en frequentie van hallicunaties, en minder bijwerkingen. De werkgroep Multidisciplinaire richtlijn Schizofrenie heeft deze herziene multidisciplinaire richtlijn opgesteld volgens een tweetal uitgangspunten.

Richtlijnontwikkeling is geen doel op zich is, maar dient op de eerste en de laatste plaats de kwaliteit van zorg.
De patiënt moet er beter van worden en de hulpverlener moet er daadwerkelijk steun van ondervinden. Het is nadrukkelijk niet de bedoeling een bureaucratisch keurslijf van regelgeving te ontwerpen dat in iedere spreekkamer een blok aan het been is en waarin ook patiënten zich niet herkennen.

Doel en doelgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld als hulpmiddel. Het is in het algemeen een document met aanbevelingen en handelingsinstructies: voor herkenning, diagnostiek, behandeling en herstel van mensen met schizofrenie. Deze richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de praktijkvoering van alle professionals die betrokken zijn bij de zorgverlening voor mensen met schizofrenie. Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overige overwegingen geeft de richtlijn een overzicht van goed (‘optimaal') handelen, als waarborg voor kwalitatief hoogwaardige zorg. De richtlijn kan tevens richting geven aan de onderzoeksagenda voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van schizofrenie.

Dit document heeft tot doel een leidraad te geven voor diagnostiek en behandeling van volwassenen met schizofrenie. Het moet gezien worden als een moederrichtlijn, waarvan een vertaling kan plaatsvinden naar monodisciplinaire richtlijnen van afzonderlijke beroepsgroepen, en waarin aanknopingspunten te vinden zijn voor lokale protocollen. De werkgroep moedigt het opstellen van lokale protocollen op basis van deze richtlijn aan, omdat dat bevorderlijk is voor de implementatie van de in de richtlijn beschreven optimale zorg. Indien de aanbevelingen uit deze richtlijn in de concrete situatie niet aansluiten bij de wensen of behoeften van de patiënt, moet het in principe mogelijk zijn beredeneerd af te wijken van de richtlijn, tenzij de wensen of behoeften van de patiënt naar de mening van de behandelaar de patiënt kunnen schaden, dan wel geen nut hebben.

Samenstelling werkgroep

Leden kerngroep

Dr. R. Bruggeman, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
Drs. W.M. van Ewijk, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) (voorzitter kerngroep en werkgroep).
Prof.dr. M. van der Gaag, Nederlands Instituut van Psychologen (NIP).
M. Lansen BN, Vereniging Anoiksis.
Dr. B.K.G. van Meijel, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
Prof. dr. J.P. Selten, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
Dr. C.J.A.J. Slooff, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
Prof. dr. J. van Weeghel, Kenniscentrum Phrenos.

Overige werkgroepleden

De werkgroep bestond uit de leden van de kerngroep en de volgende leden.

C. van Alphen, Vereniging Anoiksis.
M. Ammeraal Msc, Ergotherapie Nederland (EN).
C. Blanke, Vereniging Anoiksis.
Drs. N. Boonstra, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
Drs. H. Boumans, Vereniging Ypsilon.
Drs. F.L. Dekker, Nederlandse Vereniging Verzekeringsgeneeskunde (nvvg).
R. van Gool (Master Aavanced Nursing Practice), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
Dr. O. de Haas, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
Dr. C. Henquet, Nederlands Instituut van Psychologen (NI P).
Dr. H. Knegtering, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
Drs. M.J. Krans, Nederlandse Vereniging van artsen somatisch werkzaam in de psychiatrie (NVASP).
Prof.dr. A.J.M. Loonen, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
Drs. P.D. Meesters, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP), afdeling ouderenpsychiatrie.
Drs. G. Miltenburg, Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB).
Dr. M.J.T. Oud, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG).
Drs. J. van der Plas, Nederlandse Vereniging voor Psychotherapie (NVP).
Drs. D. Rammers, voorzitter V&VN Sociaal Psychiatrisch Verpleegkundigen, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
Ir. I.M.F. Rentenaar, Federatie Vaktherapeutische Beroepen (FVB) (agendalid).
Drs. G.W. van Santen, Vereniging voor VerslavingsGeneeskunde Nederland (VVGN).
Drs. T.W. Scheewe, Federatie Vaktherapeutische Beroepen (FVB).
Dr. P. Vlaminck, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
Dr. H. Vollaard, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (nvza).
Dr. T. van Wel, Nederlands Instituut van Psychologen (NIP).

Methodologische ondersteuning

Dr. S. Castelein (Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), Afdeling Psychiatrie), epidemiologisch onderzoeker.
Drs. D. van Duin (Trimbos-instituut), projectleider en richtlijnadviseur.
Dr. M.L.M. Hermens (Trimbos-instituut), wetenschappelijk medewerker epidemiologie.
Drs. T. Ketelaars (Trimbos-instituut), Epidemiologisch onderzoeker en informatiespecialist.
R. Lochy, (Regiocoördinator Parnassia Bavo Academie Noord-Holland), onderzoeker praktijkdeel.
Drs. C.F. de Pater (Denk en Doewerk), secretaris van de kerngroep en de werkgroep.
Drs. A. Peterse (Trimbos-instituut), informatiespecialist.
Drs. C. Stoop (Trimbos-instituut), wetenschappelijk medewerker epidemiologie.
N. van Zon (Trimbos-instituut), projectassistent.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Toepassing van richtlijnen

Een hulpverlener die te maken krijgt met de hulpvraag van een patiënt, moet samen met de patiënt vaststellen wat passende hulp is. Dit gebeurt in de eerste lijn en in de tweede lijn (voordeur). De aanbevelingen uit de richtlijn kunnen bij dit proces van indicatiestelling richtinggevend zijn. Zorgprogramma's zijn gedefinieerd als een samenhangend hulpaanbod voor een omschreven doelgroep. Bij het opstellen van een zorgprogramma kunnen de richtlijnen worden gebruikt om ervoor te zorgen dat de verschillende behandelmodules en de stappen in het zorgprogramma zo veel mogelijk evidence-based zijn.

Richtlijngebruikers

De ontwikkeling van de multidisciplinaire richtlijnen voor de ggz geschiedt primair vanuit een inhoudelijke invalshoek, ten behoeve van de verbetering van de kwaliteit van de zorgverlening. De gebruikers van deze richtlijn zijn in de eerste plaats professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die lijden aan schizofrenie, of waarbij men schizofrenie vermoedt. In de werkgroep waren echter ook patiëntenorganisaties en familieverenigingen vertegenwoordigd. Daarmee heeft het perspectief van patiënt en familie een plaats gekregen in deze richtlijn en kunnen ook niet- professionele zorgverleners, patiëntenorganisaties en familieverenigingen deze richtlijn gebruiken.

Werkwijze

Afbakening

Deze richtlijn betreft schizofrenie (volgens de DSM-IV- of ICD-10-criteria) en de schizofreniforme stoornis (DSM-IV-criteria). Studies over personen vanaf 12 jaar zijn meegenomen. In de vorige Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie (2005) is literatuur opgenomen tot en met 2002. In de huidige richtlijn is daarom gezocht naar literatuur vanaf 1 januari 2003 tot juli 2009. Nog niet gepubliceerde studies zijn niet meegenomen (maar wel studies in druk). Per uitgangsvraag is bepaald welke databanken doorzocht moesten worden.

Uitgangsvragen

Deze richtlijn is ontwikkeld op geleide van uitgangsvragen. Die uitgangsvragen zijn voortgekomen uit de ervaren knelpunten in de zorg voor mensen met schizofrenie. De richtlijn is geen leerboek waarin zo veel mogelijk beschikbare kennis over een onderwerp wordt opgenomen, maar een document met praktische aanbevelingen voor knelpunten uit de praktijk. Dat betekent dat praktijkproblemen zo veel mogelijk het uitgangspunt zijn van de teksten in de richtlijn. Het betekent ook dat de wijze waarop die praktijkproblemen worden opgelost, meer aandacht krijgt dan de vraag welke persoon die problemen aanpakt of oplost. De richtlijn is een document waarin staat hoe optimale zorg er - inhoudelijk - uitziet.

Werkgroep en werkwijze

Voor het ontwikkelen van deze richtlijn was een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, onder voorzitterschap van drs. W. van Ewijk. Binnen de werkgroep was een kerngroep samengesteld. In totaal vertegenwoordigden 8 kerngroepleden plus 23 werkgroepleden de beroepsverenigingen die zich bezighouden met herkenning, diagnostiek en behandeling van schizofrenie. Een volledig overzicht van de werkgroepleden en de verenigingen en organisaties die zij vertegenwoordigen, treft u aan onder kopje ’samenstelling werkgroep’.

De kerngroep kwam twaalf keer bijeen in een periode van achttien maanden, de werkgroep zesmaal in een periode van twaalf maanden. De leden van de kern- en werkgroep hadden daarnaast contact met elkaar via e-mail, telefonische vergaderingen en de digitale projectomgeving. De werkgroep werd methodologisch en organisatorisch ondersteund door medewerkers van het Trimbos-instituut en kenniscentrum Phrenos: een projectleider, een richtlijnadviseur, informatiespecialisten, epidemiologisch onderzoekers, een onderzoeker praktijkdeel en een projectassistent. Aan de werkgroep was een secretaris verbonden met de taak om voorstellen te doen voor de tekst en de structuur van de richtlijn. De informatiespecialisten verrichtten in overleg en samenwerking met de werkgroepleden op systematische wijze literatuuronderzoek. De epidemiologen beoordeelden de kwaliteit en inhoud van de aldus verkregen literatuur en verwerkten deze in evidencetabellen, beschrijvingen van de wetenschappelijke onderbouwing en wetenschappelijke (gewogen) conclusies. Vervolgens schreven de kerngroepleden, in overleg met de werkgroepleden, een paragraaf of hoofdstuk voor de conceptrichtlijn, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Tijdens vergaderingen lichtten zij hun teksten aan elkaar en aan de werkgroep toe, dachten mee, en discussieerden over andere hoofdstukken.

De uiteindelijke teksten vormden de conceptrichtlijn die ter discussie openbaar is gemaakt. Op basis van de binnengekomen commentaren is door een redactiecommissie een aangepaste versie gemaakt van de richtlijn, die op een werkgroepbijeenkomst is besproken. Na het doorvoeren van op deze bijeenkomst voorgestelde wijzigingen is de definitieve richtlijn aan de opdrachtgever aangeboden. Hierop volgde in 2011 autorisatie door de beroepsverenigingen en in 2012 druk en verspreiding.

Wetenschappelijke onderbouwing van de aanbevelingen

Deze richtlijn is ontwikkeld volgens de methodiek van de evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO). Om de uitgangsvragen te beantwoorden, hebben informatiespecialisten van het Trimbos-instituut gezocht naar relevante onderzoeksbevindingen, door het verrichten van systematische zoekacties. Er is hierbij gezocht naar publicaties van januari 2003 tot juli 2009. Onder de publicatiedatum ‘heden' vallen artikelen die ten tijde van de ontwikkelfase (uiterlijk februari 2010) zijn geaccepteerd door een tijdschrift. Als uitgangspunt is gezocht naar bestaande (buitenlandse) evidence-based richtlijnen voor de zorg voor mensen met schizofrenie, en systematische reviews of meta-analyses.

NICE is een onafhankelijke Engelse organisatie die richtlijnen ontwikkelt voor de gezondheidszorg. Deze instantie heeft in 2010 een herziene richtlijn voor schizofrenie gepubliceerd. De huidige richtlijn is zo veel mogelijk afgestemd op deze NICE-richtlijn. De informatie uit de bestaande richtlijnen, systematische reviews en meta-analyses is aangevuld met informatie uit oorspronkelijk recent onderzoek (vanaf de datum van de laatste systematische review over een onderwerp) van hoog bewijsniveau (gecontroleerde trials en prospectief cohortonderzoek).

In de literatuursearches is gezocht naar literatuur in de Engelse, Nederlandse, Franse en Duitse taalgebieden. In de bijlage op de website www.ggzrichtlijnen.nl is een overzicht van alle zoektermen opgenomen. Daarnaast zijn artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van geselecteerde artikelen. Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek in combinatie met overige overwegingen van de werkgroepleden en ervaringskennis van patiënten en familie zijn conclusies getrokken en aanbevelingen geformuleerd. Voor het zoeken naar publicaties is gebruikgemaakt van de volgende informatiebronnen.

Richtlijnen: National Guidelines Clearinghouse en Guidelines International Network.
Systematic reviews: de Cochrane database of systematic reviews van de Cochrane Library.
Systematic reviews en oorspronkelijk onderzoek van hoog bewijsniveau: Medline (Pubmed), PsychInfo en Embase.

De kwaliteit van de gebruikte artikelen is beoordeeld met voor het betreffende onderzoekstype relevante checklists die zijn gebaseerd op checklists van het EBRO-platform (Handleiding voor werkgroepleden: CBO, 2005). Daarna zijn ze geordend naar mate van methodologische kwaliteit. Hierbij is de indeling gebruikt die is weergegeven in tabel 1.1.

Tabel 1.1 Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies

Classifi catie	Interventie	Diagnostisch accuratesseonderzoek	Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose
A1	Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.
A2	Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onder- zoek van goede kwaliteit van voldoende omvang.	Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een ‘gouden standaard') met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad.	Prospectief cohortonderzoek van voldoende omvang en follow- up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor confounding en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.
B	Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2 (hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek).	Onderzoek ten opzichte van een referentietest, maar niet met alle kenmerken die onder A2 zijn genoemd.	Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle kenmerken als genoemd onder A2, of retrospectief cohortonderzoek, of patiënt-controleonderzoek.
C	Niet-vergelijkend onderzoek.
D	Mening van deskundigen.

De werkgroep sluit zich aan bij de voor ggz-richtlijnen veel toegepaste interpretatie van tabel 1.1, waarbij ook single blind rct's in de richtlijn een A-niveau toegekend krijgen. Omdat onderzoek naar psychologische interventies niet dubbelblind uitgevoerd kan worden, is de indeling van methodologische kwaliteit anders niet volledig van toepassing op onderzoek naar psychologische interventies.

Tabel 1.2 Niveau van bewijs van conclusies

Niveau	Gebaseerd op
1	Minimaal één onderzoek van A1-niveau of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.
2	Minimaal één onderzoek van A2-niveau, of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van B-niveau.
3	Minimaal één onderzoek van B- of C-niveau.
4	Mening van deskundigen.

De beoordeling van de verschillende artikelen staat in de modules over 'diagnostiek van schizofrenie' tot en met 'zorgorganisatie' onder het kopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing’. Na de technische samenvatting van de wetenschappelijke onderbouwing volgt de klinisch inhoudelijke conclusie. De belangrijkste literatuur waarop de conclusie is gebaseerd, staat bij de conclusie vermeld, inclusief het niveau van bewijs. De aanbevelingen zijn gebaseerd op wetenschappelijk bewijs en op overige overwegingen, zoals voorkeuren van patiënten en familie, kosten, beschikbaarheid (in verschillende echelons) en organisatorische aspecten. Zie hiervoor het kopje ‘Overige overwegingen' in de modules over 'diagnostiek van schizofrenie' tot en met 'zorgorganisatie'. Deze structuur verhoogt de transparantie van de richtlijn en vergroot de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.

Richtlijnendatabase

Schizofrenie