Antipsychotica en andere geneesmiddelen

Laatst beoordeeld: 01-01-2012

Uitgangsvraag

Wat is de betekenis van farmacokinetiek voor het instellen op een antipsychoticum en de interactie met andere geneesmiddelen?

Aanbeveling

Wees alert op interactie met andere medicamenten en raadpleeg zo nodig interactietabellen bij polyfarmacie.

Houd rekening met de invloed van roken, voeding, koorts, lever- en longziekten, en geslacht op bloedspiegels van antipsychotica.

Overweeg farmacogenotypering bij patiënten waarbij antipsychotica onvoldoende effect heeft (rapid metaboliser), of bij wie lage doseringen al leiden tot bijwerkingen (slow metaboliser).

Overwegingen

Voor antipsychotica geldt in het algemeen dat bij dezelfde dosering van het betreffende antipsychoticum de concentratie in het bloed en de biologische beschikbaarheid in de hersenen een factor 20-40 kan verschillen tussen individuen. De belangrijkste reden hiervoor is het verschil in (snelheid van) metabolisme. Dit hangt onder meer samen met aangeboren (erfelijke) verschillen in activiteit van de metaboliserende enzymen. Andere factoren, zoals verschillen in absorptie, verdeling, eiwitbinding, passage van de bloed-hersenbarrière en uitscheiding, zijn meestal van minder belang.

 

Er zijn aanwijzingen dat farmacogenotypering van relevante metaboliserende eiwitten (CYP's) kan leiden tot een snellere en betere instelling van de therapie. Daaraan gekoppeld is een afname van verschijnselen gerelateerd aan onder- of overdosering van de medicatie (leidende tot respectievelijk ineffectiviteit en bijwerkingen). Deze inzichten, gecombineerd met een steeds verder toenemende roep tot verbetering van medicatieveiligheid maken het waarschijnlijk dat farmacogenotypering de komende jaren steeds meer zijn intree zal doen in dagelijkse praktijk ter verbetering van medicatiebeleid en -veiligheid. Op dit moment lijkt de toepassing van farmacogenotypering vooral zinvol te zijn bij die patiënten waarbij medi­catie onvoldoende effect heeft (rapid metaboliser), of bij wie lage dose­ringen al leiden tot bijwerkingen (slow metaboliser).

Inleiding

De belangrijkste stap in de farmacokinetiek van een geneesmiddel is het metabolisme. Allereerst worden nagenoeg alle antipsychotica door enzymen van het cytochroom P450-systeem (CYP) in de lever geoxi­deerd (hydroxylering door veelal CYP2D6 en CYP3A4; demethylering door CYP1A2) tot metabolieten. Dit kan bestaan uit parallelle paden waardoor concurrerende CYP-enzymsystemen een antipsychoticum tot meerdere (al dan niet actieve) metabolieten kunnen omzetten in verschillende verhou­dingen, afhankelijk van de omstandigheden (zie ook tabel 4.4 onder samenvatting literatuur). Deze meta­bolieten worden vervolgens geconjugeerd (gekoppeld) aan onder andere sulfaat- en glucoronaatgroepen tot wateroplosbare metabolieten.

Conclusies

 

Niveau 2

Het is aangetoond dat genetische factoren een belangrijke rol spelen bij de farmacokinetiek van antipsychotica, onder andere variabiliteit in de functionaliteit van leverenzymen.

A2: Kirchheiner et al., 2004.

 

 

Niveau 2

Voor de volgende psychofarmaca is aangetoond dat CYP2D6- of CYP2Cl9-genotypering relevant kan zijn bij klinische vragen: imipramine, amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, doxepine, venlafaxine, atomexetine, risperidon, zuclopentixol, haloperidol en aripripazol.

A2: Kirchheiner et al., 2004.

Samenvatting literatuur

Er zijn meer dan dertig verschillende CYP-enzymen bij de mens geïdentifi­ceerd, waarvan er in ieder geval zeven klinisch relevant zijn voor het meta­bolisme van geneesmiddelen. Ook is veel onderzoek gedaan naar erfelijk bepaalde deficiëntie van vooral de leverenzymen CYP2C19 en CYP2D6. Hiervolgt een korte samenvatting van de stand van zaken voor zover deze voor de klinische praktijk van belang is (zie verder Moleman, 2008; Van Soest & Kempen, 2007).

 

Hepatische interacties

De meeste antipsychotica hebben een eliminatiehalfwaardetijd van onge­veer 12-24 uur. Doseringen van een- tot tweemaal per dag zijn daarom in de regel aan te bevelen. Echter, zoals te zien is in tabel 4.4 en 4.5, is een groot aantal antipsychotica substraten van CYP2D6, CYP3A4 en CYP1A2.

 

Dit betekent dat remmers of inductoren van deze CYP-enzymen de eliminatiehalfwaardetijd en hierdoor de concentratie van antipsychotica kunnen veranderen. Remmers verhogen in de regel vrijwel direct na starten de concentratie van een actief geneesmiddel en verlengen de eliminatiehalfwaardetijd. Voor inductoren geldt dat dit zich geleidelijk ontwikkelt (in weken of dagen). Ook bij staken of verminderen van de dosering van een remmer verdwijnt het effect snel (afhankelijk van de halfwaardetijd van de remmer). Bij inductoren gebeurt dit meestal geleidelijker. Voor het beoor­delen van de klinische relevantie van interacties zijn tevens de volgende aspecten van belang.

  1. Het substraat moet uitsluitend of in grote mate door het betreffende CYP-enzym worden gemetaboliseerd. Bij metabolisme via meerdere CYP-enzymen in ongeveer dezelfde mate leidt remming van een van deze enzymen in het algemeen niet tot een relevante interactie. Bijvoorbeeld: een interactie tussen paroxetine (sterke remmer CYP2D6) en clozapine (zwak substaat van CYP2D6) is in de praktijk veelal niet klinisch relevant omdat clozapine voornamelijk via CYP1A2, minder via CYP3A4 en nauwelijks via CYP2D6 gemetaboliseerd wordt.
  2. Het betrokken enzym is aanwezig bij de patiënt. Bij iemand zonder functioneel CYP2D6 (poor metabolizer) kan een interactie tussen bijvoorbeeld paroxetine (sterke remmer CYP2D6) en perfenazine (substraat van CYP2D6) helemaal niet optreden.
  3. Het enzym moet in een aanzienlijke mate geremd worden. In tabel 4.5 worden alleen krachtige remmers en induceerders van de betreffende enzymen vermeld, omdat geringe remming niet tot klinisch relevante problemen leidt.
  4. Een ander type hepatische interactie zijn de verzadigingsinteracties. Deze kunnen optreden wanneer meerdere geneesmiddelen tegelijkertijd via hetzelfde CYP450-enzym omgezet worden. Antipsychotica die voornamelijk via CYP2D6 worden gemetaboliseerd (onder andere haloperidol, perfenazine, zuclopentixol en risperidon) en andere substraten van CYP2D6 zoals tricyclische antidepressiva (onder andere imipramine, nortryptiline) en een aantal bètablokkers (onder andere metoprolol en propranolol) kunnen eikaars effect versterken door remming van elkaars metabolisme.

 

De volgende factoren beïnvloeden CYP450.

  1. Rookgedrag. Polyaromatische koolwaterstoffen zijn sterke inductoren van CYP1A2. Uit onderzoek is gebleken dat de onderhoudsdosering clozapine bij rokers tweemaal zo hoog ligt als bij niet-rokenden. Het is daarom vooral bij clozapine en olanzapine zinvol periodiek het rookgedrag van de patiënt te evalueren. Overigens is ook CYP3A4 zeer gevoelig voor nicotinegebruik.
  2. Voeding, grapefruitsap en cafeïne. Het drinken van veel cafeïne (bijvoorbeeld in koffie en cola) kan van invloed zijn op de concentratie van geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden via CYP1A2 en CYP3A4. Cafeïne kan door competitie om CYP1A2 de concentratie clozapine verhogen (let ook op bij het overschakelen naar cafeïnevrije koffie, dat deze remming niet geeft). Het veelvuldig drinken van grapefruitsap remt CYP1A2 en het vaak eten van geroosterd voedsel en van kruisbloemige groenten zoals broccoli of witlof induceert CYP1A2. Deze interacties zouden vooral voor clozapine van belang kunnen zijn.
  3. Koorts en/of (luchtweg)ontstekingen. Sommige interleukines die vrijkomen bij vooral een luchtwegontsteking, remmen CYP1A2. Bij clozapine kan dit leiden tot een twee- tot tienvoudige stijging van de serumconcentratie, hetgeen risico's op ernstige bijwerkingen en intoxicatieverschijnselen tot gevolg heeft. Het is daarom altijd raadzaam om een patiënt die clozapine gebruikt en koorts en/of een (luchtweg)ontsteking heeft, goed te monitoren en zo nodig (met behulp van bloedspiegelbepalingen) de dosering tijdelijk aan te passen.
  4. Leeftijd en geslacht. De enzymactiviteit van CYP1A2 en CYP3A4 kan afnemen bij toename van leeftijd, maar de klinische relevantie hiervan is minimaal. Ook kan de activiteit van vooral CYP1A2 bij vrouwen lager zijn dan bij mannen. Dit kan van invloed zijn op de dosering clozapine.
  5. Leverziekten. Leverziekten kunnen de enzymactiviteit van CYP3A4 verlagen. Hierdoor zouden er theoretisch hogere concentraties van een geneesmiddel kunnen ontstaan. Echter, verandering van de hoeveelheid functionerend leverweefsel, verandering in de doorbloeding van de lever en een tekort aan zuurstof in de lever zijn relevantere parameters voor het aanpassen van de dosering van een geneesmiddel. Aangezien de reservecapaciteit van de lever zeer groot is, is doseringsaanpassing alleen nodig bij ernstige levercirrose.
  6. Variabiliteit in functionaliteit CYP450-enzymen en genetisch polymorfisme. Alle CYP450-enzymen vertonen een grote interindividuele variabiliteit in capaciteit. CYP1A2 en CYP3A4 kunnen interindividueel een factor 10 a 20 variëren en als gevolg van genetisch polymorfisme kan deze variatie voor CYP2D6 en CYP2C19 oplopen tot een factor 100. Dit genetisch polymor­fisme verdeelt de populatie in een aantal fenotypische categorieën: normale metaboliseerders (extensive metabolisers, EM), (zeer) snelle metaboliseerders (ultra-)rapid metabolisers, UM) en trage metaboliseerders (poor metabolisers, PM). Uit diverse onderzoeken is gebleken dat in een Kaukasische populatie ongeveer 8% PM en 1-10% UM is van CYP2D6. Dit betekent in de dagelijkse praktijk dat zo'n 10-20% van de psychiatrische patiënten een afwijkend metabolisme heeft.

 

Vooral voor antipsychotica die primair via CYP2D6 gemetaboliseerd worden, zou genetisch polymorfisme bij poor metabolisers door een verhoogde concentratie kunnen leiden tot een toegenomen incidentie van extrapiramidale bijwerkingen (vooral tardieve dyskinesie). Voor een ultra-rapid metaboliser zou een standaarddosering theoretisch tot onderbehandeling kunnen leiden.

 

Voor de volgende psychofarmaca is aangetoond dat CYP2D6- of CYP2C19-genotypering relevant kan zijn indien er klinische vragen zijn over effecti­viteit of tolerabiliteit: imipramine, amitriptyline, clomipramine, nortriptyline, paroxetine, sertraline, doxepine, venlafaxine, atomexetine, risperidon, zuclopentixol, haloperidol en aripripazol.

 

 

 

 

 

Referenties

  1. Moleman P. (2008). Praktische psychofarmacologie. Houten: Prelum.
  2. Soest, M.M. van, & Kempen, R.W. (2007). Farmacokinetische keuzecriteria voor antipsychotica. In R.J. Verkes, & R. Bruggeman (Red.), Keuzecriteria voor antipsychotica. Alphen a/d Rijn: Van Zuiden Communications.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 01-01-2012

Laatst geautoriseerd : 01-01-2012

Herziening

Vanaf heden zal de Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie vanuit de Nederlandse beroepsvereniging voor psychiaters (Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie, NVvP) worden ontwikkeld als ‘levende richtlijn’, waarbij jaarlijks een update zal verschijnen van een deel van de richtlijn. De kern­groep en methodologische ondersteuners zullen doorlopend bij dit traject betrokken blijven. De agenda voor de updates van de eerstkomende jaren zal bekend gemaakt worden door de NVvP.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

Voorwoord

Deze herziene Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie is in opdracht van ZonMw, voor het programma Kennisbeleid Kwaliteit en Curatieve Zorg (KKCZ), ontwikkeld door de werkgroep Multidisciplinaire richtlijn Schi­zofrenie. In de werkgroep, voorgezeten door drs. W. van Ewijk, waren beroepsverenigingen en organisaties vertegenwoordigd die betrokken zijn bij de zorg voor mensen met schizofrenie. De werkgroep is methodologisch en organisatorisch ondersteund door medewerkers van het Trimbos-instituut en het Kenniscentrum Phrenos. De Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) trad op als hoofdaannemer.

 

Aanleiding en uitgangspunten

Een belangrijke aanleiding voor deze herziening vormen de knelpunten bij het invoeren in de praktijk van effectieve interventies uit de Multi­disciplinaire richtlijn schizofrenie uit 2005. Sinds 2006 hebben in twee doorbraakprojecten 30 teams uit 28 verschillende ggz-instellingen erva­ringen opgedaan met het invoeren van de richtlijn. De implementatie leverde mooie resultaten op: de schizofreniezorg is volop in beweging, waarbij het invoeren van de richtlijn een belangrijk uitgangspunt vormt. Tijdens de doorbraakprojecten bleek echter wel dat de richtlijn van 2005 belangrijke steken laat vallen in een toepasbare uitwerking van aanbeve­lingen en in de samenhang tussen onderzoeksbevindingen en aanbeve­lingen.

 

Een tweede, niet minder belangrijke aanleiding vormt de kennis over nieuwe wetenschappelijke inzichten. Voor de richtlijn uit 2005 is gezocht naar tot juni 2003 verschenen publicaties. Vanaf die datum is voor verschil­lende onderwerpen nieuwe evidentie verschenen. Deze nieuwe inzichten kunnen leiden tot wezenlijke aanpassing in de zorg voor mensen met schizofrenie. Op basis van een voorstudie van Cees Slooff (psychiater, verbonden aan de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie en de Schi­zofrenie Stichting Nederland) kan geconcludeerd worden dat in een update herziening gewenst is van diverse effectieve interventies, zoals vaktherapieën, elektroconvulsieve therapie, psychotherapie, rehabilitatie en FACT (Functional (functie-) Assertive Community Treatment). Actueel onderzoek wijst uit dat bij deze interventies gezondheidswinst behaald kan worden, zoals verbetering van sociaal functioneren, informatieverwerking, kennis, domeinvaardigheden, compliance, coping met symptomen, en heropnames. Daarnaast dienen ook conclusies over nieuwe interventies toegevoegd te worden, zoals over transcraniële magnetische stimulatie en hallucinatiegerichte integratieve therapie (HIT). Gezondheidswinst hier betreft afname in ernst en frequentie van hallicunaties, en minder bijwerkingen. De werkgroep Multidisciplinaire richtlijn Schizofrenie heeft deze herziene multidisciplinaire richtlijn opgesteld volgens een tweetal uitgangspunten.

  • Richtlijnontwikkeling is geen doel op zich is, maar dient op de eerste en de laatste plaats de kwaliteit van zorg.
  • De patiënt moet er beter van worden en de hulpverlener moet er daadwerkelijk steun van ondervinden. Het is nadrukkelijk niet de bedoeling een bureaucratisch keurslijf van regelgeving te ontwerpen dat in iedere spreekkamer een blok aan het been is en waarin ook patiënten zich niet herkennen.

Doel en doelgroep

Deze richtlijn is ontwikkeld als hulpmiddel. Het is in het algemeen een document met aanbevelingen en handelingsinstructies: voor herkenning, diagnostiek, behandeling en herstel van mensen met schizofrenie. Deze richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de praktijkvoering van alle professionals die betrokken zijn bij de zorgverlening voor mensen met schizofrenie. Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overige overwegingen geeft de richtlijn een overzicht van goed (‘opti­maal') handelen, als waarborg voor kwalitatief hoogwaardige zorg. De richtlijn kan tevens richting geven aan de onderzoeksagenda voor weten­schappelijk onderzoek op het gebied van schizofrenie.

 

Dit document heeft tot doel een leidraad te geven voor diagnostiek en behandeling van volwassenen met schizofrenie. Het moet gezien worden als een moederrichtlijn, waarvan een vertaling kan plaatsvinden naar monodisciplinaire richtlijnen van afzonderlijke beroepsgroepen, en waarin aanknopingspunten te vinden zijn voor lokale protocollen. De werkgroep moedigt het opstellen van lokale protocollen op basis van deze richtlijn aan, omdat dat bevorderlijk is voor de implementatie van de in de richtlijn beschreven optimale zorg. Indien de aanbevelingen uit deze richtlijn in de concrete situatie niet aansluiten bij de wensen of behoeften van de patiënt, moet het in principe mogelijk zijn beredeneerd af te wijken van de richt­lijn, tenzij de wensen of behoeften van de patiënt naar de mening van de behandelaar de patiënt kunnen schaden, dan wel geen nut hebben.

Samenstelling werkgroep

Leden kerngroep

  • Dr. R. Bruggeman, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
  • Drs. W.M. van Ewijk, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) (voorzitter kerngroep en werkgroep).
  • Prof.dr. M. van der Gaag, Nederlands Instituut van Psychologen (NIP).
  • M. Lansen BN, Vereniging Anoiksis.
  • Dr. B.K.G. van Meijel, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
  • Prof. dr. J.P. Selten, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
  • Dr. C.J.A.J. Slooff, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
  • Prof. dr. J. van Weeghel, Kenniscentrum Phrenos.

 

Overige werkgroepleden

De werkgroep bestond uit de leden van de kerngroep en de volgende leden.

  • C. van Alphen, Vereniging Anoiksis.
  • M. Ammeraal Msc, Ergotherapie Nederland (EN).
  • C. Blanke, Vereniging Anoiksis.
  • Drs. N. Boonstra, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
  • Drs. H. Boumans, Vereniging Ypsilon.
  • Drs. F.L. Dekker, Nederlandse Vereniging Verzekeringsgeneeskunde (nvvg).
  • R. van Gool (Master Aavanced Nursing Practice), Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
  • Dr. O. de Haas, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
  • Dr. C. Henquet, Nederlands Instituut van Psychologen (NI P).
  • Dr. H. Knegtering, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
  • Drs. M.J. Krans, Nederlandse Vereniging van artsen somatisch werkzaam in de psychiatrie (NVASP).
  • Prof.dr. A.J.M. Loonen, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
  • Drs. P.D. Meesters, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP), afdeling ouderenpsychiatrie.
  • Drs. G. Miltenburg, Nederlandse Vereniging voor Arbeids- en Bedrijfsgeneeskunde (NVAB).
  • Dr. M.J.T. Oud, Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG).
  • Drs. J. van der Plas, Nederlandse Vereniging voor Psychotherapie (NVP).
  • Drs. D. Rammers, voorzitter V&VN Sociaal Psychiatrisch Verpleegkundigen, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
  • Ir. I.M.F. Rentenaar, Federatie Vaktherapeutische Beroepen (FVB) (agendalid).
  • Drs. G.W. van Santen, Vereniging voor VerslavingsGeneeskunde Nederland (VVGN).
  • Drs. T.W. Scheewe, Federatie Vaktherapeutische Beroepen (FVB).
  • Dr. P. Vlaminck, Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP).
  • Dr. H. Vollaard, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers (nvza).
  • Dr. T. van Wel, Nederlands Instituut van Psychologen (NIP).

 

Methodologische ondersteuning

  • Dr. S. Castelein (Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG), Afdeling Psychiatrie), epidemiologisch onderzoeker.
  • Drs. D. van Duin (Trimbos-instituut), projectleider en richtlijnadviseur.
  • Dr. M.L.M. Hermens (Trimbos-instituut), wetenschappelijk medewerker epidemiologie.
  • Drs. T. Ketelaars (Trimbos-instituut), Epidemiologisch onderzoeker en informatiespecialist.
  • R. Lochy, (Regiocoördinator Parnassia Bavo Academie Noord-Holland), onderzoeker praktijkdeel.
  • Drs. C.F. de Pater (Denk en Doewerk), secretaris van de kerngroep en de werkgroep.
  • Drs. A. Peterse (Trimbos-instituut), informatiespecialist.
  • Drs. C. Stoop (Trimbos-instituut), wetenschappelijk medewerker epidemiologie.
  • N. van Zon (Trimbos-instituut), projectassistent.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

Toepassing van richtlijnen

Een hulpverlener die te maken krijgt met de hulpvraag van een patiënt, moet samen met de patiënt vaststellen wat passende hulp is. Dit gebeurt in de eerste lijn en in de tweede lijn (voordeur). De aanbevelingen uit de richtlijn kunnen bij dit proces van indicatiestelling richtinggevend zijn. Zorgprogramma's zijn gedefinieerd als een samenhangend hulpaanbod voor een omschreven doelgroep. Bij het opstellen van een zorgprogramma kunnen de richtlijnen worden gebruikt om ervoor te zorgen dat de verschillende behandelmodules en de stappen in het zorgprogramma zo veel mogelijk evidence-based zijn.

 

Richtlijngebruikers

De ontwikkeling van de multidisciplinaire richtlijnen voor de ggz geschiedt primair vanuit een inhoudelijke invalshoek, ten behoeve van de verbe­tering van de kwaliteit van de zorgverlening. De gebruikers van deze richtlijn zijn in de eerste plaats professionals die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten die lijden aan schizofrenie, of waarbij men schizofrenie vermoedt. In de werkgroep waren echter ook patiëntenorganisaties en familieverenigingen vertegenwoordigd. Daarmee heeft het perspectief van patiënt en familie een plaats gekregen in deze richtlijn en kunnen ook niet- professionele zorgverleners, patiëntenorganisaties en familieverenigingen deze richtlijn gebruiken.

Werkwijze

Afbakening

Deze richtlijn betreft schizofrenie (volgens de DSM-IV- of ICD-10-criteria) en de schizofreniforme stoornis (DSM-IV-criteria). Studies over personen vanaf 12 jaar zijn meegenomen. In de vorige Multidisciplinaire richtlijn schizofrenie (2005) is literatuur opgenomen tot en met 2002. In de huidige richtlijn is daarom gezocht naar literatuur vanaf 1 januari 2003 tot juli 2009. Nog niet gepubliceerde studies zijn niet meegenomen (maar wel studies in druk). Per uitgangsvraag is bepaald welke data­banken doorzocht moesten worden.

 

Uitgangsvragen

Deze richtlijn is ontwikkeld op geleide van uitgangsvragen. Die uitgangsvragen zijn voortgekomen uit de ervaren knelpunten in de zorg voor mensen met schizofrenie. De richtlijn is geen leerboek waarin zo veel mogelijk beschikbare kennis over een onderwerp wordt opgenomen, maar een document met praktische aanbevelingen voor knelpunten uit de prak­tijk. Dat betekent dat praktijkproblemen zo veel mogelijk het uitgangspunt zijn van de teksten in de richtlijn. Het betekent ook dat de wijze waarop die praktijkproblemen worden opgelost, meer aandacht krijgt dan de vraag welke persoon die problemen aanpakt of oplost. De richtlijn is een docu­ment waarin staat hoe optimale zorg er - inhoudelijk - uitziet.

 

Werkgroep en werkwijze

Voor het ontwikkelen van deze richtlijn was een multidisciplinaire werk­groep samengesteld, onder voorzitterschap van drs. W. van Ewijk. Binnen de werkgroep was een kerngroep samengesteld. In totaal vertegenwoor­digden 8 kerngroepleden plus 23 werkgroepleden de beroepsverenigingen die zich bezighouden met herkenning, diagnostiek en behandeling van schizofrenie. Een volledig overzicht van de werkgroepleden en de vereni­gingen en organisaties die zij vertegenwoordigen, treft u aan onder kopje ’samenstelling werkgroep’.

 

De kerngroep kwam twaalf keer bijeen in een periode van achttien maanden, de werkgroep zesmaal in een periode van twaalf maanden. De leden van de kern- en werkgroep hadden daarnaast contact met elkaar via e-mail, telefonische vergaderingen en de digitale projectomgeving. De werkgroep werd methodologisch en organisatorisch ondersteund door medewerkers van het Trimbos-instituut en kenniscentrum Phrenos: een projectleider, een richtlijnadviseur, informatiespecialisten, epidemiologisch onderzoekers, een onderzoeker praktijkdeel en een projectassistent. Aan de werkgroep was een secretaris verbonden met de taak om voorstellen te doen voor de tekst en de structuur van de richtlijn. De informatiespecia­listen verrichtten in overleg en samenwerking met de werkgroepleden op systematische wijze literatuuronderzoek. De epidemiologen beoordeelden de kwaliteit en inhoud van de aldus verkregen literatuur en verwerkten deze in evidencetabellen, beschrijvingen van de wetenschappelijke onder­bouwing en wetenschappelijke (gewogen) conclusies. Vervolgens schreven de kerngroepleden, in overleg met de werkgroepleden, een paragraaf of hoofdstuk voor de conceptrichtlijn, waarin de beoordeelde literatuur werd verwerkt. Tijdens vergaderingen lichtten zij hun teksten aan elkaar en aan de werkgroep toe, dachten mee, en discussieerden over andere hoofd­stukken.

 

De uiteindelijke teksten vormden de conceptrichtlijn die ter discussie openbaar is gemaakt. Op basis van de binnengekomen commentaren is door een redactiecommissie een aangepaste versie gemaakt van de richt­lijn, die op een werkgroepbijeenkomst is besproken. Na het doorvoeren van op deze bijeenkomst voorgestelde wijzigingen is de definitieve richtlijn aan de opdrachtgever aangeboden. Hierop volgde in 2011 autorisatie door de beroepsverenigingen en in 2012 druk en verspreiding.

 

Wetenschappelijke onderbouwing van de aanbevelingen

Deze richtlijn is ontwikkeld volgens de methodiek van de evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO). Om de uitgangsvragen te beantwoorden, hebben informatiespecialisten van het Trimbos-instituut gezocht naar relevante onderzoeksbevindingen, door het verrichten van systematische zoekacties. Er is hierbij gezocht naar publicaties van januari 2003 tot juli 2009. Onder de publicatiedatum ‘heden' vallen artikelen die ten tijde van de ontwikkelfase (uiterlijk februari 2010) zijn geaccepteerd door een tijdschrift. Als uitgangspunt is gezocht naar bestaande (buitenlandse) evidence-based richtlijnen voor de zorg voor mensen met schizofrenie, en systematische reviews of meta-analyses.

 

NICE is een onafhankelijke Engelse organisatie die richtlijnen ontwikkelt voor de gezondheidszorg. Deze instantie heeft in 2010 een herziene richt­lijn voor schizofrenie gepubliceerd. De huidige richtlijn is zo veel mogelijk afgestemd op deze NICE-richtlijn. De informatie uit de bestaande richt­lijnen, systematische reviews en meta-analyses is aangevuld met informatie uit oorspronkelijk recent onderzoek (vanaf de datum van de laatste syste­matische review over een onderwerp) van hoog bewijsniveau (gecontro­leerde trials en prospectief cohortonderzoek).

 

In de literatuursearches is gezocht naar literatuur in de Engelse, Neder­landse, Franse en Duitse taalgebieden. In de bijlage op de website www.ggzrichtlijnen.nl is een overzicht van alle zoektermen opgenomen. Daar­naast zijn artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van geselecteerde artikelen. Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek in combinatie met overige overwegingen van de werkgroepleden en erva­ringskennis van patiënten en familie zijn conclusies getrokken en aanbeve­lingen geformuleerd. Voor het zoeken naar publicaties is gebruikgemaakt van de volgende informatiebronnen.

  • Richtlijnen: National Guidelines Clearinghouse en Guidelines International Network.
  • Systematic reviews: de Cochrane database of systematic reviews van de Cochrane Library.
  • Systematic reviews en oorspronkelijk onderzoek van hoog bewijsniveau: Medline (Pubmed), PsychInfo en Embase.

 

De kwaliteit van de gebruikte artikelen is beoordeeld met voor het betref­fende onderzoekstype relevante checklists die zijn gebaseerd op checklists van het EBRO-platform (Handleiding voor werkgroepleden: CBO, 2005). Daarna zijn ze geordend naar mate van methodologische kwaliteit. Hierbij is de indeling gebruikt die is weergegeven in tabel 1.1. 

 

Tabel 1.1 Indeling van methodologische kwaliteit van indivi­duele studies

Classifi­

catie

 Interventie

Diagnostisch

accuratesseonderzoek

Schade of bijwerkingen, etiologie, prognose

A1

Systematische review van ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.

A2

Gerandomiseerd

dubbelblind vergelijkend klinisch onder-

zoek van goede kwaliteit van voldoende

omvang.

Onderzoek ten opzichte

van een referentietest

(een ‘gouden standaard')

met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en

onafhankelijke beoorde­ling van de resultaten van test en gouden stan­daard, betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad.

Prospectief cohortonderzoek van voldoende

omvang en follow-

up, waarbij adequaat

gecontroleerd is voor

confounding en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B

Vergelijkend onderzoek, maar niet met

alle kenmerken als

genoemd onder A2

(hieronder valt ook patiënt-controleonderzoek, cohortonderzoek).

Onderzoek ten opzichte

van een referentietest,

maar niet met alle

kenmerken die onder A2

zijn genoemd.

Prospectief cohortonderzoek, maar niet met alle

kenmerken als genoemd

onder A2, of retrospectief cohortonderzoek, of

patiënt-controleonderzoek.

C

Niet-vergelijkend onderzoek.

D

Mening van deskundigen.

 

De werkgroep sluit zich aan bij de voor ggz-richtlijnen veel toegepaste interpretatie van tabel 1.1, waarbij ook single blind rct's in de richtlijn een A-niveau toegekend krijgen. Omdat onderzoek naar psychologische inter­venties niet dubbelblind uitgevoerd kan worden, is de indeling van methodologische kwaliteit anders niet volledig van toepassing op onderzoek naar psychologische interventies.

 

Tabel 1.2 Niveau van bewijs van conclusies

Niveau

Gebaseerd op

1

Minimaal één onderzoek van A1-niveau of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van A2-niveau.

2

Minimaal één onderzoek van A2-niveau, of ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van B-niveau.

3

Minimaal één onderzoek van B- of C-niveau.

4

Mening van deskundigen.

 

De beoordeling van de verschillende artikelen staat in de modules over 'diagnostiek van schizofrenie' tot en met 'zorgorganisatie' onder het kopje ‘Wetenschappelijke onderbouwing’. Na de technische samenvatting van de wetenschappelijke onderbouwing volgt de klinisch inhoudelijke conclusie. De belangrijkste literatuur waarop de conclusie is gebaseerd, staat bij de conclusie vermeld, inclusief het niveau van bewijs. De aanbevelingen zijn gebaseerd op wetenschappelijk bewijs en op overige overwegingen, zoals voorkeuren van patiënten en familie, kosten, beschikbaarheid (in verschillende echelons) en organisatorische aspecten. Zie hiervoor het kopje ‘Overige overwegingen' in de modules over 'diagnostiek van schizofrenie' tot en met 'zorgorganisatie'. Deze structuur verhoogt de transparantie van de richtlijn en vergroot de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn.