Schildklierfunctiestoornissen

Initiatief: NIV Aantal modules: 81

Klinische hypothyreoïdie

Uitgangsvraag

[Revisie 2012] 

Klinische hypothyreoïdie  

Aanbeveling

Bij de behandeling van primaire hypothyreoïdie bij gezonde patiënten kan met een volledige substitutiedosis worden gestart. Bij patiënten ouder dan 59 jaar of bij patiënten met cardiovasculaire co-morbiditeit wordt een lagere startdosering geadviseerd.

 

Blijf bij primaire hypothyreoïdie de dosering levothyroxine verhogen tot de TSH-concentratie binnen het referentiegebied is gekomen en de patiënt klachtenvrij is.

Verhoog de dosering niet verder als de TSH-waarde 0,5 mU/l is.

           

[Revisie 2012]Geef als voorschrift voor het gebruik van levothyroxine: inname eenmaal daags op een lege maag, elke dag op dezelfde wijze: ’s ochtends, minimaal een half uur voor het ontbijt, of ’s avonds, dit laatste eveneens op een lege maag.

Voor patiënten die geen normale thyrotropine- of FT4-waarde bereiken, wordt overschakelen op inname bij het naar bed gaan, mits op een lege maag, aanbevolen.

 

Patienten dienen schriftelijk te worden geïnformeerd over de wijze van gebruik van levothyroxine en wat te doen indien zij vergeten zijn een tablet tijdig in te nemen.

 

Galzuurbinders, ijzerzouten, antacida, calciumcarbonaat, aluminiumhydroxide en sucralfaat moeten niet binnen 2-4 uur van levothyroxine worden ingenomen.

 

Bij starten of staken van oestrogenen verdient het aanbeveling om na zes weken de schildklierfunctie te controleren.

 

Een adequaat ingestelde patiënt kan voor verdere controles worden terugverwezen naar de huisarts. [Revisie 2012]Bij terugverwijzing naar de huisarts dient de patiënt goed geïnstrueerd te worden zich na 6-12 maanden te melden bij de huisarts voor de verdere follow-up.

 

[Revisie 2012]De standaardbehandeling van hypothyreoïdie is behandeling met levothyroxine.

 

[Revisie 2012]Bij patiënten met persisterende klachten is het aan te bevelen te streven naar een TSH in het laagnormale gebied.

   

[Revisie 2012]Alternatieve oorzaken van persisterende klachten, zoals met primaire – auto-immuun – hypothyreïdie geassocieerde ziektebeelden als diabetes mellitus type I, (auto-immuun) bijnierschorsinsufficiëntie, pernicieuze anemie en coeliakie, of slaapapneu of depressie dienen te worden nagegaan.

 

[Revisie 2012]Bij persisterende verhoogde TSH-waarden dient te worden geëvalueerd of zich geneesmiddeleninteracties voordoen en of er resorptieproblemen zijn.

 

[Revisie 2012]Bij persisterende klachten kan, na uitsluiting van alternatieve oorzaken, de combinatie levothyroxine met liothyronine worden overwogen. Deze behandeling dient als experimenteel te worden beschouwd en bij voorkeur door de internist te worden toegepast. Voor patiënten met hartritmestoornissen is combinatietherapie gecontraïndiceerd.

Indien na 3 maanden geen verbetering optreedt dient combinatietherapie te worden gestaakt.

Voor een nadere toelichting op het bepalen van de juiste dosering en de te gebruiken preparaten zij verwezen naar Wiersinga et al, 2012.

 

Het gebruik van dierlijke schildklierhormoonpreparaten wordt ontraden.

Overwegingen

Het is van belang om oog te hebben voor het feit dat een deel van de patiënten die worden behandeld voor primaire hypothyreoïdie ondanks biochemisch optimale instelling restklachten houdt. Mogelijk dat het gebruik van een langwerkend T3-preparaat in de toekomst een belangrijke bijdrage kan leveren aan de behandeling van restklachten ondanks biochemisch optimale instelling (Henneman et al, 2004). Mogelijk dat ook de ontwikkeling van ziektespecifieke vragenlijsten - om meer inzicht te krijgen in de relatie tussen schildklierhormoonwaarden en specifieke domeinen van kwaliteit van leven – kunnen helpen om de behandeling verder te optimaliseren.

 

[Revisie 2012]Uit de beschreven studies (Appelhof et al, 2005; Joffe et al, 2007; Nygaard et al, 2009)  komt naar voren dat patiënten verschillen in hun voorkeuren voor monotherapie en combinatietherapie. Sommigen geven de voorkeur aan monotherapie, anderen aan combinatietherapie. Welke achtergrond dit heeft wordt uit de beschreven studies niet duidelijk. Mogelijk gaat het vooral om patiënten met restklachten na behandeling die combinatietherapie prefereren.

Er zijn diverse praktische argumenten om monotherapie de voorkeur te geven boven combinatietherapie. Monotherapie is eenvoudiger. De huisarts is veelal onbekend met combinatietherapie en de veiligheid van combinatietherapie op langere termijn is nog niet aangetoond.

Recent heeft een door het uitvoerend comité van de European Thyroid Association ingestelde taskforce aanbevelingen opgesteld voor het toepassen van combinatietherapie (Wiersinga et al, 2012). De taskforce meent evenals de richtlijncommissie dat er onvoldoende bewijs is dat combinatietherapie beter is dan monotherapie, maar dat in bepaalde gevallen combinatietherapie als experimentele behandeling kan worden overwogen. Namelijk als het gaat om patiënten van wie duidelijk is dat zij hun medicatie (levothyroxine) trouw hebben gebruikt maar niettemin nog klachten hebben, hun serum TSH-waarden in het normale bereik liggen, en geassocieerde autoimmuun ziekten zijn uitgesloten.

Combinatietherapie dient volgens de taskforce alleen toegepast te worden door geaccrediteerde internist-endocrinologen, en te worden gestaakt wanneer er na drie maanden geen verbetering is opgetreden. Voorgesteld wordt om de combinatietherapie te starten met een L-T4/L-T3 dosis-ratio tussen 13:1 en 20:1. Levothyroxine kan eenmaal daags worden ingenomen, en liothyronine tweemaal daags. Alle courante combinatiepreparaten hebben een ratio van minder dan 13:1, en worden daarom ontraden. Frequente monitoring is nodig. Het doel is om niet alleen serum-TSH en vrij T4 te normaliseren maar ook de verhouding van vrij T4 en vrij T3.

 

Tot heden werd het ‘s morgens innemen als een “dogma” gezien. Dit dwingt patiënten hun levensritme aanzienlijk aan te passen, d.w.z. een groot aantal mensen staat eerder op. Men heeft er een hekel aan ‘s morgens te  moeten wachten met het ontbijt etc. Nu is er een alternatief dat door veel mensen wordt geapprecieerd.

Onderbouwing

Primaire hypothyreoïdie is gedefinieerd als de situatie waarin de TSH-concentratie is verhoogd en de concentratie van vrij T4 is verlaagd (Braverman & Utiger, 2005). Primaire hypothyreoïdie wordt veroorzaakt door ziekten waarbij schildklierweefsel wordt aangetast of waarbij de synthese van schildklierhormoon is verstoord (Braverman & Utiger, 2005). Onbehandelde primaire hypothyreoïdie kan vele klachten veroorzaken. Kenmerkende symptomen zijn: koude-intolerantie, obstipatie, droge huid, bradycardie, heesheid en verminderd cognitief functioneren (Roberts & Ladenson, 2004). In ernstige gevallen kan hartfalen, coma en mentale retardatie (kinderen) ontstaan (Roberts & Ladenson, 2004).

Niveau 3/4

Het is mogelijk om bij jonge gezonde patiënten direct te starten met een volledige substitutiedosering T4. [Revisie 2012] Bij hogere dosering verminderen de klachten niet sneller.

 

B   Roos, 2005

D   Expert opinie (Roberts & Ladenson, 2004)

Niveau 4

Bij oudere patiënten (> 59 jaar) of patiënten met relevante – met name cardiovasculaire – co-morbiditeit is het advies om de T4-substitutie langzaam op te bouwen.

 

B1   Sawin, 1994; Parle, 2001

Niveau 2

Er dient te worden gestreefd naar een instelling waarbij de TSH-waarde normaal is.

 

 

B1   Sawin, 1994; Faber, 1994; Parle, 2001; Franklyn, 1992

Niveau 3

Diverse medicamenten interfereren met opname en metabolisme van schildklierhormoon.

 

C   Campbell, 1994; Campbell, 1992; Harmon, 1991; Singh, 2000; Witztum, 1978

      Cooper, 2005; Siraj, 2003; Isley, 1987; Oppenheimer, 1968; Arafah, 2001            Liel, 1994

Niveau 4

Er is onvoldoende informatie over dierlijke schildklierhormoonpreparaten om deze te kunnen aanbevelen.

 

D

Niveau 3

Bij personen ouder dan 60 jaar is een onderdrukt TSH geassocieerd met het ontstaan van atriumfibrilleren en mogelijk ook met een verhoogde totale, in het bijzonder cardiovasculaire, mortaliteit.

 

B1   Sawin, 1994; Parle, 2001

Niveau 3

Bij postmenopausale vrouwen leidt oversubstitutie tot een verhoogde botafbraak.

 

B2   Faber, 1994; Uzzan, 1996

 

[Revisie 2012]

Kwaliteit van bewijs: -

 

 

 

matig tot laag


Er is nog onvoldoende evidence over de gevolgen van diverse polymorfismen voor het te volgen klinische beleid.

 

Ward, 2010; Okosieme, 2011

 

Gebruik van thyroxine ’s avonds in plaats van ’s ochtends lijkt voor kwaliteit van leven en angst en depressie geen verschil te maken, en lijkt een gunstiger effect te hebben op thyrotropine, vrij thyroxine en totaal trijodothyroxine.

 

Bolk, 2010

 

[Revisie 2012]

Kwaliteit van bewijs: laag

Kwaliteit van bewijs: matig

Voor de uitkomst bijwerkingen en depressiviteit lijkt er geen verschil te zijn tussen combinatietherapie en monotherapie.


Voor de uitkomst kwaliteit van leven, pijn en lipiden is het aannemelijk dat er geen verschil is in effectiviteit tussen combinatietherapie en monotherapie.


Grozinsky-Glasberg, 2006; Nygaard, 2009; Fadeyev, 2010; Joffe, 2007; Ma, 2009

 

Prevalentie en etiologie

In bevolkingsonderzoeken worden prevalentiecijfers van 0,3-0,4% gerapporteerd (Canaris et al, 2000; Hollowell et al, 2002; Hoogendoorn et al, 2006). De prevalentie is bij vrouwen groter dan bij mannen en neemt toe met de leeftijd (Roberts & Ladenson, 2004); bij vrouwen ouder dan 60 jaar tot 2% (Parle et al, 1991). De meest voorkomende oorzaak van hypothyreoïdie is auto-immuunthyreoïditis (Roberts & Ladenson, 2004; Dayan & Daniels, 1996). Andere oorzaken zijn iatrogeen – na thyreoïdectomie of radioactief jodium - , congenitale hypothyreoïdie, aangeboren aandoeningen als het syndroom van Down of Turner, of medicatie (amiodarone, lithium) (Roberts & Ladenson, 2004). Wereldwijd is jodiumdeficientie echter de meest prevalente oorzaak van hypothyreoïdie (Roberts & Ladenson, 2004).

 

 

[Revisie 2012]IV.1.1 Behandeling

Algemeen: Het doel van de behandeling is het laten verdwijnen van klachten en het voorkomen van complicaties. Dit kan bij de meeste – maar niet alle – patiënten worden gerealiseerd door het bereiken van euthyreoïdie. Ook bij optimale behandeling is niet iedere patiënt volledig klachtenvrij. Er zijn vaak restklachten ondanks een biochemisch adequate substitutie, waardoor de kwaliteit van leven verminderd blijft (Saravanan et al, 2002; Wekking et al, 2005).

Hypothyreoïdie wordt behandeld met levothyroxine (LT4) (Roberts & Ladenson, 2004,Toft, 1994). De plasma halfwaardetijd van L-thyroxine is 7 dagen, waardoor na het bereiken van een ‘steady state’ zeer stabiele T4- en T3- concentraties worden gemeten (Roberts & Ladenson, 2004). Thyroxine wordt in de dunne darm geresorbeerd, waarbij 80% van een orale dosis wordt opgenomen (Roberts & Ladenson, 2004).

 

Dosering: De substitutiedosering is afhankelijk van het lichaamsgewicht en de etiologie van de hypothyreoïdie. De gemiddelde substitutiedosering voor volwassenen is 1,8  microgram/kg, de spreiding is groot en de behoefte aan schildklierhormoon is na (“near-total”) thyreoïdectomie in het algemeen groter dan bij hypothyreoïdie op auto-immuunbasis (Roberts & Ladenson, 2004).

Bij jonge gezonde patiënten kan direct worden gestart met een volledige substitutiedosering (Roberts & Ladenson, 2004). In een gerandomiseerde prospectieve studie van 50 gezonde patiënten (gemiddelde leeftijd 47 jaar) werd een titratieregime (startdosering 25 microgram/dag met dosis aanpassing iedere 4 weken) vergeleken met onmiddellijke start van een volledige substitutiedosis (1,6 microgram/kg). Het gebruik van een volledige substitutiedosering gaf sneller euthyreoïdie, maar er waren geen verschillen in de kwaliteit van leven tussen beide groepen. Er waren geen cardiovasculaire complicaties (Roos et al, 2005), [Revisie 2012]hetgeen ook in deze studiegroep niet was te verwachten en waarvan de bestudering overigens geen doel van de studie was. Op grond van bovenstaande gegevens heeft de werkgroep bij jonge, gezonde patiënten geen voorkeur voor een snel of langzaam titratieschema. Bij ouderen (op grond van referentie (Sawin et al, 1994) arbitrair gedefinieerd als > 59 jaar) of patiënten met relevante co-morbiditeit (met name cardiale ischemie) wordt geadviseerd om langzamer te starten: bijvoorbeeld een startdosering van 25 microgram, waarbij de dosis iedere twee weken met 25 microgram wordt verhoogd tot 75 microgram waarna op geleide van TSH verder wordt getitreerd. Iedere 4-6 weken kan op geleide van TSH en FT4 de dosis worden aangepast (eerder is gezien de lange halfwaardetijd van L-thyroxine zinloos). Het streven is een TSH in het referentiegebied. Er zijn op dit moment geen argumenten om bij de standaardbehandeling van patiënten met een primaire hypothyreoïdie te streven naar een laagnormale TSH (Brabant et al, 2006; Walsh et al, 2006).

In het algemeen wordt geadviseerd L-thyroxine eenmaal daags, een half uur voor het ontbijt in te nemen. [Revisie 2012]In een pilotstudie van Bolk et al (2007) kwam naar voren dat als L-thyroxine vlak voor het slapen gaan wordt ingenomen, dit hogere FT4- en lagere TSH-waarden tot gevolg heeft (Bolk et al, 2007). Bij inname ‘s avonds is de benodigde dosering om euthyreoïdie te bereiken lager dan bij inname ‘s ochtends (15). [Revisie 2012]Een door Bolk et al (2010) uitgevoerde RCT bevestigde deze uitkomsten. Voorts bleek in deze studie met lage tot matige kwaliteit van bewijs dat het ’s ochtends of ’s avonds innemen van L-thyroxine geen verschillend effect op kwaliteit van leven, angst en depressiviteit had. L-thyroxine kan dus zowel ‘s ochtends op de nuchtere maag als ‘s avonds voor het slapen gaan worden ingenomen. [Revisie 2012]Hierbij kan nog worden opgemerkt dat behalve geneesmiddelen (zie IV.1.2) ook dranken zoals koffie en vruchtensappen de opname van thyroxine uit de dunne darm kunnen remmen (Ward et al, 2010).

Bij stabiel ingestelde patiënten kan worden volstaan met jaarlijkse controle van het TSH. Er zijn geen argumenten om de behandeling routinematig in de tweede lijn te laten plaatsvinden.

Ten aanzien van het beleid bij zwangerschap wordt nadrukkelijk verwezen naar het hoofdstuk hypothyreoïdie en zwangerschap. Voor de substitutie van hypothyreoïdie na de behandeling van een schildkliercarcinoom wordt verwezen naar de desbetreffende CBO-richtlijn.van hypothyreoïdie na de behandeling van een schildkliercarcinoom wordt verwezen naar de desbetreffende CBO-richtlijn.

 

Persisterende klachten na biochemisch optimale behandeling en T4/T3-combinatietherapie

Ondanks een biochemisch optimale instelling houdt een belangrijk deel van de patiënten die worden behandeld voor hypothyreoïdie nog klachten (Saravanan et al, 2002; Wekking et al, 2005). Een van de mogelijke verklaringen is dat er geen bijdrage vanuit de schildklier is aan de beschikbare hoeveelheid T3 (Roberts & Ladenson, 2004). [Revisie 2012]In andere verklaringen spelen polymorfismen van dejodinasen en schildklierhormoontransporters een rol, maar de beschikbare evidence is nog fragmentarisch en niet consistent (Appelhof et al, 2005; Deure et al, 2008; Panicker et al, 2009; Okosieme, 2011). 

In een meta-analyse van Grozinsky-Glasberg et al (2006) van 11 studies met in totaal 1216 gerandomiseerde patiënten bleek er – ten aanzien van lichaamspijn, depressie, angst, kwaliteit van leven en lipiden - geen verschil tussen T4/T3-combinatietherapie versus T4-monotherapie. In de zojuist beschreven meta-analyse is een grote Nederlandse studie opgenomen waarin T4 en T3 in verschillende [microgram]verhoudingen zijn gedoseerd (5:1 en 10:1) en waarin T4/T3-combinatietherapie wordt vergeleken met T4-monotherapie (Appelhof et al, 2005). Patiënten verkozen de combinatietherapie waarin de verhouding van T4:T3 = 5:1. Deze voorkeur voor T4/T3-combinatietherapie werd niet weerspiegeld in de uitkomsten van vragenlijsten aangaande stemming, moeheid, kwaliteit van leven, algemene psychopathologie of in een testbatterij met betrekking tot neurocognitief functioneren. Wel bleek gewichtsverlies geassocieerd met voorkeur voor T4/T3-combinatietherapie. In de groep patiënten die combinatietherapie gebruikte in een T4:T3 verhouding van 5:1 (de behandelarm die de patiënten verkozen) was echter in 51% van de patiënten het TSH onderdrukt en was er een geringe – maar statistisch significante – toename in hartfrequentie en parameters van botombouw. Het gewichtsverlies was derhalve mogelijk een teken van oversubstitutie. Om die reden wordt T4/T3-combinatietherapie niet als standaardbehandeling geadviseerd voor patiënten met primaire hypothyreoïdie (Appelhof et al, 2005). [Revisie 2012]Na de meta-analyse van Grozinsky-Glasberg et al (2006) verschenen nog meta-analyses van Joffe et al (2007) en van Ma et al (2009). Deze reviewers includeerden vrijwel dezelfde studies als Grozinsky-Glasberg et al (2006) en komen tot identieke conclusies. In twee recente gerandomiseerde studies (Nygaard et al, 2009; Fadeyev et al (2010) werd T4/T3-combinatietherapie met T4-monotherapie vergeleken voor onder andere de eindpunten depressiviteit en kwaliteit van leven respectievelijk bloedlipiden. Ook nu werd geen verschil gezien tussen monotherapie en combinatietherapie wat depressiviteit en kwaliteit van leven betreft. Fadeyev et al (2010) vonden anders dan Grozinsky-Glasberg et al (2006) een gunstiger effect van combinatietherapie op bloedlipiden (LDL-cholesterol en totaal cholesterol), maar het betreft hier een kleine studie (n=36) en een dusdanig groot effect dat het vermoeden rijst hier met een selecte studiegroep van doen te hebben. Zowel de meta-analyse van Grozinsky-Glasberg et al (2006) als de studie van Nygaard et al (2009) laten zien dat monotherapie en combinatietherapie bij ongeveer 4-5% van de patiënten bijwerkingen geeft.

Voor de praktijk is het verdedigbaar om bij patiënten met persisterende klachten te streven naar een TSH in het laagnormale gebied. Daarnaast is het van belang om alternatieve oorzaken van de klachten zorgvuldig na te gaan, in dit verband dient nadrukkelijk aandacht te worden geschonken aan met primaire – auto-immuun – hypothyreoïdiegeassocieerde ziektebeelden zoals diabetes mellitus type I, (auto-immuun) bijnierschorsinsufficiëntie, pernicieuze anemie en coeliakie.

Ten aanzien van het beleid bij zwangerschap wordt nadrukkelijk verwezen naar het hoofdstuk hypothyreoïdie en zwangerschap. Op grond van theoretische overwegingen wordt het gebruik van T4/T3-combinatietherapie tijdens zwangerschap nadrukkelijk ontraden.

 

 

IV.1.2 Geneesmiddelinteracties

Verschillende medicamenten interfereren met de opname van schildklierhormoon door de tractus digestivus. Galzuurbinders, ijzerzouten, antacida, calciumcarbonaat, aluminiumhydroxide en sucralfaat verminderen de resorptie van thyroxine (Campbell et al, 1994; Centanni et al, 2006; Harmon & Seifert, 1991; Singh et al, 2000; Witztum et al, 1978). In casuïstische mededelingen is gemeld dat ook raloxifene en ciproxin de absorptie van thyroxine verminderen (Cooper et al, 2005,Siraj et al, 2003). Het advies is om tussen inname van bovengenoemde middelen en L-thyroxine een interval van 2-4 uur aan te houden. Fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital en rifampicine veroorzaken een snellere klaring van L-thyroxine waardoor er een hogere behoefte aan schildklierhormoon ontstaat (Cavlieri et al, 1973; Isley, 1987; Oppenheimer et al, 1968; Surks & DeFesi, 1996). Behandeling met oestrogenen leidt via een verhoging van het thyroxinebindend globuline in sommige gevallen ook tot een klinisch relevante verhoogde behoefte aan schildklierhormoon (Arafah, 2001).

 

 

IV.1.3 Ongewenste effecten van overbehandeling met L-thyroxine

Oversubstitutie resulteert in subklinische of zelfs manifeste hyperthyreoïdie. Dit komt frequent voor. Zo bleek in een studie ruim 14-23% van alle met schildklierhormoon behandelde patiënten een onderdrukt TSH te hebben (De Whalley, 1995; Parle et al, 1993; Ross et al, 1990).

Bij patiënten ouder dan 60 jaar met een subklinische hyperthyreoïdie was de cumulatieve incidentie van atriumfibrilleren drie maal hoger dan bij patiënten met een normaal TSH (Sawin et al, 1994). Opgemerkt moet worden dat in deze studie slechts een minderheid van de deelnemers een ‘exogene’ subklinische hyperthyreoïdie had (i.e. werd behandeld met schildklierhormoon). Subklinische hyperthyreoïdie heeft ook ongunstige effecten op de botmineraaldichtheid.  In een tweetal meta-analysen bleek dat oversubstitutie (i.c. een onderdrukt TSH) tot een significante verslechtering van de botmineraaldichtheid leidt in postmenopausale - maar niet in premenopausale – vrouwen (Faber & Galloe, 1994; Uzzan et al, 1996). Tenslotte is in patiënten ouder dan 60 jaar met een spontaan onderdrukt TSH (deze patiënten werden niet met schildklierhormoon behandeld) de mortaliteit mogelijk verhoogd (Parle et al, 2001).

  1. 1 - Appelhof BC, Fliers E, Wekking EM, Schene AH, Huyser J, Tijssen JG et al Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind, randomized, controlled clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(5):2666-2674.
  2. 2 - Appelhof BC, Peeters RP, Wiersinga WM, et al (2005). Polymorphisms in type 2 deiodinase are not associated with well-being, neurocognitive functioning, and preference for combined thyroxine/ 3,5,3’-triiodothyronine therapy. J Clin Endocrinol Metab 90:6296-9.
  3. 3 - Arafah BM. Increased need for thyroxine in women with hypothyroidism during estrogen therapy. N Engl J Med 2001; 344(23):1743-1749.
  4. 4 - Bolk N, Visser TJ, Kalsbeek A, van Domburg RT, Berghout A. Effects of evening vs morning thyroxine ingestion on serum thyroid hormone profiles in hypothyroid patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2007; 66(1):43-48.
  5. 5 - Bolk N, Visser TJ, Nijman J, Jongste IJ, Tijssen JG, Berghout A, et al (2010). Effects of evening vs morning levothyroxine intake: a randomized double-blind crossover trial. Archives of Internal Medicine 170[22], 1996-2003.
  6. 6 - Brabant G, Beck-Peccoz P, Jarzab B, Laurberg P, Orgiazzi J, Szabolcs I et al Is there a need to redefine the upper normal limit of TSH? Eur J Endocrinol 2006; 154(5):633-637.
  7. 7 - Braverman LE, Utiger RD. Introduction to hypothyroidism. In: Braverman LE, Utiger RD, editors. Werner and Ingbars the thyroid. A fundamental and clinical text. ninth ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2005. 697-699.
  8. 8 - Campbell JA, Schmidt BA, Bantle JP. Sucralfate and the absorption of L-thyroxine. Ann Intern Med 1994; 121(2):152.
  9. 9 - Campbell NR, Hasinoff BB, Stalts H, Rao B, Wong NC. Ferrous sulfate reduces thyroxine efficacy in patients with hypothyroidism. Ann Intern Med 1992; 117(12):1010-1013.
  10. 10 - Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med 2000; 160(4):526-534.
  11. 11 - Cavlieri RR, Sung LC, Becker CE. Effects of phenobarbital on thyroxine and triiodothyronine kinetics in Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab 1973; 37(2):308-316.
  12. 12 - Centanni M, Gargano L, Canettieri G, Viceconti N, Franchi A, Delle FG et al Thyroxine in goiter, Helicobacter pylori infection, and chronic gastritis. N Engl J Med 2006; 354(17):1787-1795.
  13. 13 - Cooper JG, Harboe K, Frost SK, Skadberg O. Ciprofloxacin interacts with thyroid replacement therapy. BMJ 2005; 330(7498):1002.
  14. 14 - Dayan CM, Daniels GH. Chronic autoimmune thyroiditis. N Engl J Med 1996; 335(2):99-107.
  15. 15 - De Whalley P. Do abnormal thyroid stimulating hormone level values result in treatment changes? A study of patients on thyroxine in one general practice. Br J Gen Pract 1995; 45(391):93-95.
  16. 16 - Deure WM van der, Appelhof BC, Peeters RP, et al (2008). Polymorphisms in the brain-specific thyroid hormone transporter OATP1C1 are associated with fatigue and depression in hypothyroid patients. Clin Endocrinol (Oxf) 69:804-11
  17. 17 - Faber J, Galloe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol 1994; 130(4):350-356.
  18. 18 - Franklyn JA, Betteridge J, Daykin J, Holder R, Oates GD, Parle JV et al Long-term thyroxinetreatment and bone mineral density. Lancet 1992; 340(8810):9-13.
  19. 19 - Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Thyroxine-triiodothyronine combination therapy versus thyroxine monotherapy for clinical hypothyroidism: meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(7):2592-2599.
  20. 20 - Harmon SM, Seifert CF. Levothyroxine-cholestyramine interaction reemphasized. Ann Intern Med 1991; 115(8):658-659.
  21. 21 - Hennemann G, Docter R, Visser TJ, Postema PT, Krenning EP. Thyroxine plus low-dose, slow-release triiodothyronine replacement in hypothyroidism: proof of principle. Thyroid 2004; 14(4):271-275.
  22. 22 - Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA et al Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87(2):489-499.
  23. 23 - Hoogendoorn EH, Hermus AR, de VF, Ross HA, Verbeek AL, Kiemeney LA et al Thyroid function and prevalence of anti-thyroperoxidase antibodies in a population with borderline sufficient iodine intake: influences of age and sex. Clin Chem 2006; 52(1):104-111.
  24. 24 - Isley WL. Effect of rifampin therapy on thyroid function tests in a hypothyroid patient on replacement L-thyroxine. Ann Intern Med 1987; 107(4):517-518.
  25. 25 - Liel Y, Sperber AD, Shany S. Nonspecific intestinal adsorption of levothyroxine by aluminum hydroxide. Am J Med 1994; 97(4):363-365.
  26. 26 - Okosieme, Onyebuchi E (2011). Thyroid hormone replacement: current status and challenges. Expert Opin. Pharmacother. 12(15):2315-2328.
  27. 27 - Oppenheimer JH, Bernstein G, Surks MI. Increased thyroxine turnover and thyroidal function after stimulation of hepatocellular binding of thyroxine by phenobarbital. J Clin Invest 1968; 47(6):1399-1406.
  28. 28 - Panicker V, Saravanan P, Vaidya B, et al (2009). Common variation in the DIO2 gene predicts baseline psychological well-being and response to combination thyroxine plus triiodothyronine therapy in hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab 94:1623-9.
  29. 29 - Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SC, Sheppard MC. Prevalence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin Endocrinol (Oxf) 1991; 34(1):77-83.
  30. 30 - Parle JV, Franklyn JA, Cross KW, Jones SR, Sheppard MC. Thyroxine prescription in the community: serum thyroid stimulating hormone level assays as an indicator of undertreatment or overtreatment. Br J Gen Pract 1993; 43(368):107-109.
  31. 31 - Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001; 358(9285):861-865.
  32. 32 - Roberts CG, Ladenson PW. Hypothyroidism. Lancet 2004; 363:793-803.
  33. 33 - Roos A, Linn-Rasker SP, van Domburg RT, Tijssen JP, Berghout A. The starting dose of levothyroxine in primary hypothyroidism treatment: a prospective, randomized, double-blind trial. Arch Intern Med 2005; 165(15):1714-1720.
  34. 34 - Ross DS, Daniels GH, Gouveia D. The use and limitations of a chemiluminescent thyrotropin assay as a single thyroid function test in an out-patient endocrine clinic. J Clin Endocrinol Metab 1990; 71(3):764-769.
  35. 35 - Saravanan P, Chau WF, Roberts N, Vedhara K, Greenwood R, Dayan CM. Psychological well-being in patients on 'adequate' doses of L-thyroxine: results of a large, controlled community-based questionnaire study. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57(5):577-585.
  36. 36 - Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P et al Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331(19):1249-1252.
  37. 37 - Singh N, Singh PN, Hershman JM. Effect of calcium carbonate on the absorption of levothyroxine. JAMA 2000; 283(21):2822-2825.
  38. 38 - Siraj ES, Gupta MK, Reddy SS. Raloxifene causing malabsorption of levothyroxine. Arch Intern Med 2003; 163(11):1367-1370.
  39. 39 - Surks MI, DeFesi CR. Normal serum free thyroid hormone concentrations in patients treated with phenytoin or carbamazepine. A paradox resolved. JAMA 1996; 275(19):1495-1498.
  40. 40 - Toft AD. Thyroxine therapy. N Engl J Med 1994; 331(3):174-180.
  41. 41 - Uzzan B, Campos J, Cucherat M, Nony P, Boissel JP, Perret GY. Effects on bone mass of long term treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81(12):4278-4289.
  42. 42 - Walsh JP, Ward LC, Burke V, Bhagat CI, Shiels L, Henley D et al Small changes in thyroxine dosage do not produce measurable changes in hypothyroid symptoms, well-being, or quality of life: results of a double-blind, randomized clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(7):2624-2630.
  43. 43 - Ward, Laura S (2010). The difficult patient: drug interaction and the influence of concomitant diseases on the treatment of hypothyroidism Arq Bras Endocrinol Metab. 54/5, 435-442.
  44. 44 - Wekking EM, Appelhof BC, Fliers E, Schene AH, Huyser J, Tijssen JG et al Cognitive functioning and well-being in euthyroid patients on thyroxine replacement therapy for primary hypothyroidism. Eur J Endocrinol 2005; 153(6):747-753.
  45. 45 - Witztum JL, Jacobs LS, Schonfeld G. Thyroid hormone and thyrotropin levels in patients placed on colestipol hydrochloride. J Clin Endocrinol Metab 1978; 46(5):838-840.
  46. 46 - Wiersing WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard N, Vanderpump MPJ. 2012 ETA Guidelines: The Use of
  47. 47 - L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 03-12-2012

Laatst geautoriseerd  : 03-12-2012

Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de richtlijn wordt door de NIV beoordeeld of deze richtlijn nog actueel is.  De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen het nodig maken om eerder een herzieningstraject te starten. Van de commissie die deze revisie heeft uitgebracht zijn enkele leden belast met het bijhouden van nieuwe ontwikkelingen, zowel van de literatuur als van het veld. Behoefte aan aanvullingen of onjuistheden kunnen tevens worden gesignaleerd door de sectie endocrinologie van de NIV. In overleg met het NIV-bureau en de commissie Richtlijnen zal worden bepaald of deze nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn voor een update.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling van patiënten met primaire schildklierfunctiestoornissen. De richtlijn is vooral gericht op de behandeling van deze patiënten in de tweede lijn. Deze richtlijn is afgestemd met een geactualiseerde versie van de NHG standaard Schildklierfunctiestoornissen, die adviezen geeft voor de behandeling in de eerste lijn.

Doelgroep

De richtlijn is primair geschreven voor internisten. De richtlijn is ook te gebruiken door andere specialismen die in hun dagelijkse praktijk te maken krijgen met patiënten met schildklierfunctiestoornissen, alsmede door patiënten. 

Samenstelling werkgroep

Er is in juli 2011 een commissie gevormd bestaande uit internisten en een vertegenwoordiger van Schildklierorganisaties Nederland (SON). Tevens is een klankbordgroep samengesteld, waarin andere disciplines zijn vertegenwoordigd die bij de diagnostiek of behandeling van schildklierfunctiestoornissen betrokken zijn. De leden van klankbordgroep is bij het uitbrengen van de eerste en de definitieve conceptversie om inhoudelijk commentaar gevraagd.

 

Alle leden van de commissie en de klankbordgroep zijn door de wetenschappelijke verenigingen respectievelijk de patiëntenverenigingen aangewezen als hun vertegenwoordiger. 

 

Richtlijncommissie

  • Prof. dr. A.R.M.M. Hermus, Voorzitter. Internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, NIV
  • Dr. O.M. Dekkers,  Endocrinoloog/epidemioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NIV.
  • Dr. A. Berghout, Internist-endocrinoloog, Maasstad ziekenhuis, Rotterdam, NIV
  • Dr. A.F. Muller, Internist-endocrinoloog, Diakonessenhuis, Utrecht, NIV
  • Prof. dr. J.W.A. Smit, Internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, NIV
  • Prof. dr. W.M. Wiersinga, Internist-endocrinoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, NIV
  • Dr. R.P. Peeters, Internist-endocrinoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV
  • Dr.ir. M.J. van der Ploeg / drs. N.W. de Jong, Voorzitter kenniscommissie Schildklierorganisaties Nederland / Secretaris Schildklierorganisaties Nederland, Schildklierorganisaties Nederland (SON)

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. J.F. Hamming, Chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH
  • Dr. B. Felix-Schollaerts, Huisarts, NHG
  • Dr. M. Goddijn, Voortplantingsgynaecoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, NVOG
  • Dr. D.A.K.C.J.M. Huysmans, Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
  • Dr. E.G.W.M. Lentjes, Klinisch chemicus, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVKC
  • Drs. A.E. van ‘t Riet, Bedrijfsarts, NVAB

 

Methodologische ondersteuning:

  • Dr. ir. J.J.A. de Beer, senior richtlijnmethodoloog (CBO)
  • Dr. L.M. Verweij, medior richtlijnmethodoloog (CBO)
  • Drs. R. Deurenberg, senior informatiespecialist (CBO)

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep die deze richtlijn heeft ontwikkeld, hebben een belangenverklaring ingevuld. Deze zijn opvraagbaar bij het NIV-bureau.

 

De financierende instantie had geen invloed op de inhoud van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Voor de ontwikkeling van een kwalitatief goede richtlijn is de input van patiënten nodig. Een behandeling moet immers voldoen aan de wensen en eisen van patiënten en zorgverleners. Patiënten kunnen zorgverleners die een richtlijn ontwikkelen helpen om te begrijpen hoe het is om met een ziekte of aandoening te leven of om er mee geconfronteerd te worden. Op deze manier kan bij het ontwikkelen van een richtlijn beter rekening gehouden worden met de betekenis van verschillende vormen van diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten. In deze revisie heeft een vertegenwoordiger van Schildklierorganisaties Nederland (SON) het patiëntenperspectief ingebracht.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De aanbevelingen in deze richtlijn beschrijven de optimale zorgverlening waarmee beoogd wordt dat bij implementatie in de praktijk een ‘state-of-the-art’ zorgproces gerealiseerd wordt. In de bijlage (zie onderstaand) ‘Verspreiding en implementatie' wordt specifiek gekeken naar de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. In de verschillende fasen van de herziening van deze richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. 

ACHTERGROND

De implementatie van multidisciplinaire richtlijnen is in Nederland vooralsnog niet intensief onderzocht. Onderzoek naar de implementatie van standaarden (voor huisartsen) is iets beter beschikbaar. Uit deze onderzoeken kunnen conclusies getrokken worden, die waarschijnlijk ook relevant zijn voor de implementatie van multidisciplinaire richtlijnen.

In een onderzoeksrapport ‘Effectieve implementatie: theorieën en strategieën’ zijn belemmerende en bevorderende factoren voor de implementatie van standaarden en richtlijnen weergegeven (Hulscher 2000). In dit onderzoeksrapport en in een eerder rapport worden overzichtsartikelen met betrekking tot verschillende implementatiestrategieën becommentarieerd (Hulscher 2000, Grol 2003).

 

Uit dit onderzoek blijkt dat richtlijnen die gemaakt en verspreid worden door erkende specialisten op dat gebied, die recht doen aan de gangbare praktijk en die ‘interactief’ verspreid worden relatief succesvol blijken. Uiteraard hebben ook vorm en inhoud van een richtlijn belangrijke invloed op de acceptatie van de richtlijn en - na acceptatie - op de implementatie (Grol 1998).

 

Ideale richtlijnen zijn valide, betrouwbaar, reproduceerbaar, multidisciplinair, toepasbaar en flexibel, duidelijk, eenduidig en goed gedocumenteerd. Verder is het bevorderlijk voor de kwaliteit van een richtlijn dat een testtraject voor implementatie wordt uitgezet, dat de uitvoering ervan evalueerbaar is en op basis daarvan aangepast kan worden. Van belang is tevens dat in de richtlijn, waar relevant, behalve aan het zorgverlenerperspectief ook aandacht wordt geschonken aan patiëntperspectief en aan het maatschappelijk perspectief (bijvoorbeeld: kosten en organisatie van zorg). Tenslotte is het van belang dat de richtlijn na implementatie ook daadwerkelijk geëvalueerd wordt en, indien nodig aangepast aan nieuwe inzichten. Een instrument ter controle van deze items is beschikbaar (AGREE-instrument).

 

De richtlijn ‘Schildklierfunctiestoornissen – revisie 2012’ is zoveel mogelijk opgesteld aan de hand van deze AGREE-criteria. De richtlijn is transparant in de argumentatie voor wat betreft de balans tussen wetenschappelijke overwegingen en overige overwegingen, zoals praktijkorganisatie, patiëntwensen en voorkeuren en maatschappijbelang.

Naast een intrinsiek optimaal opgestelde richtlijn kunnen meerdere maatregelen de implementatie van de richtlijn bevorderen.

De belangrijkste conclusies ten aanzien van de effectiviteit van implementatiestrategieën van richtlijnen zijn (NHS 1999; Bero 1998; Wensing 1994; Wensing 1998):

  • Voor optimale implementatie van de richtlijn moet aandacht worden besteed aan factoren die compliantie met de richtlijn kunnen bevorderen of belemmeren (pér doelgroep en/of setting); een goede analyse van deze bevorderende en belemmerende factoren is noodzakelijk vóór implementatie.
  • Er bestaat geen één-op-één relatie tussen de theorieën betreffende de implementatie en de concrete implementatiestrategieën.
  • Het is onmogelijk om één optimale interventie (enkelvoudig of samengesteld) aan te bevelen voor het bevorderen van implementatie van vernieuwing of verandering (richtlijn), meerdere strategieën zullen moeten worden gecombineerd.

 

IMPLEMENTATIE RICHTLIJN

De werkgroep rekent het niet tot haar taak exact weer te geven hoe deze richtlijn geïmplementeerd moet worden. Wel wil zij in deze beknopte bijdrage een aantal voorstellen ter bevordering van de implementatie doen. De volgende activiteiten zijn reeds ondernomen of in gang gezet ter bevordering van de implementatie van de richtlijn schildklierfunctiestoornissen – revisie 2012:

  • Om de implementabiliteit van de aanbevelingen te vergroten is gebruik gemaakt van de zogeheten GuideLine Implementability Appraisal –GLIA- tool (Shiffman et al, 2005).  Hierbij worden de volgende criteria toegepast: uitvoerbaarheid (wat moet precies gebeuren); beslisbaarheid (onder welke condities, zoals leeftijd, sekse, of klinische bevindingenmoet iets gebeuren), validiteit (mate waarin aanbevelingen het bewijs en andere factoren weerspiegelt); flexibiliteit (mate waarin een aanbeveling ruimte biedt voor alternatieven); meetbaarheid (mate waarin de effecten van een aanbeveling zijn na te gaan)
  • Het gebruik van de richtlijn wordt vergemakkelijkt door stroomdiagrammen voor diagnostiek en behandeling en een samenvatting van de richtlijn op te nemen.
  • De richtlijn zal zo intensief mogelijk worden verspreid onder de leden van de verschillende beroepsverenigingen.
  • Voorgesteld wordt om in samenwerking met de patiëntenverenigingen een patiëntenfolder te ontwikkelen.
  • Informatie over de richtlijn zal worden verstrekt in publicaties in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.
  • De NIV zal jaarlijks de inhoud van de richtlijn toetsen en beoordelen of gehele of gedeeltelijke bijstelling noodzakelijk is.
  • De richtlijn komt integraal op het internet op de website van NIV, SON, CBO, Kwaliteitskoepel Medisch Specialisten en de betrokken beroepsverenigingen.
  • Een E-learning module in het kader van na- en bijscholingsactiviteiten ten behoeve van de richtlijn is –in de vorm van een geaccrediteerde richtlijntoets – in de maak.

 

De werkgroep stelt de volgende activiteiten voor ter bevordering van de implementatie van de richtlijn schildklierfunctiestoornissen – revisie 2012.

  • Presentatie van de aanbevelingen van de richtlijn op wetenschappelijke bijeenkomsten van betrokken beroepsorganisaties.
  • Op eerstkomende wetenschappelijke jaarvergaderingen van de deelnemende verenigingen de bespreking van de richtlijn agenderen om ‘startproblemen’ met de richtlijn te inventariseren en bijstelling mogelijk te maken.
  • Ontwikkeling en gebruik van hulpmiddelen voor de implementatie van de richtlijn in de dagelijkse praktijk, zoals bijvoorbeeld een PDA-versie van de richtlijn.
  • Ontwikkeling van patiëntenvoorlichtingsmateriaal ter ondersteuning van de richtlijn.
  • De werkgroep adviseert –waar relevant- delen van de richtlijn om te zetten in protocollen, rekening houdend met lokale omstandigheden.
  • De lokale implementatie van de richtlijn in de lokale protocollen zal tijdens visitaties voor kwaliteit van zorg en opleiding worden geëvalueerd.
  • Regelmatige evaluatie van de voortgang in implementatie en navolging van de richtlijn; dit kan onder meer met de geformuleerde indicatoren (zie volgende paragraaf).
  • Gerichte uitleg van de richtlijn in de media, zodat patiënten via eenvoudige en frequent geraadpleegde bronnen (tijdschriften, kranten) op de hoogte zijn van verandering in beleid.

 

Literatuurlijst

  • Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, Harvey E, Oxman AD, Thomson MA. Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. The Cochrane Effective Practice and Organization of Care Review Group. BMJ 1998;317:465-8.
  • Gezondheidsraad: Van Implementeren naar leren; het belang van tweerichtingsverkeer tussen praktijk en wetenschap in de gezondheidszorg. Gezondheidsraad: Den Haag, 2000 publicatie nr 2000/18.
  • Grol R, Dalhuijsen J, Thomas S, Veld C, Rutten G, Mokkink H. Attributes of clinical guidelines that influence use of guidelines in general practice: observational study. BMJ 1998;317:858-61.
  • Grol R, Grimshaw J. From best evidence to best practice: effective implementation of change in patients' care. Lancet 2003;362:1225-30.
  • Hulscher M, Wensing M, Grol R: Effectieve implementatie: Theorieën en strategieën. Nijmegen: Werkgroep Onderzoek Kwaliteit, 2000.
  • NHS centre for reviews and dissemination. Getting evidence into practice. Effect. Health Care 1999. (feb)
  • Shiffman RN, Dixon J, Brandt C, Essaihi A, Hsiao A, Michel G, O'Connell R. The GuideLineImplementability Appraisal (GLIA): development of an instrument to identify obstacles to guideline implementation. BMC Med Inform Decis Mak. 2005 Jul 27;5:23.
  • The AGREE collaboration. Agree instrument. www.agreecollaboration.org (NEJM in press 2001).
  • Wensing M, Grol R. Single and combined strategies for implementing changes in primary care: a literature review. Int J Qual Health Care 1994;6:115-32.
  • Wensing M, Weijden T van der, Grol R. Implementing guidelines and innovations in general practice: which interventions are effective? Br J Gen Pract 1998;48:991-7.

Werkwijze

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Uit een interne knelpuntenanalyse in het kader van periodieke herziening van de richtlijn, kwam nieuwe literatuur naar voren die mogelijk leidt tot een bijstelling van de aanbevelingen. 

Knelpuntenanalyse

Deze betrof de inventarisatie van nieuwe literatuur die mogelijk tot een bijstelling van aanbevelingen voor diverse onderwerpen zou kunnen leiden. Deze inventarisatie heeft geleid tot de eerder genoemde 52 uitgangsvragen. Deze actualisatie van de richtlijn uit 2007 betreft een selectieve update. De onderdelen van de tekst die geactualiseerd zijn, zijn als volgt herkenbaar. In de titel van het hoofdstuk en de daarbij horende paragrafen is in blauw aangegeven [Revisie 2012]. De geactualiseerde tekst, conclusie of aanbeveling wordtvoorafgegaan door [Revisie 2012] en is in de kleur blauw. 

Methode richtlijnontwikkeling

De herziening van de (concept)richtlijn is – met uitzondering van het hoofdstuk over schildklierfunctiestoornissen in de zwangerschap en postpartumperiode (dit betrof de adapatatie van een buitenlandse richtlijn) –  opgesteld aan de hand van het Procedureboek NIV richtlijnen die aansluit bij het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument. Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. 

Strategie voor zoeken naar en selectie van literatuur

De strategieën die zijn ontwikkeld voor het zoeken naar literatuur voor de richtlijn van 2007 zijn opnieuw gebruikt voor de actualisatie. De gebruikte bronnen zijn Cochrane Library, Medline en Embase.

 

De systematische zoekacties hadden betrekking op de periode 2005 tot december 2011. Nadien hebben werkgroepleden enkele in 2012 gepubliceerde studies aangedragen.
Er is voor de uitgangsvragen 1 t/m 8 gezocht naar systematische reviews van RCTs en oorspronkelijke RCTs voor zover het de effectiviteit en bijwerkingen op de korte termijn betrof, en naar systematische reviews van observationele studies voor zover het bijwerkingen op lange termijn betrof.


Er golden de volgende taalrestricties: Nederlands, Engels, Frans en Duits. Voor de uitgangsvragen 1 t/m 8 werden voorts drie in 2012 gepubliceerde studies door de leden van de richtlijncommissie aangedragen.

 

Vanwege de uitgebreidheid van uitgangsvraag 9 en 10 en de beperkte looptijd van het actualisatietraject (12 maanden) heeft de richtlijncommissie hiervoor gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum’. De tekst van deze richtlijn is vertaald en bewerkt, waarbij

  • zowel de literatuur als de bewijskracht hiervan (kwaliteit van bewijs) zijn overgenomen en, daar waar in deze richtlijn werd gewezen op in uitvoering zijnd onderzoek,  aangevuld met publicaties hierover;
  • werd nagegaan of de aanbevelingen:
    • strookten met de gepresenteerde literatuur,
    • aansloten bij de percepties van Nederlandse patiënten over gunstige en ongunstige effecten van voorgestelde behandelwijzen en wijzen van begeleiding;
    • compatibel waren met de door de betrokken clinici gehanteerde waarden en attitudes;
    • toepasbaar zouden zijn in de context van de Nederlandse gezondheidszorg.

Voor de uitgangsvragen 1 t/m 8 is per uitgangsvraag een evidence report gemaakt dat als separaat document digitaal beschikbaar is. Hierin is ook de gedetailleerde beoordelingen van de kwaliteit van bewijs opgenomen. 

Beoordeling van de kwaliteit van studies

In de richtlijn van 2007 werd de bewijskracht van afzonderlijke studies en de hierop gebaseerde conclusie geclassificeerd conform de indeling die in tabel 1 en 2 staat vermeld.

 

Tabel 1. Mate van bewijs op basis van gepubliceerde literatuur

Bewijskracht

Criteria

 

 

 Studies betreffende diagnose / diagnostiek

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld

B

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

 

Studies betreffende preventie of behandeling

A1

Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn

A2

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie

B

Gerandomiseerde klinische trials of systematische reviews, die niet voldoen aan de niveau A criteria

C

Niet-gerandomiseerd onderzoek of cohortonderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

 

 Studies betreffende etiologie en prognose

B1

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek) van goede kwaliteit

B2

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek) van matige kwaliteit

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Tabel 2. Niveau van bewijs van de conclusies

Niveau van bewijs

Criteria

Niveau 1

Gebaseerd op één systematische review (A1) of ten minste twee, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau A2

Niveau 2

Gebaseerd op ten minste twee, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau B

Niveau 3

Gebaseerd op één onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C

Niveau 4

Gebaseerd op de mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Voor de actualisatie van deze richtlijn is gebruik gemaakt van de meer geavanceerde GRADE-benadering die inmiddels internationaal geaccepteerd is. In deze benadering worden de volgende definities gehanteerd.

 

Quality of evidence (Kwaliteit van bewijs)

‘The quality of evidence reflects the extent of our confidence that the estimates of the effect of an intervention are correct’

 

Quality

Interpretation

High

We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect.

Moderate

We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different

Low

Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect.

Very low

We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect.

 

Voor de beoordeling van studies worden in de GRADE-benadering RCTs initieel als high quality evidence geclassificeerd. Vervolgens wordt aan de hand van vijf criteria beoordeeld of afwaardering met een of twee niveaus noodzakelijk is. De beoordeling geschiedt voor de body of evidence en per uitkomstmaat (en niet per studie). De criteria zijn:

  • Beperkingen in opzet en uitvoering van studies.
    Beperkingen in de opzet en uitvoering van studies kunnen zorgen voor vertekening van het effect van een interventie. Belangrijke beperkingen zijn: inadequate randomisatie en blindering van de toewijzing aan interventie- en controlegroep, aanzienlijke loss to follow-up, geen blindering van de degene die de interventie uitvoert, of de uitkomsten vastlegt of deze analyseert.
  • Inconsistentie.
    Inconsistentie verwijst naar onverklaarde heterogeniteit van de uitkomsten. Grote verschillen tussen de uitkomsten van verschillende studies suggereren werkelijke verschillen in het onderliggende effect van de behandeling. Dit kan erop wijzen dat de bestudeerde patiënten, de bestudeerde interventies of de bestudeerde uitkomstmaten van studie tot studie verschillen.
  • Indirect bewijs.
    De uitgangsvraag (PICO) wijkt af van het beschikbare bewijs qua populatie, interventie, vergelijking of uitkomstmaat.
  • Onnauwkeurigheid.
    Resultaten zijn onnauwkeurig wanneer studies betrekkelijk weinig patiënten en weinig ‘events’ hebben, en derhalve wijde betrouwbaarheidsintervallen rond de effectschatting hebben.
  • Publicatiebias.
    Publicatiebias is een systematische onderschatting of overschatting van het onderliggende gunstige of ongunstige effect ten gevolge van selectieve publicatie van studies.

Zoals eerder werd gesteld zijn voor uitgangsvraag 9 en 10 de ‘Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum’ benut.  Hiervan is de literatuur en de beoordeling van de bewijskracht overgenomen.

 

In deze richtlijn worden zowel kwaliteit van bewijs als aanbevelingen geclassificeerd. Daartoe is onderstaand classificatieschema gebruikt.

 

Aanbevelingen

Strongly Recommended: The USPSTF strongly recommends that clinicians provide [the service] to eligible patients. The USPSTF found good evidence that [the service] improves important health outcomes and concludes that benefits substantially outweigh harms.

 

Recommended: The USPSTF recommends that clinicians provide [the service] to eligible patients. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] improves important health outcomes and concludes that benefits outweigh harms.

 

No Recommendation: The USPSTF makes no recommendation for or against routine provision of [the service]. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] can improve health outcomes but concludes that the balance of benefits and harms is too close to justify a general recommendation.

 

Not Recommended: The USPSTF recommends against routinely providing [the service] to asymptomatic patients. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] is ineffective or that harms outweigh benefits.

 

Insufficient Evidence to Make a Recommendation: The USPSTF concludes that the evidence is insufficient to recommend for or against routinely providing [the service]. Evidence that the [service] is effective is lacking, of poor quality, or conflicting and the balance of benefits and harms cannot be determined.

 

 

 

Quality of Evidence

 

 

The USPSTF grades the quality of the overall evidence for a service on a 3-point scale (good, fair, poor):

 

Good:   Evidence includes consistent results from well-designed, well-conducted studies in representative populations that directly assess effects on health outcomes.

 

Fair:       Evidence is sufficient to determine effects on health outcomes, but the strength of the evidence is limited by the number, quality, or consistency of the individual studies, generalizability to routine practice, or indirect nature of the evidence on health outcomes.

Poor:     Evidence is insufficient to assess the effects on health outcomes because of limited number or power of studies, important flaws in their design or conduct, gaps in the chain of evidence, or lack of information on important health outcomes

 

 

Formuleren van aanbevelingen

Voor het opstellen van aanbevelingen is naast het wetenschappelijk bewijs ook gekeken naar andere factoren, zoals organisatorische aspecten, voorkeuren van patiënten, beschikbaarheid van expertise of technieken, en maatschappelijke consequenties. Deze factoren zijn, waar van toepassing, beschreven onder het kopje ‘overige overwegingen’. De conclusie op basis van de literatuur wordt hier in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst, er kan een afweging van voor- en nadelen plaatsvinden. De uiteindelijke aanbeveling is het resultaat van de geformuleerde `evidence` in combinatie met deze factoren.

 

Bij de herziening van de aanbevelingen is het kostenaspect niet systematisch geëvalueerd. De commissie is niettemin van mening dat de gewijzigde aanbevelingen niet of nauwelijks tot extra kosten zullen leiden.

 

Voor het opstellen van de aanbevelingen zijn geen formele methoden zoals een Delphi-methode gehanteerd. Deze zijn op informele wijze tot stand gekomen. 

 

Procedure voor commentaar en autorisatie

De commissie heeft gedurende ruim 1 jaar aan de conceptrichtlijn gewerkt, waarbij de klankbordgroep tweemaal gevraagd is om schriftelijk commentaar op een concept te leveren. De concepten zijn in vergaderingen plenair besproken en door de commissie geaccordeerd.

Op de conceptrichtlijn hebben de deelnemende wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisatie hun commentaar kunnen leveren. De werkgroep heeft de ontvangen reacties beoordeeld, verwerkt in de definitieve conceptrichtlijn, en de verenigingen en organisaties geïnformeerd over hetgeen is verwerkt.

De richtlijn is vervolgens in december 2012 geautoriseerd.

Volgende:
Schildklierstoornis zwangerschap & postpartum