Schildklierfunctiestoornissen

Initiatief: NIV Aantal modules: 77

Behandeling subklinische hypothyreoïdie bij schildklierfunctiestoornissen

Uitgangsvraag

Is het wenselijk om patiënten met subklinische hypothyreoïdie te behandelen met levothyroxine?

Aanbeveling

Bepaal eerst het TSH opnieuw bij een subklinische hypothyreoïdie, gegeven het fluctueren van TSH.

 

Het TSH moet gezien worden als een spectrum, waarbij een hoger TSH meer reden geeft tot behandeling, waarbij deze afkapwaarden een indicatie geven:

  • TSH < 7 mIU/L: bij TSH < 7 mIU/L is er onvoldoende steun in de literatuur om behandeling te starten
  • TSH 7 tot 10 mIU/L: proefbehandeling kan overwogen worden bij patiënten jonger dan 70 jaar en aanwezigheid van klachten.
  • TSH > 10 mIU/L: proefbehandeling met levothyroxine kan worden overwogen bij patiënten jonger dan 70 jaar.
  • Geef bij patiënten boven de 70 jaar met een TSH >10 niet standaard levothyroxine, hoewel dit in specifieke situaties (zeer suggestieve klachten voor hypothyrïodie) wel overwogen kan worden.

 

Als een proefbehandeling van minimaal drie maanden wordt gestart vanwege klachten, dient een dergelijke behandeling alleen in geval van verbetering van klachten te worden gecontinueerd.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De studie van Stott (2017) is de enige beschikbare RCT. Het is niet mogelijk om uitsluitend op basis van deze RCT een aanbeveling te geven, vanwege het kleine aantal events, de zeer milde subklinische hypothyreoïdie van de geïncludeerde patiënten en de korte follow-up periode. Daarom zijn er cohort studies geïncludeerd. Deze studies maken veelal onderscheid tussen volwassen en ouderen, waarbij een grens van 65 of 70 jaar wordt gehanteerd. Bij volwassenen lijkt behandeling met levothyroxine het risico op overlijden te verlagen; dit is niet het geval bij ouderen. Ook wordt er geen consistente associatie gevonden tussen levothyroxine en het ontstaan van cardiovasculaire ziekten. Hoewel de meeste studies zijn gebaseerd op recepten voor levothyroxine en niet op het daadwerkelijke gebruik ervan, laat Razvi (2012) zien dat 93,6% van de patiënten met een voorschrift de levothyroxine ook daadwerkelijk gebruikt. De bewijskracht van de literatuur is als laag tot zeer laag beoordeeld, voornamelijk door het observationele design. Bij deze harde uitkomstmaten, waarbij een lange follow-up essentieel is, zal het lastig zijn om een RCT uit te voeren en op een hogere bewijskracht te komen.

 

Na het uitvoeren van de literatuursearch is er een tweede RCT verschenen naar behandeling van subklinische hypothyreoïdie bij ouderen (≥ 80 jaar) (Mooijaarts, 2019). Patiënten met subklinische hypothyreoïdie (TSH: 4,6-19,9 mIU/L) werden gerandomiseerd naar levothyroxine (n=112) of placebo (n=139). De gemiddelde TSH waarde was 6,4 ± 1,8 en 6,3 ± 1,9 in de interventie en controlegroep respectievelijk. Het ontstaan van cardiovasculaire uitkomsten is meegenomen als een secundaire uitkomstmaat. In totaal hebben 7 personen (6,3%) in de levothyroxinegroep en 14 (10,1%) in de controlegroep een cardiovasculair event (fataal en niet fataal) gehad (HR: 0,61 (95%BI: 0,24 tot 1,50)).

 

In 2018 heeft Feller een systematische review gepubliceerd naar het effect van levothyroxine op vele uitkomstmaten zoals kwaliteit van leven, depressie en cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, BMI) bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie. Deze review includeerde 21 studies, met in totaal 2.192 volwassenen en ouderen (gemiddelde leeftijd varieerde tussen 32-74 jaar) die data leverden voor een of meerdere eindpunten. De interventieperiode varieerde tussen 3 maanden en 18 maanden. Er werd geen effect gevonden van levothyroxine op kwaliteit van leven, vermoeidheid, depressie, cognitieve functie, spiersterkte, bloeddruk en BMI. Hierbij is geen onderscheid gemaakt tussen volwassenen en ouderen.

 

De studies zijn allemaal uitgevoerd in patiënten met een milde subklinische hypothyreoïdie, wat mogelijk resulteert in een onderschatting van de associatie. Bij een hoge TSH waarden is er de kans om in de toekomst hypothyreoïdie te ontwikkelen. Een nadeel is het risico op overbehandeling en medicalisering, wees daarom bewust van de start dosering en zorg voor een tijdige evaluatie.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Patiënten met een verhoogde TSH en klachten hebben vaak de wens om behandeld te worden.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kosten voor levothyroxine zijn relatief laag.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Behandeling met levothyroxine is haalbaar, dit gebeurd nu ook al op grote schaal. Echter, een groot deel van de patiënten die nu wordt behandeld is niet goed ingesteld (Tayler, 2014).

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De studies laten geen effect zien van levothyroxinebehandeling op intermediaire en harde uitkomstmaten bij een patiënten met een subklinische hypothyreoïdie. Bij volwassenen onder de 70 jaar zou levothyroxine het risico op mortaliteit mogelijk verlagen maar de bewijskracht hiervoor is laag. De studies hebben voornamelijk patiënten geïncludeerd met een milde subklinische hypothyreoïdie (TSH < 10 mIU/L), er zijn dus nauwelijks data over het effect in de subgroep met TSH > 10mIU/L.

 

Er is geen indicatie om patiënten boven de 70 jaar te behandelen met levothyroxine. Aanwezigheid van TPO antistoffen is niet meegenomen in deze onderzoeksvraag. De werkgroep is van mening dat bepaling hiervan kan helpen bij het achterhalen van de oorzaak van subklinische hypothyreoïdie.

 

Gegeven het fluctueren van TSH wordt geadviseerd om bij een subklinische hypothyreoïdie deze waarde allereerst eenmalig opnieuw te bepalen. De TSH waarde moet gezien worden als een spectrum, waarbij de noodzaak voor behandeling groter wordt, naarmate de TSH hoger wordt. Gegeven de literatuur heeft de werkgroep gekozen voor (arbitraire) grenzen van 7 en 10 mIU/L (Rodondi, 2005). Bij een TSH boven de 10 mIU/L kan een behandeling overwogen worden. Bij een TSH tussen 7 en 10 mIU/L kan bij aanwezigheid van klachten eveneens een behandeling overwogen worden. Bij een TSH waarden tot 7 mIU/L is er geen indicatie voor een behandeling. Bij persisterende subklinische hypothyreoïdie en klachten kan in samenspraak met de patiënt een proefbehandeling van minimaal drie maanden worden gestart; een dergelijke behandeling dient alleen in geval van verbetering van klachten te worden gecontinueerd.

Onderbouwing

Subklinische hypothyreoïdie wordt gediagnosticeerd wanneer het serum TSH verhoogd is en het serum vrije T4 normaal is. Het is een biochemische diagnose onafhankelijk van de vraag of er milde symptomen van hypothyreoïdie aanwezig zijn. Het is onduidelijk of mensen met subklinische hypothyreoïdie behandeld moeten worden met levothyroxine. Een recent review (Feller, 2018) laat zien dat levothyroxine weinig tot geen effect heeft op kwaliteit van leven, depressie en cardiovasculaire risicofactoren (bloeddruk, BMI). In de literatuur wordt veel aandacht besteed aan de vraag of subklinische hypothyreoïdie het risico op coronair atherosclerose, cardiovasculaire incidenten en daarmee sterfte verhoogt. Dit mogelijke risico moet meegewogen worden in de overweging om subklinische hypothyreoïdie wel of niet te behandelen.

Laag

GRADE

Mortaliteit - volwassenen

 

Behandeling met levothyroxine verlaagt mogelijk de kans op mortaliteit bij volwassenen (< 65/70 jaar) met subklinische hypothyreoïdie.

 

Bronnen: (Andersen, 2015; Razvi, 2012)

 

Zeer laag GRADE

Mortaliteit – ouderen

 

We zijn onzeker over het effect van levothyroxine op mortaliteit; levothyroxine heeft mogelijk geen effect op mortaliteit bij ouderen (≥ 65/70 jaar) met subklinische hypothyreoïdie.

 

Bronnen: (Andersen, 2015; Razvi, 2012; Grossman, 2018; Stott, 2017)

 

Zeer laag GRADE

Cardiovasculaire ziekten- volwassenen

 

We zijn onzeker over het effect van levothyroxine op cardiovasculaire ziekten; levothyroxine heeft mogelijk geen effect op het ontstaan van cardiovasculaire ziekten bij volwassenen (<65/70 jaar) met subklinische hypothyreoïdie.

 

Bronnen: (Andersen, 2015; Razvi, 2012; Grossman, 2018; Seo, 2019; Stott, 2017)

 

Zeer laag GRADE

Cardiovasculaire ziekten - ouderen

 

We zijn onzeker over het effect van levothyroxine op cardiovasculaire ziekten; levothyroxine heeft mogelijk geen effect op het ontstaan van cardiovasculaire ziekten bij ouderen (≥65/70 jaar) met subklinische hypothyreoïdie.

 

Bronnen: (Andersen, 2015; Razvi, 2012; Grossman, 2018; Seo, 2019; Stott, 2017)

Beschrijving studies

De belangrijkste studie karakteristieken zijn weergegeven in tabel 1.

  • Andersen (2015) beschreef de associatie tussen behandeling met levothyroxine en cardiovasculaire ziekte en sterfte, waarbij gebruik was gemaakt van Deense registraties. Subklinische hypothyreoïdie was gedefinieerd als TSH ≥ 5 mIU/L, waarbij onderscheid werd gemaakt tussen milde (TSH 5-10 mIU/L) en ernstige subklinische hypothyreoïdie (TSH >10 mIU/L). De resultaten zijn gestratificeerd voor volwassenen (< 65 jaar) en ouderen (≥ 65 jaar). Patiënten werden beschouwd als interventiegroep als ze minimaal 6 maanden een recept hadden voor levothyroxine (n=2.483). De gemiddelde behandelperiode was 3,7 jaar met een gemiddelde dosering van 79,7 µg/dag. De controlegroep had geen voorschrift voor levothyroxine (n=9.729). De behandelgroep had een hogere TSH in vergelijking met de controlegroep bij zowel een milde (7,3 versus 6,2 mIU/L) als ernstige subklinische hypothyreoïdie (17,0 versus 14,0 mIU/L). De gemiddelde follow up periode was 5 jaar.
  • Grossman (2018) heeft een case controle studie uitgevoerd naar determinanten die invloed hebben op mortaliteit, waaronder gebruik van levothyroxine, bij ouderen (≥ 65 jaar) met een subklinische hypothyreoïdie. Patiënten met een TSH-concentratie tussen 4,2 en 10 mIU/L zijn geïncludeerd middels verzekeringsgegevens van de Israelische Clalit Health Medical Organization. Patiënten met minimaal twee voorschriften voor levothyroxine per jaar werden gezien als levothyroxine behandeling, het aantal patiënten met twee voorschriften is niet beschreven.
  • Razvi (2012) beschreef in een prospectieve cohortstudie de associatie tussen levothyroxinegebruik en cardiovasculaire ziekten en mortaliteit bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie (5,01 tot 10,00 mIU/L). Data werd verzameld via de United Kingdom General Practitioner Research Database en gepresenteerd in twee leeftijdscategorieën: tussen 40 en 70 jaar en ouder dan 70 jaar. De behandel- en controlegroep werden gedefinieerd door middel van recepten voor levothyroxine (mediane dosering 75µg/dag). Gedurende de mediane follow-up tijd van 7,6 jaar is er gekeken naar mortaliteit en het ontstaan van cardiovasculaire ziekten.
  • Seo (2018) voerde een retrospectieve studie uit in patiënten met diabetische nefropathie en subklinische hypothyreoïdie (4,9 tot 10,00 mIU/L). De gemiddelde leeftijd van 65,6 ± 12,5 jaar en de gemiddelde nierfunctie op baseline (eGFR in ml/min/1,73m2) was iets hoger in de behandelgroep (63,9 ± 32,5) in vergelijking met de controlegroep (56,1 ± 29,3). Patiënten onder de 60 jaar ontvingen een startdosis van 50µg/dag en patiënten ouder dan 60 jaar kregen een startdosis van 25 µg/dag. De gemiddelde dosering was 50 µg/dag. Patiënten mochten deelnemen als ze minimaal 6 maanden levothyroxine gebruikten, het gemiddelde gebruik was 31,3 ± 20,1 maanden. Gedurende een follow up van 38 ± 29,2 maanden hebben ze het ontstaan van cardiovasculaire ziekten geobserveerd.
  • In 2017 beschreef Stott een RCT naar het effect van levothyroxinebehandeling in vergelijking met placebo in patiënten met subklinische hypothyreoïdie in de leeftijdscategorie van 65 jaar en ouder. De interventiegroep (n=368) ontving levothyroxine in een start-dosering van 50 µg/dag (of 25 µg bij gewicht < 50 kg, of bij coronaire hartziekten), welke werd aangepast aan de hand van TSH levels. De controlegroep (n=369) ontving een placebopil, welke ook werd afgebouwd gedurende de studie. Gedurende 1 jaar follow-up werd er onder andere gekeken naar het ontstaan van cardiovasculaire ziekten.

 

Tabel 1 Samenvatting van de studie karakteristieken

 

n (behandeld/

onbehandeld)

Leeftijds-

Categorie

Definitie SCH

(TSH in mIU/L)

Gemiddelde TSH op baseline

(TSH in mIU/L)

Follow up

Analyses gecorrigeerd voor

Andersen, 2015

2.483/9.729

< 65 jaar

≥ 65 jaar

Mild 5-10 (n=9,625)

Ernstig >10 (n=2,587)

Mediaan 6,9

(IQR: 5,7-9,7)

Gemiddeld: 5 jaar

Leeftijd, geslacht, Charlson Comorbidity Index, kalender jaar

Grossman, 2018

onbekend

≥ 65 jaar

4,2- 10

4,2-4,47: 26,2%

4,47-4,92: 28,5%

4,92-5,77: 27,8%

5,77-10,0: 17,5%

2012-2017

Leeftijd, geslacht, BMI, SES, totaal cholesterol, TSH-waarden, roken, diabetes, diastolische en systolische bloeddruk.

Razvi, 2012

2.453/2.282

40-70 jaar

≥ 70 jaar

5,01-10,00

40-70 jaar:

I: 6,32 ± 1,25

C: 6,74 ± 1,37

>70 jaar

I: 6,32 ± 1,22

C: 6,77 ± 1,38

Mediaan: 7,6 jaar

Matching op basis van leeftijd, geslacht, Charlson Comorbidity Index, TSH-waarden (kwartiel), duur van follow up en SES.

Seo, 2018

80/177

65,6 ± 12,5

4,9-10,00

I: 7,07 ± 1,44

C: 6,23 ± 1,20

Gemiddelde 38 ± 29,2 maanden

Leeftijd, geslacht, eGFR, BMI, TSH, ulbumine/creatinine ratio, Hba1c, LDL, CRP

Stott, 2017

368/369

≥ 65 jaar

4,6 – 19,99

I: 6,41 ± 2,01

C: 6,38 ± 2,01

1 jaar

RCT, waarbij niet gecorrigeerd is voor confounding

BMI: body mass index; SES: sociaal economische status; eGFR: estimated glomerular filtration rate; LDL: low density lipoproteins, CRP: c-reactive protein

 

Resultaten

De studies hebben veelal onderscheid gemaakt tussen volwassenen en ouderen, waarbij een leeftijdsgrens van 65 jaar werd gehanteerd. Razvi (2012) houdt een grens aan van 70 jaar en Seo (2018) maakt geen onderscheid op basis van leeftijd. De resultaten zijn weergegeven in relatieve risico’s (RR), hazard ratio’s (HR) en incidentie risico ratio’s (IRR).

 

Mortaliteit (alle oorzaken)

Stott (2017) is de enige RCT die heeft gekeken naar levothyroxine gebruik en mortaliteit, waarbij 10 patiënten zijn overleden in de levothyroxine groep en 5 patiënten in de controlegroep. Dit resulteerde in een HR van 1,91 (95%BI: 0,65 tot 5,60) (tabel 2).

 

Andersen (2015) en Razvi (2012) vinden dat levothyroxine de kans op mortaliteit verlaagt bij volwassenen (< 65/70 jaar). Bij ouderen (≥ 65/70 jaar) is er geen associatie zichtbaar. In de studie van Razvi (2012) gaan de resultaten in de richting van een beschermend effect voor levothyroxine; terwijl Grossman (2018) een verhoogde mortaliteit vindt bij levothyroxine gebruik. De associaties zijn alle gecorrigeerd voor meerdere factoren, welke beschreven zijn in tabel 2. Andersen (2015) heeft tevens onderscheid gemaakt in milde of ernstige subklinische hypothyreoïdie, maar rapporteert vergelijkbare resultaten voor beide groepen patiënten.

 

Tabel 2 Associaties tussen levothyroxine gebruik en mortaliteit (alle oorzaken)

< 65/70 jaar

Sterfte - behandeld

n/totaal

Sterfte - onbehandeld

n/totaal

Effectschatters

Andersen, 2015

31 (IR=4,2)

214 (IR=6,5)

RR 0,63 (95%BI: 0,40-0,99)

Razvi, 2012

55/1.634

94/1.459

RR 0,36 (95%BI: 0,19-0,66)

65 jaar/70 jaar

 

 

 

Andersen, 2015

204 (IR=66,1)

1117 (IR=64,8)

RR 1,10 (95%BI: 0,95-2,02)

Grossman, 2018

419*

 

HR 1,19 (95%BI: 1,03-1,38)

Razvi, 2012

288 / 819

333/823

HR 0,71 (95%BI: 0,56-1,08)

Stott (2017)

10/368

5/369

HR 1,91 (95%BI: 0,65-5,60)

IR=incidentie per 100 persoonsjaren; *sterfte niet apart gerapporteerd in de behandeling en controlegroep.

 

Cardiovasculaire ziekten

Stott (2017) heeft middels een RCT gekeken naar levothyroxine gebruik en fatale en niet fatale hart- en vaatziekten en vond een HR van 0,89 (95%BI: 0,47 tot 1,69) (tabel 3).

 

De associaties voor cardiovasculaire ziekten zijn inconsistent voor volwassenen, waarbij alleen Razvi (2012) een verlaagd risico vindt voor levothyroxine gebruik en de associatie met cardiovasculaire sterfte en ischemische hartziekten. Voor ouderen wordt er geen associatie gevonden tussen levothyroxine gebruik en cardiovasculaire ziekten.

 

Seo (2018) heeft patiënten met diabetische nefropathie geïncludeerd en maakt daarbij geen onderscheid tussen volwassenen en ouderen. Zij vonden wel een verlaagd CVD risico (n=98 events) met een HR van 0,56 (95%-BI: 0,33 tot 0,94).

 

Tabel 3 De associatie tussen levothyroxine en cardiovasculaire ziekten

< 65/70 jaar

Type

N – events

(behandeld)

N – events

(onbehandeld)

HR/OR/IRR

Andersen, 2015

MI (niet-fataal)

15 (IR=2,0)

74 (IR=2,2)

IRR 1,11 (95%BI: 0,61-2,02)

 

CVD (fataal)

10 (IR=1,3)

77 (IR=2,3)

IRR 0,55 (95%BI: 0,25-1,20)

Razvi, 2012

CVD (fataal)

23/1.634

38/1.459

HR 0,54 (95%BI: 0,37-0,92)

 

CVA (fataal + niet fataal)

55/1.634

44/1.459

HR 1,03 (95%BI: 0,51-2,13)

 

IHD (fataal + niet fataal)

68/1.634

97/1.459

HR 0,61 (95%BI: 0,39-0,89)

≥ 65 jaar

 

 

 

 

Andersen, 2015

MI (niet-fataal)

41 (IR=13,6)

228 (IR=13,5)

IRR 1,07 (95%BI: 0,77-1,49)

 

CVD (fataal)

100 (IR=32,4)

579 (IR=33,6)

IRR 1,08 (95%BI: 0,88-1,34)

Razvi, 2012

CVD (fataal)

134/819

116/823

HR 0,91 (95%BI: 0,56-1,93)

 

CVA (fataal + niet fataal)

145/819

147/823

HR 0,81 (95%BI: 0,31-2,12)

 

IHD (fataal + niet fataal)

104/819

88/823

HR 0,99 (95%BI: 0,59-1,33)

Stott, 2017 (RCT)

CVD (fataal + niet fataal)

18/368

20/369

HR 0,89 (95%BI: 0,47-1,69)

MI: myocard infarct, CVD: cardiovasculaire ziekten, IHD: ischemische hartziekte, PAD: perifeer vaatlijden, CVA: cerebrovasculaire ziekten; IR=incidentie per 100 persoonsjaren

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor observationele studies start laag.

  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit bij volwassenen is beoordeeld als laag.
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit bij ouderen is met 1 niveau verlaagd tot zeer laag door inconsistentie in de studieresultaten.
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat cardiovasculaire ziekten bij volwassenen en ouderen is met 1 niveau verlaagd tot zeer laag door inconsistentie in de studieresultaten.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat zijn de (on)gunstige effecten van behandeling met levothyroxine op cardiovasculaire ziekten en mortaliteit bij patiënten met subklinische hypothyreoïdie?

 

P: volwassen patiënten met subklinische hypothyreoïdie;

I: levothyroxine;

C: placebo, geen behandeling;

O: overlijden, hart- en vaatziekten (morbiditeit en mortaliteit).

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte mortaliteit en cardiovasculair risico voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten. Uitsluitend harde uitkomsten zijn meegenomen voor de literatuuranalyse, aangezien Feller (2018) onlangs een meta-analyse heeft gepubliceerd waarbij gekeken is naar intermediaire uitkomstmaten en kwaliteit van leven.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt: overlijden of cardiovasculaire ziekten (coronaire hartziekten, beroerte, perifeer vaatlijden en hartfalen) bij een follow up van minimaal één jaar. De werkgroep definieerde een 20% in relatief risico als een klinisch relevant verschil.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 04 september 2019 met relevante zoektermen gezocht naar behandeling van een subklinische hypothyreoïdie. We hebben alleen gekeken naar studies met mortaliteit en cardiovasculaire events. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 105 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende aanvullende selectiecriteria: systematische reviews, RCT’s en cohort studies na 1990, met minimaal één jaar follow up. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 17 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 12 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vijf studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Vijf studies, waarvan één RCT, zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.

  1. 1 - Andersen, M. N., Olsen, A. M. S., Madsen, J. C., Faber, J., Torp-Pedersen, C., Gislason, G. H., & Selmer, C. (2015). Levothyroxine substitution in patients with subclinical hypothyroidism and the risk of myocardial infarction and mortality. PloS one, 10(6), e0129793.
  2. 2 - Feller, M., Snel, M., Moutzouri, E., Bauer, D. C., de Montmollin, M., Aujesky, D.,... & Quinn, T. (2018). Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. Jama, 320(13), 1349-1359.
  3. 3 - Grossman, A., Feldhamer, I., & Meyerovitch, J. (2018). Treatment with levothyroxin in subclinical hypothyroidism is associated with increased mortality in the elderly. European journal of internal medicine, 50, 65-68.
  4. 4 - Mooijaart, S. P., Du Puy, R. S., Stott, D. J., Kearney, P. M., Rodondi, N., Westendorp, R. G.,... & Gussekloo, J. (2019). Association between levothyroxine treatment and thyroid-related symptoms among adults aged 80 years and older with subclinical hypothyroidism. Jama, 322(20), 1977-1986.
  5. 5 - Razvi, S., Weaver, J. U., Butler, T. J., & Pearce, S. H. (2012). Levothyroxine treatment of subclinical hypothyroidism, fatal and nonfatal cardiovascular events, and mortality. Archives of internal medicine, 172(10), 811-817.
  6. 6 - Rodondi, N., Newman, A. B., Vittinghoff, E., de Rekeneire, N., Satterfield, S., Harris, T. B., & Bauer, D. C. (2005). Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death. Archives of internal medicine, 165(21), 2460-2466.
  7. 7 - Seo, C., Kim, S., Lee, M., Cha, M. U., Kim, H., Park, S.,... & Yoo, T. H. (2018). Thyroid hormone replacement reduces the risk of cardiovascular diseases in diabetic nephropathy patients with subclinical hypothyroidism. Endocrine Practice, 24(3), 265-272.
  8. 8 - Stott, D. J., Rodondi, N., Kearney, P. M., Ford, I., Westendorp, R. G., Mooijaart, S. P.,... & Baumgartner, C. (2017). Thyroid hormone therapy for older adults with subclinical hypothyroidism. New England Journal of Medicine, 376(26), 2534-2544.
  9. 9 - Taylor, P. N., Iqbal, A., Minassian, C., Sayers, A., Draman, M. S., Greenwood, R.,... & Dayan, C. (2014). Falling threshold for treatment of borderline elevated thyrotropin levels—balancing benefits and risks: evidence from a large community-based study. JAMA internal medicine, 174(1), 32-39

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Andersen, 2015

Type of study:

Prospective cohort study

 

Setting:

National registries

 

Country:

Denmark

 

Source of funding:

Inclusion criteria:

- citizens of Copenhagen

- over 18 years

General practioner for thyroid function test between 2000 and 2009

 

 

Exclusion criteria:

previous thyroid dysfunction i.e. previous prescriptions of thyroid hormones, anti-thyroid drugs or any thyroid-related hospital diagnoses

 

Subclinical hypothyroidism was categorized in two subdivisions: Grade I with mildly increased TSH levels (5.0–10.0 mlU/l) and Grade II with severely increased TSH levels (> 10.0 mIU/l).

 

N total at baseline:

TSH (5-10 mIU/L)

I: 1,315

C: 8,310

TSH (>10 mIU/L)

I: 1,168

C: 1,419

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

TSH (5-10 mIU/L)

I: 53.0 ± 17.3

C: 55.3 ± 19.2

TSH (>10 mIU/L)

I: 54.4 ± 17.5

C: 57.0 ± 18.2

 

Sex:

TSH (5-10 mIU/L)

I: 86.8% F

C: 77.7% F

TSH (>10 mIU/L)

I: 86.0 % F

C: 80.4 % F

 

TSH: mIU/L

TSH (5-10 mIU/L)

I: 7.3 (6.2-8.7)

C: 6.2 (5.5-7.4)

TSH (>10 mIU/L)

I: 17.0 (13.0-25.0)

C: 14.0 (12.0-18.0)

 

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

those who initiated levothyroxine treatment within six months from the date of their first thyroid function test.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No levothyroxine after thyroid function test.

Length of follow-up:

Mean follow up period of 5.0 years

 

Loss-to-follow-up:

Not described, but database study

 

Incomplete outcome data:

Not described, but database study

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

All-cause mortality

 

RR (95%CI)

<65y:

0.63 (0.40-0.99)

TSH levels 5-10 & <65y:

0.59 (0.32-1.09)

TSH levels >10 & <65y

0.82 (0.38-1.76)

 

≥ 65y

1.10 (0.95-1.28)

TSH levels 5-10 & ≥ 65y

1.16 (0.94-1.42)

TSH levels >10 & ≥ 65y

1.06 (0.83-1.35)

 

Myocardial infarction

 

RR (95%CI)

<65y

1.11 (0.61-2.02)

TSH levels 5-10 & <65y:

0.94 (0.62-1.43)

TSH levels >10 & <65y

1.18 (0.75-1.86)

 

>65y

1.07 (0.88-1.34)

TSH levels 5-10 & ≥ 65y

1.00 (0.62-1.60)

TSH levels >10 & ≥ 65y

1.09 (0.66-1.81)

 

Cardiovascular death

 

RR (95%CI)

<65y

0.55 (0.25-1.20)

TSH levels 5-10 & <65y:

0.71 (0.28-1.77)

TSH levels >10 & <65y

0.45 (0.09-2.19)

 

≥ 65y

1.08 (0.88-1.34)

TSH levels 5-10 & ≥ 65y

1.23 (0.93-1.63)

TSH levels >10 & ≥ 65y

0.98 (0069-1.41)

Grossman, 2018

Type of study: case control study

 

Setting: medical record, database study

 

Country:

 

Source of funding:

Inclusion criteria: ≥65 years old

Insured by the CHMO 2012-2016

at last one serum TSH 4.2 -10 mIU/L

no abnormal TSH or free T4 value in the

year prior to the index the patient did not die in the year following the initial TSH assay, to allow for sufficient levothyroxine exposure.

 

Exclusion criteria:

- diagnosis of hypothyroidism or hyperthyroidism prior to the index TSH evaluation

- treatment with systemic glucocorticoids or thionamides in the year preceding

the index evaluation

- levothyroxine at any point prior to

the index evaluation

 

N total at baseline:

Intervention: onbekend

Control: onbekend

 

Important prognostic factors2:

For example

age (IQR):

I: 85.0 (11)

C: 84.0 (11)

 

Sex:

I: 76.4% F

C: 76.7% F

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

at least two prescriptions/

year of levothyroxine.

TSH values during follow-up were compared between those in which levothyroxine was initiated and those in which they were not.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No prescription for levothyroxine – controls were matched on sex, age

(± 3 years), Charlson comorbidity score, calendar date of first TSH test

(± 12 months), duration of follow-up and TSH quartile

Length of follow-up:

Start: 2012; follow up 30 april 2017

 

Loss-to-follow-up:

Not applicable.

 

Incomplete outcome data:

Not applicable.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Mortality

HR: 1.19 (1.03-1.38)

Adjusted for sociodemographic and comorbidity

Razvi, 2012

Type of study: Prospective cohort study

 

Setting: database study

 

Country: UK

 

Source of funding: medical research council

Inclusion criteria:

individuals aged 40 years or older from the GPRD cohort with first-ever increased serum thyrotropin levels of 5.01 to 10.00 mIU/L and normal serum free thyroxine (FT4) levels (0.7-1.9 g/dL were identified

(n=8351).

 

Exclusion criteria:

- treatment with thyroid hormones and antithyroid drugs;

- history of ischemic

heart disease, cerebrovascular;

- Poor-quality records as judged by lack of continuous

follow-up or with incomplete or inaccurate data recording

 

 

N total at baseline:

Intervention:

40-70y: 1634

> 70y: 819

Control:

40-70y: 1459

> 70y: 823

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

- 40-70 year

I: 55.9 ± 8.4

C: 55.9 ± 8.3

- >70 year

I: 79.4 ± 6.2

C: 79.9 ± 6.5

 

Sex:

- 40-70 year

I: 87.4% F

C: 82.5% F

- >70 year

I: 84.6% F

C: 75.6% F

 

TSH (mIU/L) ± SD:

- 40-70 year

I: 6.7 ± 1.4

C: 6.3 ± 1.3

- >70 year

I: 6.8 ± 1.4

C: 6.3 ± 1.2

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Levothyroxine use was identified through individual GPRD prescribing

records.

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No prescription of levothyroxine

Length of follow-up:

median, 7.6 years; range,

0-8 years

 

Loss-to-follow-up:

No lost to follow up since data was analysed as event, end of registration or end of study.

 

Incomplete outcome data:

Not described

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Fatal and nonfatal IHD events

40-70 year

I: 68 (4.2)

C: 97 (6.6)

HR (95%-CI)*: 0.64 (0.41-0.89)

 

>70 year

I: 104 (12.7)

C: 88 (10.7)

HR (95%-CI)*: 0.64 (0.41-0.89)

 

Fatal and nonfatal CVA

40-70 year

I: 55 (3.4)

C: 44 (3.0)

HR (95%-CI)*: 1.09 (0.75-1.89)

>70 year

I: 145 (17.7)

C: 147 (17.9)

HR (95%-CI)*: 1.11 (0.45-2.01)

 

All-cause mortality

40-70 year

I: 55 (3.4)

C: 94 (6.4)

HR (95%-CI)*: 0.43 (0.30-0.78)

 

>70 year

I: 288 (35.2)

C: 333 (40.5)

HR (95%-CI)*: 0.91 (0.65-1.14)

 

*Age and sex adjusted

 

Seo, 2018

Type of study: retrospective cohort study

 

Setting: hospital – medical records

 

Country: Korea

 

Source of funding and conflicts of interest: Korea health Industry Development Institute

Inclusion criteria:

T2DM, DMN (albumin-creatinine ratio >30mg/g creatinine), SCH (>4,94 mIU/ml and FT4 0,58-1,59 ng/ml.

 

Exclusion criteria:

History of thyroid dysfunction, TSH levels > 10 mIU/ml, age <18 or >80 years, pregnancy, cancer within last 2 years, dialysis of levothyroxine at baseline.

 

N total at baseline:

Intervention: 80

Control: 177

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 62.7 ± 12.3

C: 66.8 ± 12.4

 

Sex:

I: 40.0 % M

C: 53.1% M

 

eGFR (ml/min/1.73m2)

I: 63.9 ± 32.5

C: 56.1 ± 29.3

 

TSH in mIU/ml

I: 7.07 ± 1.44

C: 6.23 ± 1.20

 

Groups comparable at baseline? Intervention group was slightly younger, with a better kidney function

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

At least six months thyroid hormone replacement therapy.

THRT duration in months was 31.3± 20.1

With a mean dose of 0.054 ± 0.025 mg/day

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

No thyroid hormone replacement therapy.

Length of follow-up:

38.0 ± 29.2 months

 

Loss-to-follow-up:

Not an issue, data obtained via medical records.

 

Incomplete outcome data:

Not an issue, data obtained via medical records.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Cardiovascular events

I 25,0%

C 44,1%

P=0.02

 

Acute coronary syndrome

I: 12.5%

C: 24.9%

P<0.01

 

 

CVA

I: 7.5%

C: 22.0%

P=0.03

 

PAD

I: 7.5%

C: 7.3%

P=0.57

 

CVD events – cox models:

HR 0.56 (0.33-0.94)

Adjusted for age, sex, eGFR, TSH, BMI, albumin to creatinine ratio, Hba1c, LDL, CRP.

 

Stott, 2017

Type of study: RCT

 

Setting:

 

Country: Europe – multi center

 

Source of funding and conflicts of interest: no conflict of interest

Inclusion criteria:

inclusion criteria were an age of 65 years or more and persistent subclinical hypothyroidism, defined as an elevated thyrotropin level (4.60 to 19.99 mIU per liter) that was measured on at least

two occasions that were 3 months to 3 years apart, with the free thyroxine level within the reference range.

 

Exclusion criteria:

current prescription for levothyroxine, antithyroid drugs, amiodarone, or lithium; thyroid surgery or receipt of radioactive iodine within the previous 12 months; dementia; hospitalization

for a major illness or an elective

surgery within the previous 4 weeks; an acute coronary syndrome (including myocardial infarction or unstable angina) within the previous 4 weeks; and terminal illness

 

N total at baseline:

Intervention: 369

Control: 368

 

Important prognostic factors2:

age ± SD:

I: 74.8 ± 6.8

C: 74.0 ± 5.8

 

Sex:

I: 53.7 % Female

C: 53.8% Female

 

Groups comparable at baseline? yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

The active intervention started with levothyroxine

at a dose of 50 μg daily (or 25 μg in patients with a body weight of <50 kg or with known coronary heart disease (previous myocardial infarction or symptoms of angina pectoris)) or matching placebo. Dose adjustment in the levothyroxine group was aimed to result in a thyrotropin level within the reference range (0.40 to

4.59 mIU per liter).

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

 

Length of follow-up:

The median follow-up for all the participants who underwent randomization (including participants who discontinued the trial regimen) was 17.3 months (interquartile range, 12.0 to 24.4) in the placebo group and 18.0 months (interquartile range, 11.0 to 25.4) in the levothyroxine group.

 

Loss-to-follow-up:

I: 37 (9.8%)

C: 32 (8%)

 

Incomplete outcome data:

Outcome data seems complete.

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Cardiovascular events

I 4.9%

C 5.4%

HR: 0.89 (0.47-1.69)

 

Mortality

I: 1.4%

C: 2.7%

HR 1.91 (0.65-5.60)

 

 

 

Risk of bias table for intervention studies (observational: non-randomized clinical trials, cohort and case-control studies)

Study reference

 

 

 

(first author, year of publication)

Bias due to a non-representative or ill-defined sample of patients?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to insufficiently long, or incomplete follow-up, or differences in follow-up between treatment groups?2

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to ill-defined or inadequately measured outcome ?

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate adjustment for all important prognostic factors?

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Andersen, 2015

Likely

 

Possible bias by indication

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Grossman, 2018

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unclear

 

It is unclear for which factors the authors adjusted.

Razvi, 2012

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Seo, 2018

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Study reference

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Stott, 2017

Permuted blocks

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Exclusietabel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Adrees, 2009

Uitkomst voldoet niet

Andersen, 2016

Overlap met Andersen 2015

Cabral, 2011

Uitkomst voldoet niet

Jorde, 2006

Uitkomst voldoet niet

Liu, 2017

Uitkomst voldoet niet

Martin, 2011

Uitkomst voldoet niet

Monzani, 2001

Uitkomst voldoet niet

Parle, 2010

Uitkomst voldoet niet

Razvi, 2010

Interventie voldoet niet, gekeken naar TSH ipv levothyroxine gebruik

Rosario, 2016

Uitkomst voldoet niet

Villar, 2007

Uitkomst voldoet niet

Yazici, 2004

Uitkomst voldoet niet

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-11-2021

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NIV of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Deze richtlijn is goedgekeurd door:

  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Schildklier Organisatie Nederland

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van behandeling van volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met schildklierfunctiestoornissen. Doel van deze gedeeltelijke herziening is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. E. Fliers (voorzitter vanaf 1 mei 2019), internist-endocrinoloog, NIV
  • Prof. dr. R. Peeters (voorzitter tot 1 mei 2019), internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. A. Roos, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. M. Medici, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. A.F. Muller, internist-endocrinoloog, NIV
  • Prof. dr. O.M. Dekkers, internist-endocrinoloog en klinisch epidemioloog, NIV
  • Dr. A.A. Bouman, SON
  • Dr. M.M.E. van Rumste, gynaecoloog, NVOG (vanaf 1 april 2019)
  • Drs. M. Sijbom, huisarts, NHG (vanaf 1 juli 2019)
  • Dr. S.A.A van den Berg, klinisch chemicus, NVKC (vanaf 1 augustus 2019)
  • Drs. J.H. Scheffer, bedrijfsarts, NVAB (vanaf 1 september 2020)

 

Met ondersteuning van

  • Drs. L. Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. dr. E. Fliers, internist-endocrinoloog, NIV

(voorzitter vanaf 1-5-2019)

Hoofd- afdeling Endocrinologie en Metabolisme, Amsterdam UMC,

Hoogleraar Endocrinologie UvA

Board memberships, committees:

- ETA guideline committee diagnosis and management of central hypothyroidism (2017-2018)

- Executive Committee European Thyroid Association (tot 2019)

- Program organizing committee ETA Annual Meeting 2017, 2018, 2019

- Member Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

 

Voorzitter Medische Adviesraad Schildklier Organisatie Nederland (SON)

Geen

Geen

Prof. dr. R. Peeters, internist-endocrinoloog, NIV

(voorzitter tot 1-05-2019)

Erasmus MC, Internist-endocrinoloog, hoogleraar schildklierziekten

Member of International guideline committees: American Thyroid Association Task Force: Guidelines for thyroid disease and pregnancy (not remunerated)

 

Board memberships and committees of professional societies:

- Programme Organizing Committee of the 2019 European Congress of Endocrinology. 2018 Annual Meeting of the American Thyroid Association

- Iodine Global Network (https://www.ign.org/), National representative for the Netherlands (not remunerated)

- Chair of the Scientific Advisory Board of the World Iodine Association (not remunerated)

- Treasurer of the Dutch Thyroid Club / Foundation for Thyroid Research (not remunerated)

Zie transparantieregister voor financiële banden (red: diverse diensten met onkosten) vergoeding van Shire International licenising, Genzyme Europe BV, Ipsen Farmaceutica BV, Merck BV, IBSA, Bayer,

- Adviesraad Eisai BV (vergoeding)

Vergoedingen waren niet gerelateerd aan de richtlijn

 

Dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, NIV

Erasmus MC, Internist-endocrinoloog

Member of international committees

- European Thyroid Association Task Force: Guideline on Diagnosis and Management of Resistance to Thyroid Hormone & other disorders of thyroid hormone action (2016 - present)

- Educational Committee of the European Thyroid Association (2017 - present)

- Chair Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

 

Editorial Board membership

- Editorial Board of Frontiers in Neurogenomics (2013 - present)

- Editorial Board of the Journal of Endocrinology (2016 - present)

- Editorial Board of the Journal of Molecular Endocrinology (2016 - present)

- Editorial Board of the Endocrinology, Diabetes and Metabolism (2016 - present)

- Editorial Board of the European Thyroid Journal (2017 - present)

 

Management role in International Consortia

- Founder and chair MCT8 patient registry (2016 - present).

- Chair rare thyroid hormone signalling disorders in Endo-ERN (European Reference Networks) (2016 - present)

- Chair Thyroid Group of Endo-ERN EuRRECa (2018 - present)"

Geen

Vergoedingen niet gerelateerd aan richtlijn (diabetes, schildklierkanker)

Dr. A. Roos, internist-endocrinoloog, NIV

Internist-endocrinoloog Martini Ziekenhuis, Groningen

Geen

Geen

Geen

Dr. M. Medici, internist-endocrinoloog, NIV

Internist-Endocrinoloog radboudUMC (0,6 fte) en Erasmus MC (0,4 fte)

Management role in International Consortia

  • Founder of the ThyroidOmics Consortium
  • PI of the CHARGE Thyroid Function Working Group

 

Memberships (inter)national committees:

  • Thyroid Studies Collaboration Publication Committee
  • Scientific board of the Dutch Thyroid Cancer Group (DTCG)
  • Member Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

Editorial Board memberships:

  • Editorial board member Thyroid
  • Editorial board member Thyroid Research

Erasmus Universiteit Fellowship: geen belang bij het advies van de richtlijn.

Geen

Dr. A.F. Muller, internist-endocrinoloog, NIV

Internist, Diakonessenhuis

Zie transparantieregister (red: diverse diensten met (onkosten)vergoeding voor Novo Nordisk, Eli Lilly and Company (adviesraad), Amgen, Sanofi)

 

Vergoedingen waren niet gerelateerd aan de richtlijn (diabetes, schildklierkanker)

 

Prof. dr. O.M. Dekker, internist, NIV

Hoogleraar Interne Geneeskunde

LUMC Leiden

Collegelid CBG (betaald)

Lid Gezondheidsraad (onbetaald)

Voorzitter Vereniging Epidemiologie (onbetaald)"

Geen

Geen

Dr. A.A. Bouman, SON

Gepensioneerd (tot 1-9-2012 werkzaam als Klinisch chemicus bij het Vumc)

Geen

Geen

Geen

Drs. J.H. Scheffer, NVAB

Bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

Dr. M.M.E. van Rumste, gynaecoloog, NVOG

Gynaecoloog, Catherinaziekenhuis

Geen

Geen

Geen

Drs. M. Sijbom, huisarts, NHG

Huisarts

Geen

Geen

Geen

Dr. S.A.A van den Berg, klinisch chemicus, NVKC

Klinisch Chemicus, Erasmus MC

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenvereniging Schildklier Organisatie Nederland (SON). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Richtlijn schildklierfunctiestoornissen, 2012) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een schriftelijke invitational conference. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De gespecificeerde zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (eindconclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een eindconclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg. De module over organisatie van zorg wordt opgenomen in deel 2 van de richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialist.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Schildklierstoornis zwangerschap & postpartum