Behandeling klinische hypothyreoïdie bij schildklierfunctiestoornissen
Uitgangsvraag
Wat is de optimale medicamenteuze behandeling van hypothyreoïdie: T3/T4 combinatietherapie of T4 monotherapie?
Aanbeveling
T4 is de standaardbehandeling voor patiënten met een hypothyreoïdie.
Een combinatiebehandeling is te overwegen bij patiënten met ernstige persisterende klachten ondanks adequate monobehandeling van minimaal 6 maanden met laag-normale TSH-concentraties. Na de instellingsperiode duurt de combinatiebehandeling minimaal 6 maanden op dezelfde dosis. Gezien de complexe (biochemische) monitoring van combinatiebehandeling dient de behandeling bij voorkeur door een internist in de tweede lijn plaats te vinden.
Staak de combinatiebehandeling als er na 6 maanden geen verbetering van de klachten is.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er zijn op grond van de beschikbare literatuur geen duidelijke verschillen in kwaliteit van leven en algeheel welbevinden tussen combinatietherapie en monotherapie bij behandeling van klinische hypothyreodie. Door de grote variëteit in vragenlijsten om algeheel welbevinden mee te meten zijn studies moeilijk te vergelijken. Hierdoor is de bewijskracht laag. Een beperking van de studies, uitgezonderd Saravan (2005), is dat de minimale behandelduur minder dan 6 maanden was, terwijl minimaal 6 maanden nodig is om echt een effect van de behandeling te verwachten. Verder maakt geen van de studies gebruik van zogenaamd slow-release LT3 preparaten. Zelfs niet alle studies schrijven LT3 tweemaal daags voor. Verder wisselen de ratio’s T4:T3 tussen alle studies. De inclusiecriteria zijn onduidelijk en ook niet homogeen. Verder is onduidelijk of iedereen wel een lage kwaliteit van leven had bij aanvang; immers bij een goede kwaliteit van leven is er weinig effect van LT3 te verwachten a priori. Andere bijdragende factoren, zoals bijvoorbeeld de onderliggende auto-immuniteit of chronische ziekte, kunnen bijdragen aan de klachten die als persisterend worden omschreven.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)
Hypothyreoïdie patiënten hebben soms persisterende klachten ondanks adequaat herstel van de TSH en vrije T4-concentraties met monotherapie. Deze groep patiënten geeft soms de voorkeur aan de combinatietherapie. Deze groep ervaart minder klachten en een betere kwaliteit van leven. Maar er is ook een groep patiënten die meer klachten ervaart met de T4/T3 combinatietherapie.
Kosten (middelenbeslag)
De kosten voor een behandeling van liothyronine variëren en zijn tijdsafhankelijk. Kosten spelen geen bepalende rol bij de keuze voor behandeling. Aangezien hypothyreoïdie een chronische aandoening is, is een levenslange behandeling noodzakelijk.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Er is geen onderzoek gedaan naar de aanvaardbaarheid en haalbaarheid. Het lijkt aannemelijk dat een behandeling met tablet voor de meeste patiënten aanvaardbaar en haalbaar is. Niet alle behandelaars van hypothyreoïdie hebben voldoende ervaring met de combinatiebehandeling en zullen derhalve niet starten met de combinatiebehandeling. Gezien de complexe (biochemische) monitoring van combinatiebehandeling is het wenselijk dat behandeling bij voorkeur door een internist in de tweede lijn plaatsvindt.
Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies
Er is geen bewijs dat een combinatietherapie effectiever is dan de monotherapie bij alle patiënten met een hypothyreoïdie.
Er zijn patiënten waarbij de monobehandeling onvoldoende verbetering van de klachten geeft. Wanneer andere factoren redelijkerwijs zijn uitgesloten, is het bij deze patiënten te overwegen om te starten met een proefbehandeling van T4/T3 combinatietherapie. Er wordt geadviseerd om een ratio T4:T3 aan te houden tussen de 13:1 en 20:1 (Wiersinga, 2012). Tevens is het advies om T3 te verdelen in twee doses per dag. Overbehandeling moet voorkomen worden. Derhalve behoort ook bij de T4/T3 combinatietherapie de TSH-concentratie binnen de normaalwaarden te blijven.
De combinatiebehandeling dient zorgvuldig te worden gemonitord en de duur is minimaal 6 maanden. Indien na 6 maanden geen verbetering van de klachten is, dan is het aan te bevelen de combinatiebehandeling te staken en een monobehandeling te starten. De literatuur is veelal gericht op een behandeling van 3 tot 6 maanden, waardoor het behandeladvies van 6 maanden voornamelijk is gebaseerd op de ervaring van de werkgroep.
De werkgroep raadt het gebruik van natuurlijk schildklierhormoon af. In Nederland is natuurlijk schildklierhormoon niet geregistreerd als geneesmiddel.
Onderbouwing
Achtergrond
Een aanzienlijke groep van patiënten met hypothyreoïdie (5 à 10%) die behandeld wordt met levothyroxine (LT4), houdt klachten ondanks normale serum TSH en vrije T4-concentraties. Deze klachten kunnen bestaan uit vermoeidheid, depressieve klachten en in het algemeen een verminderde kwaliteit van leven. De vraag is of LT4 alleen een adequate substitutietherapie is, of dat toevoeging van liothyronine (LT3) van meerwaarde is.
Conclusies
Kwaliteit van leven
|
Laag GRADE |
De toevoeging van LT3 aan LT4 als substitutietherapie bij patiënten met klinische hypothyreoïdie lijkt de kwaliteit van leven niet te verbeteren.
Bronnen: (Clyde, 2003) |
Algeheel welbevinden
|
Laag GRADE |
De toevoeging van LT3 aan LT4 als substitutietherapie bij patiënten met klinische hypothyreoïdie lijkt het algeheel welbevinden niet te verbeteren.
Bronnen: (Clyde, 2003; Appelhof, 2005; Sawka, 2003; Saravanan, 2005; Valizadeh, 2009) |
Patiënt tevredenheid
|
Laag GRADE |
De toevoeging van LT3 aan LT4 als substitutietherapie bij patiënten met klinische hypothyreoïdie lijkt de patiënt tevredenheid te verbeteren.
Bronnen: (Appelhof, 2005) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Er zijn vijf gerandomiseerde studies geïncludeerd die de effecten van toevoeging van LT3 aan LT4 als substitutietherapie beschrijven bij patiënten met klinische hypothyreoïdie.
- Valizadeh (2009) voerde een gerandomiseerde gecontroleerde studie uit onder 71 patiënten met primaire hypothyreoïdie. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan één van de twee studiegroepen. Patiënten in de combinatietherapiegroep (n=36) ontvingen LT4 en LT3 (50 µg LT4 werd afgetrokken van de gebruikelijke dosis LT4 en 6,25 µg LT3 werd tweemaal daags toegevoegd), en patiënten in de controlegroep (n=35) ontvingen LT4 monotherapie (in de gebruikelijke dosis), gedurende tenminste 4 maanden. Alle patiënten ontvingen een stabiele dosis LT4 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de studie. De belangrijkste uitkomst was de psychosociale score gemeten met de Goldberg's General Health Questionnaire (GHQ-28) voor sociale disfunctie, psychosomatische problemen, angst en depressie.
- In de dubbelblinde RCT van Appelhof (2005) werden patiënten met primaire hypothyreoïdie toegewezen aan één van de drie studiegroepen. Randomisatie was gestratificeerd voor patiënten met huidige ernstige depressieve stoornis (n=10). De twee studiegroepen ontvingen de gebruikelijke dosis LT4 minus 25 µg en LT3 in een dosis welke nodig was om voor Groep 1 een 10:1 T4 tot T3 ratio te bereiken, en voor Groep 2 een 5:1 T4 tot T3 ratio. Bijvoorbeeld, een patiënt die een adequate LT4 substitutie bij inclusie ontving van 100 µg, en werd toegewezen aan Groep 1 (ratio 10:1), zou 75 µg LT4 (100-25 µg) en 7,5 µg LT3 (75:7,5 µg, equivalent aan een ratio 10:1) ontvangen, terwijl een patiënt toegewezen aan Groep 2 (5:1 ratio) 75 µg LT4 (100-25 µg) en 15 µg LT3 (75:15 µg, equivalent met 5:1 ratio) zou ontvangen. De controlegroep ontving de gebruikelijke dosis LT4. De behandelduur bedroeg 15 weken, met een periode van 6 maanden voorafgaand aan de studie waarin patiënten een stabiele dosis LT4 ontvingen. De belangrijkste uitkomstmaat van de studie was de subjectieve waardering van de onderzoeksmedicatie door de patiënt, in vergelijking met hun gebruikelijke LT4 medicatie van vóór de studie. Welzijn van patiënten werd gemeten door middel van een reeks zelfrapportage vragenlijsten: de Nederlandse verkorte versie van Profile of Mood States (POMS), de Multidimensional Vermoeidheidsinventaris (MFI-20), de geestelijke gezondheid en vitaliteit subschalen van de Rand 36-item gezondheidsenquête (Rand-36), en de (Nederlandse versie van) de Symptom Checklist (SCL-90), om multidimensionale psychopathologie meten. De volgende domeinen van neurocognitief functioneren werden gemeten: aandacht en werkgeheugen (Digit Span subtest van de Wechsler Adult Intelligence Scale) leren en geheugen (Nederlandse versie van de Story Recall from the Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT) en de Nederlandse aanpassing van de California Verbal Learning Test (CVLT)), psychomotorische snelheid (Nederlandse aanpassing van de Wechsler Adult Intelligence Scale-III), snelheid van geheugenverwerking (Memory Comparison Task (MCT)), en aandacht (Nederlandse aanpassing van de Paced Auditory Serial Attention Task).
- Sawka (2003) randomiseerde 40 patiënten met depressieve symptomen en hypothyreoïdie tot het ontvangen van de gebruikelijke dosis LT4 plus placebo (de controlegroep, n=20) of de combinatie van LT4 plus LT3 (studiegroep, n=20) gedurende 15 weken. In de studiegroep werd 50 µg LT4 vervangen door 12,5 µg LT3, tweemaal daags. Patiënten in beide groepen ontvingen voor aanvang van de study een stabiele dosis LT4 gedurende tenminste 6 maanden. De Symptom Check-List-90 (SCL-90) en de Comprehensive Epidemiological Screens for Depression (CES-D) werden afgenomen. De Medical Outcomes Study (MOS) gezondheidsstatus vragenlijst werd afgenomen om het welzijn te beoordelen, met de volgende domeinen; fysiek functioneren, fysieke rol, lichamelijke pijn, algemene gezondheid, vitaliteit, sociaal functioneren, emotionele rol, cognitief functioneren en mentale gezondheid.
- In de dubbelblinde gerandomiseerde studie van Clyde (2003) ontvingen patiënten met primaire hypothyreoïdie ofwel hun gebruikelijke dosis LT4 (n=23) ofwel LT3/LT4 combinatietherapie (n=23), waarbij hun gebruikelijke dosis LT4 werd verlaagd met 50 µg/d en vervangen door 7,5 µg/d LT3 tweemaal daags, gedurende 4 maanden. In de periode van tenminste 3 maanden voorafgaand aan de studie ontvingen patiënten een stabiele dosis LT4. Belangrijkste uitkomsten zijn scores op een hypothyroïdie-specifieke gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQL) vragenlijst en neurocognitieve scores, inclusief aandacht en werkgeheugen, leren, geschreven verbaal geheugen, handvaardigheid en fijne visuele motoriek coördinatie. Bovendien werd de Beck Depression Inventory (BDI) afgenomen om de mate van depressieve symptomen te meten.
- Saravana (2005) voerde een dubbelblinde RCT uit naar de effecten van combinatietherapie in patiënten op LT4-vervangende therapie (dosis ≥100 µg/d). Patiënten gekregen combinatietherapie (n=344), waarbij 50 µg LT4 werd vervangen door 10 µg LT3, of ze kregen de gebruikelijke dosis LT4 (n=353), gedurende 12 maanden. Voorafgaand aan de studie waren patiënten voor tenminste 3 maanden op een stabiele dosis LT4. Bij elk bezoek werd het psychische welzijn van de patiënt beoordeeld aan de hand van de volgende schalen: de GHQ-12, een ziektespecifieke schildkliersymptomenvragenlijst (TSQ), de Hospital Anxiety and Depression-vragenlijst (HADS) en 23 visuele analoge schalen voor stemming, cognitief gedrag en fysieke symptomen. Bovendien vulden patiënten een vragenlijst in over tevredenheid en over slaap en neuromusculaire symptomen.
Resultaten
Kwaliteit van leven
Eén studie onderzocht kwaliteit van leven als effect van combinatietherapie. Clyde (2003) vond geen verschil in verbetering van kwaliteit van leven tussen combinatietherapie (verandering HRQL score -15 (SD: 26)) en monotherapie (verandering HRQL score -19 (SD: 18) verschil in verandering tussen de groepen p=0,54).
Algeheel welbevinden
Vijf studies onderzochten verschillende aspecten van algeheel welbevinden. Valizadeh (2009) vond geen significant verschil in verbetering van de algehele score van de GHQ-28 vragenlijst voor sociale disfunctie, psychosomatische problemen, angst en depressie, tussen combinatietherapie (verandering totale GHQ-28 score -0,9 (4,6)) en monotherapie (0,4 (3,3)) (verschil in verandering tussen de groepen p=0,19). Van de vier domeinen liet alleen ‘angst/slapeloosheid’ een significante afname zien in de combinatietherapiegroep (verandering score -0,7 (1,8)) ten opzichte van de monotherapiegroep (verandering score 0,3 (1,7)) (p < 0,05).
Appelhof (2005) vond geen significante verschillen tussen de drie studiegroepen in verbetering van welzijn gemeten met de verschillende vragenlijsten (POMS, MFI-20, Rand-36, SCL-90). Van de neurocognitieve testen, vertoonde één test (CVLT) een significante lineaire relatie (p= 0,03) met behandeling, maar met de grootste verbetering in de LT4-groep (4,4 ± 11) en de minste in de 5:1 LT4/LT3-groep (0,4 ± 7) (verbetering 10:1 groep: 3,3 ± 8).
Sawka (2003) vond geen significant effect van combinatietherapie ten opzichte van monotherapie op zelf-beoordeelde stemming gemeten met de CES-D en SCL-90 vragenlijsten (P > 0,05 voor alle indexen). Tevens leidde combinatietherapie ten opzichte van monotherapie niet tot een grotere verandering in persoonlijk gevoel van welzijn en sociaal functioneren zoals gemeten door de verschillende domeinen van de MOS-vragenlijst (fysieke rol, lichamelijke pijn, algemene gezondheid, vitaliteit, sociaal functioneren, emotionele rol, mentale gezondheid, cognitief functioneren, mentale gezondheidsindex) (P> 0,05 voor alle indexen).
Clyde (2003) vond een significante afname in handvaardigheid en fijne visuele motorische coördinatie, gemeten met de Grooved Peg Board test, in de combinatietherapiegroep (verandering score: 2 (6) ten opzichte van de monotherapiegroep (verandering score: -2 (6) (p=0,03). Uit de overige 12 van de 13 neuropsychologische testen kwam geen significant verschil tussen de groepen naar voren. Clyde (2003) vond geen significant verschil in de Beck Depression Inventory (BDI)- score tussen de groepen (p=0,21, data niet weergegeven).
Saravanan (2005) vond geen significante verschillen tussen de combinatietherapiegroep en de monotherapiegroep in GHQ-12-Likert score (MD -0,43, BI -1,12 tot 0,26, p=0,22), de TSQ-Likert score (MD 0,08, BI -0,50 tot 0,65, p=0,79), de TSQ caseness score (MD 1,18, BI 0,85 tot 1,64, p=0,38) de HADS-depressie-vragenlijst (MD 0,84, BI 0,50 tot 1,53, p=0,64), neuromusculaire scores (MD 1,05, BI 0,74 tot 1,50, p=0,76) en algeheel welbevinden (MD 0,89, BI 0,80 tot 1,58, p=0,52). Er was alleen een significante verbetering op de HADS-angst-vragenlijst in de combinatietherapiegroep ten opzichte van de monotherapiegroep (MD 0,55 (3,2 tot 0,95), p=0,03), en de GHQ-caseness (MD (0,61 (0,42 tot 0,90), p=0,01).
Patiënt tevredenheid
Eén studie onderzocht patiënt tevredenheid. Appelhof (2005) laat zien dat de onderzoeksmedicatie de voorkeur had boven de gebruikelijke behandeling voor 14/48 patiënten (29,2%) in de LT4 groep, 19/46 patiënten (41,3%) in de 10:1 ratio combinatiegroep, en 24/46 patiënten (52,2%) in de 5:1 ratio combinatiegroep (x2 test voor trend, P = 0,024). Dit suggereert een lineaire toename van tevredenheid met de studiemedicatie met een toenemend aandeel van LT3 (Appelhof, 2005). Aangetekend dient te worden dat bij de 5:1 ratio combinatiegroep er gewichtsverlies optrad. Mogelijk dat dit het gevolg was van te veel schildklierhormoonactie, gezien ook de gesupprimeerde TSH- concentratie.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor RCT’s start op hoog. De bewijskracht voor de uitkomstmaat Kwaliteit van leven is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie). De bewijskracht voor de uitkomstmaat Algeheel welbevinden is met twee niveaus verlaagd gezien de tegenstrijdige resultaten (inconsistentie), en de verscheidenheid aan vragenlijsten waardoor resultaten niet te vergelijken zijn. De bewijskracht voor de uitkomstmaat Patiënt tevredenheid is met twee niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie).
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat zijn de (on)gunstige effecten van toevoeging van LT3 aan LT4 als substitutietherapie bij patiënten met klinische hypothyreoïdie?
P: patiënten met klinische hypothyreoïdie, die biochemisch euthyreoot zijn (normalisering TSH en vrij T4);
I: T3/T4 combinatie therapie;
C: T4 monotherapie;
O: kwaliteit van leven (SF-36 of THYPRO), patiënttevredenheid, algeheel welbevinden.
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte kwaliteit van leven (THYPRO) en algeheel welbevinden (SF36) voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten en patiënt tevredenheid voor de besluitvorming een belangrijke uitkomstmaat.
De werkgroep definieerde een verschil van 9 punten op de THYPRO vragenlijst als klinisch (patiënt) relevant.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), en Embase (via Embase.com) is op 4 september 2019 met relevante zoektermen gezocht naar de (on)gunstige effecten van T3/T4 combinatietherapie ten opzichte van T4 monotherapie als substitutietherapie bij patiënten met klinische hypothyreoïdie. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 93 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews en RCT’s, een behandelduur van tenminste 15 weken, met een stabiele prestudie fase van 3 maanden. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 23 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 18 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en vijf studies definitief geselecteerd.
Resultaten
Vijf onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-biastabellen.
Referenties
- 1 - Appelhof, B. C., Fliers, E., Wekking, E. M., Schene, A. H., Huyser, J., Tijssen, J. G.,... & Wiersinga, W. M. (2005). Combined therapy with levothyroxine and liothyronine in two ratios, compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a double-blind, randomized, controlled clinical trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(5), 2666-2674.
- 2 - Clyde, P. W., Harari, A. E., Getka, E. J., & Shakir, K. M. (2003). Combined levothyroxine plus liothyronine compared with levothyroxine alone in primary hypothyroidism: a randomized controlled trial. Jama, 290(22), 2952-2958.
- 3 - Saravanan, P., Simmons, D. J., Greenwood, R., Peters, T. J., & Dayan, C. M. (2005). Partial substitution of thyroxine (T4) with tri-iodothyronine in patients on T4 replacement therapy: results of a large community-based randomized controlled trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 90(2), 805-812.
- 4 - Sawka, A. M., Gerstein, H. C., Marriott, M. J., MacQueen, G. M., & Joffe, R. T. (2003). Does a combination regimen of thyroxine (T4) and 3, 5, 3′-triiodothyronine improve depressive symptoms better than T4 alone in patients with hypothyroidism? Results of a double-blind, randomized, controlled trial. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(10), 4551-4555.
- 5 - Valizadeh, M., Seyyed-Majidi, M. R., Hajibeigloo, H., Momtazi, S., Musavinasab, N., & Hayatbakhsh, M. R. (2009). Efficacy of combined levothyroxine and liothyronine as compared with levothyroxine monotherapy in primary hypothyroidism: a randomized controlled trial. Endocrine research, 34(3), 80-89.
- 6 - Wiersinga, W. M., Duntas, L., Fadeyev, V., Nygaard, B., & Vanderpump, M. P. (2012). 2012 ETA guidelines: the use of L-T4+ L-T3 in the treatment of hypothyroidism. European thyroid journal, 1(2), 55-71.
Evidence tabellen
Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Valizadeh, 2009 |
Not described |
Unclear Not described |
Unlikely Both the patients and the physicians who assessed the patients were blind to the interventions. |
Unlikely Both the patients and the physicians who assessed the patients were blind to the interventions. |
Unlikely Both the patients and the physicians who assessed the patients were blind to the interventions. |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear |
|
Appelhof, 2005 |
Randomization by means of a computer-generated list such that for every six patients, two were assigned to each treatment arm |
Likely |
Unlikely Neither the investigators nor the patients were aware of the treatment assignments throughout the trial. |
Unlikely Neither the investigators nor the patients were aware of the treatment assignments throughout the trial. |
Unlikely Neither the investigators nor the patients were aware of the treatment assignments throughout the trial. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely Analyses for the primary outcome were performed according to the intention-to-treat principle |
|
Sawka, 2003 |
Participants were centrally randomized |
Unlikely Both participants and investigators were unaware of the treatment allocation. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely |
Likely Percentages of patients lost to follow differ between groups |
Unlikely Analyses were performed according to the intention-to-treat principle |
|
Clyde, 2003 |
Pharmacy maintained the concealed randomization list, stratified in blocks of 10 according to computer-generated random number table. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to treatment allocation. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely |
Unlikely |
Unclear |
|
Saravanan, 2005 |
randomized by sequential allocation of study numbers (to which treatment groups had been randomly preallocated). |
Unlikely |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely The patients, investigators, and physicians were all blinded to the intervention. |
Unlikely |
Unlikely |
Unlikely Results were analyzed by intention to treat |
Exclusietabel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Biondi, 2012 |
Achtergrondartikel |
|
Nygaard, 2009 |
Behandelperiode te kort (12 weken) |
|
Fadeyev, 2010 |
Geen stabiele behandelperiode voor aanvang studie |
|
Slawik, 2007 |
Andere PICO |
|
Escobar-Morreale, 2005 |
Behandelperiode te kort (8 weken) |
|
Siegmund, 2004 |
Behandelperiode te kort (12 weken) |
|
Joffe, 2004 |
Verkeerd studietype (short report, zonder data) |
|
Walsh, 2003 |
Behandelperiode te kort (10 weken) |
|
Bunevicius, 1999 |
Behandelperiode te kort (5 weken) |
|
Akirov, 2019 |
De in de review geïncludeerde studies, voldoen niet aan inclusiecriteria |
|
McDermott, 2012 |
Achtergrondartikel |
|
Joffe, 2007 |
Achtergrondartikel |
|
Wartofsky, 2013 |
Achtergrondartikel |
|
Bunevicius, 2002 |
Behandelperiode te kort (5 weken) |
|
Ma Chao, 2009 |
De in de review geïncludeerde studies, voldoen niet aan inclusiecriteria |
|
Grozinsky-Glasberg, 2006 |
De in de review geïncludeerde studies, voldoen niet aan inclusiecriteria |
|
Saravanan, 2007 |
Sub studie van de geïncludeerde studie Saravanan (2005) |
|
Fadeyev, 2005 |
Andere PICO |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-11-2021
Laatst geautoriseerd : 01-11-2021
Geplande herbeoordeling : 01-01-2027
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NIV of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Deze richtlijn is goedgekeurd door:
- Nederlands Huisartsen Genootschap
- Schildklier Organisatie Nederland
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van behandeling van volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met schildklierfunctiestoornissen. Doel van deze gedeeltelijke herziening is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen wordt meegenomen.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.
Werkgroep
- Prof. dr. E. Fliers (voorzitter vanaf 1 mei 2019), internist-endocrinoloog, NIV
- Prof. dr. R. Peeters (voorzitter tot 1 mei 2019), internist-endocrinoloog, NIV
- Dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, NIV
- Dr. A. Roos, internist-endocrinoloog, NIV
- Dr. M. Medici, internist-endocrinoloog, NIV
- Dr. A.F. Muller, internist-endocrinoloog, NIV
- Prof. dr. O.M. Dekkers, internist-endocrinoloog en klinisch epidemioloog, NIV
- Dr. A.A. Bouman, SON
- Dr. M.M.E. van Rumste, gynaecoloog, NVOG (vanaf 1 april 2019)
- Drs. M. Sijbom, huisarts, NHG (vanaf 1 juli 2019)
- Dr. S.A.A van den Berg, klinisch chemicus, NVKC (vanaf 1 augustus 2019)
- Drs. J.H. Scheffer, bedrijfsarts, NVAB (vanaf 1 september 2020)
Met ondersteuning van
- Drs. L. Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Belangenverklaringen
De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. E. Fliers, internist-endocrinoloog, NIV (voorzitter vanaf 1-5-2019) |
Hoofd- afdeling Endocrinologie en Metabolisme, Amsterdam UMC, Hoogleraar Endocrinologie UvA |
Board memberships, committees: - ETA guideline committee diagnosis and management of central hypothyroidism (2017-2018) - Executive Committee European Thyroid Association (tot 2019) - Program organizing committee ETA Annual Meeting 2017, 2018, 2019 - Member Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)
Voorzitter Medische Adviesraad Schildklier Organisatie Nederland (SON) |
Geen |
Geen |
|
Prof. dr. R. Peeters, internist-endocrinoloog, NIV (voorzitter tot 1-05-2019) |
Erasmus MC, Internist-endocrinoloog, hoogleraar schildklierziekten |
Member of International guideline committees: American Thyroid Association Task Force: Guidelines for thyroid disease and pregnancy (not remunerated)
Board memberships and committees of professional societies: - Programme Organizing Committee of the 2019 European Congress of Endocrinology. 2018 Annual Meeting of the American Thyroid Association - Iodine Global Network (https://www.ign.org/), National representative for the Netherlands (not remunerated) - Chair of the Scientific Advisory Board of the World Iodine Association (not remunerated) - Treasurer of the Dutch Thyroid Club / Foundation for Thyroid Research (not remunerated) |
Zie transparantieregister voor financiële banden (red: diverse diensten met onkosten) vergoeding van Shire International licenising, Genzyme Europe BV, Ipsen Farmaceutica BV, Merck BV, IBSA, Bayer, - Adviesraad Eisai BV (vergoeding) |
Vergoedingen waren niet gerelateerd aan de richtlijn
|
|
Dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, NIV |
Erasmus MC, Internist-endocrinoloog |
Member of international committees - European Thyroid Association Task Force: Guideline on Diagnosis and Management of Resistance to Thyroid Hormone & other disorders of thyroid hormone action (2016 - present) - Educational Committee of the European Thyroid Association (2017 - present) - Chair Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)
Editorial Board membership - Editorial Board of Frontiers in Neurogenomics (2013 - present) - Editorial Board of the Journal of Endocrinology (2016 - present) - Editorial Board of the Journal of Molecular Endocrinology (2016 - present) - Editorial Board of the Endocrinology, Diabetes and Metabolism (2016 - present) - Editorial Board of the European Thyroid Journal (2017 - present)
Management role in International Consortia - Founder and chair MCT8 patient registry (2016 - present). - Chair rare thyroid hormone signalling disorders in Endo-ERN (European Reference Networks) (2016 - present) - Chair Thyroid Group of Endo-ERN EuRRECa (2018 - present)" |
Geen |
Vergoedingen niet gerelateerd aan richtlijn (diabetes, schildklierkanker) |
|
Dr. A. Roos, internist-endocrinoloog, NIV |
Internist-endocrinoloog Martini Ziekenhuis, Groningen |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. M. Medici, internist-endocrinoloog, NIV |
Internist-Endocrinoloog radboudUMC (0,6 fte) en Erasmus MC (0,4 fte) |
Management role in International Consortia
Memberships (inter)national committees:
Editorial Board memberships:
|
Erasmus Universiteit Fellowship: geen belang bij het advies van de richtlijn. |
Geen |
|
Dr. A.F. Muller, internist-endocrinoloog, NIV |
Internist, Diakonessenhuis |
Zie transparantieregister (red: diverse diensten met (onkosten)vergoeding voor Novo Nordisk, Eli Lilly and Company (adviesraad), Amgen, Sanofi) |
|
Vergoedingen waren niet gerelateerd aan de richtlijn (diabetes, schildklierkanker)
|
|
Prof. dr. O.M. Dekker, internist, NIV |
Hoogleraar Interne Geneeskunde LUMC Leiden |
Collegelid CBG (betaald) Lid Gezondheidsraad (onbetaald) Voorzitter Vereniging Epidemiologie (onbetaald)" |
Geen |
Geen |
|
Dr. A.A. Bouman, SON |
Gepensioneerd (tot 1-9-2012 werkzaam als Klinisch chemicus bij het Vumc) |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Drs. J.H. Scheffer, NVAB |
Bedrijfsarts |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. M.M.E. van Rumste, gynaecoloog, NVOG |
Gynaecoloog, Catherinaziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Drs. M. Sijbom, huisarts, NHG |
Huisarts |
Geen |
Geen |
Geen |
|
Dr. S.A.A van den Berg, klinisch chemicus, NVKC |
Klinisch Chemicus, Erasmus MC |
Geen |
Geen |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenvereniging Schildklier Organisatie Nederland (SON). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Richtlijn schildklierfunctiestoornissen, 2012) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een schriftelijke invitational conference. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De gespecificeerde zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’
B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (eindconclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een eindconclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg. De module over organisatie van zorg wordt opgenomen in deel 2 van de richtlijn.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialist.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.