Uitgangsvraag

[Revisie 2012] 

Subklinische hyperthyreoïdie

Aanbeveling

Naar de mening van de werkgroep dienen patiënten met een onderliggend schildklierlijden en een bij herhaling aangetoonde subklinische hyperthyreoïdie (m.n. indien de TSH-spiegel < 0,1 mU/l bedraagt) te worden behandeld indien er symptomen van hyperthyreoïdie bestaan, wanneer er atriumfibrilleren (en/of andere cardiale pathologie) aanwezig is, of wanneer er sprake is van een verminderde botdichtheid. Aan dit advies liggen pathofysiologische en epidemiologische overwegingen ten grondslag.

 

Naar de mening van de werkgroep zijn wel en niet behandelen bij overige patiënten met endogene subklinische hyperthyreoïdie beide te verdedigen opties. Bij het maken van een keuze dienen naar de mening van de werkgroep de menopauzestatus en de leeftijd van de patiënt te worden betrokken. De werkgroep adviseert postmenopauzale vrouwen en personen ouder dan 60 jaar te behandelen, m.n. indien de TSH-spiegel < 0,1 mU/l bedraagt. Wanneer tot een expectatief beleid wordt besloten, wordt jaarlijkse controle aanbevolen.

Inleiding

Sinds het beschikbaar komen van gevoelige bepalingen voor het thyreoidstimulerend hormoon (TSH) worden regelmatig subklinische schildklierfunctiestoornissen gevonden. Subklinische hyperthyreoïdie is een biochemische diagnose en wordt gedefinieerd  als de combinatie van een onderdrukte serum TSH-concentratie en een serumconcentratie vrij T4 en T3 in het normale gebied, ten gevolge van ofwel behandeling met schildklierhormoon ofwel een overproductie van T4 en/of T3. Geringe symptomen van hyperthyreoïdie kunnen al dan niet aanwezig zijn. Een afwijkende TSH-waarde betekent dat de serumwaarde van vrij T4 voor het individu niet normaal is, ook al ligt deze in het normale referentiegebied. Andere oorzaken van onderdrukking van de TSH-concentratie dienen te zijn uitgesloten, zoals medicatiegebruik (dopamine, glucocorticoïden), ‘’non-thyroidal illness’’ en hypofysaire of hypothalame insufficiëntie (Corssmit & Wieringa, 2003).

De oorzaken van endogene subklinische hyperthyreoïdie zijn gelijk aan die van manifeste hyperthyreoïdie, te weten multinodulair struma, solitaire autonome nodus, ziekte van Graves of thyreoïditis. De prevalentie van endogene subklinische hyperthyreoïdie bedraagt 0,7 tot 1,9%, die van exogene subklinische hyperthyreoïdie 1,3 tot 2,0% (Canaris et al, 2000; Sawin et al, 1991). Bij een aanzienlijk deel van de patiënten met subklinische hyperthyreoïdie normaliseert de TSH-spiegel na enige tijd. Daarom wordt aangeraden om het laboratoriumonderzoek altijd eerst te herhalen, b.v. na 1 tot 3 maanden, wanneer de patiënt weinig of geen klachten heeft of na 1 tot 2 weken, wanneer er duidelijk klachten zijn van hyperthyreoïdie of wanneer sprake is van atriumfibrilleren of andere cardiale problemen. In geval van een persisterende endogene subklinische hyperthyreoïdie wordt geadviseerd een schildklierscintigrafie te verrichten om de oorzaak van de endogene subklinische hyperthyreoïdie vast te stellen (Surks et al, 2004).

Er zijn aanwijzingen dat een subklinische hyperthyreoïdie een ongunstige invloed heeft op morbiditeit en mogelijk ook sterfte (Surks et al, 2004; Parle et al, 2001).

Conclusies

 

Subklinische hyperthyreoïdie is een biochemische diagnose. Geringe symptomen

van hyperthyreoïdie kunnen al dan niet aanwezig zijn

 

 

Een consensuspanel, ingesteld door de American Endocrine Society, de American Thyroid Association en de American oordeelde dat er een matige samenhang is tussen serum TSH-waarden < 0,1 mIU/l en verminderde botdichtheid.

 Kwaliteit van bewijs:

Matig 

Endogene subklinische hyperthyroïdie, gedefinieerd als thyrotropinewaarden lager dan 0,45 mIU/L en met normale waarden van vrij thyroxine, was geassocieerd met een verhoogd risico op totale sterfte, cardiovasculaire sterfte en atriumfibrilleren.

 

Collet, 2012     

 

Er zijn géén gerandomiseerde klinische trials beschikbaar, met betrekking tot behandeling van subklinische hyperthyreoïdie. Er is dus géén bewijs dat behandeling van endogene subklinische hyperthyreoïdie een gunstig effect heeft op totale sterfte, cardiovasculaire sterfte, atriumfibrilleren of verminderde botdichtheid.

 

[Revisie 2012] 

Samenvatting literatuur

Effecten van subklinische hyperthyreoïdie

Subklinische hyperthyreoïdie hangt statistisch significant samen met boezemfibrilleren; onderzoekers van het Framingham-cohort stelden vast dat bij mensen ouder dan 60 jaar met een TSH-spiegel < 0,1 mU/l na 10 jaar de cumulatieve incidentie van atriumfibrilleren 28% was, vergeleken met 11% in de groep met een normale TSH-concentratie. Van de groep met een TSH < 0,1 mU/l en atriumfibrilleren had 15% een manifeste hyperthyreoïdie en 85% een subklinische (Sawin et al, 1994). Het verhoogde risico van atriumfibrilleren bij subklinische hyperthyreoïdie werd recent bevestigd door Cappola et al (Cappola et al, 2006). In deze studie hadden personen met een serum TSH < 0,44 mU/l in vergelijking met euthyreote individuen na een follow-up van 13 jaar een tweevoudig verhoogde kans op atriumfibrilleren. Daarnaast lijken de vorm en de functie van het hart ongunstig te worden beïnvloed door subklinische hyperthyreoïdie (Surks & Ocampo, 1996). Kleine studies laten een daling van de polsfrequentie en verbetering van echografische parameters (zoals de linkerventrikelmassa index) na behandeling zien (Sgarbi et al, 2003; Faber et al, 2001). Of subklinische hyperthyreoïdie leidt tot een verhoogde cardiovasculaire sterfte is onzeker. Parle et al (2001) vonden in hun populatiestudie van mensen van 60 jaar of ouder dat de totale mortaliteit en de cardiovasculaire mortaliteit hoger waren bij personen met een serum TSH < 0,5 mU/l na een follow-up van 2-5 jaar. Gussekloo et al (2004) vervolgden een cohort van individuen ouder dan 85 jaar gedurende 4 jaar. Degenen met een verlaagd TSH-gehalte hadden de hoogste mortaliteit. In tegenstelling hiermee vonden Walsh et al (2005) in een jonger cohort (gemiddelde leeftijd 50 jaar) geen verhoogde frequentie van cardiovasculaire mortaliteit. Ook Cappola et al (2006) vonden in hun recente prospectieve populatiestudie geen toename in cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met subklinische hyperthyreoïdie.

Verder hangt subklinische hyperthyreoïdie statistisch significant samen met osteoporose bij postmenopauzale vrouwen (Faber & Galloe, 1994). Er zijn aanwijzingen dat de fractuurincidentie verhoogd is. In een grote studie hadden vrouwen boven de 65 jaar met een TSH-spiegel < 0,1 mU/l een ruim 3 maal zo grote kans op heupfracturen (95% CI: 1,0 tot 12,9) en een ruim viermaal zo grote kans op wervelfracturen (95% CI: 1,3 – 15,6) dan vrouwen met een normale TSH-spiegel (vrij T4- en T3-waarden werden in deze studie niet gemeten) (Bauer et al, 2001). Kleine studies laten een verbetering van de botdichtheid zien na behandeling van endogene subklinische hyperthyreoïdie (Mudde et al, 1994; Faber et al, 1998).

Tot slot lijkt het cognitief functioneren negatief te worden beïnvloed: een grote prospectieve studie laat een meer dan drievoudig verhoogd risico van dementie zien bij patiënten met subklinische hyperthyreoïdie (95% CI: 1,2 tot 10,0) (Kalmijn et al, 2000). Het mechanisme hierachter is nog onduidelijk.

 

[Revisie 2012] Subklinische hyperthyreoïdie: behandelen of niet behandelen?

Collet et al (2012) hebben in een meta-analyse van individuele data uit prospectieve cohortstudies laten zien dat endogene subklinische hyperthyroïdie, gedefinieerd als thyrotropinewaarden lager dan 0,45 mIU/L én met normale waarden van vrij thyroxine, was geassocieerd met een verhoogd risico op totale sterfte, cardiovasculaire sterfte en atriumfibrilleren. Hun voor leeftijd en sekse gecorrigeerde analyses gaven de volgende schattingen van de risico’s van subklinische hypothyreoïdie: totale sterfte (hazard ratio: 1,24, 95% BI: 1,06-1,46), cardiovasculaire sterfte (hazard ratio: 1,29; 95% BI: 1,02-1,62), cardiovasculaire events (hazard ratio 1,21; 95% BI: 0,99-1,46), en boezemfibrilleren (hazard ratio: 1,68; 95% BI: 1,16-2,43). Of de grootte van de risico’s ook klinische betekenis heeft, is gezien de brede betrouwbaarheidsintervallen niet duidelijk.2 Een consensuspanel, ingesteld door de American Endocrine Society, de American Thyroid Association en de American is nagegaan of  subklinische hyperthyroïdie is geassocieerd met met verminderde botdichtheid en fracturen. Het consensuspanel oordeelde dat er een matige samenhang is tussen serum TSH-waarden < 0,1 mIU/l en verminderde botdichtheid, maar er onvoldoende bewijs is voor een verhoogd risico op fracturen. Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken gedaan met betrekking tot behandeling van subklinische hyperthyreoïdie. Er is derhalve geen bewijs dat behandeling een gunstig effect heeft op de hiervoor vermelde eindpunten. 

 
 

2

 Doorgaans wordt aan hazard ratio‟s van 2 of meer pas klinische betekenis toegekend. Als we de drempel zouden verlagen naar 1.5 is het gezien de bovengrens van de betrouwbaarheidsintervallen mogelijk dat het om bete-kenisvolle risicotoenames gaat voor totale en cardiovasculaire sterfte, terwijl de risicotoename voor atriumfibril-leren in ieder geval betekenisvol is . Met het oog op de GRADE-classificatie kan worden opgemerkt dat er geen aanwijzingen zijn voor ernstige risk of bias, inconsistentie, publicatiebias en indirect bewijs, maar wel aanwij-zingen voor onnauwkeurigheid (wijd betrouwbaarheidsinterval) van de geschatte risicotoenames voor totale en cardiovascualaire sterfte. Kwaliteit van bewijs is derhalve matig.

Referenties

  1. 1 - Bauer DC. Ettinger B, Nevit MC, Stone KL. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann Intern Med 2001; 134: 561-568.
  2. 2 - Canaris GJ, Manowitz NR, Mayor G, Ridgway EC. The Colorado thyroid disease prevalance study. Arch Intern Med 2000; 160: 526-534.
  3. 3 - Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, Danese MD, Kuller LH, Burke GL, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006; 295: 1033-1041.
  4. 4 - Collet TH, Gussekloo J, Bauer DC, den Elzen WP, Cappola AR, Balmer P, Iervasi G, Asvold BO, Sgarbi JA, Völzke H, Gencer B, Maciel RM, Molinaro S, Bremner A, Luben RN, Maisonneuve P, Cornuz J, Newman AB, Khaw KT, Westendorp RG, Franklyn JA, Vittinghoff E, Walsh JP, Rodondi N; for the Thyroid Studies Collaboration. Subclinical Hyperthyroidism and the Risk of Coronary Heart Disease and Mortality. Arch Intern Med. 2012 Apr 23. [Epub ahead of print]
  5. 5 - Corssmit EPM, Wiersinga WM. Subklinische hyperthyreoïdie: niet per se een schildklieraandoening. Ned Tijdschr Geneeskd 2003; 147: 1153-1155.
  6. 6 - Faber J, Galloe AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol 1994; 130: 350-356.
  7. 7 - Faber J, Jensen IW, Petersen L, Nygaard B, Hegedus L, Siersbaek-Nielsen K. Normalization of serum thyrotrophin by means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: effect on bone loss in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 48: 285-290.
  8. 8 - Faber J, Wijnberg N, Schifter S, Mehlsen J. Haemodynamic changes following treatment of subclinical and overt hyperthyroidism. Eur J Endocrinol 2001; 145: 391-396.
  9. 9 - Gussekloo J, van Exel E, de Craen AJ, Meinders AE, Frolich M, Westendorp RG. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA 2004; 292: 2591-2599.
  10. 10 - Kalmijn S, Mehta KM, Pols HA, Hofman A, Drexhage HA, Breteler MM. Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rotterdam study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53: 733-737.
  11. 11 - Mudde AH, Houben AJ, Nieuwenhuijzen Kruseman AC. Bone metabolism during anti-thyroid drug treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1994; 41: 421-424.
  12. 12 - Parle JV, Maisonneuve P, Sheppard MC, Boyle P, Franklyn JA. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001; 358; 861-865.
  13. 13 - Sawin CT, Geller A, Kaplan MM, Bacharach P, Wilson PW, Hershman JM. Low serum thyrotropin (thyroid-stimulating hormone) in older persons without hyperthyroidism. Arch Intern Med 1991; 151: 165-168.
  14. 14 - Sawin CT, Geller A, Wolf PA, Belanger AJ, Baker E, Bacharach P, et al Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331: 1249-1252.
  15. 15 - Sgarbi JA, Villaca FG, Garbeline B, Villar HE, Romaldini JH. The effects of early antithyroid therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism in clinical and heart abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 1672-1677.
  16. 16 - Surks MI, Ocampo E. Subclinical thyroid disease. Am J Med 1996; 100: 217-223.
  17. 17 - Surks MI, Ortiz E, Daniels GH, Sawin CT, Col NF, Cobin RH, et al Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291: 228-238.
  18. 18 - Walsh JP, Bremner AP, Bulsara MK, O’Leary P, Leedman PJ, Feddema P, et al Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2005; 165: 2467-2472.

Overwegingen

Er zijn voor deze module geen overwegingen geformuleerd.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 03-12-2012

Laatst geautoriseerd : 03-12-2012

Uiterlijk 5 jaar na verschijnen van de richtlijn wordt door de NIV beoordeeld of deze richtlijn nog actueel is.  De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen wanneer nieuwe ontwikkelingen het nodig maken om eerder een herzieningstraject te starten. Van de commissie die deze revisie heeft uitgebracht zijn enkele leden belast met het bijhouden van nieuwe ontwikkelingen, zowel van de literatuur als van het veld. Behoefte aan aanvullingen of onjuistheden kunnen tevens worden gesignaleerd door de sectie endocrinologie van de NIV. In overleg met het NIV-bureau en de commissie Richtlijnen zal worden bepaald of deze nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn voor een update.

Initiatief en autorisatie

Initiatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
  • Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn beoogt een leidraad te geven voor de dagelijkse praktijk van diagnostiek en behandeling van patiënten met primaire schildklierfunctiestoornissen. De richtlijn is vooral gericht op de behandeling van deze patiënten in de tweede lijn. Deze richtlijn is afgestemd met een geactualiseerde versie van de NHG standaard Schildklierfunctiestoornissen, die adviezen geeft voor de behandeling in de eerste lijn.

Doelgroep

De richtlijn is primair geschreven voor internisten. De richtlijn is ook te gebruiken door andere specialismen die in hun dagelijkse praktijk te maken krijgen met patiënten met schildklierfunctiestoornissen, alsmede door patiënten. 

Samenstelling werkgroep

Er is in juli 2011 een commissie gevormd bestaande uit internisten en een vertegenwoordiger van Schildklierorganisaties Nederland (SON). Tevens is een klankbordgroep samengesteld, waarin andere disciplines zijn vertegenwoordigd die bij de diagnostiek of behandeling van schildklierfunctiestoornissen betrokken zijn. De leden van klankbordgroep is bij het uitbrengen van de eerste en de definitieve conceptversie om inhoudelijk commentaar gevraagd.

 

Alle leden van de commissie en de klankbordgroep zijn door de wetenschappelijke verenigingen respectievelijk de patiëntenverenigingen aangewezen als hun vertegenwoordiger. 

 

Richtlijncommissie

  • Prof. dr. A.R.M.M. Hermus, Voorzitter. Internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, NIV
  • Dr. O.M. Dekkers,  Endocrinoloog/epidemioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, NIV.
  • Dr. A. Berghout, Internist-endocrinoloog, Maasstad ziekenhuis, Rotterdam, NIV
  • Dr. A.F. Muller, Internist-endocrinoloog, Diakonessenhuis, Utrecht, NIV
  • Prof. dr. J.W.A. Smit, Internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum St Radboud, Nijmegen, NIV
  • Prof. dr. W.M. Wiersinga, Internist-endocrinoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, NIV
  • Dr. R.P. Peeters, Internist-endocrinoloog, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam, NIV
  • Dr.ir. M.J. van der Ploeg / drs. N.W. de Jong, Voorzitter kenniscommissie Schildklierorganisaties Nederland / Secretaris Schildklierorganisaties Nederland, Schildklierorganisaties Nederland (SON)

 

Klankbordgroep

  • Prof. dr. J.F. Hamming, Chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden, NVvH
  • Dr. B. Felix-Schollaerts, Huisarts, NHG
  • Dr. M. Goddijn, Voortplantingsgynaecoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, NVOG
  • Dr. D.A.K.C.J.M. Huysmans, Nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven, NVNG
  • Dr. E.G.W.M. Lentjes, Klinisch chemicus, Universitair Medisch Centrum Utrecht, Utrecht, NVKC
  • Drs. A.E. van ‘t Riet, Bedrijfsarts, NVAB

 

Methodologische ondersteuning:

  • Dr. ir. J.J.A. de Beer, senior richtlijnmethodoloog (CBO)
  • Dr. L.M. Verweij, medior richtlijnmethodoloog (CBO)
  • Drs. R. Deurenberg, senior informatiespecialist (CBO)

Belangenverklaringen

De leden van de werkgroep die deze richtlijn heeft ontwikkeld, hebben een belangenverklaring ingevuld. Deze zijn opvraagbaar bij het NIV-bureau.

 

De financierende instantie had geen invloed op de inhoud van de richtlijn.

Inbreng patiëntenperspectief

Voor de ontwikkeling van een kwalitatief goede richtlijn is de input van patiënten nodig. Een behandeling moet immers voldoen aan de wensen en eisen van patiënten en zorgverleners. Patiënten kunnen zorgverleners die een richtlijn ontwikkelen helpen om te begrijpen hoe het is om met een ziekte of aandoening te leven of om er mee geconfronteerd te worden. Op deze manier kan bij het ontwikkelen van een richtlijn beter rekening gehouden worden met de betekenis van verschillende vormen van diagnostiek, behandeling en zorg voor patiënten. In deze revisie heeft een vertegenwoordiger van Schildklierorganisaties Nederland (SON) het patiëntenperspectief ingebracht.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

De aanbevelingen in deze richtlijn beschrijven de optimale zorgverlening waarmee beoogd wordt dat bij implementatie in de praktijk een ‘state-of-the-art’ zorgproces gerealiseerd wordt. In de bijlage (zie onderstaand) ‘Verspreiding en implementatie' wordt specifiek gekeken naar de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. In de verschillende fasen van de herziening van deze richtlijn is zoveel mogelijk rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. 

ACHTERGROND

De implementatie van multidisciplinaire richtlijnen is in Nederland vooralsnog niet intensief onderzocht. Onderzoek naar de implementatie van standaarden (voor huisartsen) is iets beter beschikbaar. Uit deze onderzoeken kunnen conclusies getrokken worden, die waarschijnlijk ook relevant zijn voor de implementatie van multidisciplinaire richtlijnen.

In een onderzoeksrapport ‘Effectieve implementatie: theorieën en strategieën’ zijn belemmerende en bevorderende factoren voor de implementatie van standaarden en richtlijnen weergegeven (Hulscher 2000). In dit onderzoeksrapport en in een eerder rapport worden overzichtsartikelen met betrekking tot verschillende implementatiestrategieën becommentarieerd (Hulscher 2000, Grol 2003).

 

Uit dit onderzoek blijkt dat richtlijnen die gemaakt en verspreid worden door erkende specialisten op dat gebied, die recht doen aan de gangbare praktijk en die ‘interactief’ verspreid worden relatief succesvol blijken. Uiteraard hebben ook vorm en inhoud van een richtlijn belangrijke invloed op de acceptatie van de richtlijn en - na acceptatie - op de implementatie (Grol 1998).

 

Ideale richtlijnen zijn valide, betrouwbaar, reproduceerbaar, multidisciplinair, toepasbaar en flexibel, duidelijk, eenduidig en goed gedocumenteerd. Verder is het bevorderlijk voor de kwaliteit van een richtlijn dat een testtraject voor implementatie wordt uitgezet, dat de uitvoering ervan evalueerbaar is en op basis daarvan aangepast kan worden. Van belang is tevens dat in de richtlijn, waar relevant, behalve aan het zorgverlenerperspectief ook aandacht wordt geschonken aan patiëntperspectief en aan het maatschappelijk perspectief (bijvoorbeeld: kosten en organisatie van zorg). Tenslotte is het van belang dat de richtlijn na implementatie ook daadwerkelijk geëvalueerd wordt en, indien nodig aangepast aan nieuwe inzichten. Een instrument ter controle van deze items is beschikbaar (AGREE-instrument).

 

De richtlijn ‘Schildklierfunctiestoornissen – revisie 2012’ is zoveel mogelijk opgesteld aan de hand van deze AGREE-criteria. De richtlijn is transparant in de argumentatie voor wat betreft de balans tussen wetenschappelijke overwegingen en overige overwegingen, zoals praktijkorganisatie, patiëntwensen en voorkeuren en maatschappijbelang.

Naast een intrinsiek optimaal opgestelde richtlijn kunnen meerdere maatregelen de implementatie van de richtlijn bevorderen.

De belangrijkste conclusies ten aanzien van de effectiviteit van implementatiestrategieën van richtlijnen zijn (NHS 1999; Bero 1998; Wensing 1994; Wensing 1998):

  • Voor optimale implementatie van de richtlijn moet aandacht worden besteed aan factoren die compliantie met de richtlijn kunnen bevorderen of belemmeren (pér doelgroep en/of setting); een goede analyse van deze bevorderende en belemmerende factoren is noodzakelijk vóór implementatie.
  • Er bestaat geen één-op-één relatie tussen de theorieën betreffende de implementatie en de concrete implementatiestrategieën.
  • Het is onmogelijk om één optimale interventie (enkelvoudig of samengesteld) aan te bevelen voor het bevorderen van implementatie van vernieuwing of verandering (richtlijn), meerdere strategieën zullen moeten worden gecombineerd.

 

IMPLEMENTATIE RICHTLIJN

De werkgroep rekent het niet tot haar taak exact weer te geven hoe deze richtlijn geïmplementeerd moet worden. Wel wil zij in deze beknopte bijdrage een aantal voorstellen ter bevordering van de implementatie doen. De volgende activiteiten zijn reeds ondernomen of in gang gezet ter bevordering van de implementatie van de richtlijn schildklierfunctiestoornissen – revisie 2012:

  • Om de implementabiliteit van de aanbevelingen te vergroten is gebruik gemaakt van de zogeheten GuideLine Implementability Appraisal –GLIA- tool (Shiffman et al, 2005).  Hierbij worden de volgende criteria toegepast: uitvoerbaarheid (wat moet precies gebeuren); beslisbaarheid (onder welke condities, zoals leeftijd, sekse, of klinische bevindingenmoet iets gebeuren), validiteit (mate waarin aanbevelingen het bewijs en andere factoren weerspiegelt); flexibiliteit (mate waarin een aanbeveling ruimte biedt voor alternatieven); meetbaarheid (mate waarin de effecten van een aanbeveling zijn na te gaan)
  • Het gebruik van de richtlijn wordt vergemakkelijkt door stroomdiagrammen voor diagnostiek en behandeling en een samenvatting van de richtlijn op te nemen.
  • De richtlijn zal zo intensief mogelijk worden verspreid onder de leden van de verschillende beroepsverenigingen.
  • Voorgesteld wordt om in samenwerking met de patiëntenverenigingen een patiëntenfolder te ontwikkelen.
  • Informatie over de richtlijn zal worden verstrekt in publicaties in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde.
  • De NIV zal jaarlijks de inhoud van de richtlijn toetsen en beoordelen of gehele of gedeeltelijke bijstelling noodzakelijk is.
  • De richtlijn komt integraal op het internet op de website van NIV, SON, CBO, Kwaliteitskoepel Medisch Specialisten en de betrokken beroepsverenigingen.
  • Een E-learning module in het kader van na- en bijscholingsactiviteiten ten behoeve van de richtlijn is –in de vorm van een geaccrediteerde richtlijntoets – in de maak.

 

De werkgroep stelt de volgende activiteiten voor ter bevordering van de implementatie van de richtlijn schildklierfunctiestoornissen – revisie 2012.

  • Presentatie van de aanbevelingen van de richtlijn op wetenschappelijke bijeenkomsten van betrokken beroepsorganisaties.
  • Op eerstkomende wetenschappelijke jaarvergaderingen van de deelnemende verenigingen de bespreking van de richtlijn agenderen om ‘startproblemen’ met de richtlijn te inventariseren en bijstelling mogelijk te maken.
  • Ontwikkeling en gebruik van hulpmiddelen voor de implementatie van de richtlijn in de dagelijkse praktijk, zoals bijvoorbeeld een PDA-versie van de richtlijn.
  • Ontwikkeling van patiëntenvoorlichtingsmateriaal ter ondersteuning van de richtlijn.
  • De werkgroep adviseert –waar relevant- delen van de richtlijn om te zetten in protocollen, rekening houdend met lokale omstandigheden.
  • De lokale implementatie van de richtlijn in de lokale protocollen zal tijdens visitaties voor kwaliteit van zorg en opleiding worden geëvalueerd.
  • Regelmatige evaluatie van de voortgang in implementatie en navolging van de richtlijn; dit kan onder meer met de geformuleerde indicatoren (zie volgende paragraaf).
  • Gerichte uitleg van de richtlijn in de media, zodat patiënten via eenvoudige en frequent geraadpleegde bronnen (tijdschriften, kranten) op de hoogte zijn van verandering in beleid.

 

Literatuurlijst

  • Bero LA, Grilli R, Grimshaw JM, Harvey E, Oxman AD, Thomson MA. Closing the gap between research and practice: an overview of systematic reviews of interventions to promote the implementation of research findings. The Cochrane Effective Practice and Organization of Care Review Group. BMJ 1998;317:465-8.
  • Gezondheidsraad: Van Implementeren naar leren; het belang van tweerichtingsverkeer tussen praktijk en wetenschap in de gezondheidszorg. Gezondheidsraad: Den Haag, 2000 publicatie nr 2000/18.
  • Grol R, Dalhuijsen J, Thomas S, Veld C, Rutten G, Mokkink H. Attributes of clinical guidelines that influence use of guidelines in general practice: observational study. BMJ 1998;317:858-61.
  • Grol R, Grimshaw J. From best evidence to best practice: effective implementation of change in patients' care. Lancet 2003;362:1225-30.
  • Hulscher M, Wensing M, Grol R: Effectieve implementatie: Theorieën en strategieën. Nijmegen: Werkgroep Onderzoek Kwaliteit, 2000.
  • NHS centre for reviews and dissemination. Getting evidence into practice. Effect. Health Care 1999. (feb)
  • Shiffman RN, Dixon J, Brandt C, Essaihi A, Hsiao A, Michel G, O'Connell R. The GuideLineImplementability Appraisal (GLIA): development of an instrument to identify obstacles to guideline implementation. BMC Med Inform Decis Mak. 2005 Jul 27;5:23.
  • The AGREE collaboration. Agree instrument. www.agreecollaboration.org (NEJM in press 2001).
  • Wensing M, Grol R. Single and combined strategies for implementing changes in primary care: a literature review. Int J Qual Health Care 1994;6:115-32.
  • Wensing M, Weijden T van der, Grol R. Implementing guidelines and innovations in general practice: which interventions are effective? Br J Gen Pract 1998;48:991-7.

Werkwijze

Aanleiding voor het maken van de richtlijn

Uit een interne knelpuntenanalyse in het kader van periodieke herziening van de richtlijn, kwam nieuwe literatuur naar voren die mogelijk leidt tot een bijstelling van de aanbevelingen. 

Knelpuntenanalyse

Deze betrof de inventarisatie van nieuwe literatuur die mogelijk tot een bijstelling van aanbevelingen voor diverse onderwerpen zou kunnen leiden. Deze inventarisatie heeft geleid tot de eerder genoemde 52 uitgangsvragen. Deze actualisatie van de richtlijn uit 2007 betreft een selectieve update. De onderdelen van de tekst die geactualiseerd zijn, zijn als volgt herkenbaar. In de titel van het hoofdstuk en de daarbij horende paragrafen is in blauw aangegeven [Revisie 2012]. De geactualiseerde tekst, conclusie of aanbeveling wordtvoorafgegaan door [Revisie 2012] en is in de kleur blauw. 

Methode richtlijnontwikkeling

De herziening van de (concept)richtlijn is – met uitzondering van het hoofdstuk over schildklierfunctiestoornissen in de zwangerschap en postpartumperiode (dit betrof de adapatatie van een buitenlandse richtlijn) –  opgesteld aan de hand van het Procedureboek NIV richtlijnen die aansluit bij het “Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II” (AGREE II) instrument. Dit instrument is een breed (internationaal) geaccepteerd instrument voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen. 

Strategie voor zoeken naar en selectie van literatuur

De strategieën die zijn ontwikkeld voor het zoeken naar literatuur voor de richtlijn van 2007 zijn opnieuw gebruikt voor de actualisatie. De gebruikte bronnen zijn Cochrane Library, Medline en Embase.

 

De systematische zoekacties hadden betrekking op de periode 2005 tot december 2011. Nadien hebben werkgroepleden enkele in 2012 gepubliceerde studies aangedragen.
Er is voor de uitgangsvragen 1 t/m 8 gezocht naar systematische reviews van RCTs en oorspronkelijke RCTs voor zover het de effectiviteit en bijwerkingen op de korte termijn betrof, en naar systematische reviews van observationele studies voor zover het bijwerkingen op lange termijn betrof.


Er golden de volgende taalrestricties: Nederlands, Engels, Frans en Duits. Voor de uitgangsvragen 1 t/m 8 werden voorts drie in 2012 gepubliceerde studies door de leden van de richtlijncommissie aangedragen.

 

Vanwege de uitgebreidheid van uitgangsvraag 9 en 10 en de beperkte looptijd van het actualisatietraject (12 maanden) heeft de richtlijncommissie hiervoor gebruik gemaakt van de ‘Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum’. De tekst van deze richtlijn is vertaald en bewerkt, waarbij

  • zowel de literatuur als de bewijskracht hiervan (kwaliteit van bewijs) zijn overgenomen en, daar waar in deze richtlijn werd gewezen op in uitvoering zijnd onderzoek,  aangevuld met publicaties hierover;
  • werd nagegaan of de aanbevelingen:
    • strookten met de gepresenteerde literatuur,
    • aansloten bij de percepties van Nederlandse patiënten over gunstige en ongunstige effecten van voorgestelde behandelwijzen en wijzen van begeleiding;
    • compatibel waren met de door de betrokken clinici gehanteerde waarden en attitudes;
    • toepasbaar zouden zijn in de context van de Nederlandse gezondheidszorg.

Voor de uitgangsvragen 1 t/m 8 is per uitgangsvraag een evidence report gemaakt dat als separaat document digitaal beschikbaar is. Hierin is ook de gedetailleerde beoordelingen van de kwaliteit van bewijs opgenomen. 

Beoordeling van de kwaliteit van studies

In de richtlijn van 2007 werd de bewijskracht van afzonderlijke studies en de hierop gebaseerde conclusie geclassificeerd conform de indeling die in tabel 1 en 2 staat vermeld.

 

Tabel 1. Mate van bewijs op basis van gepubliceerde literatuur

Bewijskracht

Criteria

 

 

 Studies betreffende diagnose / diagnostiek

A1

Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests

A2

Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld

B

Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

 

Studies betreffende preventie of behandeling

A1

Systematische reviews die ten minste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn

A2

Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie

B

Gerandomiseerde klinische trials of systematische reviews, die niet voldoen aan de niveau A criteria

C

Niet-gerandomiseerd onderzoek of cohortonderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

 

 Studies betreffende etiologie en prognose

B1

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek) van goede kwaliteit

B2

Vergelijkend observationeel onderzoek (cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek) van matige kwaliteit

C

Niet-vergelijkend onderzoek

D

Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Tabel 2. Niveau van bewijs van de conclusies

Niveau van bewijs

Criteria

Niveau 1

Gebaseerd op één systematische review (A1) of ten minste twee, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau A2

Niveau 2

Gebaseerd op ten minste twee, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau B

Niveau 3

Gebaseerd op één onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C

Niveau 4

Gebaseerd op de mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

 

Voor de actualisatie van deze richtlijn is gebruik gemaakt van de meer geavanceerde GRADE-benadering die inmiddels internationaal geaccepteerd is. In deze benadering worden de volgende definities gehanteerd.

 

Quality of evidence (Kwaliteit van bewijs)

‘The quality of evidence reflects the extent of our confidence that the estimates of the effect of an intervention are correct’

 

Quality

Interpretation

High

We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect.

Moderate

We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different

Low

Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect.

Very low

We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect.

 

Voor de beoordeling van studies worden in de GRADE-benadering RCTs initieel als high quality evidence geclassificeerd. Vervolgens wordt aan de hand van vijf criteria beoordeeld of afwaardering met een of twee niveaus noodzakelijk is. De beoordeling geschiedt voor de body of evidence en per uitkomstmaat (en niet per studie). De criteria zijn:

  • Beperkingen in opzet en uitvoering van studies.
    Beperkingen in de opzet en uitvoering van studies kunnen zorgen voor vertekening van het effect van een interventie. Belangrijke beperkingen zijn: inadequate randomisatie en blindering van de toewijzing aan interventie- en controlegroep, aanzienlijke loss to follow-up, geen blindering van de degene die de interventie uitvoert, of de uitkomsten vastlegt of deze analyseert.
  • Inconsistentie.
    Inconsistentie verwijst naar onverklaarde heterogeniteit van de uitkomsten. Grote verschillen tussen de uitkomsten van verschillende studies suggereren werkelijke verschillen in het onderliggende effect van de behandeling. Dit kan erop wijzen dat de bestudeerde patiënten, de bestudeerde interventies of de bestudeerde uitkomstmaten van studie tot studie verschillen.
  • Indirect bewijs.
    De uitgangsvraag (PICO) wijkt af van het beschikbare bewijs qua populatie, interventie, vergelijking of uitkomstmaat.
  • Onnauwkeurigheid.
    Resultaten zijn onnauwkeurig wanneer studies betrekkelijk weinig patiënten en weinig ‘events’ hebben, en derhalve wijde betrouwbaarheidsintervallen rond de effectschatting hebben.
  • Publicatiebias.
    Publicatiebias is een systematische onderschatting of overschatting van het onderliggende gunstige of ongunstige effect ten gevolge van selectieve publicatie van studies.

Zoals eerder werd gesteld zijn voor uitgangsvraag 9 en 10 de ‘Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum’ benut.  Hiervan is de literatuur en de beoordeling van de bewijskracht overgenomen.

 

In deze richtlijn worden zowel kwaliteit van bewijs als aanbevelingen geclassificeerd. Daartoe is onderstaand classificatieschema gebruikt.

 

Aanbevelingen

Strongly Recommended: The USPSTF strongly recommends that clinicians provide [the service] to eligible patients. The USPSTF found good evidence that [the service] improves important health outcomes and concludes that benefits substantially outweigh harms.

 

Recommended: The USPSTF recommends that clinicians provide [the service] to eligible patients. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] improves important health outcomes and concludes that benefits outweigh harms.

 

No Recommendation: The USPSTF makes no recommendation for or against routine provision of [the service]. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] can improve health outcomes but concludes that the balance of benefits and harms is too close to justify a general recommendation.

 

Not Recommended: The USPSTF recommends against routinely providing [the service] to asymptomatic patients. The USPSTF found at least fair evidence that [the service] is ineffective or that harms outweigh benefits.

 

Insufficient Evidence to Make a Recommendation: The USPSTF concludes that the evidence is insufficient to recommend for or against routinely providing [the service]. Evidence that the [service] is effective is lacking, of poor quality, or conflicting and the balance of benefits and harms cannot be determined.

 

 

 

Quality of Evidence

 

 

The USPSTF grades the quality of the overall evidence for a service on a 3-point scale (good, fair, poor):

 

Good:   Evidence includes consistent results from well-designed, well-conducted studies in representative populations that directly assess effects on health outcomes.

 

Fair:       Evidence is sufficient to determine effects on health outcomes, but the strength of the evidence is limited by the number, quality, or consistency of the individual studies, generalizability to routine practice, or indirect nature of the evidence on health outcomes.

Poor:     Evidence is insufficient to assess the effects on health outcomes because of limited number or power of studies, important flaws in their design or conduct, gaps in the chain of evidence, or lack of information on important health outcomes

 

 

Formuleren van aanbevelingen

Voor het opstellen van aanbevelingen is naast het wetenschappelijk bewijs ook gekeken naar andere factoren, zoals organisatorische aspecten, voorkeuren van patiënten, beschikbaarheid van expertise of technieken, en maatschappelijke consequenties. Deze factoren zijn, waar van toepassing, beschreven onder het kopje ‘overige overwegingen’. De conclusie op basis van de literatuur wordt hier in de context van de dagelijkse praktijk geplaatst, er kan een afweging van voor- en nadelen plaatsvinden. De uiteindelijke aanbeveling is het resultaat van de geformuleerde `evidence` in combinatie met deze factoren.

 

Bij de herziening van de aanbevelingen is het kostenaspect niet systematisch geëvalueerd. De commissie is niettemin van mening dat de gewijzigde aanbevelingen niet of nauwelijks tot extra kosten zullen leiden.

 

Voor het opstellen van de aanbevelingen zijn geen formele methoden zoals een Delphi-methode gehanteerd. Deze zijn op informele wijze tot stand gekomen. 

 

Procedure voor commentaar en autorisatie

De commissie heeft gedurende ruim 1 jaar aan de conceptrichtlijn gewerkt, waarbij de klankbordgroep tweemaal gevraagd is om schriftelijk commentaar op een concept te leveren. De concepten zijn in vergaderingen plenair besproken en door de commissie geaccordeerd.

Op de conceptrichtlijn hebben de deelnemende wetenschappelijke verenigingen en patiëntenorganisatie hun commentaar kunnen leveren. De werkgroep heeft de ontvangen reacties beoordeeld, verwerkt in de definitieve conceptrichtlijn, en de verenigingen en organisaties geïnformeerd over hetgeen is verwerkt.

De richtlijn is vervolgens in december 2012 geautoriseerd.