Lactatie bij schildklierziekte

Beoordeeld: 04-04-2025

Uitgangsvraag

Bij welke medicatie voor schildklierziekte (levothyroxine, thiamazol, propylthiouracil) is het veilig om borstvoeding te geven?

Aanbeveling

Behandel hypothyreoïdie tijdens borstvoeding hetzelfde als bij niet lacterende patiënten. Levothyroxine kan veilig gebruikt worden tijdens borstvoeding. (zie ook sectie 9 en 10 van de richtlijn Schildklierfunctiestoornissen).

Behandel thyreotoxicose en/of de ziekte van Graves tijdens lactatie volgens de richtlijnen voor niet lacterende patiënten (zie ook sectie 3 van de richtlijn Schildklierfunctiestoornissen), met uitzondering van radioactief jodium (lactatie is een harde contra-indicatie voor deze behandeling). Thiamazol en PTU kunnen veilig gebruikt worden tijdens borstvoeding.

Buiten de zwangerschap heeft behandeling met thiamazol de voorkeur, tenzij er (ook tijdens borstvoeding) reeds een verwachte actieve zwangerschapswens is binnen 1 jaar (zie ook sectie 3.1.1 Thiamazol of PTU bij Graves van de richtlijn Schildklierfunctiestoornissen).

Controle van de neonatale schildklierfunctie tijdens lactatie is niet geïndiceerd bij gebruikelijke doseringen thiamazol of PTU (respectievelijk 30mg per dag of 450mg per dag).

Vermijd hoge jodium inname, zoals tijdens plummeren, tijdens lactatie.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Voor de algemene voor- en nadelen van het gebruik van thiamazol en PTU verwijzen wij naar sectie 3.1.1 “Thiamazol of PTU bij Graves” van de richtlijn Schildklierfunctiestoornissen.

In de beschikbare studies zijn geen aanwijzingen voor een verhoogd risico op hypothyreoïdie, of aan hypothyreoïdie gerelateerde complicaties bij de zuigelingen van vrouwen die tot 20mg thiamazol per dag of 450mg PTU per dag gebruikten (Azizi, 1996; Azizi, 2000; Lamberg, 1984; Mandel, 2001). Er zijn weinig data voor hogere doseringen en het is tot op heden nog niet onderzocht of dit ook geldt voor prematuur geborenen. In de beschikbare studies naar de passage van thiamazol of PTU van de moeder naar de borstvoeding en de berekende blootstelling van de zuigeling komt naar voren dat een zeer geringe hoeveelheid thiamazol of PTU de borstvoeding bereikt en dat de blootstelling van het kind verwaarloosbaar laag is (Cooper, 1984; Johansen, 1982).

Er is een theoretisch voordeel van het gebruik van PTU ten opzichte van thiamazol op basis van de kortere halfwaardetijd (1-2u vs 2-6u voor thiamazol), hoger percentage albumine binding en mindere vetoplosbaarheid, het nadeel is echter dat vaak PTU 2 tot 3 keer per dag gedoseerd dient te worden en PTU gebruik is geassocieerd met een iets verhoogd risico op leverfalen.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Gezien de kleine verschillen in voor- en nadelen, kan op basis van de voorkeur van patiënt gekozen worden voor thiamazol of PTU behandeling tijdens borstvoeding. Voor verdere details over de voor- en nadelen van thiamazol en PTU verwijzen wij naar sectie 3.1.1.Thiamazol of PTU bij Graves.

Een uitzondering hierop zijn vrouwen met een indicatie voor behandeling met schildklier remmende medicatie tijdens lactatie, en die de wens hebben om binnen 1 jaar zwanger te worden. In dat geval is er een voorkeur voor PTU monotherapie op basis van het lagere risico op aangeboren afwijkingen bij blootstelling tijdens het eerste trimester, in vergelijking met thiamazol.

Kosten (middelenbeslag)

Er zijn geen noemenswaardige overwegingen met betrekking tot een verschil in kosten.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er zijn geen noemenswaardige overwegingen met betrekking tot een verschil in aanvaardbaarheid, haalbaarheid of implementatie.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Thiamazol: Ongeveer 0,1-0,2% van de maternale dosis bereikt de moedermelk en bij een eenmalige dosis van 40mg is de berekende blootstelling van het kind 0,07mg (Cooper, 1984; Johansen, 1982). Dit is verwaarloosbaar in vergelijking met therapeutische doseringen (0,4 mg/kg/dag) (Johansen, 1982). Kinderen van moeders die tijdens borstvoeding tot 20mg thiamazol per dag gebruikten hadden een normale schildklierfunctie en ongestoorde mentale en fysieke ontwikkeling (Azizi, 1996; Azizi, 2000; Lamberg, 1984; Mandel, 2001).

PTU: Indien er een wens of indicatie is voor behandeling met PTU kan dit veilig gebruikt worden. Minder dan 0,1% van de maternale dosis bereikt de moedermelk en bij een totale dagelijkse PTU dosering van 600mg is de berekende blootstelling van het kind zo’n 0,15mg (Kampmann, 1980). Dit is verwaarloosbaar in vergelijking met een therapeutische dosis (ongeveer 5-10 mg/kg/dag) en kinderen van moeders die tijdens borstvoeding PTU gebruiken hebben dan ook een normale schildklierfunctie (Momotani, 1989; Momotani, 2000).

Tijdens borstvoeding kan een grote hoeveelheid jodium tot neonatale hypothyreoïdie/struma leiden, derhalve lijkt het verstandig om plummeren (toediening van hoge dosering jodium als behandeling voor hyperthyreoïdie) te vermijden tijdens borstvoeding, of indien plummeren nodig is de borstvoeding te staken danwel gekolfde moedermelk voor enkele dagen weg te gooien.

Onderbouwing

Achtergrond

Thyroid diseases are relatively common during the reproductive years and the first year postpartum. It is well known that levothyroxine, the synthetic form of thyroxine, can be safely administered during pregnancy, including the breastfeeding period. For Graves' disease, there is a higher risk of a flare-up or recurrence in the first 12 months postpartum. In women who were treated for Graves' disease before or during pregnancy, or who experience a recurrence postpartum, a decision must be made about continuing or restarting antithyroid medication (thiamazole, propylthiouracil) postpartum. These medications are known to be associated with a slightly increased risk of congenital abnormalities when used in the first trimester (3%-5% increase). For propylthiouracil (PTU), these are mainly abnormalities in the head and neck region and the urinary tract (such as a preauricular sinus or hydronephrosis), and for thiamazole, these are mainly musculoskeletal and gastrointestinal abnormalities (such as aplasia cutis or an omphalocele). It is known that a very small amount of both PTU and thiamazole can enter breast milk. There is sometimes still uncertainty about the safety of using these medications during breastfeeding, including the risk of hypothyroidism in the infant and the necessity of monitoring infant thyroid function. This can lead to suboptimal hyperthyroidism treatment for the mother.

Samenvatting literatuur

Niet van toepassing. Er is geen systematische search verricht voor deze uitgangsvraag, omdat de uitgangsvraag zich niet liet omvatten door een zoekvraag en PICO.

Zoeken en selecteren

Er is geen systematische search verricht voor deze uitgangsvraag, omdat de uitgangsvraag zich niet liet omvatten door een zoekvraag en PICO.

Referenties

1 - Azizi F. Effect of methimazole treatment of maternal thyrotoxicosis on thyroid function in breast-feeding infants. J Pediatr 1996;128(6):855-8.
2 - Azizi F, Khoshniat M, Bahrainian M, Hedayati M. Thyroid function and intellectual development of infants nursed by mothers taking methimazole. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(9):3233-8.
3 - Cooper DS, Bode HH, Nath B, Saxe V, Maloof F, Ridgway EC. Methimazole pharmacology in man: studies using a newly developed radioimmunoassay for methimazole. J Clin Endocrinol Metab 1984;58(3):473-9.
4 - Johansen K, Andersen AN, Kampmann JP, Molholm Hansen JM, Mortensen HB. Excretion of methimazole in human milk. Eur J Clin Pharmacol 1982;23(4):339-41.
5 - Kampmann JP, Johansen K, Hansen JM, Helweg J. Propylthiouracil in human milk. Revision of a dogma. Lancet 1980;1(8171):736-7.
6 - Lamberg BA, Ikonen E, Osterlund K, et al. Antithyroid treatment of maternal hyperthyroidism during lactation. Clin Endocrinol (Oxf) 1984;21(1):81-7.
7 - Mandel SJ, Cooper DS. The use of antithyroid drugs in pregnancy and lactation. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(6):2354-9.
8 - Momotani N, Yamashita R, Yoshimoto M, Noh J, Ishikawa N, Ito K. Recovery from foetal hypothyroidism: evidence for the safety of breast-feeding while taking propylthiouracil. Clin Endocrinol (Oxf) 1989;31(5):591-5.
9 - Momotani N, Yamashita R, Makino F, Noh JY, Ishikawa N, Ito K. Thyroid function in wholly breast-feeding infants whose mothers take high doses of propylthiouracil. Clin Endocrinol
(Oxf) 2000;53(2):177-81.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 04-04-2025

Laatst geautoriseerd : 04-04-2025

Geplande herbeoordeling : 04-04-2030

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
Schildklier Organisatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor vrouwen met een schildklieraandoening voor, tijdens en na de zwangerschap.

Werkgroep

Prof. Dr. R.C. (Rebecca) Painter, gynaecoloog, NVOG (voorzittter)
Dr. J.W. (Ellen) Nijkamp, gynaecoloog, NVOG
Dr. O.W.H. (Olivier) van der Heijden, gynaecoloog, NVOG
Dr. I.M. (Inge) Evers, gynaecoloog, NVOG
Dr. N. (Nienke) Kok, gynaecoloog, NVOG
Drs. A.M. (Marjoleine) van Hengel-Jacobs, kinderarts-neonatoloog, NVK
Dr. T. (Tim) Korevaar, obstetrisch internist, endocrinoloog, NIV
Prof. Dr. A.C. (Annemieke) Heijboer, klinisch-chemicus-endocrinoloog, NVKC
Mw. J. (Jet) Bulk, verloskundige, KNOV
Dr. A.A. (Anneke) Bouman, voorzitter kenniscommissie, SON

Met ondersteuning van

Drs. D.A.M. (Danique) Middelhuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. J. (Jana) Tuijtelaars, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medsich Specialisten
Dr. H.H. (Hanneke) van der Lee, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medsich Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Painter (voorzitter)	Hoogleraar verloskunde en hoofd subafdelings verloskunde Erasmus MC	Alle nevenfuncties zijn onbetaald: RIchtlijn werkgroep hyperemesis gravidarum NVOG Wetenschapscommissie vice voorzitter Pijler FMG NVOG Koepel wetenschap lid namens Pijler FMG NVOG Wetenschappelijk adviseur Stichting ZEHG Lid ROAZ werkgroep "Wensen en Grenzen' Regio Rijnmond Lid (namens NVOG) in Cluster Diabetes RL commissie Lid Gezondheidsraadcommissie 'Vitamine K beleid neonaten' Trustee Bikkja Trust	Leading the Change, TANGO DM (projectleider) ZonMw: GGG SugarDip, Inclusieversneller TANGO DM, Meer kennis minder dieren (Metformine Dierstudies), Regionetwerk Noord West Nederland, Aanvraag implementatie Basiskader VSVs (geen projectleider), overige ZonMw wél projectleider. ZEGG: Implementatie TANGO DM "Moet alles dat kan, en kan alles dat moet?", projectleider. A'dam UMC: Scholarship promovenda Lois vd Minnen (projectleider)	Geen restricties
Nijkamp	Gynaecoloog WKZ Utrecht	Geen	Geen	Geen restricties
Van der Heijden	Gynaecoloog perinatoloog Werkgever: Radboudumc Nijmegen	Diverse MDR werkgroepen NTOG deelredacteur Perinatologie	Geen	Geen restricties
Evers	Gynaecoloog-perinatoloog Meander MC Amersfoort	Opleider Werkgroep Otterlo NVOG Bestuurslid werkgroep WPMZ NVOG Lid SIG Diabetes en Zwangerschap NVOG	Geen	Geen restricties
Kok	Gynaecoloog te Amsterdam UMC	Geen	Geen	Geen restricties
Korevaar	Obstetrisch internist, endocrinoloog	Mede voorzitter ATA richtlijn Thyroid and Pregnancy (onbetaald)	Lectureship fee (max 1500 euro) van Goodlife Healthcare, Berlin Chemie, Merck, IBSA, Quidell Gepubliceerde werk kan gebruikt worden om bepaalden aanbevelingen te ondersteunen of verwerpen, er is geen relevante mogelijkheid tot vermarketing, geen boegbeeldfunctie.	Geen restricties; er worden in de richtlijn geen adviezen gegeven voor het gebruik van specifieke medicijnen of assays
Van Hengel-Jacobs	Kinderarts-neonatoloog Franciscus Gasthuis & Vlietland	Geen	Geen	Geen restricties
Bulk	Waarnemend 1e lijns verloskundige/verloskundig echoscopist, zelfstandig (mn Verloskundingenpraktijk Midden Groningen). Betaald.	Masterstudent Evidence Based Practice in Healthcare (UvA)	Geen	Geen restricties
Bouman	Vrijwilliger; Schildklier Organisatie Nederland (SON)	Geen	Als vrijwilliger bij SON behartigt ze belangen van schildklierpatiënten	Geen restricties
Heijboer	klinisch chemicus-endocrinoloog, hoofd endocrinologisch laboratorium, plaatsvervangend afdelingshoofd Laboratoriumgeneeskunde Amsterdam UMC	Lid van Bone committee van de IFCC (International Federation of Clinical Chemistry), onbetaald Voorzitter van de commissie endocrinologie (Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie), onbetaald Lid van cluster wetenschap en innovatie (Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie), onbetaald Lid van research board Amsterdam Gastrointestinal Endocrinology Metabolism research institute (Amsterdam UMC), onbetaald Lid van onderwijscommissie (Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie), onbetaald Lid van advisory panel DEQAS (http://www.deqas.org/), onbetaald	Geen	Geen restricties
De Vries-Metzlar	Verloskundige in eigen praktijk (eerste lijn)	Echografie (basis)	Geen	Geen restricties
Visser	Supervisor Tim Korevaar uit NVE (NIV) Internist-endocrinoloog, hoofd sector endocrinologie, Erasmus MC, Rotterdam	Niet relevant	Voorzitter medische advies raad SON (patientenorganisatie schildklierpatienten)	Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van de Patiëntenfederatie en Schildklier Organisatie Nederland (SON) voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie en afvaardiging namens SON in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie per module ook “Waarden en voorkeuren van patiënten”). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie en Schildklier Organisatie Nederland (SON) en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Module Lactatie bij schildklierziekte

Geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen met een schildklieraandoening voor, tijdens en na de zwangerschap. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV) via een schriftelijke knelpuntenanalyse.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.