Schildklierfunctiestoornissen

Initiatief: NVOG Aantal modules: 77

Herhalen van TSH receptor antistof bepaling tijdens de zwangerschap bij vrouwen met ziekte van Graves

Uitgangsvraag

Op welk moment in de zwangerschap wordt geadviseerd om de titerbepaling van de TSH receptor antistoffen (TRAb) te herhalen in het geval van positieve TRAb (i.e. ≥3 ULN) in het maternale bloed vroeg in de zwangerschap?

Aanbeveling

Herhaal de TRAb bepaling rond de 20 weken zwangerschapsduur alleen indien de TRAb ≥3 ULN was in het eerste trimester van de zwangerschap.

 

Herhaal de TRAb bepaling rond de 28 weken zwangerschapsduur alleen indien de TRAb ≥3 ULN was rond de 20 weken zwangerschapsduur.

 

Herhaal de TRAbs ook bij zwangeren bij wie de ziekte van Graves klinisch opvlamt in de zwangerschap, ongeacht de termijn of uitslag van de eerste trimester TRAbs.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Over het ideale tijdstip van waarop de TRAb bepaald moeten worden is geen literatuur gevonden. Wat betreft het gedrag van de TRAbs, is het relevant om op te merken dat als gevolg van de door de zwangerschap veroorzaakte immunosuppressie de titer van TRAbs neigen af te nemen in het maternale bloed gedurende de zwangerschap (Bucci, 2017). In uitzondering hierop geldt dat bij maternale klinische tekenen van opvlamming van de ziekte van Graves, TRAb titers ook weer kunnen stijgen. TRAbs passeren relatief makkelijk de placenta. De doorlaatbaarheid van de placenta is in het begin van de zwangerschap laag en neemt toe gedurende de zwangerschap. De foetale schildklier reageert pas op thyreoïdstimulerend hormoon (TSH) en op TRAbs rond de 20e week van de zwangerschap aangezien dan pas de foetale TSH receptoren functioneel zijn (Lee, 2022). Foetale hyperthyreoïdie kan zich meestal pas vanaf de 26e week ontwikkelen, echter casuïstiek van ernstigere gevallen zijn beschreven waar vanaf 18-20 weken reeds tekenen van foetale hyperthyreoïdie beschreven zijn.

 

Helaas heeft onze literatuursearch ons geen passende artikelen opgeleverd om onze uitgangsvraag met betrekking tot timing van herhaling van de TRAb bepaling in de loop van de zwangerschap te kunnen beantwoorden: Op welk moment in de zwangerschap wordt geadviseerd, in het geval van de aanwezigheid van TRAb ≥3 ULN in het maternale bloed vroeg in de zwangerschap, om deze titerbepaling van de TRAbs te herhalen?

De werkgroep heeft het advies over de timing van het herhalen van de TRAb bepaling moeten baseren op andere bronnen, zoals bestaande richtlijnen en expert opinion. Hier volgt een korte bespreking. Sommige clinici adviseren om de test in het eerste trimester uit te voeren (Luton, 2005), en indien verhoogd, de bepaling bij 22-26 weken zwangerschap te herhalen. Anderen prefereren vanwege de te verwachtte verdere daling in de antilichaam titer een enkele bepaling bij 24-28 weken zwangerschap (Patil-Sisodia, 2010).

 

Naast bovenstaande studies hebben we tevens gekeken naar wat er in de diverse internationale richtlijnen geadviseerd wordt. Zie  Tabel 1:

 

De meest recente richtlijnen zijn die van de:

  • American Thyroid Association (ATA): Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum (Alexander, 2017)
  • Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (RCOG): Management of Thyroid Disorders in Pregnancy (Chan C, 2023, under review)

Table 1. Indications and timing for TSH receptor antibody (TRAb) assays in pregnancy according to guidelines.

Society (reference)

Indication for TRAbs assay

Timing

TRAbs level at risk for fetal hyperthyroidism

ETA 1998 (Laurberg, 1998)

Euthyroid pregnant woman (with/without thyroid hormone substitution therapy) who has previously received radioiodine therapy or undergone thyroid surgery for Graves’ disease

Early in pregnancy and in the last trimester if antibodies are present

40 U/l

 

Endocrine Society 2007 (Abalovich, 2007)

Current Graves’ disease, history of Graves’ disease and treatment with 131I or thyroidectomy, previous neonate with Graves’ disease

Before pregnancy or by the end of the second trimester

 

Endocrine Society 2012 (De Groot, 2012)

Current Graves’ disease; history of Graves’ disease and treatment with 131I or thyroidectomy before pregnancy; previous neonate with Graves’ disease; previously elevated TRAb

Week 22

2- to 3-fold the normal level

ATA 2011 (Stagerno-Green, 2011)

Past or present history of Graves’ disease

Weeks 20–24

>3 times the upper limit of normal

ATA 2017 (Alexander, 2017)

Past history of Graves’ disease treated with ablation (radioiodine or surgery)

Early in pregnancy repeat determination at weeks 18–22

>3 times the upper limit of normal

 

Patient on antithyroid drugs (ATDs) for treatment of Graves’ disease when pregnancy is confirmed

Early in pregnancy

 
 

Patient requires treatment with ATDs for Graves’ disease through mid pregnancy

Repeat determination at weeks 18–22

 
 

Elevated TRAb at weeks 18–22 or the mother is taking ATD in the third trimester

Repeat determination at weeks 30-34

 

 

 

 

RCOG 2023 (Chan, 2023)

All women with a history of Graves’ disease, even following definitive treatment. If it is above the threshold of positivity or if the woman is on ATD (thans nog in peer review)

 

First trimester

 

A further measurement at 20 and 28 weeks AD

>3 times ULN

 

De meest recente richtlijn van de RCOG uit 2023 baseert met name zijn aanbevelingen met betrekking tot het moment van herhalen van de TRAb bepaling in de zwangerschap op de ATA richtlijn uit 2017. In het geval van de aanwezigheid van relevante positieve TRAb in het maternale bloed vroeg in de zwangerschap/in het eerste trimester, is het advies om bij AD 20 weken de titer van deze TRAbs te herhalen om zo het verdere beleid tijdens de zwangerschap te kunnen bepalen. Alleen indien de TRAb ≥3 ULN is rond de 20 weken zwangerschapsduur, wordt de TRAb bepaling herhaald rond de 28 weken zwangerschapsduur.

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

De patiënt kan belang hechten aan diagnostiek die ernstige ongewenste uitkomsten bij de foetus of neonaat tijdig en goed kan uitsluiten. Aangezien foetale sterfte relatief veel optreedt bij diegenen met hoge TRAb titers, is het belangrijk om tijdig te weten bij wie deze titers hoog zijn. De aanbeveling sluit goed aan bij deze belangen. Voorts kan de patiënt hechten aan het vermijden van overbodige bloedafnames. Door het aantal zwangeren dat vervolg diagnostiek moet ondergaan te optimaliseren, hoopt de werkgroep ook aan dit belang tegemoet te komen.

 

Kosten (middelenbeslag)

De kostprijs van een TRAb bepaling varieert. Er is geen kosteneffectiviteitsonderzoek gedaan naar het onderwerp TRAb bepalingen in de zwangerschap. Door het analyseren van TRAb achterwege te laten bij diegenen die a priori geen kans hebben op TRAb aanwezigheid, worden de kosten beperkt. Ook kan door het verkleinen van de herhaalfactor TRAb bepalingen tot beperking van de kosten leiden. Verder dient het prikken van TRAbs als een middel om te bepalen bij wie echografisch onderzoek doelmatig ingezet kan worden.

Het doel van de TRAb detectie is om foetale sterfte en morbiditeit te voorkomen, waarmee zorgkosten kunnen worden voorkomen.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Er is geen kwantitatief of kwalitatief onderzoek gevonden dat heeft gekeken naar de aanvaardbaarheid of haalbaarheid van het herhalen van TRAb bepalingen in de zwangerschap. Implementatie kan worden gehinderd door onduidelijkheid over het onderscheid tussen schildklierdiagnoses bij verloskundig hulpverleners. Bijvoorbeeld, kan het onderscheid tussen TPO-antistoffen en TRAbs zorgen voor extra onnodige TRAb bepalingen, bijvoorbeeld bij zwangeren zonder de ziekte van Graves. Tot slot kan implementatie van deze module worden gehinderd door het feit dat zorgverleners zelf de afkapwaarde moeten berekenen voor hun lokale laboratorium, alvorens beleid te kunnen maken, waardoor mogelijk verwarring over de hoogte van de TRAbs wordt overschat, en bij te veel mensen de follow up wordt ingezet.

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Zoals besproken is er weinig literatuur om deze aanbeveling op te baseren.

 

De werkgroep heeft bij het formuleren van de aanbeveling enerzijds rekening gehouden met de consequenties van een, al dan niet onderkende, foetale/neonatale hyperthyreoïdie, waarbij ernstige morbiditeit en mortaliteit voorkomen kan worden, anderzijds heeft de werkgroep rekening willen houden met vermijden van overdiagnostiek en overbehandeling. De werkgroep heeft gekozen om van de geraadpleegde internationale richtlijnen, de meest recente RCOG guideline te volgen.

 

Bij het opstellen van de aanbeveling heeft de werkgroep gebruik gemaakt van het feit dat over het algemeen de TRAbs afnemen gedurende de zwangerschap. Daarnaast is, in de keuze van de timing van het eerste moment van vervolgen van de TRAbs, meegenomen dat foetale hyperthyreoidie op kan treden vanaf ongeveer 20 weken zwangerschap.

 

In vergelijking met de door de werkgroep geraadpleegde regionale en lokale Nederlandse richtlijnen, draagt het feit dat de TRAb niet herhaald worden bij diegenen met TRAb <3 ULN in het eerste trimester waarschijnlijk bij aan een afname van het aantal zwangeren bij wie TRAb diagnostiek moet worden herhaald.

Onderbouwing

The prevalence of fetal and neonatal hyperthyroidism is around 5% of all pregnant women with active or previously treated Graves' disease, and depends on the level of the maternal TRAb concentration (Levy-Shraga, 2014; Yoshihara, 2019). Antibodies, including TRAb, can result in neonatal effects due to the fact that transplacental transport can take place. Fetal hyperthyroidism can develop after the 20th gestational week, due to the fact that fetal TSH receptors are active only after mid gestation. Fetal/neonatal hyperthyroidism can result in severe morbidity and mortality, with up to 20% of affected babies dying. It follows that detection of TRAb during pregnancy can have relevant repercussions for antepartum and postpartum neonatal monitoring and management. Current practice is first trimester TRAb titer determination in early pregnancy, at antenatal booking, in pregnancies at risk (i.e. in Graves’ disease). Module 'Afkapwaarde TSH-receptor antistof bepaling' concluded that among those with TRAb concentration ≥3 ULN, TRAb repeat measurement(s) at later gestational age is indicated. In the present module, we examined at what gestational age repeat measure(s) is/are best carried out.

Description of studies

A systematic literature search was conducted but did not yield any hits that met the

selection criteria.

A systematic review of the literature was performed to answer the following question:

At which moment in pregnancy should TRAb concentration measurement be repeated, among pregnancies with initial early pregnancy raised TRAb concentriations.

 

P (patients) Pregnant women with (a history of) Graves’ disease with TRAb ≥3 ULN in the first trimester
I (intervention) TRAb repeat measurement in early and late pregnancy
C (control) TRAb repeat measurement in early pregnancy
O (outcome measure) Fetal/neonatal hypothyroidism, fetal/neonatal hyperthyroidism, intrauterine fetal death (IUFD), tachycardia, goiter, intrauterine growth restriction (IUGR), craniosynostoses, developmental disorders

 

For early and late pregnancy, definitions as used in the studies were used.

 

Relevant outcome measures

The guideline development group considered fetal and neonatal hypo- and hyperthyroidism and intrauterine fetal death as a critical outcome measure for decision making; and tachycardia, goiter, intrauterine growth restriction, craniosynostoses and developmental disorders as an important outcome measure for decision making.

 

The working group defined a 10% relative difference for intrauterine fetal death (RR < 0.9 or > 1.1) as a minimal clinically (patient) important difference. For the other outcomes, a 25% difference for dichotomous outcomes (RR < 0.8 or > 1.25) and 0.5 SD for continuous outcomes was taken as minimal clinically (patient) important difference.

 

Search and select (Methods)

The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until December 20th, 2023. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 434 hits. Studies were selected based on the following criteria

  • Study protocols included original randomized controlled trials (RCTs), comparative studies or systematic reviews in which a minimum of 2 databases were searched and in which a detailed search strategy, in- and exclusion criteria, exclusion table, evidence table and risk of bias assessment are included.
  • Studies that examined pregnant women with (a history of) Graves’ disease
  • Comparing the intervention and control treatment of interest
  • Assessing one or more of the predefined outcomes

Twenty studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, twenty studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and no studies were included.

 

Results

No studies were included in the analysis of the literature, since none of the studies resulting from the literature search matched the PICO. Hence, no studies were included in the literature analysis and no evidence tables or risk of bias tables were constructed.

  1. 1 - Abalovich M, Amino N, Barbour LA, Cobin RH, De Groot LJ, Glinoer D, Mandel SJ, Stagnaro-Green A. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8 Suppl):S1-47. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2021 Jun 16;106(7):e2844.
  2. 2 - Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, Grobman WA, Laurberg P, Lazarus JH, Mandel SJ, Peeters RP, Sullivan S. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017 Mar;27(3):315-389.
  3. 3 - Bucci I, Giuliani C, Napolitano G. Thyroid-Stimulating Hormone Receptor Antibodies in Pregnancy: Clinical Relevance. Front Endocrinol (Lausanne). 2017 Jun 30;8:137.
  4. 4 - Chan S, Marsh M, Boelaert K, Evans C, Gilbert J, Dhillon-Smith R, on behalf of the Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Management of Thyroid Disorders in Pregnancy. May-June 2023 - Peer Review Draft. thyroiddisordersinpregnancyvpeerreviewfinal.pdf (rcog.org.uk)
  5. 5 - De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L, Cobin RH, Eastman CJ, Lazarus JH, Luton D, Mandel SJ, Mestman J, Rovet J, Sullivan S. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Aug;97(8):2543-65. Erratum in: J Clin Endocrinol Metab. 2021 May 13;106(6):e2461.
  6. 6 - Laurberg P, Nygaard B, Glinoer D, Grussendorf M, Orgiazzi J. Guidelines for TSH-receptor antibody measurements in pregnancy: results of an evidence-based symposium organized by the European Thyroid Association. Eur J Endocrinol. 1998 Dec;139(6):584-6.
  7. 7 - Lee SY, Pearce EN. Assessment and treatment of thyroid disorders in pregnancy and the postpartum period. Nat Rev Endocrinol. 2022 Mar;18(3):158-171.
  8. 8 - Levy-Shraga Y, Tamir-Hostovsky L, Boyko V, Lerner-Geva L, Pinhas-Hamiel O. Follow-up of newborns of mothers with Graves' disease. Thyroid. 2014 Jun;24(6):1032-9. doi: 10.1089/thy.2013.0489. Epub 2014 Mar 17. PMID: 24472020.
  9. 9 - Luton D, Le Gac I, Vuillard E, Castanet M, Guibourdenche J, Noel M, Toubert ME, Léger J, Boissinot C, Schlageter MH, Garel C, Tébeka B, Oury JF, Czernichow P, Polak M. Management of Graves' disease during pregnancy: the key role of fetal thyroid gland monitoring. J Clin Endocrinol Metab. 2005 Nov;90(11):6093-8.
  10. 10 - Patil-Sisodia K, Mestman JH. Graves hyperthyroidism and pregnancy: a clinical update. Endocr Pract. 2010 Jan-Feb;16(1):118-29.
  11. 11 - Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, Nixon A, Pearce EN, Soldin OP, Sullivan S, Wiersinga W; American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2011 Oct;21(10):1081-125.
  12. 12 - Yoshihara A, Iwaku K, Noh JY, Watanabe N, Kunii Y, Ohye H, Suzuki M, Matsumoto M, Suzuki N, Tadokoro R, Sekiyama C, Hiruma M, Sugino K, Ito K. Incidence of Neonatal Hyperthyroidism Among Newborns of Graves' Disease Patients Treated with Radioiodine Therapy. Thyroid. 2019 Jan;29(1):128-134. doi: 10.1089/thy.2018.0165. Epub 2018 Dec 18. PMID: 30426886.

Table of excluded studies

Reference

Reason

Abeillon-du Payrat J, Chikh K, Bossard N, Bretones P, Gaucherand P, Claris O, Charrié A, Raverot V, Orgiazzi J, Borson-Chazot F, Bournaud C. Predictive value of maternal second-generation thyroid-binding inhibitory immunoglobulin assay for neonatal autoimmune hyperthyroidism. Eur J Endocrinol. 2014 Oct;171(4):451-60.

No comparative study

Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, Grobman WA, Laurberg P, Lazarus JH, Mandel SJ, Peeters RP, Sullivan S. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid. 2017 Mar;27(3):315-389.

Design: guideline

Amino N, Izumi Y, Hidaka Y, Takeoka K, Nakata Y, Tatsumi KI, Nagata A, Takano T. No increase of blocking type anti-thyrotropin receptor antibodies during pregnancy in patients with Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5871-4.

No comparison

Besançon A, Beltrand J, Le Gac I, Luton D, Polak M. Management of neonates born to women with Graves' disease: a cohort study. Eur J Endocrinol. 2014 Jun;170(6):855-62.

Wrong comparison: controls (i.e. consistently negative TRAb assays and no ATD treatment, thus low risk for fetal thyroid dysfunction) vs. consistently negative TRAb assays in the third trimester of pregnancy but need for ATD therapy vs. at least one positive TRAb assay in the third trimester and need for ATD therapy

Borrás-Pérez MV, Moreno-Pérez D, Zuasnabar-Cotro A, López-Siguero JP. Neonatal hyperthyroidism in infants of mothers previously thyroidectomized due to Graves' disease. J Pediatr Endocrinol Metab. 2001 Sep-Oct;14(8):1169-72.

Design: case study

Delay F, Dochez V, Biquard F, Cheve MT, Gillard P, Arthuis CJ, Winer N. Management of fetal goiters: 6-year retrospective observational study in three prenatal diagnosis and treatment centers of the Pays De Loire Perinatal Network. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020 Aug;33(15):2561-2569.

Wrong population (women had a fetus with an ultrasound-confirmed goiter), no comparison

Delitala AP, Capobianco G, Cherchi PL, Dessole S, Delitala G. Thyroid function and thyroid disorders during pregnancy: a review and care pathway. Arch Gynecol Obstet. 2019 Feb;299(2):327-338.

Design: narrative review

Fu J, Jiang Y, Liang L, Zhu H. Risk factors of primary thyroid dysfunction in early infants born to mothers with autoimmune thyroid disease. Acta Paediatr. 2005 Aug;94(8):1043-8.

Wrong comparison: blood was collected from the newborns (from mothers with Graves or Hashimoto thyrioditis)

Goecke C, Grob F. Hijos de madres con enfermedad de Basedow Graves [Newborn of mothers with Graves' disease]. Rev Chil Pediatr. 2018 Dec;89(6):753-760. Spanish.

Language: article in Spanish

Hawken C, Sarreau M, Bernardin M, Delcourt AC, Muller A, Lefort G, Pernollet P, Marechaud R. Management of Graves' disease during pregnancy in the Poitou-Charentes Region. Ann Endocrinol (Paris). 2016 Oct;77(5):570-577.

Management article

Hesarghatta Shyamasunder A, Abraham P. Measuring TSH receptor antibody to influence treatment choices in Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf). 2017 May;86(5):652-657.

Design: narrative review

Kaplowitz PB, Vaidyanathan P. Update on pediatric hyperthyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2020 Feb;27(1):70-76.

Narrative review

Maximiano C, Silva MR, Carvalho F, Almeida J, Gomes MM, Martins S, Marques O, Estrada A, Pereira A, Antunes A. Follow-up of infants born to mothers with Graves' disease. Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2021 Aug-Sep;68(7):472-480.

Wrong comparison: comparison between neonates at high vs. Low risk for neonatal hyperthyroidism

McNab T, Ginsberg J. Use of anti-thyroid drugs in euthyroid pregnant women with previous Graves' disease. Clin Invest Med. 2005 Jun;28(3):127-31.

Wrong aim: to determine if and how anti-thyroid drugs were utilized in euthyroid pregnant women with previous Graves' disease to prevent FH/NH.

Peleg D, Cada S, Peleg A, Ben-Ami M. The relationship between maternal serum thyroid-stimulating immunoglobulin and fetal and neonatal thyrotoxicosis. Obstet Gynecol. 2002 Jun;99(6):1040-3.

No comparison

Priyanka R, Sridhar S, Sumathi B, Jeyaraj AR, Natarajan V, Subbiah E, Raghavan KS, Sangumani J. Third-Generation Thyrotropin Receptor Antibody (TRAb) assay for predicting neonatal thyroid dysfunction in pregnant women with Graves' disease. Endocrine. 2024 May;84(2):500-508.

No comparative study

Saravanan P, Dayan CM. Thyroid autoantibodies. Endocrinol Metab Clin North Am. 2001 Jun;30(2):315-37, viii.

Narrative review

Uldall Torp NM, Bruun NH, Christensen PA, Handberg A, Andersen S, Andersen SL. Thyrotropin Receptor Antibodies in Early Pregnancy. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 18;107(9):e3705-e3713.

Wrong comparison (TRAb ≤ 1.0 IU/L vs. TRAb > 1.0 and ≤ 1.8 IU/L  vs. TRAb > 1.8 IU/L) and wrong outcome measures

van Dijk MM, Smits IH, Fliers E, Bisschop PH. Maternal Thyrotropin Receptor Antibody Concentration and the Risk of Fetal and Neonatal Thyrotoxicosis: A Systematic Review. Thyroid. 2018 Feb;28(2):257-264.

6 cohort studies included in review, of which only 1 fits our PICO (Abeillon-Du Payrat, 2014). This study was evaluated seperately.

Yoshihara A, Iwaku K, Noh JY, Watanabe N, Kunii Y, Ohye H, Suzuki M, Matsumoto M, Suzuki N, Tadokoro R, Sekiyama C, Hiruma M, Sugino K, Ito K. Incidence of Neonatal Hyperthyroidism Among Newborns of Graves' Disease Patients Treated with Radioiodine Therapy. Thyroid. 2019 Jan;29(1):128-134.

Wrong comparison: Non neonatal hyperthyroidism (NH) vs. NH

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 04-04-2025

Laatst geautoriseerd  : 04-04-2025

Geplande herbeoordeling  : 04-04-2030

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
  • Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen
  • Schildklier Organisatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor vrouwen met een schildklieraandoening voor, tijdens en na de zwangerschap.

 

Werkgroep

  • Prof. Dr. R.C. (Rebecca) Painter, gynaecoloog, NVOG (voorzittter)
  • Dr. J.W. (Ellen) Nijkamp, gynaecoloog, NVOG
  • Dr. O.W.H. (Olivier) van der Heijden, gynaecoloog, NVOG
  • Dr. I.M. (Inge) Evers, gynaecoloog, NVOG
  • Dr. N. (Nienke) Kok, gynaecoloog, NVOG
  • Drs. A.M. (Marjoleine) van Hengel-Jacobs, kinderarts-neonatoloog, NVK
  • Dr. T. (Tim) Korevaar, obstetrisch internist, endocrinoloog, NIV
  • Prof. Dr. A.C. (Annemieke) Heijboer, klinisch-chemicus-endocrinoloog, NVKC
  • Mw. J. (Jet) Bulk, verloskundige, KNOV
  • Dr. A.A. (Anneke) Bouman, voorzitter kenniscommissie, SON

Met ondersteuning van

  • Drs. D.A.M. (Danique) Middelhuis, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. J. (Jana) Tuijtelaars, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medsich Specialisten
  • Dr. H.H. (Hanneke) van der Lee, senior-adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medsich Specialisten

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Painter (voorzitter)

Hoogleraar verloskunde en hoofd subafdelings verloskunde Erasmus MC

Alle nevenfuncties zijn onbetaald:
RIchtlijn werkgroep hyperemesis gravidarum NVOG

Wetenschapscommissie vice voorzitter Pijler FMG NVOG
Koepel wetenschap lid namens Pijler FMG NVOG


Wetenschappelijk adviseur Stichting ZEHG

Lid ROAZ werkgroep "Wensen en Grenzen' Regio Rijnmond

Lid (namens NVOG) in Cluster Diabetes RL commissie

Lid Gezondheidsraadcommissie 'Vitamine K beleid neonaten'

Trustee Bikkja Trust

Leading the Change, TANGO DM (projectleider)

 

ZonMw: GGG SugarDip, Inclusieversneller TANGO DM, Meer kennis minder dieren (Metformine Dierstudies), Regionetwerk Noord West Nederland, Aanvraag implementatie Basiskader VSVs (geen projectleider), overige ZonMw wél projectleider.

ZEGG: Implementatie TANGO DM "Moet alles dat kan, en kan alles dat moet?", projectleider.

A'dam UMC: Scholarship promovenda Lois vd Minnen (projectleider)

 

 

Geen restricties

Nijkamp

Gynaecoloog WKZ Utrecht

Geen

Geen

Geen restricties

Van der Heijden

Gynaecoloog perinatoloog

Werkgever: Radboudumc Nijmegen

Diverse MDR werkgroepen

NTOG deelredacteur Perinatologie

Geen

Geen restricties

Evers

Gynaecoloog-perinatoloog Meander MC Amersfoort

Opleider

Werkgroep Otterlo NVOG

Bestuurslid werkgroep WPMZ NVOG

Lid SIG Diabetes en Zwangerschap NVOG

Geen

Geen restricties

Kok

Gynaecoloog te Amsterdam UMC

Geen

Geen

Geen restricties

Korevaar

Obstetrisch internist, endocrinoloog

Mede voorzitter ATA richtlijn Thyroid and Pregnancy (onbetaald)

Lectureship fee (max 1500 euro) van Goodlife Healthcare, Berlin Chemie, Merck, IBSA, Quidell

 

Gepubliceerde werk kan gebruikt worden om bepaalden aanbevelingen te ondersteunen of verwerpen, er is geen relevante mogelijkheid tot vermarketing, geen boegbeeldfunctie.

Geen restricties; er worden in de richtlijn geen adviezen gegeven voor het gebruik van specifieke medicijnen of assays

Van Hengel-Jacobs

Kinderarts-neonatoloog

Franciscus Gasthuis & Vlietland

Geen

Geen

Geen restricties

Bulk

Waarnemend 1e lijns verloskundige/verloskundig echoscopist, zelfstandig (mn Verloskundingenpraktijk Midden Groningen). Betaald.

Masterstudent Evidence Based Practice in Healthcare (UvA)

Geen

Geen restricties

Bouman

Vrijwilliger; Schildklier Organisatie Nederland (SON)

Geen

Als vrijwilliger bij SON behartigt ze belangen van schildklierpatiënten

Geen restricties

Heijboer

klinisch chemicus-endocrinoloog, hoofd endocrinologisch laboratorium, plaatsvervangend afdelingshoofd Laboratoriumgeneeskunde

Amsterdam UMC

Lid van Bone committee van de IFCC (International Federation of Clinical Chemistry), onbetaald

Voorzitter van de commissie endocrinologie (Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie), onbetaald

Lid van cluster wetenschap en innovatie (Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie), onbetaald

Lid van research board Amsterdam Gastrointestinal Endocrinology Metabolism research institute (Amsterdam UMC), onbetaald

Lid van onderwijscommissie (Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie), onbetaald

Lid van advisory panel DEQAS (http://www.deqas.org/), onbetaald

Geen

Geen restricties

De Vries-Metzlar

Verloskundige in eigen praktijk (eerste lijn)

Echografie (basis)

Geen

Geen restricties

Visser

Supervisor Tim Korevaar uit NVE (NIV)

 

Internist-endocrinoloog, hoofd sector endocrinologie, Erasmus MC, Rotterdam

Niet relevant

 

 

Voorzitter medische advies raad SON (patientenorganisatie schildklierpatienten)

Geen restricties

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door uitnodigen van de Patiëntenfederatie en Schildklier Organisatie Nederland (SON) voor de schriftelijke knelpunteninventarisatie en afvaardiging namens SON in de werkgroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen (zie per module ook “Waarden en voorkeuren van patiënten”). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Patiëntenfederatie en Schildklier Organisatie Nederland (SON) en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

 

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijnmodule is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd om te beoordelen of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling is de richtlijnmodule op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

 

Module

Uitkomst raming

Toelichting

Herhalen van TSH receptor antistof bepaling tijdens de zwangerschap bij vrouwen met de ziekte van Graves

 

Geen financiële gevolgen

Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

 

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 3.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

 

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de werkgroep de knelpunten in de zorg voor vrouwen met een schildklieraandoening voor, tijdens en na de zwangerschap. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door de Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen (KNOV) via een schriftelijke knelpuntenanalyse.

 

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

 

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

 

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

 

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers

 

 

Sterke aanbeveling

Zwakke (conditionele) aanbeveling

Voor patiënten

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.

Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. 

Voor behandelaars

De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.

Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.

Voor beleidsmakers

De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.

Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. 

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

 

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

 

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

 

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

 

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

 

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

 

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

 

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Volgende:
Schildklierfunctiestoornissen bij immunotherapie