Schildklierfunctiestoornissen

Initiatief: NIV Aantal modules: 77

Schildklierfunctiestoornissen bij immunotherapie

Uitgangsvraag

Welke, hoe vaak en wanneer komen schildklierfunctiestoornissen voor bij behandeling met monoklonale antilichamen, tyrosine kinase remmers en interferon en wat is het gewenste beleid?

 

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:

  1. Welke, hoe vaak en wanneer komen schildklierfunctiestoornissen voor bij behandeling met monoklonale antilichaam therapie?
  2. Welke, hoe vaak en wanneer komen schildklierfunctiestoornissen voor bij behandeling met tyrosine kinase remmers?
  3. Welke, hoe vaak en wanneer komen schildklierfunctiestoornissen voor bij behandeling met interferon?

Aanbeveling

Screen voor, tijdens en na behandeling met monoklonale antilichamen, tyrosine kinase remmers en interferonen op het ontstaan van schildklierfunctiestoornissen.

 

Monoklonale antilichamen (zie ook het Stroomschema in de bijlage):

Bij behandeling met monoklonale antilichamen wordt aanbevolen de schildklierfunctie (TSH en FT4) te bepalen voor elke kuur gedurende de eerste 6 maanden, daarna na iedere 2 kuren en eenmalig 3 maanden na de laatste kuur, alsook op indicatie.

 

De behandeling is conform de behandeling van een subacute granulomateuze of lymfocytaire thyreoïditis: Expectatief tijdens de thyreotoxische fase, waarbij symptomatische behandeling met een beta-blokker overwogen dient te worden. Bij persisterende thyreotoxicose wordt geadviseerd TSH-receptor antistoffen te bepalen om een M. Graves uit te sluiten.

 

Bij een hypothyreoïdie met of zonder voorafgaande hyperthyreoïdie wordt geadviseerd met levothyroxine te behandelen bij TSH >10 mIU/L (ongeacht FT4), en bij een TSH 5 tot 10 mIU/L met verlaagd FT4. Bij een TSH 5 tot 10 mIU/L met een normaal FT4 kan LT4 overwogen worden bij evidente hypothyreote klachten. Een centrale hypothyreoïdie op basis van hypofysitis dient behandeld te worden met levothyroxine suppletie. Allereerst dient er getest te worden op uitval van de hypofyse-bijnieras (cortisol bepaling) om een hypocortisolemische crisis na starten van levothyroxine te voorkomen. Naast aanvulling van een cortisoltekort in fysiologische doseringen hebben hoge dosis steroïden geen rol in de behandeling van een hypofysitis. Na stoppen van monoklonale antilichamen kan een levothyroxine verlaging overwogen worden om te kijken of de schildklierfunctie zich heeft hersteld.

 

Tyrosinekinase remmers

Bij het gebruik van tyrosinekinase remmers (TKI) wordt aanbevolen de schildklierfunctie (TSH) te bepalen voorafgaand aan starten van de behandeling. Tijdens de eerste vier cycli van de behandeling dient telkens op de eerste en laatste dag van het toedienen van een TKI de schildklierfunctie bepaald te worden. Indien de schildklierfunctie normaal blijft kan vervolgens volstaan worden met herhaling van deze bepalingen eenmaal per drie cycli. Een verhoogd TSH aan het eind van een cyclus zou kunnen herstellen tijdens de navolgende stop-periode. Indien het TSH aan het begin van de cyclus verhoogd is, is de kans op verder oplopen van het TSH groot en dient levothyroxine overwogen te worden, afhankelijk van de hoogte van het TSH. In het geval van continu toedienen van een TKI zonder stop-weken dient de schildklierfunctie elke maand gecontroleerd te worden, met afnemende frequentie. De behandeling is conform de behandeling van een subacute granulomateuze of lymfocytaire thyreoïditis

 

Interferonen

Bij het gebruik van interferonen wordt aanbevolen de schildklierfunctie (TSH) te bepalen voorafgaand aan starten van de behandeling, en nadien iedere maand, met afnemende frequentie. De behandeling is conform de behandeling van een subacute granulomateuze of lymfocytaire thyreoïditis.

Overwegingen

Uit de literatuuranalyse blijkt dat tijdens behandeling met monoklonale antilichamen, tyrosine kinase remmers of interferonen schildklierfunctiestoornissen kunnen optreden.

 

Bij de interpretatie van de incidenties van thyreotoxicose en hypothyreoïdie is het van belang in acht te nemen dat de meeste gevallen een thyreoïditis betreffen, waarbij een relatief kortdurende thyreotoxische fase gevolgd wordt door een hypothyreote fase. Dit kan hebben geleid tot een onderrapportage van de thyreotoxicose. Het overgrote deel van de studies hebben hun data echter niet longitudinaal geanalyseerd en beschrijven de incidenties van thyreotoxicose en hypothyreoidie separaat, wat een moeilijk te interpreteren beeld geeft. Een belangrijke beperking van de meeste studies was het feit dat er niet systematisch op schildklierfunctiestoornissen werd gescreend. In de meest studies werd niet regelmatig de schildklierfunctie bepaald en waren de gevonden incidenties enkel gebaseerd op patiënten bij wie op basis van symptomen een schildklierfunctiestoornis was vastgesteld. Daar schildklierdysfunctie vaak gepaard gaat met milde en aspecifieke klachten, is het derhalve zeer waarschijnlijk dat de gevonden percentages een onderschatting zijn van het werkelijke voorkomen van schildklierfunctiestoornissen bij deze middelen. Er is heterogeniteit in de gebruikte schildklierfunctie afkapwaarden en definities van hypothyreoïdie en thyreotoxicose. Daarnaast hebben de patiëntenpopulaties die met monoklonale antilichamen en tyrosine kinase remmers worden behandeld een verhoogd risico op een non-thyroidal illness, wat kan leiden tot afwijkende TSH en FT4 waarden. Tenslotte geeft monoklonaal antilichaam behandeling een verhoogd risico op velerlei andere auto-immuun bijwerkingen, welke meestal behandeld worden met prednison. Hoge doseringen prednison kunnen middels centrale suppressie van de hypofyse-schildklieras en invloed op perifere conversie van schildklierhormoon ook effecten hebben op TSH en FT4 waarden. Voor zowel de non-thyroidal illness als het prednison gebruik geldt dat het onduidelijk is hoe groot deze groepen zijn en in hoeverre dit invloed heeft gehad op de gevonden incidenties van hypothyreoïdie en thyreotoxicose.

 

Ondanks bovengenoemde beperkingen toont de huidige literatuur duidelijk dat schildklierfunctiestoornissen frequent voorkomen tijdens behandeling met monoklonale antilichamen, tyrosine kinase remmers en in mindere mate interferonen. Gezien de veelal aspecifieke klachten van een thyreotoxicose of hypothyreoïdie acht de werkgroep het zinvol te screenen op deze stoornissen. Er zijn geen studies beschikbaar die verscheidene screenings strategieën met elkaar vergelijken. Dit wordt tevens belemmerd door het feit dat voor alle middelen, behalve de anti-PD1 groep, de gerapporteerde tijden tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen te heterogeen zijn om eenduidige conclusies te trekken. Tevens zijn er geen studies beschikbaar die verscheidene behandelingsstrategieën met elkaar vergelijken. Onderstaande aanbevelingen omtrent screening en behandeling zijn derhalve expert opinion, conform overige richtlijnen en aanbevelingen in reviews (Arima, 2019; Barroso-Sousa, 2018; Castinetti, 2019; Filetti, 2019; Kollmannsberger, 2011; Tran, 2013).

Onderbouwing

In de afgelopen jaren is er een sterke toename van het gebruik van monoklonale antilichamen en tyrosine kinase remmers in de behandeling van velerlei ziekten. Met name binnen de oncologie heeft de therapie met monoklonale antilichamen geleid tot een revolutionaire verbetering in de behandeling van een aantal maligniteiten en is derhalve standaard onderdeel geworden van de behandeling van verscheidene veel voorkomende gemetastaseerde tumoren, onder andere longkanker en melanoom. In de afgelopen jaren is gebleken dat schildklierfunctiestoornissen één van de meest voorkomende bijwerkingen van deze middelen zijn. In het geval van behandeling met monoklonale antilichamen betreft dit vaak een auto-immuun fenomeen door afwezige remming van auto-reactieve lymfocyten als gevolg van activatie van het immuunsysteem. Hierdoor kan een, vaak passagère, thyreoïditis ontstaan waarbij meestal een fase van thyreotoxicose gevolgd wordt door een fase met hypothyreoïdie. Ook bij de behandeling met tyrosine kinase remmers wordt frequent een auto-immuun respons van de schildklier gezien. Daarnaast is directe destructie van de schildklier als gevolg van capillaire dysfunctie door inhibitie van vascular endothelial growth factor (VEGF) beschreven. Overigens kunnen schildklierfunctiestoornissen in oncologische setting ook ontstaan in het kader van een non-thyroidal illness als gevolg van de onderliggende ziekte, waarbij dus geen relatie met het type behandeling hoeft te bestaan. Schildklierfunctiestoornissen komen tevens voor bij het gebruik van interferon therapie. Er is behoefte aan inzicht in welke, hoe vaak en wanneer schildklierfunctiestoornissen voorkomen bij de behandeling met deze middelen. Dit is van belang om aanbevelingen te kunnen formuleren aangaande het screenen op deze bijwerkingen.

Monoklonale antilichamen

Anti-PD-1

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van thyreotoxicose bij gebruik van anti-PD-1 is 2,7% (range 0-4%).

 

Bronnen: (Khoja, 2017; Shang, 2017; Chuk, 2017; Kobayashi, 2018; De Filette, 2016; Kiyohara, 2018; Freeman-Keller, 2016; Patel, 2018; Wen, 2017)

 

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van hypothyreoïdie bij gebruik van anti-PD-1 is 6,4% (range 5,1-14,2%).

 

Bronnen: (Khoja, 2017; Shang, 2017; Chuk, 2017; Kobayashi, 2018; De Filette, 2016; Kiyohara, 2018; Freeman-Keller, 2016; Patel, 2018; Wen, 2017; Maekura, 2017; Yano, 2018)

 

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van hypofysitis bij gebruik van anti-PD-1 is 0,3% (range 0,2-0,7%).

 

Bronnen: (Khoja, 2017; Shang, 2017; Freeman-Keller, 2016)

 

-

GRADE

De tijdsduur tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen bij anti-PD1 ligt meestal tussen de 1 en 34 weken.

 

Bronnen: (Koyhohara, 2018; Kobayashi, 2018; De Filette, 2016; Patel, 2018; Freeman-Keller, 2016; Yano, 2018)

 

Anti-PDL-1

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van thyreotoxicose bij gebruik van anti-PDL-1 is 0%.

 

Bronnen: (Khoja, 2017)

 

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van hypothyreoïdie bij gebruik van anti-PDL-1 is 2%.

 

Bronnen: (Khoja, 2017)

 

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van hypofysitis bij gebruik van anti-PDL-1 is 0%.

 

Bronnen: (Khoja, 2017)

 

-

GRADE

De tijdsduur tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen bij anti-PDL-1 medicatie is niet onderzocht.

 

Anti-CTLA-4

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van thyreotoxicose bij gebruik van anti-CTLA-4 is 0,5%.

 

Bronnen: (Khoja, 2017)

 

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van hypothyreoïdie bij gebruik van anti-CTLA-4 is 1,4%.

 

Bronnen: (Khoja, 2017; Ascierto, 2017)

 

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van hypofysitis bij gebruik van anti-CTLA-4 is 5%.

 

Bronnen: (Khoja, 2017; Acsierto, 2017)

 

-

GRADE

De tijdsduur tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis bij anti-CTLA-4 medicatie is niet onderzocht.

 

Tyrosine kinase remmers

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van thyreotoxicose bij gebruik van tyrosine kinase remmers is 7,6% (range 0 tot 27%).

 

Bronnen: (Yavuz, 2014; Daimon, 2014; Kust, 2014; Kim, 2014)

 

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van hypothyreoïdie bij gebruik van tyrosine kinase remmers is 2% (range 0,6 tot 51,5%).

 

Bronnen: (Pani, 2017; Tassi, 2015; Yavuz, 2014; Sugita, 2015; Beukhof 2017, Miyake 2010, Shu 2016)

 

-

GRADE

De incidentie van hypofysitis bij behandeling met tyrosine kinase remmers is niet onderzocht.

 

-

GRADE

De gerapporteerde gemiddelde tijden tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen bij behandeling met tyrosine kinase remmers zijn te heterogeen om hier een eenduidige conclusie uit te trekken.

 

Bronnen: (Pani, 2017; Sugita, 2015; Daimon, 2016; Kust, 2014; Tassi, 2015; Beukhof, 2017; Miyake, 2010; Bilen, 2016; Kim, 2010)

 

Interferonen

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van thyreotoxicose bij gebruik van interferonen is 1,2% (range 0 tot 12%).

 

Bronnen: (Fredlund, 2015; Yan, 2012; Costello, 2010; Vasiliadis, 2011; Barut, 2012; Hamza, 2016; Soldevilla, 2011; Huang, 2012; Hass, 2009; Nadeem, 2012; Carella, 2001; Loftis, 2004; Parana 2000)

 

-

GRADE

De gerapporteerde incidentie van hypothyreoïdie bij gebruik van interferonen is 3% (range 0 tot 12%).

 

Bronnen: (Fredlund, 2015; Yan, 2012; Costello, 2010; Vasiliadis, 2011; Barut, 2012; Hamza, 2016; Soldevilla, 2011; Huang, 2012; Hass, 2009; Nadeem,2012; Carella, 2001; Loftis, 2004; Parana 2000)

 

-

GRADE

De gerapporteerde gemiddelde tijden tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen bij behandeling met tyrosine kinase remmers zijn te heterogeen om hier een eenduidige conclusie uit te trekken.

 

Bronnen: (Hass, 2009; Yan, 2012; Kreisler, 2003; Costelloe, 2010; Huang, 2012; Soldevilla, 2011)

Beschrijving studies

Gezien het grote aantal studies is een overzicht gemaakt met de beschrijvingen van de studies over monoklonale antilichamen (tabel 1), tyrosine kinase remmers (tabel 2) en interferon (tabel 3).

 

Resultaten monoklonale antilichamen

De meest gebruikte monoklonale antilichamen die risico geven op het ontwikkelen van schildklierfunctiestoornissen zijn anti-programmed cell death-1 (anti-PD-1: nivolumab en pembrolizumab), anti-programmed death-ligand 1 (anti-PD-L-1: atezolizumab, durvalumab en avelumab) en anti-cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (anti-CTLA-4: ipilimumab). In totaal zijn 12 studies geïncludeerd. Hieronder volgt een uiteenzetting van de incidenties van schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis bij het gebruik van deze middelen. In de meeste studies worden thyreotoxicose en hypothyreoïdie gerapporteerd als aparte entiteiten. Uit latere studies is echter gebleken dat thyreotoxicose en hypothyreoïdie meestal veroorzaakt worden door een thyreoïditis, waarbij de fase van thyreotoxicose gevolgd wordt door een hypothyreoïdie. Daarom heeft de werkgroep besloten om thyreoïditis niet apart te rapporteren.

 

Anti-PD-1

Er werden twee systematische reviews (Khoja, 2017; Shang, 2017), 1 RCT (Chuk, 2017), 3 prospectieve cohort studies (Kobayashi, 2018; De Filette, 2016; Kiyohara, 2018) en 5 retrospectieve cohort studies (Freeman-Keller, 2016; Patel, 2018; Wen, 2017; Maekura, 2017; Yano, 2018) gevonden die schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis na gebruik van anti-PD-1 (nivolumab en pembrolizumab) rapporteerden.

 

Thyreotoxicose

Khoja (2017; n=4077) beschreef een thyreotoxicose incidentie van 1,6% bij gebruik van anti-PD-1 medicatie. Patel (2016; n=218) en Wen (2017; n=52) rapporteerden respectievelijk incidenties van 8,3% en 0% tijdens de behandeling met anti-PD-1.

Specifiek per middel werden de volgende incidenties gerapporteerd:

  • Nivolumab: Shang (2017) baseerde zijn resultaten op 5 studies (n=1310) en beschreef een incidentie van 2,4% (95%BI: 1,4 tot 4,0%) voor nivolumab. Aanvullende studies op de review lieten een incidentie zien van 1,4% (Freeman-Keller, 2016) en 4% (Kiyohara, 2018). Gemiddeld komt de geschatte incidentie op (60/2138 =) 2,8%.
  • Pembrolizumab: De review van Shang (2017) includeerde 5 studies (n=1807) en vond een incidentie van 4,9% (95%BI: 3,5 tot 6,8%). Aanvullende studies vonden een incidentie van 0 (De Filette, 2016) en 1,2% (Chuk, 2017). Gemiddeld komt de geschatte incidentie neer op (84/2079 =) 4%.

 

Hypothyreoïdie

De systematische review van Khoja (2017; n=4077) beschreef een hypothyreoïdie incidentie van 5,1% bij gebruik van anti-PD-1. Patel (2016; n=218) en Wen (2017; n=52) rapporteerden respectievelijk incidenties van 14,2% en 11,5% tijdens de behandeling met anti-PD-1.

Specifiek per middel werden de volgende incidenties gerapporteerd:

  • Nivolumab: Shang (2017) baseerde zich op 6 studies (n=1847) en vond een incidentie van 6,3% (95%BI:5,2-7,5%). Aanvullend op de review werden hogere incidenties gezien in de prospectieve en retrospectieve studies (gemiddeld 10,6%; Kiyohara, 2018; Kobayashi, 2018, Freemand-Keller, 2016; Maekura, 2017; Yano, 2018). Alle studies bij elkaar genomen, komt de geschatte incidentie van hypothyreoïdie op (216/2829 =) 7,6%.
  • Pembrolizumab: De review van Shang (2017) includeerde 5 studies (n=1807) en vond een incidentie van 8,3% (95%BI: 7,1-9,6%). Aanvullend daarop vonden 2 prospectieve studies een incidentie van 3 en 8,3% (DeFilette, 2016; Chuk, 2017). De geschatte gemiddelde incidentie komt daarmee uit op 8,0%.

 

Hypofysitis

De reviews van Khoja (2017) en Shang (2017) vonden een incidentie van respectievelijk 0,2% en 0,3% voor hypofysitis. Een andere studie rapporteerde een incidentie van 0,7% (Freeman-Keller, 2016); de overige studies rapporteerden geen hypofysitis. Gemiddeld komt de geschatte incidentie uit op 0,2%.

 

Gemiddelde tijd tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis

De tijdsduur van het starten met medicatie totdat schildklierfunctiestoornissen optraden werd in 6 studies gerapporteerd en betrof 9 dagen tot 34 weken. Hierbij werd helaas geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende schildklierfunctiestoornissen.

 

Anti-PDL-1

Er werd één systematische review gevonden (Khoja, 2017) die anti-PDL-1 medicatie onderzocht. De medicamenten die in de betreffende studies zijn gebruikt zijn atezolizumab, durvalumab en avelumab (n=275).

 

Thyreotoxicose

De review rapporteerde een incidentie van thyreotoxicose van 0% bij het gebruik van anti-PDL-1 (Khoja, 2017).

 

Hypothyreoïdie

De review rapporteerde een incidentie van hypothyreoïdie van 2,2% bij het gebruik van anti-PDL-1 (Khoja, 2017).

 

Hypofysitis

De review van Khoja (2017) rapporteerde een incidentie van hypofysitis van 0% bij het gebruik van anti-PDL-1 (Khoja, 2017).

 

Gemiddelde tijd tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis

De review rapporteerde geen tijdsduur tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis (Khoja, 2017).

 

Anti-CTLA-4

Eén review (Khoja, 2017; n=2520) en één RCT (Ascierto, 2017; n=727) werden gevonden die schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis na gebruik van ipilimumab rapporteerden.

 

Thyreotoxicose

Khoja (2017; n=2520) vond bij het gebruik van ipilimumab een incidentie van 0,5% voor thyreotoxicose. Ascierto (2017) rapporteerde geen gevallen.

 

Hypothyreoïdie

Khoja (2017; n=2520) vond bij het gebruik van ipilimumab een incidentie van 1,2% voor hypothyreoïdie. In de studie van Ascierto (2017; n=727) was dit 2%. Cumulatief leidt dit tot een gemiddelde incidentie van 1,4%.

 

Hypofysitis

De review van Khoja (2017; n=2520) vond bij het gebruik van ipilimumab een incidentie van 1,2% voor hypofysitis. In de studie van Ascierto (2017; n=727) was dit 5%. Dit leidt tot een gemiddelde incidentie van 1,8% (57/3247).

 

Gemiddelde tijd tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis

De studies rapporteerden geen tijdsduur tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen en hypofysitis.

 

Tabel 1 Monoklonale antilichamen

Auteur en studiedesign

Populatie en interventie

Thyreotoxicose

 

Hypothyreoïdie

Hypofysitis

 

Tijdsduur tot schildklierfunctiestoornissen

 

Anti-PD-1

 

 

 

 

 

 

Khoja, 2017

Systematische review naar anti-PD-1, Anti-PDL1, en Anti-CTLA4

n=4077

 

I=anti-PD-1

n=65 (1,6%)

 

Grade ≥3:

n=4 (0,1%)

n=208 (5,1%)

 

Grade ≥3:

n=4 (0,1%)

n=8 (0,2%)

 

Grade ≥3:

n=4 (0,1%)

NR

 

Shang, 2017

 

Systematische review

n=3654

 

I=anti-PD-1 (nivolumab (7 studies, n=1847) of pembrolizumab (5 studies; n=1807))

n=113 (3,6%)

event rate 0.039 (95%BI: 0,029- 0,052)

 

Nivolumab:

n=31 (2,4%)

event rate 0,024 (95%BI: 0,014- 0,040)

 

Pembrolizumab:

n=82 (4,5%)

event rate 0,049 (95%BI: 0,035-0,052)

n=259 (7,1%)

event rate 0,073 (95%BI: 0,065-0,082)

 

Nivolumab:

n=112 (6,1%)

event rate 0,063 (95%BI: 0,052-0,075)

 

Pembrolizumab: n=147 (8,1%)

event rate 0,083 (95%BI: 0,071-0,095)

n=10 (0,3%)

event rate 0,004 (95%BI: 0,002-0,008)

 

Nivolumab:

n=4 (0,5%)

event rate 0,005 (95%-BI: 0,002-0,014)

 

Pembrolizumab:

n=6 (0,3%)

event rate 0,004 (95%-BI: 0,002-0,008)

NR

 

 

Chuk, 2017

 

Randomized open-label study

n=173

 

I=pembrolizumab

n=2 (1,2%)

n=14 (8,3%)

NR

NR

 

Kiyohara, 2018

 

interim analysis of a postmarketing surveillance

n=680

 

I=nivolumab

n=27 (4,0%)

 

Grade ≥3:

n=1 (0,15%)

n=77 (11,3%)

 

Grade ≥3:

n=2 (0,3%)

NR

Patiënten werden gedurende de eerste 12 maanden gemonitord. In de eerste 50 dagen treden de meeste schildklierafwijkingen op.

 

Kobayashi, 2018

Prospective cohort study

n=66

 

I=nivolumab

NR (waarschijnlijk 0 gevallen)

n=3 (4,5%)

 

NR

Tussen de 9 en 60 dagen (mediaan 35 dagen) na start van behandeling.

 

De Filette, 2016

Prospective cohort

n=99

 

I=pembrolizumab

n=0 (0%)

n=15 (15,2%)

NR

Gemiddeld 6 weken (range 3-40 weken)

 

Patel, 2018

Retrospectieve studie

n=218

 

I=ipilimumab, nivolumab of pembrolizumab

 

76 patiënten ontwikkelden nieuwe schildklierfunctieafwijkingen.

n=7 (3,2%)

 

 

n= 20 (9,2%)

 

 

n=31 (14,2%)

Mediaan 46 dagen (range niet gerapporteerd)

 

Wen, 2017

Retrospectieve case series

n=52

 

I=Ipilimumab, pembrolizumab, of pembrolizumab met ipilimumab

n=3 (5,8%)

 

Grade ≥3:

n=0 (0,0%)

 

 

n=6 (11,5%)

 

Grade ≥3:

n=0 (0,0%)

 

NR

NR

 

Freeman-Keller, 2016

retrospectieve analyse van 2 open-label klinische trials

n=148

 

I=nivolumab

n=2 (1,4%)

n=16 (10,8%)

n=1 (0,7%)

Hypothyreoïdie: mediane tijd: 10,7 weken

 

Maekura, 2017

 

Retrospectief cohort

n=64

 

I=nivolumab

NR (waarschijnlijk 0 gevallen)

n=5 (7,8%)

 

Grade ≥3: n=0 (0,0%)

NR (waarschijnlijk 0 gevallen)

NR

 

Yano, 2018

Retrospectief cohort

n=24

 

I=nivolumab

NR (waarschijnlijk 0 gevallen)

n=3 (12,5%),

NR (waarschijnlijk 0 gevallen)

Gemiddeld 33,6±21,9 weken

 

Anti-PDL-1

Khoja, 2017

 

Systematische review

n=275

 

I=Anti-PDL1

n=0 (0,0%)

n=6 (2,2%)

 

Grade ≥3: 0%

n=0 (0,0%)

NR

 

Anti-CTLA-4

 

 

 

 

 

 

Khoja, 2017

 

Systematische review

n=2520

 

I=Anti-CTLA-4

n= 13 (0,5%)

 

Grade ≥3: 0%

n=30 (1,2%)

 

Grade ≥3: 0%

n= 30 (1,2%)

NR

 

Ascierto, 2017

 

RCT

 

 

n=727

 

I=Ipilimumab 3mg/kg en 10 mg/kg

NR

n=15 (2%)

n=36 (5%)

NR

 

NR= niet gerapporteerd

 

Bewijskracht van de literatuur

Deze module heeft een epidemiologisch karakter en deze module wordt daarom niet beoordeeld middels de GRADE methodiek. De GRADE-methodiek is namelijk bedoeld voor interventie, diagnostische en prognostische uitgangsvragen.

 

Resultaten tyrosine kinase remmers

Er werden 4 prospectieve cohortstudies (Beukhof 2017; Miyake 2010; Pani, 2017; Tassi, 2015) en 8 retrospectieve cohortstudies (Yavuz, 2014; Sugita, 2015; Shu 2016; Daimon, 2012; Kust, 2014; Bilen, 2016; Kim, 2010; Bailey, 2015) gevonden die schildklierfunctiestoornissen na gebruik van tyrosine kinase remmers (cabozantenib, regorafenib, sunitinib, sorafenib) rapporteerden.

 

Thyreotoxicose

Vijf studies rapporteerden data over thyreotoxicose. Mogelijk vonden de overige studies geen gevallen van thyreotoxicose, maar hebben dit niet als dusdanig gerapporteerd. In totaal kregen 13 van de 170 patiënten (7,6%) een thyreotoxicose tijdens of na behandeling met tyrosine kinase remmers. Uitgesplitst per geneesmiddel is de incidentie van thyreotoxicose aan het eind van de behandeling:

  • Cabozantenib: één retrospectieve cohort studie (n=29 patiënten), waarin de incidentie van thyreotoxicose 0% was (Yavuz 2014).
  • Regorafenib: geen data beschikbaar omtrent het voorkomen van thyreotoxicose (Sugita 2015; Pani, 2017)
  • Sunitinib: twee studies (Daimon, 2016; Kust, 2014), waarin de gemiddelde incidentie (5/55=) 9% (range 2,4 tot 27%) was.
  • Sorafenib: één prospectieve studie (Daimon, 2016) detecteerde geen gevallen van thyreotoxicose in met sorafenib behandelde patiënten (n=15).
  • Combinatie van middelen: één retrospectieve studie, waarin de incidentie van thyreotoxicose (8/57=) 11% was (Kim 2010).

 

Hypothyreoïdie

Op basis van de 12 studies werden de data gepoold. In totaal kregen 499 van de 27.532 patiënten (1,8%) hypothyreoïdie tijdens of na behandeling met tyrosine kinase remmers. Dit varieerde tussen de 0% (Beukhof, 2017) en 51,5% (Daimon, 2016). Uitgesplitst per geneesmiddel is de incidentie van hypothyreoïdie aan het eind van de behandeling:

  • Cabozantenib: één retrospectieve cohort studie, n=29 patiënten: incidentie van hypothyreoïdie 38% (Yavuz, 2014).
  • Regorafenib: één prospectieve (Pani, 2017) en één retrospectieve studie (Sugita, 2015). Gemiddeld kwam de incidentie uit op (15/60=) 25%. De prospectieve studie vond een incidentie van hypothyreoïdie van (13/25 =) 52% in een follow-up tijd van 5 maanden. De retrospectieve studie vond een incidentie van (2/35 =) 6%.
  • Sunitinib: één prospectieve studie (Tassi, 2015) en drie retrospectieve studies (Miyake, 2010; Shu, 2016; Daimon, 2016), waarin de incidentie van hypothyreoïdie varieerde van 2% tot 51%. Mede omdat de grootste studie (Shu, 2016) een incidentie had van 1,7%, kwam het gemiddelde uit op (324/17337=) 1,9%.
  • Sorafenib: twee prospectieve (Beukhof, 2017; Miyake, 2010) en twee retrospectieve studies (Shu, 2016; Daimon, 2016). De incidentie van hypothyreoïdie varieerde van 0% tot 50% (gemiddeld (65/9771)=0,6%).
  • Combinatie van middelen: drie retrospectieve studies, waarin de incidentie van hypothyreoïdie varieerde van 10 tot 38% (Bilen, 2016; Kim, 2010; Bailey, 2015). De gemiddelde incidentie was (84/335=) 25%.

 

Hypofysitis

Hypofysitis werd niet als uitkomstmaat meegenomen in de studies.

 

Gemiddelde tijd tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen

De gemiddelde tijd tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen varieerde sterk tussen de studies, met een range van 20 dagen tot 5 maanden (tabel 2) (Pani, 2017; Sugita, 2015; Daimon, 2016; Kust, 2014; Tassi, 2015; Beukhof, 2017; Miyake, 2010; Bilen, 2016; Kim, 2010).

 

Tabel 2 Tyrosine kinase remmers en incidentie schildklierafwijkingen

Auteur en studiedesign

Populatie en interventie (I)

Thyreotoxicose, n (%)

 

Hypothyreoidie, n (%)

Tijdsduur tot schildklierfunctie-stoornissen

Cabozantinib

Yavuz, 2014

Retrospectieve studie van data van 2 niet-gerandomiseerde fase2 studies.

n=29

 

I=cabozantinib

 

n=0 (0%)

n=11 (37,9%)

 

 

NR

Regorafenib

Pani, 2017

Prospectieve observationele studie

n=25

 

I=Regorafenib

NR

n=13 (52%)

 

 

NR

Sugita, 2015

Retrospectieve studie

 

n=35

 

I=Regorafenib

 

 

NR

n=2 (5,7%)

 

 

Na ongeveer 20 dagen was de eerste stijging te zien van patiënten met abnormale TSH levels (eerste meting).

Sunitinib

Daimon, 2016

Retrospectieve studie

n=15

 

I= Sunitinib (of Sorafenib of Axitinib)

 

 

n=4 (27%)

n=5 (33%)

 

 

6 patiënten werden binnen 4 weken gediagnosticeerd.

Kust, 2014

Retrospectieve studie

n=41

 

I=Sunitinib

n=0 (0%)

n=12 (29,3%)

NR

Shu, 2016

Retrospectieve studie gebaseerd op klinische reports van de FDA Adverse Event Reporting System

n=17242

 

I=Sunitinib

 

 

 

NR

n=287 (1,7%)

NR

Tassi, 2015

Prospectieve studie

n=39

 

I=Suntinib

NR

n=20 (51,2%)

NR

Sorafenib

Beukhof, 2017

Prospectieve studie

n=56

 

I=Sorafenib

NR

n=0 (0%)

NR

Miyake, 2010

Prospectieve studie

n=69

 

I=Sorafenib

 

 

NR

n=4 (5,8%)

Mediane tijd tot abnormaal TSH is 1,7 maanden (range 0,7-7,5)

Shu, 2016

Retrospectieve studie

n=9634

 

I=Sorafenib

NR

n=55 (0,6%)

NR

Daimon, 2016

Retrospectieve studie

n=12

 

I= Sunitinib (of Sorafenib of Axitinib)

0 (0%)

n=6 (50%)

Tussen de 1 en 5 weken

Gecombineerde therapieën

Bilen, 2016

Retrospectieve studie gebaseerd op 4 trials

n=197

 

I= sunitinib, sorafenib, imatinib, vandetanib

NR

n=52 (26%)

Mediane tijd tot abnormaal THS was 56 dagen (range 21-1364 dagen)

Kim, 2010

Retrospectieve studie

n=73

 

I=imatinib, nilotinib, dasatinib

n=8 (11%)

 

 

n=7 (10%)

 

 

Hypothyreoidie: mediaan 6 weken

Hyperthyreoidie: mediaan 22 weken

Bailey, 2015

Retrospectieve studie

n=65

 

I= sunitinib and sorafenib

NR

n=25 (38,5%)

 

NR=niet gerapporteerd

 

Bewijskracht van de literatuur

Deze module heeft een epidemiologisch karakter en deze module wordt daarom niet beoordeeld middels de GRADE methodiek. De GRADE-methodiek is namelijk bedoeld voor interventie, diagnostische en prognostische uitgangsvragen.

 

Interferonen

Vijftien studies beschreven behandeling van hepatitis C infectie met interferonen en het ontstaan van schildklierfunctiestoornissen. Dat betroffen retrospectieve (Yan, 2012; Costelloe, 2010; Vasiliadis, 2011; Barut, 2012; Hamza, 2016) en prospectieve studies (Fredlund, 2015; Soldevilla, 2011; Huang, 2012; Hass, 2009; Nadeem, 2012; Carella, 2001; Loftis, 2004; Parana 2000). Eén studie beschreef behandeling met interferon alfa of bèta bij patiënten met multipele sclerose (Kreisler, 2003). De follow-up tijd van de prospectieve studies varieerde van 24 weken tot 6 jaar.

 

Een Cochrane review analyseerde het risico op bijwerkingen van peginterferon-α2a of peginterferon-α2b plus ribavirine versus interferon plus ribavirine in patiënten met chronische hepatitis C. Van de 27 geïncludeerde studies keken er 8 naar het effect op schildklierfunctiestoornissen. Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen hypothyreoïdie en thyreotoxicose (Hauser, 2014).

 

Thyreotoxicose

De incidentie van thyreotoxicose werd beschreven in 15 studies. De incidentie ligt tussen de 0% en 12%, met een gepoolde incidentie van (39/3352 =) 1,2%. De resultaten uitgesplitst naar de verschillende middelen zijn te vinden in tabel 3.

 

Hypothyreoïdie

De incidentie van hypothyreoïdie tijdens of na de behandeling met interferonen werd in 15 studies beschreven. Aan het einde van de behandelperiode was de gepoolde incidentie op basis van 15 studies (105/3352 =) 3,1% (range 0-12%, tabel 3).

 

Hypofysitis

Geen van de studies rapporteerde hypofysitis tijdens of na het gebruik van interferonen.

 

Gemiddelde tijd tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen

De gemiddelde tijd tot het optreden van schildklierfunctiestoornissen varieerde sterk en had een range van 12 weken tot 14 maanden.

 

Tabel 3 Interferonen en incidentie schildklierafwijkingen

Auteur en studiedesign

Populatie* en interventie (I)

Thyreotoxicose, n (%)

Hypothyreoidie, n (%)

Tijdsduur tot schildklierfunctie-stoornissen

Interferon-alfa

Carella, 2001

Prospectief

n=114

 

I=interferon-α

NR (waarschijnlijk 0%)

Eind van de therapie: 0 (0%)

 

 

NR

Hass, 2009

Prospectief

n=217

 

I=interferon-α

Week 12: x (14,1%)

 

Week 18: n=3 (1,4%)

3 (1,4%)

 

 

 

 

 

De meeste schildklierafwijkingen werden gevonden na de hoge dosis inductie periode (week 12) en aan het eind van de behandeling (week 48)

Loftis, 2004

Prospectief

n=33

 

I=interferon-α

n=0 (0%)

n=1 (3,0%)

(genormaliseerd na 3 maanden)

 

NR

Fredlund, 2015

Prospectief (data uit RCT, vergelijking met peginterferon-lambda

n=133

 

I=interferon-α

 

 

n=0 (0%)

n=7 (5,3%)

NR

 

Vasiliadis, 2011

retrospectief

n=109

 

I=interferon-α met en zonder ribavarine

n=8 (7,3%)

 

 

n=14 (12,8%)

 

 

NR

Yan, 2012, retrospectief

n=592

 

I=interferon-α of interferon-α + ribavirin, of peginterferon-α

n=4 (0,7%)

n=6 (1,0%)

 

 

57% van de patiënten met schildklierafwijkingen kregen deze gedurende de eerste 3 maanden.

Interferon-alfa of - bèta

Kreisler, 2003

Prospectief

n=500 MS patiënten

 

I=Interferon-α of -β

n=5 (1%)

n=2 (0,4%)

Gemiddelde duur tot schildklierafwijking was 14,4 (SD 8,2) maanden na start van de behandeling

Peginterferon-lambda

Fredlund, 2015

Prospectief (data van RCT)

n=392

 

I=peginterferon-lambda

 

n=0 (0%)

n=2 (0,5%)

NR

 

 

Interferon-alfa en ribavarine

Nadeem 2012

Prospectief

n=107

 

I=interferon-α2b en ribavarine

n=8 (7,5%)

n=12 (10,2%)

NR

Costelloe 2010

Retrospectief

n=260

 

I=interferon-α en ribavarine

 

 

n=2 (0,8%)

n=4 (1,5%) permanent

 

n=27 (10,4%) passagere hypothyreoïdie

Mediane duur tot schildklierafwijking varieerde: mediaan 15,4 weken (IQR 8,0 weken) in de 24-weekse behandeling; mediaan van 19,7 weken (IQR 10,3 weken) in de 48-weekse behandeling.

Interferon-α en ribavirin

Parana, 2000

Prospectief

n=107

 

I=interferon-α en ribavirine

 

 

n=0 (0%)

n=2 (1,9%)

 

NR

Peginterferon en ribavirine

Huang, 2012

Prospectief

n=449

 

I=peginterferon-α2a of -α2b en ribavirine

 

 

Eind van de behandeling:

n=4 (0,9%)

 

Eind van de follow-up: n=7 (1,7%)

 

Subklinische, eind van de behandeling: n=7 (1,6%)

 

Subklinische, eind van follow-up: n=6 (1,3%)

Eind van de behandeling: n= 9 (2,0%)

 

Eind van de follow-up:

n= 2 (0,4%)

 

Subklinische, eind van de behandeling: n=26 (5,8%)

 

Subklinische, eind van follow-up: n= 35 (7,8%)

Na 12 weken behandeling:

n=25 (5,6%)

Na 24 weken behandeling:

N=52 (11,6%)

 

Barut, 2012

Retrospectief

n=119

 

I=peginterferon-α2a of -α2b en ribavirine

n=12 (10,1%)

n= 8 (6,7%)

NR

Hamza, 2016

Retrospectief

n=100

 

I=peginterferon en ribavirine

Eind van de behandeling: n=5 (5%)

 

Eind follow-up: n=1 (1%)

Eind van de behandeling:

n= 30 (39%)

 

Eind follow-up: n=9 (8,9%)

NR

Soldevilla, 2011

Prospectief

n=120

 

I=peginterferon-α2α en ribavarine

n=1 (0,8%)

n=5 (4,2%)

Schildklierafwijkingen verschenen gedurende de eerste 6 maanden van behandeling.

peginterferon-α2a of peginterferon-α2b + ribavirine versus interferon + ribavirine

Hauser, 2014

Meta-analyse van 8 studies

n=1222

NR

n=57 (4,7%)

NR

NR= niet gerapporteerd. * Alle patiënten werden behandeld voor hepatitis-C infectie, behalve in de studie van Kreisler, 2003

 

Bewijskracht van de literatuur

Deze module heeft een epidemiologisch karakter en deze module wordt daarom niet beoordeeld middels de GRADE methodiek. De GRADE-methodiek is namelijk bedoeld voor interventie, diagnostische en prognostische uitgangsvragen.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvragen:

Hoe vaak komen schildklierfunctiestoornissen (thyreotoxicose en hypothyreoïdie) of hypofysitis voor bij behandeling met een 1) monoklonaal antilichaam; 2) tyrosine kinase remmer; of 3) interferon?

 

P: patiënten met ziekten waarvoor behandeling met een monoklonaal antilichaam, tyrosine kinase remmer of interferon nodig is;

I: behandeling met een monoklonaal antilichaam, tyrosine kinase remmer of interferon;

C: -

O: incidentie van schildklierfunctiestoornissen (thyreotoxicose en primaire hypothyreoïdie) of hypofysitis en tijdsduur tot aan ontstaan hiervan.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte thyreotoxicose, hypothyreoïdie en hypofysitis voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 22 augustus 2018 met relevante zoektermen gezocht naar literatuur over schildklierfunctiestoornissen bij gebruik van monoklonale antilichamen, tyrosine kinase remmers en interferonen. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 363 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: gebruik van monoklonale antilichamen, tyrosine kinase remmers en interferonen en beschrijving van de incidentie van schildklierfunctiestoornissen (thyreotoxicose, primaire hypothyreoïdie) of hypofysitis. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 90 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 51 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 39 studies definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Negenendertig onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de tabellen 9.1, 9.2 en 9.3.

  1. 1 - Arima, H., Iwama, S., Inaba, H., Ariyasu, H., Makita, N., Otsuki, M.,... & Akamizu, T. (2019). Management of immune-related adverse events in endocrine organs induced by immune checkpoint inhibitors: clinical guidelines of the Japan Endocrine Society. Endocrine journal, EJ19-0163.
  2. 2 - Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, Mackiewicz A, Chiarion-Sileni V, Arance A, Lebbé C, Bastholt L, Hamid O, Rutkowski P, McNeil C, Garbe C, Loquai C, Dreno B, Thomas L, Grob JJ, Liszkay G, Nyakas M, Gutzmer R, Pikiel J, Grange F, Hoeller C, Ferraresi V, Smylie M, Schadendorf D, Mortier L, Svane IM, Hennicken D, Qureshi A, Maio M. Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 May;18(5):611-622. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30231-0. Epub 2017 Mar 27. PubMed PMID: 28359784.
  3. 3 - Bailey EB, Tantravahi SK, Poole A, Agarwal AM, Straubhar AM, Batten JA, Patel SB, Wells CE, Stenehjem DD, Agarwal N. Correlation of degree of hypothyroidism with survival outcomes in patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors. Clin Genitourin Cancer. 2015 Jun;13(3):e131-7.
  4. 4 - Barroso‐Sousa, R., Ott, P. A., Hodi, F. S., Kaiser, U. B., Tolaney, S. M., & Min, L. (2018). Endocrine dysfunction induced by immune checkpoint inhibitors: practical recommendations for diagnosis and clinical management. Cancer, 124(6), 1111-1121.
  5. 5 - Barut S, Gunal O, Erkorkmaz U, Yildiz F. Thyroid dysfunction in Turkish patients with chronic hepatitis C receiving peginterferon plus ribavirin in the period of 2005-2010. Braz J Infect Dis. 2012 Sep-Oct;16(5):448-51.
  6. 6 - Beukhof CM, van Doorn L, Visser TJ, Bins S, Visser WE, van Heerebeek R, van Kemenade FJ, de Rijke YB, de Herder WW, Chaker L, Mathijssen RH, Peeters RP. Sorafenib-Induced Changes in Thyroid Hormone Levels in Patients Treated for Hepatocellular Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2017 Aug 1;102(8):2922-2929.
  7. 7 - Bilen MA, Patel A, Hess KR, Munoz J, Busaidy NL, Wheler JJ, Janku F, Falchook GS, Hong DS, Meric-Bernstam F, Habra MA, Naing A. Association between new-onset hypothyroidism and clinical response in patients treated with tyrosine kinase inhibitor therapy in phase I clinical trials. Cancer Chemother Pharmacol. 2016 Jul;78(1):167-71.
  8. 8 - Carella C, Mazziotti G, Morisco F, Manganella G, Rotondi M, Tuccillo C, Sorvillo F, Caporaso N, Amato G. Long-term outcome of interferon-alpha-induced thyroid autoimmunity and prognostic influence of thyroid autoantibody pattern at the end of treatment. J Clin Endocrinol Metab. 2001 May;86(5):1925-9.
  9. 9 - Castinetti, F., Albarel, F., Archambeaud, F., Bertherat, J., Bouillet, B., Buffier, P.,... & Borson-Chazot, F. (2019). French Endocrine Society Guidance on endocrine side effects of immunotherapy. Endocrine-related cancer, 26(2), G1-G18.
  10. 10 - Chuk MK, Chang JT, Theoret MR, Sampene E, He K, Weis SL, Helms WS, Jin R, Li H, Yu J, Zhao H, Zhao L, Paciga M, Schmiel D, Rawat R, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Accelerated Approval of Pembrolizumab for Second-Line Treatment of Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2017 Oct 1;23(19):5666-5670.
  11. 11 - Costelloe SJ, Wassef N, Schulz J, Vaghijiani T, Morris C, Whiting S, Thomas M, Dusheiko G, Jacobs M, Vanderpump MP. Thyroid dysfunction in a UK hepatitis C population treated with interferon-alpha and ribavirin combination therapy. Clin Endocrinol (Oxf). 2010 Aug;73(2):249-56.
  12. 12 - Daimon M, Kato T, Kaino W, Takase K, Karasawa S, Wada K, Kameda W, Susa S, Oizumi T, Tomita Y, Kato T. Thyroid dysfunction in patients treated with tyrosine kinase inhibitors, sunitinib, sorafenib and axitinib, for metastatic renal cell carcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2012 Aug;42(8):742-7.
  13. 13 - de Filette J, Jansen Y, Schreuer M, Everaert H, Velkeniers B, Neyns B, Bravenboer B. Incidence of Thyroid-Related Adverse Events in Melanoma Patients Treated With Pembrolizumab. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Nov;101(11):4431-4439.
  14. 14 - Doi F, Kakizaki S, Takagi H, Murakami M, Sohara N, Otsuka T, Abe T, Mori M. Long-term outcome of interferon-alpha-induced autoimmune thyroid disorders in chronic hepatitis C. Liver Int. 2005 Apr;25(2):242-6.
  15. 15 - Filetti, S., Durante, C., Hartl, D., Leboulleux, S., Locati, L. D., Newbold, K.,... & Berruti, A. (2019). Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 30(12), 1856-1883.
  16. 16 - Fredlund P, Hillson J, Gray T, Shemanski L, Dimitrova D, Srinivasan S. Peginterferon Lambda-1a Is Associated with a Low Incidence of Autoimmune Thyroid Disease in Chronic Hepatitis C. J Interferon Cytokine Res. 2015 Nov;35(11):841-3.
  17. 17 - Freeman-Keller M, Kim Y, Cronin H, Richards A, Gibney G, Weber JS. Nivolumab in Resected and Unresectable Metastatic Melanoma: Characteristics of Immune-Related Adverse Events and Association with Outcomes. Clin Cancer Res. 2016 Feb 15;22(4):886-94.
  18. 18 - Hamza I, Eid Y, El-Sayed M, Marzaban R, Abdul-Kareem S. Thyroid Dysfunction in Chronic Hepatitis C Patients Treated with the Combined Pegylated Interferon-Ribavirin Therapy. J Interferon Cytokine Res. 2016 Sep;36(9):527-33.
  19. 19 - Hass HG, Klein R, Nehls O, Kaiser S. Thyroid disorders and occurrence of nonorgan-specific autoantibodies (NOSA) in patients with chronic hepatitis C before and during antiviral induction therapy with consensus interferon (interferon alfacon-1). J Clin Gastroenterol. 2009 May-Jun;43(5):470-6.
  20. 20 - Huang JF, Huang CK, Yu ML, Dai CY, Huang CF, Hung WW, Yeh ML, Hsieh MH, Yang JF, Hsieh MY, Lin ZY, Chen SC, Wu SS, Chuang WL. Thyroid autoantibodies and dysfunction do not impact the treatment efficacy of peginterferon and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Hepatol Int. 2012 Jun;6(3):613-9.
  21. 21 - Khoja L, Day D, Wei-Wu Chen T, Siu LL, Hansen AR. Tumour- and class-specific patterns of immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a systematic review. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2377-2385. PubMed PMID: 28945858.
  22. 22 - Kim TD, Schwarz M, Nogai H, Grille P, Westermann J, Plöckinger U, Braun D, Schweizer U, Arnold R, Dörken B, le Coutre P. Thyroid dysfunction caused by second-generation tyrosine kinase inhibitors in Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia. Thyroid. 2010 Nov;20(11):1209-14.
  23. 23 - Kiyohara Y, Uhara H, Ito Y, Matsumoto N, Tsuchida T, Yamazaki N. Safety and efficacy of nivolumab in Japanese patients with malignant melanoma: An interim analysis of a postmarketing surveillance. J Dermatol. 2018 Apr;45(4):408-415.
  24. 24 - Kobayashi T, Iwama S, Yasuda Y, Okada N, Tsunekawa T, Onoue T, Takagi H, Hagiwara D, Ito Y, Morishita Y, Goto M, Suga H, Banno R, Yokota K, Hase T, Morise M, Hashimoto N, Ando M, Kiyoi H, Gotoh M, Ando Y, Akiyama M, Hasegawa Y, Arima H. Patients With Antithyroid Antibodies Are Prone To Develop Destructive Thyroiditis by Nivolumab: A Prospective Study. J Endocr Soc. 2018 Feb 6;2(3):241-251.
  25. 25 - Kollmannsberger, C., Bjarnason, G., Burnett, P., Creel, P., Davis, M., Dawson, N.,... & Bukowski, R. (2011). Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: recommendations for management of noncardiovascular toxicities. The oncologist, 16(5), 543.
  26. 26 - Kreisler A, de Seze J, Stojkovic T, Delisse B, Combelles M, Vérier A, Hautecoeur P, Vermersch P; Groupe septentrional d'étude et de recherche sur la Sclérose en Plaques (G-SEP). Multiple sclerosis, interferon beta and clinical thyroid dysfunction. Acta Neurol Scand. 2003 Feb;107(2):154-7.
  27. 27 - Kust D, Prpić M, Murgić J, Jazvić M, Jakšić B, Krilić D, Bolanča A, Kusić Z. Hypothyroidism as a predictive clinical marker of better treatment response to sunitinib therapy. Anticancer Res. 2014 Jun;34(6):3177-84.
  28. 28 - Loftis JM, Wall JM, Linardatos E, Benvenga S, Hauser P. A quantitative assessment of depression and thyroid dysfunction secondary to interferon-alpha therapy in patients with hepatitis C. J Endocrinol Invest. 2004 Jul-Aug;27(7):RC16-20.
  29. 29 - Maekura T, Naito M, Tahara M, Ikegami N, Kimura Y, Sonobe S, Kobayashi T, Tsuji T, Minomo S, Tamiya A, Atagi S. Predictive Factors of Nivolumab-induced Hypothyroidism in Patients with Non-small Cell Lung Cancer. In Vivo. 2017 Sep-Oct;31(5):1035-1039.
  30. 30 - Miyake H, Kurahashi T, Yamanaka K, Kondo Y, Muramaki M, Takenaka A, Inoue TA, Fujisawa M. Abnormalities of thyroid function in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sorafenib: a prospective evaluation. Urol Oncol. 2010 Sep-Oct;28(5):515-9.
  31. 31 - Nadeem A, Aslam M. Association of interferon-alpha and ribavirin-induced thyroid dysfunction with severity of disease and response to treatment in pakistani asian patients of chronic hepatitis C. Hepat Res Treat. 2012;2012:864315.
  32. 32 - Nair Kesavachandran C, Haamann F, Nienhaus A. Frequency of thyroid dysfunctions during interferon alpha treatment of single and combination therapy in hepatitis C virus-infected patients: a systematic review based analysis. PLoS One. 2013;8(2):e55364.
  33. 33 - Shang YH, Zhang Y, Li JH, Li P, Zhang X. Risk of endocrine adverse events in cancer patients treated with PD-1 inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Immunotherapy. 2017 Mar;9(3):261-272..
  34. 34 - Pani F, Massidda M, Pusceddu V, Puzzoni M, Massa E, Madeddu C, Scartozzi M, Mariotti S. Regorafenib-induced hypothyroidism and cancer-related fatigue: is there a potential link? Eur J Endocrinol. 2017 Jul;177(1):85-92.
  35. 35 - Paraná R, Cruz M, Santos-Jesus R, Ferreira K, Codes L, Cruz T. Thyroid disease in HCV carriers undergoing antiviral therapy with interferon plus ribavirin. Braz J Infect Dis. 2000 Dec;4(6):284-90.
  36. 36 - Patel NS, Oury A, Daniels GA, Bazhenova L, Patel SP. Incidence of Thyroid Function Test Abnormalities in Patients Receiving Immune-Checkpoint Inhibitors for Cancer Treatment. Oncologist. 2018 Oct;23(10):1236-1241. doi: 10.1634/theoncologist.2017-0375. Epub 2018 May 16. PubMed PMID: 29769383; PubMed Central PMCID: PMC6263128.
  37. 37 - Shu M, Zai X, Zhang B, Wang R, Lin Z. Hypothyroidism Side Effect in Patients Treated with Sunitinib or Sorafenib: Clinical and Structural Analyses. PLoS One. 2016 Jan 19;11(1)
  38. 38 - Soldevila B, Alonso N, Martínez-Arconada MJ, Granada ML, Baía D, Vallejos V, Fraile M, Morillas RM, Planas R, Pujol-Borrell R, Martínez-Cáceres EM, Sanmartí AM. A prospective study of lymphocyte subpopulations and regulatory T cells in patients with chronic hepatitis C virus infection developing interferon-induced thyroiditis. Clin Endocrinol (Oxf). 2011 Oct;75(4):535-43.
  39. 39 - Sugita K, Kawakami K, Yokokawa T, Mae Y, Toya W, Hagino A, Suzuki K, Suenaga M, Mizunuma N, Yamaguchi T, Hama T. Investigation of Regorafenib-induced Hypothyroidism in Patients with Metastatic Colorectal Cancer. Anticancer Res. 2015 Jul;35(7):4059-62.
  40. 40 - Tran HA, Attia JR, Jones TL, Batey RG. Pegylated interferon-alpha2beta in combination with ribavirin does not aggravate thyroid dysfunction in comparison to regular interferon-alpha2beta in a hepatitis C population: meta-analysis. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Apr;22(4):472-6.
  41. 41 - Tran, H. A., Jones, T. L., Ianna, E. A., Foy, A., & Reeves, G. E. (2013). Thyroid disease in chronic hepatitis C infection treated with combination interferon-a and ribavirin: management strategies and future perspective. Endocrine Practice, 19(2), 292-300.
  42. 42 - Vasiliadis T, Anagnostis P, Nalmpantidis G, Soufleris K, Patsiaoura K, Grammatikos N, Orfanou-Koumerkeridou E, Kargiotis K, Slavakis A, Deliyiannidis A, Eugenidis N. Thyroid dysfunction and long-term outcome during and after interferon-alpha therapy in patients with chronic hepatitis C. Ann Acad Med Singapore. 2011 Sep;40(9):394-400. Erratum in: Ann Acad Med Singapore. 2011 Dec;40(12):558.
  43. 43 - Wen X, Ding Y, Li J, Zhao J, Peng R, Li D, Zhu B, Wang Y, Zhang X, Zhang X. The experience of immune checkpoint inhibitors in Chinese patients with metastatic melanoma: a retrospective case series. Cancer Immunol Immunother. 2017 Sep;66(9):1153-1162. doi: 10.1007/s00262-017-1989-8. Epub 2017 Apr 25. PubMed PMID: 28444424.
  44. 44 - Yan Z, Fan K, Fan Y, Wang X, Mao Q, Deng G, Wang Y. Thyroid dysfunction in chinese patients with chronic hepatitis C treated with interferon alpha: incidence, long-term outcome and predictive factors. Hepat Mon. 2012 Sep;12(9):e6390.
  45. 45 - Yano S, Ashida K, Nagata H, Ohe K, Wada N, Takeichi Y, Hanada Y, Ibayashi Y, Wang L, Sakamoto S, Sakamoto R, Uchi H, Shiratsuchi M, Furue M, Nomura M, Ogawa Y. Nivolumab-induced thyroid dysfunction lacking antithyroid antibody is frequently evoked in Japanese patients with malignant melanoma. BMC Endocr Disord. 2018 Jun 8;18(1):36.
  46. 46 - Yavuz S, Apolo AB, Kummar S, del Rivero J, Madan RA, Shawker T, Reynolds J, Celi FS. Cabozantinib-induced thyroid dysfunction: a review of two ongoing trials for metastatic bladder cancer and sarcoma. Thyroid. 2014 Aug;24(8):1223-31.

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Mogelijke systematic reviews

Chalan, 2018

Beschrijvend, geeft geen duidelijk overzicht schildklierfunctiestoornissen

Cuckier, 2017

Geen volledige data uit de artikelen; onduidelijk om hoeveel patiënten het gaat.

Day, 2016

Schildklierfunctiestoornissen vallen onder ‘endocrine’ treatment related adverse events; te weinig detail

Auraujo, 2015

Niet de juiste uitgangspopulatie

Sodergren, 2014

tyrosine kinase inhibitors, gastrointestinal stromal tumours; percentages genoemd; maar waar komen deze vandaan?\nog niet in tabel

Kesavachandran, 2013

Rapporteert alleen schildklierdysfunctie, geen onderscheid in hypo- of hyperthyreodie.

Bianchi, 2013

geen systematische literatuuranalyse

Vetter, 2008

is toch niet echt systematische review: geen duidelijke in- en exclusiecriteria en verwijst naar andere reviews voor resultaten

Tran, 2007

meeegenomen in review Kesavachandran, 2013

Vergelijkend onderzoek

 

Ramos-Levi, 2018

Publicatie was niet leverbaar

Scott, 2018

 

Weinstock, 2017

Alleen in abstract wordt thyroid dysfunctie genoemd, komt niet terug in artikel.

Koinis, 2017

Alleen melding gemaakt van thyroid dysfunctie

Grando, 2017

Er is niet systematisch is gekeken naar thyroid dysfunctie

Byun, 2017

Niet-systematisch review

Tanaka, 2017

Case serie van 14 patienten; voldoet niet aan PICO; includeerde alleen patienten met TD

Faje, 2016

Niet-systematisch review

Gonzalez-Rodriguez, 2016

Niet-systematisch review

Fallahi, 2015

Niet-systematisch review

Nearchou, 2015

Andere klinische vraag dan de onderzoeksvraag

Van den Heuvel, 2015

Te kleine populatie (n=13)

Sadiq, 2015

Onduidelijk hoe bijwerkingen gemeten zijn.

Mahzari, 2015

case series bij 6 patiënten

Lam, 2015

case series bij 10 patiënten

Carl, 2015

case report

Albarel, 2015

Verkeerder onderzoeksvraag

Mashhadi, 2014

Te kleine populatie (n=16), wel actief TF gemeten

Illouz, 2014

Niet-systematisch review

Ribas, 2013

Wordt meegenomen in review Khoja, 2017

Lammert, 2013

Behandeling hypophisitis; verkeerde P

Corsello, 2013

 Niet-systematisch review; wel nuttig

Alatrash, 2013

Expert opinion paper

Juszczak, 2012

Case report

Fujiwara, 2012

Verkeerde interventie (Axitinib: selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptors (VEGFRs) 1, 2 and 3

Coles, 2012

Verkeerde interventie (Alemtuzumab: anti-CD52)

Vasudev, 2011

Narrative review

Khan, 2011

 Alleen informatie over thyroid dysfunctie

Brown, 2011

 Niet-systematisch review

Wolter, 2011

Niet-systematisch reivew

Ridruejo, 2010

Alleen informatie over thyroid disorder (algemeen)

Mukohara, 2010

Verkeerde interventie (Axitinib: selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptors (VEGFRs) 1, 2 and 3

Abdulrahman, 2010

Geen data over aantallen TD

Torino, 2009

Niet-systematisch review

Sherman, 2009

Niet-systematisch review

Kontovinis, 2009

Alleen percentage thryoid abnormalities

Ilouz, 2009

Niet-systematisch review

Mandac, 2006

Niet-systematisch review

Witzke, 2001

Geen data over aantallen TD

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-11-2021

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NIV of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Deze richtlijn is goedgekeurd door:

  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Schildklier Organisatie Nederland

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van behandeling van volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met schildklierfunctiestoornissen. Doel van deze gedeeltelijke herziening is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. E. Fliers (voorzitter vanaf 1 mei 2019), internist-endocrinoloog, NIV
  • Prof. dr. R. Peeters (voorzitter tot 1 mei 2019), internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. A. Roos, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. M. Medici, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. A.F. Muller, internist-endocrinoloog, NIV
  • Prof. dr. O.M. Dekkers, internist-endocrinoloog en klinisch epidemioloog, NIV
  • Dr. A.A. Bouman, SON
  • Dr. M.M.E. van Rumste, gynaecoloog, NVOG (vanaf 1 april 2019)
  • Drs. M. Sijbom, huisarts, NHG (vanaf 1 juli 2019)
  • Dr. S.A.A van den Berg, klinisch chemicus, NVKC (vanaf 1 augustus 2019)
  • Drs. J.H. Scheffer, bedrijfsarts, NVAB (vanaf 1 september 2020)

 

Met ondersteuning van

  • Drs. L. Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. dr. E. Fliers, internist-endocrinoloog, NIV

(voorzitter vanaf 1-5-2019)

Hoofd- afdeling Endocrinologie en Metabolisme, Amsterdam UMC,

Hoogleraar Endocrinologie UvA

Board memberships, committees:

- ETA guideline committee diagnosis and management of central hypothyroidism (2017-2018)

- Executive Committee European Thyroid Association (tot 2019)

- Program organizing committee ETA Annual Meeting 2017, 2018, 2019

- Member Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

 

Voorzitter Medische Adviesraad Schildklier Organisatie Nederland (SON)

Geen

Geen

Prof. dr. R. Peeters, internist-endocrinoloog, NIV

(voorzitter tot 1-05-2019)

Erasmus MC, Internist-endocrinoloog, hoogleraar schildklierziekten

Member of International guideline committees: American Thyroid Association Task Force: Guidelines for thyroid disease and pregnancy (not remunerated)

 

Board memberships and committees of professional societies:

- Programme Organizing Committee of the 2019 European Congress of Endocrinology. 2018 Annual Meeting of the American Thyroid Association

- Iodine Global Network (https://www.ign.org/), National representative for the Netherlands (not remunerated)

- Chair of the Scientific Advisory Board of the World Iodine Association (not remunerated)

- Treasurer of the Dutch Thyroid Club / Foundation for Thyroid Research (not remunerated)

Zie transparantieregister voor financiële banden (red: diverse diensten met onkosten) vergoeding van Shire International licenising, Genzyme Europe BV, Ipsen Farmaceutica BV, Merck BV, IBSA, Bayer,

- Adviesraad Eisai BV (vergoeding)

Vergoedingen waren niet gerelateerd aan de richtlijn

 

Dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, NIV

Erasmus MC, Internist-endocrinoloog

Member of international committees

- European Thyroid Association Task Force: Guideline on Diagnosis and Management of Resistance to Thyroid Hormone & other disorders of thyroid hormone action (2016 - present)

- Educational Committee of the European Thyroid Association (2017 - present)

- Chair Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

 

Editorial Board membership

- Editorial Board of Frontiers in Neurogenomics (2013 - present)

- Editorial Board of the Journal of Endocrinology (2016 - present)

- Editorial Board of the Journal of Molecular Endocrinology (2016 - present)

- Editorial Board of the Endocrinology, Diabetes and Metabolism (2016 - present)

- Editorial Board of the European Thyroid Journal (2017 - present)

 

Management role in International Consortia

- Founder and chair MCT8 patient registry (2016 - present).

- Chair rare thyroid hormone signalling disorders in Endo-ERN (European Reference Networks) (2016 - present)

- Chair Thyroid Group of Endo-ERN EuRRECa (2018 - present)"

Geen

Vergoedingen niet gerelateerd aan richtlijn (diabetes, schildklierkanker)

Dr. A. Roos, internist-endocrinoloog, NIV

Internist-endocrinoloog Martini Ziekenhuis, Groningen

Geen

Geen

Geen

Dr. M. Medici, internist-endocrinoloog, NIV

Internist-Endocrinoloog radboudUMC (0,6 fte) en Erasmus MC (0,4 fte)

Management role in International Consortia

  • Founder of the ThyroidOmics Consortium
  • PI of the CHARGE Thyroid Function Working Group

 

Memberships (inter)national committees:

  • Thyroid Studies Collaboration Publication Committee
  • Scientific board of the Dutch Thyroid Cancer Group (DTCG)
  • Member Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

Editorial Board memberships:

  • Editorial board member Thyroid
  • Editorial board member Thyroid Research

Erasmus Universiteit Fellowship: geen belang bij het advies van de richtlijn.

Geen

Dr. A.F. Muller, internist-endocrinoloog, NIV

Internist, Diakonessenhuis

Zie transparantieregister (red: diverse diensten met (onkosten)vergoeding voor Novo Nordisk, Eli Lilly and Company (adviesraad), Amgen, Sanofi)

 

Vergoedingen waren niet gerelateerd aan de richtlijn (diabetes, schildklierkanker)

 

Prof. dr. O.M. Dekker, internist, NIV

Hoogleraar Interne Geneeskunde

LUMC Leiden

Collegelid CBG (betaald)

Lid Gezondheidsraad (onbetaald)

Voorzitter Vereniging Epidemiologie (onbetaald)"

Geen

Geen

Dr. A.A. Bouman, SON

Gepensioneerd (tot 1-9-2012 werkzaam als Klinisch chemicus bij het Vumc)

Geen

Geen

Geen

Drs. J.H. Scheffer, NVAB

Bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

Dr. M.M.E. van Rumste, gynaecoloog, NVOG

Gynaecoloog, Catherinaziekenhuis

Geen

Geen

Geen

Drs. M. Sijbom, huisarts, NHG

Huisarts

Geen

Geen

Geen

Dr. S.A.A van den Berg, klinisch chemicus, NVKC

Klinisch Chemicus, Erasmus MC

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenvereniging Schildklier Organisatie Nederland (SON). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Richtlijn schildklierfunctiestoornissen, 2012) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een schriftelijke invitational conference. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De gespecificeerde zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (eindconclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een eindconclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg. De module over organisatie van zorg wordt opgenomen in deel 2 van de richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialist.

Volgende:
Randvoorwaarden - schildklierfunctiestoornissen en arbeidsparticipatie