Schildklierfunctiestoornissen

Initiatief: NIV Aantal modules: 77

Matig-ernstige Graves’ orbitopathie bij schildklierfunctiestoornissen

Uitgangsvraag

Wat is de optimale systemische behandeling van actieve matig-ernstig Graves’ orbitopathie (GO)?

Aanbeveling

Behandel actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie met methylprednisolon iv.

 

Voor doseringen verwijzen wij naar de European Thyroid Association (ETA)/ European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) richtlijn (Bartalena et al, Eur Thyroid J 2016).

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De meeste van bovengenoemde studies hebben een aantal gezamenlijke beperkingen. Allereerst vergelijkt een groot deel de interventie niet met de huidige gouden standaard (methyprednisolon iv), en indien dit wel wordt gedaan wordt er geregeld afgeweken van het door EUGOGO aanbevolen schema. Daarnaast verschillen studies in de gebruikte doseringen van de interventies en ook in de manier van toediening (systemisch versus lokaal). Dit bemoeilijkt de onderlinge vergelijking van studie resultaten in een veld waarin de beschikbare data reeds beperkt worden door de relatieve zeldzaamheid van het ziektebeeld. In patiënten met een actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie tonen de beschikbare trials geen duidelijk beter effect van rituximab op ziekteactiviteit, -ernst en kwaliteit van leven, in vergelijking met de standaardbehandeling met methyprednisolon. Betreffende mycofenolaat laat de studie van Ye (2017) een beter effect op de ziekteactiviteit zien na 24 weken in vergelijking met methylprednisolon. De mycofenolaat werd echter tot 24 weken gecontinueerd en het is dus onbekend wat het beloop is na stoppen van de mycofenolaat. De studie van Kahaly (2018) suggereert een additioneel effect van mycofenolaat en methylprednisolon combinatietherapie in vergelijking met methylprednisolon monotherapie, met name op basis van een substantieel verschil in blijvende respons na 36 weken. Enerzijds betrof dit een post-hoc gedefinieerde analyse, anderzijds wijzen de overige analyses tevens richting een toegevoegde waarde van MMF. Er zijn geen andere vergelijkbare grote trials beschikbaar om deze bevindingen te repliceren. Tocilizumab heeft mogelijk een positief effect op de ziekteactiviteit vergeleken met een placebobehandeling in patiënten met glucocorticoïd resistente Graves’ orbitopathie, maar er zijn geen data beschikbaar in behandelings-naïeve patiënten. Van alle onderzochte behandelingen geeft teprotumumab de meest indrukwekkende verbeteringen in ziekteactiviteit, proptose en kwaliteit van leven. Dit middel werd helaas in beide studies (Smith, 2017; Douglas, 2020) vergeleken met placebo en niet met de standaardbehandeling methylprednisolon iv. Langetermijn bijwerkingen zijn nog niet bekend en dit middel heeft bij proefdieren teratogene bijwerkingen, wat mogelijk van belang is aangezien Graves’ orbitopathie zich regelmatig tijdens de reproductieve leeftijd manifesteert. Daarnaast is het nog onbekend wat de effectiviteit is bij patiënten bij lang bestaande (> 9 maanden) mild-ernstige Graves’ orbitopathie en patiënten met een bedreigde visus. Desondanks zijn de resultaten van teprotumumab dusdanig veelbelovend dat dit middel reeds in de Verenigde Staten is goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van Graves’ orbitopathie. In Europa/Nederland is teprotumumab nog niet geregistreerd. Alle voor- en nadelen en beschikbaarheid van behandelingen in acht nemende adviseert de commissie een actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie te behandelen met methylprednisolon iv. Voor doseringen verwijzen wij naar de European Thyroid Association (ETA)/ European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO) richtlijn (Bartalena, 2016).

 

Waarden en voorkeuren van patiënten (en eventueel hun verzorgers)

Hieromtrent heeft de commissie geen aanvullende overwegingen.

 

Kosten (middelenbeslag)

Hieromtrent heeft de commissie geen aanvullende overwegingen aangezien er geen geregistreerde evident betere alternatieve medicamenteuze behandelopties zijn voor de standaardbehandeling met methylprednisolon iv waarvan de kosten laag zijn.

 

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Hieromtrent heeft de commissie geen aanvullende overwegingen daar de standaardbehandeling methyprednisolon iv een gangbaar en laagdrempelig beschikbaar medicijn in de klinische praktijk is. Dit betreft alleen de kosten van het medicijn en niet de bijkomende kosten (zoals bijvoorbeeld dagbehandeling en poliklinisch consult).

 

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

De kwaliteit van het bewijs is beoordeeld als zeer laag. Een groot deel van de studies vergelijkt de interventie niet met de huidige gouden standaard (methyprednisolon iv). Van alle onderzochte behandelingen geeft teprotumumab de meest indrukwekkende verbeteringen in ziekteactiviteit, proptose en kwaliteit van leven. Langetermijn bijwerkingen zijn nog niet bekend en bij proefdieren zijn teratogene bijwerkingen gevonden. Alle voor- en nadelen en beschikbaarheid van behandelingen in acht nemende adviseert de commissie een actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie te behandelen met methylprednisolon iv. Overwogen kan worden om bij geselecteerde patiënten (hoge CAS score, of lage kans op respons) mycofenolaat toe te voegen aan de methylprednisolon gezien de beschreven effecten en kleine kans op bijwerkingen. Van belang is dat in alle gevallen een oogarts betrokken moet zijn in het behandelteam.

Onderbouwing

Graves’ orbitopathie (GO) is de belangrijkste extra-thyroidale manifestatie van de ziekte van Graves. Bij de keuze van een behandeling van GO is het essentieel vast te stellen of er sprake is van een actieve of een inactieve vorm en ook wat de ernst van de aandoening is. Er zijn 2 manieren om een GO formeel te beoordelen: de Clinical Activity Score (CAS) en NOSPECS scores. De CAS score bestaat uit indicatoren voor activiteit en de NOSPECS uit een combinatie van indicatoren voor activiteit en ernst. Bij inactieve GO is er geen ontstekingsactiviteit maar kijkt men aan tegen de effecten van een in het verleden doorgemaakte actieve GO. Derhalve zullen ontstekingsremmende behandelingen weinig of geen effect hebben, maar is er wel een rol voor corrigerende chirurgische ingrepen. Bij een actieve GO worden lokale behandelingen zoals gebruik van een zonnebril, prismabril of kunsttranen bij veel patiënten toegepast.

 

Systemische behandeling bij milde actieve GO bestaat meestal uit seleniumtabletten. Matig tot ernstige actieve GO dient volgens de Europese richtlijn (European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO), European Thyroid Association) systemisch behandeld te worden met hoge doseringen intraveneus methylprednisolon (Bartalena, 2016), wat de huidige gouden standaard is. Bij onvoldoende succes komt eventueel tweedelijns therapie aan de orde, waaronder andere systemische behandelingen of radiotherapie.

 

In de afgelopen jaren zijn een aantal klinische studies gepubliceerd waarin gunstige resultaten werden beschreven van nieuwe systemische behandelmodaliteiten. Voorbeelden hiervan zijn RCT’s met de IGF1 receptor antagonist teprotumumab, en met het antiproliferatieve middel mycofenolaat mofetil. De plaats van deze middelen wordt in de voorliggende richtlijnmodule beschreven. Ten tijde van schrijven van deze module (februari 2021), zijn nog niet alle middelen geregistreerd.

Rituximab (anti-CD20)

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van rituximab vergeleken met methylprednisolon op de ziekteactiviteit bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Savino, 2015; Salvi, 2015; Stan, 2015)

 

Laag

GRADE

Rituximab heeft mogelijk eenzelfde effect op ziekte-ernst als methylprednisolon bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Savino, 2015; Salvi, 2015)

 

Zeer laag GRADE

Het is onduidelijk wat het effect is van rituximab vergeleken met methylprednisolon op de kwaliteit van leven bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Savino, 2015; Salvi, 2015; Stan 2015)

 

Mycofenolaat (antiproliferatief)

Laag

GRADE

Mycofenolaat heeft mogelijk een groter effect dan intraveneuze methylprednisolon op ziekteactiviteit bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Ye, 2017)

 

Laag

GRADE

Mycofenolaat plus methylprednisolon heeft mogelijk een toegevoegd effect op ziekteactiviteit vergeleken met alleen methylprednisolon bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Kahaly, 2018)

 

Laag

GRADE

Mycofenolaat plus methylprednisolon heeft mogelijk geen toegevoegd effect vergeleken met alleen methylprednisolon op de ziekte-ernst bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Kahaly, 2018)

 

Laag

GRADE

Mycofenolaat plus methylprednisolon heeft mogelijk geen toegevoegd effect vergeleken met alleen methylprednisolon op de kwaliteit van leven bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Kahaly, 2018)

 

Teprotumumab (anti-IGFR)

Redelijk

GRADE

Er zijn geen studies bekend naar het effect van teprotumumab op de ziekteactiviteit ten opzichte van standaardbehandeling met methylprednisolon bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Teprotumumab heeft een positief effect op de ziekteactiviteit vergeleken met een placebobehandeling bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Smith, 2017; Douglas, 2020)

 

Redelijk

GRADE

Er zijn geen studies bekend naar het effect van teprotumumab op de kwaliteit van leven ten opzichte van standaardbehandeling met methylprednisolon bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

Teprotumumab verbetert waarschijnlijk de kwaliteit van leven vergeleken met een placebobehandeling bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Smith, 2017, Douglas, 2020)

 

-

GRADE

Het effect van teprotumumab op ziekte-ernst bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie is onbekend vanwege het ontbreken van studies.

 

Tocilizumab (anti-IL-6)

Zeer laag

GRADE

Er zijn geen studies bekend naar het effect van tocilizumab op de ziekteactiviteit ten opzichte van standaardbehandeling met methylprednisolon bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Tocilizumab heeft mogelijk een positief effect op de ziekteactiviteit vergeleken met een placebobehandeling in patiënten met glucocorticoid resistente Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Perez-Moreiras, 2018)

 

Zeer laag

GRADE

Er zijn geen studies bekend naar het effect van tocilizumab ten opzichte van standaardbehandeling met methylprednisolon op de kwaliteit van leven bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie.

 

Het effect van tocilizumab vergeleken met een placebobehandeling op kwaliteit van leven is onduidelijk in patiënten met glucocorticoid resistente Graves’ orbitopathie.

 

Bronnen: (Perez-Moreiras, 2018)

 

-

GRADE

Het effect van tocilizumab op ziekte-ernst bij patiënten met actieve matig-ernstige Graves’ orbitopathie is onbekend vanwege het ontbreken van studies.

Rituximab (anti-CD20)

De meta-analyse van Shen (2018) werd geïncludeerd. Daarin werden RCT’s die het effect en de veiligheid van rituximab bij patiënten met GO onderzochten. In totaal werden 4 studies geïncludeerd, waarvan 1 studie in het Chinees. We beperken ons daarom tot de onderstaande 3 RCT’s.

  • Salvi (2015) onderzocht in een RCT het effect van rituximab in patiënten met actieve matig ernstige GO. De interventiegroep kreeg twee keer 1000 mg rituximab met een tussentijd van 2 weken. Na 12 patiënten werd de dosis aangepast naar eenmalige dosis van 500 mg. Reden daartoe was complete perifere B-celdepletie na slechts 100 mg rituximab. Als controle werd intraveneuze methylprednisolon (ivMP, 7,5 mg) gebruikt. Streven was om 60 patiënten te includeren, maar na een interim analyse van 32 patiënten bleek dat de ivMP- groep reactivatie van de aandoening had, terwijl dit niet terug te zien was in de rituximabgroep. De inclusie werd daarom voortijdig gestopt. De uitkomstmaten waren ziekteactiviteit, ziekte-ernst en kwaliteit van leven.
  • Savino (2015) onderzocht in een RCT het effect van rituximab in vergelijking met methylprednisolon. In totaal werden 20 patiënten geïncludeerd met sinds 6 maanden actieve matig-ernstige GO. De helft van de patiënten (n=10) ontving gedurende een maand wekelijks een intra-orbitale injectie met 10 mg rituximab in beide ogen. De andere helft ontving intraveneus 500 mg/week methylprednisolon gedurende 6 weken, en vervolgens 250 mg/week gedurende 6 weken. Patiënten werden 20 weken gevolgd. Ziekteactiviteit (CAS) en ziekte-ernst (NOSPECS) waren de uitkomstmaten.
  • Stan (2015) onderzocht in een RCT het effect van rituximab iv in vergelijking met placebo iv in 25 patiënten met een actieve matig ernstige GO. Rituximab werd tweemaal gegeven (1000 mg iv) met 2 weken interval, en patiënten werden 52 weken gevolgd. Het primaire eindpunt was ziekteactiviteit (CAS) na 24 weken en het effect op kwaliteit van leven (SF12) was één van de secundaire eindpunten.

 

Resultaten

Ziekteactiviteit - CAS

Savino (2015) zag zowel in de rituximab- als methylprednisolongroep een verbetering over tijd, maar geen verschil tussen de groepen. Het grootste effect was te zien na de eerste 2 weken. Salvi (2015) definieerde voor ziekte-inactivatie een reductie van ≥ 2 punten of CAS < 3. Na 24 weken hadden alle patiënten in de rituximab-groep een reductie van ≥ 2 punten, tegenover 75% in de controlegroep (niet significant). Ook had 100% van de rituximab-patiënten een CAS < 3 na 24 weken, tegenover 69% in de controlegroep (p=0,04). De CAS daalde in de ivMP-groep tot 2,3 (SD=0,5) en in de rituximab-groep tot 0,6 (SD=0,3). Dit verschil was significant in het voordeel van rituximab (p < 0,05) (Salvi, 2015).

 

Stan (2015) vond geen verschillen tussen de rituximab en placebo groepen in verbetering in ziekteactiviteit (CAS): Op 24 weken had 4/13 rituximab behandelde patiënten en 3/12 placebo behandelde patiënten een verbetering in CAS score van ≥2 punten (p= 0,75). Op 52 weken was dit 6/10 versus 7/10 (p=0,64).

 

Ziekte-ernst - NOSPECS

Savino (2015) vond na 24 weken geen verschil op de NOSPECS tussen de patiëntengroep die rituximab kreeg en de patiëntengroep die glucocorticoïden kreeg. Salvi (2015) hanteerde een reductie ≥ 2 NOSPECS-niveaus. Er werd geen verschil in effect gevonden tussen de rituximabgroep en de glucocorticoïdengroep.

 

Kwaliteit van leven

Salvi (2015) rapporteerde alleen de effecten op de subschalen van de GO-QoL vragenlijst. Verbetering werd gedefinieerd als ≥6 punten op een van de schalen (functioneren en uiterlijk). Na 52 weken liet de rituximabgroep een grotere verbetering zien op de functioneringsschaal dan de controlegroep (Fisher, p=0,05). Stan (2015) vond geen verschillen tussen de rituximab en placebo groepen in verbetering in kwaliteit van leven (SF12) op 24 of 52 weken.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor RCTs start op hoog.

  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekteactiviteit is met 3 niveaus verlaagd tot zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias door het ontbreken van blindering), het geringe aantal patiënten (imprecisie) en tegenstrijdige resultaten (inconsistentie).
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekte-ernst is met 2 niveaus tot laag verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias door het ontbreken van blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).
  • De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 3 niveaus verlaagd tot zeer laag gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias), tegenstrijdige resultaten (inconsistentie), extrapoleerbaarheid (bias t.g.v. indirectheid),het geringe aantal patiënten (imprecisie) en publicatiebias.

 

Mycofenolaat (antiproliferatief)

Het effect van mycofenolaat ten opzichte van intraveneuze methylprednisolon werd onderzocht in twee RCT’s.

 

Ye (2017) voerde een RCT uit naar het effect van mycofenolaat mofetil (MMF), vergeleken met intraveneuze methylprednisolon bij patiënten met actieve matig-ernstige GO (CAS ≥ 4 op een schaal van 10). In beide groepen werden 87 patiënten geïncludeerd. Metingen werden gedaan na 12 en 24 weken. MMF werd twee keer per dag oraal ingenomen (1000 mg/dag) gedurende 24 weken. De controlegroep kreeg de eerste twee weken gedurende 3 opeenvolgende dagen 500mg intraveneuze methylprednisolon toegediend, gevolgd door 8 weken oraal prednison (60 mg/dag), waarna in 14 weken de dosis werd afgebouwd met 5 mg/week. Ziekteactiviteit werd als uitkomstmaat gerapporteerd.

 

Kahaly (2018) includeerde 164 patiënten met actieve matig-ernstige GO om het effect van MMF in combinatie met methylprednisolon te onderzoeken. Blindering was niet mogelijk voor patiënten, wel voor de testafnemers. Patiënten in de controlegroep kregen intraveneuze methylprednisolon: in de eerste 6 weken 500 mg/week en vervolgens 6 weken 250 mg/week. De interventiegroep kreeg MMF gedurende 24 weken (tablet van 360 mg, twee keer per dag) plus intraveneuze methylprednisolon volgens het schema hierboven. De eindpunten ziekteactiviteit en kwaliteit van leven werden na 12, 24 en 36 weken gemeten. Gepredefinieerde primaire eindpunten waren respons op 12 weken en recidief op 24 en 36 weken. Respons werd gedefinieerd als verbetering in het meest aangedane oog met een reductie van tenminste 2 parameters van de samengestelde index, zonder verslechtering van het andere oog. Recidief werd gedefinieerd als verslechtering van symptomen na een respons. Respons na 24 weken en blijvende respons na 36 weken werden later toegevoegd als post-hoc analyses.

 

Resultaten

Ziekteactiviteit (CAS) (cruciale uitkomstmaat)

Ye (2017) zag bij 92,5% van de patiënten in de MMF-groep een respons op de ziekteactiviteit (gedefinieerd als afname van CAS ≥ 2 punten of een CAS ≤ 3), ten opzichte van 70,5% in de methylprednisolon-groep (p<0,05). De totaalscore in de MMF-groep veranderde van 5,25 (SD=1,24) naar 1,91 (SD=0,83). In de methylprednisolongroep was dit van 5,24 (SD=1,28) naar 2,45 (SD=1,40) (p=0,002).

 

In de studie van Kahaly (2018) werd geen gemiddeld verschil gevonden in CAS score tussen de MMF- en methylprednisolongroep na 12, 24 en 36 weken. Respons na 12 weken was 49% in de controlegroep en 63% in de interventiegroep (OR=1,76, 95%BI: 0,92 tot 3,39, p=0,09). Na 24 weken was dit 53% en 71%, respectievelijk (OR=2,16, 95%BI: 1,09 tot 4,25, p=0,03). Recidief na 24 weken was 11% in de controlegroep en 8% in de interventiegroep (OR=0,71, 95%BI: 0,17 tot 3,03 p=0,72). Recidief na 36 weken was 8% in de controlegroep en 4% in de interventiegroep (OR=0,65, 95%BI: 0,12 tot 3,44 p=0,61). Blijvende respons na 36 weken was 46% in de controlegroep en 67% in de interventiegroep (OR=2,44, 95%BI: 1,23 tot 4,82 p=0,011).

 

Ziekte-ernst (NOSPECS) (cruciale uitkomstmaat)

Kahaly (2018) vond geen verschil tussen de MMF- en MP-groep na 12, 24 en 36 weken op ziekte-ernst (NOSPECS) in het linker- of rechteroog.

 

Kwaliteit van leven (GOQoL) (cruciale uitkomstmaat)

Kahaly (2018) gebruikte de EUGOGO vragenlijst om kwaliteit van leven te meten. De interventiegroep (MMF plus methylprednisolon) liet na 12, 24 en 36 weken geen grotere verbetering zien ten opzichte van de controlegroep met alleen methylprednisolon.

 

Bijwerkingen

Adverse events kwamen bij 48% van alle patiënten voor. De meest genoemde adverse events waren oogchirurgie (7%) en insomnia (7%). Ernstige bijwerkingen kwamen in 14% van de patiënten voor (11 keer in 10 patiënten in de methylprednisolongroep en 13 in 13 patiënten in de MMF-groep).

 

Bijwerkingen kwamen bij 20% van de patiënten in de methylprednisolongroep voor, en 25% in de MMF-groep (p=0,48) (Kahaly, 2018).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekteactiviteit is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias door ontbreken van blindering) en imprecisie (gering aantal patiënten).

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 2 niveaus verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet (risk of bias door ontbreken van blindering) en het geringe aantal patiënten (imprecisie).

 

Teprotumumab (anti-IGFR)

Het effect van teprotumumab werd onderzocht in twee RCT’s.

 

Douglas (2020) onderzocht het effect van intraveneuze teprotumumab ten opzichte van placebo in een multicenter, dubbelblinde placebo-gecontroleerde RCT. In totaal werden 83 patiënten met actieve matig-ernstige GO geïncludeerd die iedere 3 weken een intraveneuze injectie kregen. Deze bestond of uit teprotumumab (startdosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door 20 mg/kg lichaamsgewicht), of een placebo. De studie duurde 24 weken. In beide groepen completeerden 95% van de deelnemers de studie. Primaire en secundaire uitkomstmaten waren kwaliteit van leven en ziekteactiviteit na 24 weken.

 

Smith (2017) onderzocht het effect van teprotumumab in een multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde RCT. In totaal werden 88 patiënten met actieve matig-ernstige GO geïncludeerd. Ze kregen iedere 3 weken een intraveneuze placebo-injectie (een oplossing van 0,9% natriumchloride) of een injectie met teprotumumab (startdosis van 10 mg/kg lichaamsgewicht, vervolgens 20 mg/kg lichaamsgewicht), 8 keer in totaal. Na 24 en 48 weken werden metingen gedaan. Primaire en secundaire uitkomstmaten waren kwaliteit van leven en ziekteactiviteit na 24 weken.

 

Resultaten

Ziekteactiviteit - CAS (cruciale uitkomstmaat)

De CAS nam in de interventiegroep af met 3,43 (SD=0,18), ten opzichte van 1,85 (SD=0,17) in de placebogroep (p<0,001). De respons in week 24 (gedefinieerd als CAS-afname van ≥ 2 en een reductie van ≥ 2mm proptose), was 69% in de teprotumumab-groep versus 20% in de placebogroep (OR=8,86, p<0,001) (Smith, 2017).

Douglas (2020) rapporteerde het percentage patiënten dat een score had van 0 of 1 op de CAS. In de teprotumumab-groep was dit percentage significant hoger (59%) dan in de placebogroep (21%), met een verschil van 36 (95%BI: 17 tot 55).

 

Ziekte-ernst - NOSPECS

De NOSPECS werd niet meegenomen in de studies van Smith (2017) en Douglas (2020).

 

Kwaliteit van leven (cruciale uitkomstmaat)

Smith (2017) zag na 24 weken een significant verschil op de totaalscore van de GO-QoL tussen de teprotumumabgroep (verbetering van 17,7, SD=2,4) en de placebogroep (verbetering van 6,8, SD=2,3; p=0,012). De subscore van de GOQoL betreffende de visuele functies verbeterde significant in de teprotumumab-groep. De subschaal ‘appearance’ liet een trend van verbetering zien, maar dit was niet significant (Smith, 2017).

 

Ook Douglas (2020) rapporteerde een significant effect tussen de teprotumumab-en de placebogroep. Patiënten die teprotumumab kregen, verbeterden met 13,8 (SD=2,1) punten, ten opzichte van 4,4 (SD=2,1) in de placebogroep (verschil= 9,4 (95%BI: 4,1 tot 14,6, p < 0,001).

 

Bijwerkingen

Adverse events kwamen bij 74% van de patiënten in de teprotumumabgroep en bij 73% in de controlegroep voor. Het overgrote deel van de gemelde bijwerkingen was mild. Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij 12% van de teprotumumabgroep (diarree, inflammatoire darmziekten, escherichia sepsis, Hashimoto’s encefalopathie, urineretentie) en 2% in de placebogroep (optische neuropathie) (Smith, 2017).

 

Van de patiënten die teprotumumab kregen, rapporteerde 85% (35/41) adverse events, tegenover 69% (26/42) in de placebogroep. Ernstige bijwerkingen kwamen bij 5% en 2% voor (Douglas, 2020).

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekteactiviteit is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en studies (imprecisie). De twee beschikbare studies laten een groot effect zien, waardoor er is gekozen voor een sterke conclusie.

 

Vanwege het ontbreken van studies die de uitkomst ziekte-ernst (middels de NOSPECS) rapporteren is de bewijskracht voor deze uitkomstmaat niet beoordeeld.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 1 niveau verlaagd gezien het geringe aantal patiënten en studies (imprecisie).

 

Tocilizumab (anti-IL-6)

Perez-Moreiras (2018) voerde een dubbelblinde RCT uit naar het effect van tocilizumab bij patiënten met actieve matig-ernstige, corticosteroïd-resistente, GO. Patiënten werden geïncludeerd wanneer behandeling met intraveneuze corticosteroïden niet voldoende was. De interventiegroep (n=15) kreeg op 0, 4, 8 en 12 weken een injectie met tocilizumab toegediend (8 mg/kg). De placebogroep kreeg iedere 4 weken injecties met een steriele, pyrogeen-vrije oplossing van 0,9% natriumchloride. Metingen werden verricht na 16 weken en na 40 weken. Zowel patiënten als testafnemers waren geblindeerd. Kwaliteit van leven en ziekteactiviteit (primaire uitkomstmaat) werden meegenomen als uitkomstmaten.

 

Resultaten

Ziekteactiviteit - CAS (cruciale uitkomstmaat)

Na 16 weken liet 93% van de patiënten in de tocilizumabgroep een verbetering van ≥ 2 punten op de 10-punts CAS zien, tegenover 59% in de placebogroep (OR=9,8, 95%CI 1,3 tot 73,2). Na 40 weken werd het verschil in aantal respondenten kleiner (87% in tocilizumab-groep tegenover 59% in de placebogroep; p>0,05) (Perez-Moreiras, 2018).

 

Na 16 weken behaalde 87% in de tocilizumabgroep een CAS van < 3, ten opzichte van 35% in de placebogroep (OR=11,9, 95%CI 2,1-63,1). Na week 40 was dit 80% versus 47% (p>0,05) (Perez-Moreiras, 2018).

 

Ziekte-ernst - NOSPECS

De NOSPESCS werd niet meegenomen in de studie van Perez-Moreiras (2018).

 

Kwaliteit van leven (cruciale uitkomstmaat)

Verbetering van kwaliteit van leven werd gedefinieerd als ≥ 8 punten op de GOQoL. Op de functioneringsschaal van de GOQoL werd in de tocilizumab-groep dit door 46,7% (95%BI 24,8 tot -69,9) van de patiënten gehaald, tegenover 35,2% (95%BI 17,3 tot 58,7) van de patiënten in de placebogroep (p-waarde niet gemeld, niet significant) (Perez-Moreiras, 2018). Voor de ‘appearance’-schaal was dit 40% (95%CI 19,9, 64,2) in de interventiegroep en 17,6% (95%BI 6,1, 41,0) in de placebogroep (p-waarde niet gemeld, niet significant)(Perez-Moreiras, 2018).

 

Bijwerkingen

Na 16 weken werden 43 adverse events gemeld in de tocilizumabgroep en 19 in de placebogroep. De meest genoemde bijwerkingen in de tocilizumabgroep waren: infecties (12 keer) en hoofdpijn (9 keer). In de placebogroep waren het infecties (5 keer) en anemie (3 keer). Na 40 weken waren er in de tocilizumabgroep 58 en in de placebogroep 33 bijwerkingen gemeld. Er was een significant verschil in het aantal patiënten dat >1 adverse event rapporteerde. Zowel na 16 als na 40 weken werden in de tocilizumabgroep 2 ernstige bijwerkingen (verhoogde transaminaselevels vanwege behandeling met hydrazides voor een latente tuberculose-infectie en pyelonefritis) gemeld, tegenover 0 in de placebogroep.

 

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht voor de uitkomstmaat ziekteactiviteit is met 3 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en indirectheid (geen vergelijking met de standaardbehandeling van methylprednisolon).

 

Vanwege het ontbreken van studies die de uitkomst ziekte-ernst (middels de NOSPECS) rapporteren is de bewijskracht voor deze uitkomstmaat niet beoordeeld.

 

De bewijskracht voor de uitkomstmaat kwaliteit van leven is met 3 niveaus verlaagd gezien het geringe aantal patiënten (imprecisie) en indirectheid (geen vergelijking met de standaardbehandeling van methylprednisolon).

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van behandeling met mycophenolate, teprotumumab, rituximab of tocilizumab voor actieve matig-ernstig GO?

 

P: euthyreote patiënt met actieve matig-ernstige GO;

I: medicamenteuze behandeling met mycofenolaat (antiproliferatief), teprotumumab (anti-IGFR), rituximab (anti-CD20), en tocilizumab (anti-IL-6) (evt. in combinatie met methylprednisolon);

C: (intraveneuze) methylprednisolon, placebo, geen behandeling;

O: CAS, NOSPECS, ziekte specifieke kwaliteit van leven (GOQoL), bijwerkingen.

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziekteactiviteit, kwaliteit van leven en bijwerkingen voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaten.

 

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt:

  • Ziekteactiviteit: De werkgroep definieerde een afname van ≥ 2 op de CAS als een klinisch relevant verschil, voor zowel de 7-punts CAS als de 10-punts CAS.
  • Ziekte-ernst: Omdat de NOSPECS classificatie bestaat uit indicatoren voor ziekte activiteit en voor ziekte ernst, en er geen overeenstemming is over een klinisch relevant verschil, werd afgezien van het definiëren van een klinisch relevant verschil in NOSPECS scores.
  • Kwaliteit van leven: De werkgroep definieerde een verbetering van ≥6 punten op de ziektespecifieke GO-QoL vragenlijst als een klinisch relevant verschil (Terwee, 1998; Perez-Moreiras, 2018; Smith, 2017).

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID) en Embase (via Embase.com) is op 13 januari 2020 met relevante zoektermen gezocht naar (systematische) reviews en vergelijkend onderzoek dat de zoekvraag zou kunnen beantwoorden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 216 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische reviews of RCT’s die een van de bovenstaande interventies onderzochten. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 13 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens zes studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en zeven artikelen definitief geselecteerd.

 

Resultaten

Een systematische review en meta-analyse met 3 RCT’s, en 4 additionele RCT’s zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk-of-bias tabellen.

  1. 1 - Bartalena L, Baldesch L, Boboridis K, et al. The 2016 European Thyroid Association/European Group on Graves' Orbitopathy Guidelines for the Management of Graves' Orbitopathy. Eur Thyroid J 2016;5:9–26.
  2. 2 - Douglas, R. S. (2019). Teprotumumab, an insulin-like growth factor-1 receptor antagonist antibody, in the treatment of active thyroid eye disease: a focus on proptosis. Eye, 33(2), 183-190.
  3. 3 - Kahaly, G. J., Riedl, M., König, J., Pitz, S., Ponto, K., Diana, T.,... & Zarkovic, M. (2018). Mycophenolate plus methylprednisolone versus methylprednisolone alone in active, moderate-to-severe Graves' orbitopathy (MINGO): a randomised, observer-masked, multicentre trial. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(4), 287-298.
  4. 4 - Perez-Moreiras, J. V., Gomez-Reino, J. J., Maneiro, J. R., Perez-Pampin, E., Lopez, A. R., Alvarez, F. M. R.,... & Maiquez, M. P. (2018). Efficacy of tocilizumab in patients with moderate-to-severe corticosteroid-resistant Graves orbitopathy: a randomized clinical trial. American journal of ophthalmology, 195, 181-190.
  5. 5 - Salvi, M., Vannucchi, G., Currò, N., Campi, I., Covelli, D., Dazzi, D.,... & Beck-Peccoz, P. (2015). Efficacy of B-cell targeted therapy with rituximab in patients with active moderate to severe Graves' orbitopathy: a randomized controlled study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 100(2), 422-431.
  6. 6 - Savino G, Mandara E, Gari M et al. Intraorbital injection of rituximab versus high dose of systemic glucocorticoids in the treatment of thyroid-associated orbitopathy. Endocrine 2015;48(1):241-7.
  7. 7 - Smith, T. J., Kahaly, G. J., Ezra, D. G., Fleming, J. C., Dailey, R. A., Tang, R. A.,... & Douglas, R. S. (2017). Teprotumumab for thyroid-associated ophthalmopathy. New England Journal of Medicine, 376(18), 1748-1761.
  8. 8 - Stan MN, Garrity JA, Carranza Leon BG, Prabin T, Bradley EA, Bahn RS. Randomized controlled trial of rituximab in patients with Graves' orbitopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Feb;100(2):432-41. doi: 10.1210/jc.2014-2572.
  9. 9 - Ye, X., Bo, X., Hu, X., Cui, H., Lu, B., Shao, J., & Wang, J. (2017). Efficacy and safety of mycophenolate mofetil in patients with active moderate‐to‐severe Graves’ orbitopathy. Clinical endocrinology, 86(2), 247-255.

Study reference

Study characteristics

Patient characteristics 2

Intervention (I)

Comparison / control (C) 3

 

Follow-up

Outcome measures and effect size 4

Comments

Salvi, 2015

Type of study:

RCT

 

Setting and country:

 

Funding and conflicts of interest:

Inclusion criteria:

- aged 18-75 yrs

- euthyroid for at least 6-8 weeks (based on normal free thyroid hormone concentrations)

- affected with active GO (CAS of 4 of 10, ≥3 of 7), moderate to severe degree (NOSPECS)

 

Exclusion criteria:

 

N total at baseline:

Intervention: 16

Control: 16

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I:51.9±13.1

C: 50.4±11.4

 

Sex:

I: 93% M

C: 75% M

 

Groups comparable at baseline?

Yes

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Rituximab (RTX), initially infused 1000 mg twice at a 2-week interval, 10 placebo infusions. After 12 patients, a single dose of 500 mg RTX was used (and 11 placebo infusions)

 

Premedicated with oral paracetamol, chlorphenamine and 100 mg iv hydrocortisone

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Iv methylprednisolone (ivMP): proton pump inhibitors (prevention of gastric bleeding), calcium and vitamin D supplementation and bisphosphonate administration (prevention of steroid-induced osteoporosis)

 

 

Length of follow-up:

52 weeks.

Primary endpoint was at 24 weeks.

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=1 (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Quality of life

Improvement of at least 6 points:

I, 24 weeks: 33,7%

C, 24 weeks: 61.5%

I, 52 weeks: 76.9%

C, 52 weeks: 53.8%

 

CAS

Reduction of ≥2 points

I, 24 weeks: 100%

C, 24 weeks: 75%

P=NS

 

CAS<3

I, 24 weeks: 100%

C, 24 weeks: 68.7%

P=0.043

 

CAS at 24 weeks (mean±SD):

I: 0.6±0.3

C: 2.3±0.5

P<0.006

 

NOSPECS

Reduction of ≥2 NOSPECS classes.

I: 20% (3/15)

C: 18,8% (3/16)

Not significant

 

Adverse evens

I: 86.6% (13/15)

C: 62.5% (10/16)

The study was stopped based on interim analyses on 32 patients, as disease reactivation in the ivMP group was noted, but not in the RTX group.

Stan, 2015

Type of study:

Prospective, double-masked RCT

 

Setting and country:

Academic private practice in the USA

 

 

Funding and conflicts of interest:

No industry involved, authors had nothing to disclose

Inclusion criteria:

Age 18-80 yrs

- moderate-to-severe and active GO with clinical activity score (CAS)≥4/7

- euthyroid for at least 6 weeks

- evidence of disease progression during the previous 2 months or lack of improvement in the prior 6 months. Previous steroid treatment was acceptable if discontinued ≥4 weeks before enrolment.

 

Exclusion criteria:

Evidence of dysthyroid optic neuropathy (DON) or impending DON, contraindicatinos to therapy with RTX; prior arbitol radiotherapy or decompression surgery or recent improvement in the disease.

 

N total at baseline:

Intervention: 13

Control: 12

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I:57.6±12.7

C: 61.8±11.0

 

Sex:

I: 31% M

C: 33% M

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Rituximab, 1000 mg intravenous administered at baseline and 2 weeks later, preceded by acetaminophen and 100 mg of methylprednisolone 1h before the infusion (standard premedication)

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

1 L of normal saline, acetaminophen and 100 cm3 normal saline on the same schedule.

 

 

Length of follow-up:

24 weeks intervention (primary endpoint); follow-up for 52 weeks

 

Loss-to-follow-up (primary endpoint):

Intervention:

N=2 (%)

Reasons: disease progression, adverse event

 

Control:

N=2 (%)

Reasons: disease progression, personal reasons

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

Clinical activity score

Change after 24 weeks

I: 1.2±2

C: 1.5±1.8

P=0.73

 

Response (≥2 points)

I: 31%

C: 25%

P=0.75

 

Quality of life (SF-12)

Did not differ between groups. Both groups improved.

 

NOSPECS

-

 

Adverse events

I: 11x (in 8/13 patients)

C: 4x (in 3/12 patients)

 

Savino, 2015

Type of study:

RCT

Setting and country:

 

Funding and conflicts of interest:

Inclusion criteria:

Moderately severe TAO in the active phase arisen in the preceding 6 months, primary disease, previous

therapies with thyrostatic and/or surgical thyroidectomy, or

radioiodine therapy

 

Exclusion criteria:

TAO in the chronic phase,

pregnancy, breast feeding, unstable heart disease, association with other therapies, bowel disease, previous i.v. GCs therapy, and oral GCs treatment in the preceding 3 months

 

N total at baseline:

Intervention: 10

Control: 10

 

Important prognostic factors2:

Age, median (range)

I: 56.2 (45-70)

C: 57.3 (39-78)

 

Sex:

I: 40% M

C: 30% M

 

Groups comparable at baseline?

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Rituximab, intraorbital injection (100 mg/10 ml) in both eyes at a dose of 10 mg,

once a week for one month (four injections/month).

In all the patients, 5 ml of solution was injected in the retrobulbar space, seven patients had the remaining

5 ml of solution injected in the superior pre and postseptal lid

space and three patients in the inferior pre and postseptal lid

space. Patients were then treated with levofloxacin ophthalmic

eye drops, which were applied four times daily for

7 days and bandaged.

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Systemic glucocorticoids intravenous pulse therapy, consisting of 500 mg/week of methylprednisolone

for 6 weeks and 250 mg/week for 6 weeks.

 

Length of follow-up:

20 weeks follow-up

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N =1 (10%)

Reasons: progressed to severe TAO

 

Control:

N=0 (0%)

Reasons: -

 

Incomplete outcome data:

See above

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Clinical Activity Score (CAS)

(read from graphs, by approach)

I baseline: 6

I 20 weeks: 3

C baseline: 6.5

C 20 weeks: 3

 

NOSPECS

Comparison

between t0 and t3 of both groups was not significant.

 

Side effects:

I: minor side effectsL nausea and mild temperature elevation (n=2)

C: minor adverse reactions, including frequent skin flushes during infusion, mild cushingoid features (four patients), mild increase in blood pressure (not requiring therapy) (three

patients), mild gastric symptoms controlled by omeprazole (one patient), and mild weight gain (two patients). None of

the patients had relevant hepatotoxicity, defined as a fourfold

or greater increase in serum liver enzymes.

 

Kahaly, 2018

Type of study:

Observer-masked, open-label RCT

 

Setting and country:

Multicentre, Germany and Italy

 

Funding and conflicts of interest:

Funded by Novartis (industry)

Inclusion criteria:

- Aged 18–75 years

- Euthyroidism for at least 2 months with antithyroid

drugs or after thyroidectomy, or 6 months after

radioiodine administration

- had active, thyroid eye

disease (clinical activity score of 3–7) that was

moderate to severe (moderate-to-severe active soft tissue involvement (according to the EUGOGO colour atlas

evaluation), proptosis ≥22 mm, eye muscle involvement with mono-ocular ductions in any direction of gaze of less than 30° or evident dysmotility, or diplopia

(Gorman score of grade 1–3)).

- not have received previous immunosuppressive

treatment for Graves’ orbitopathy, or received corticosteroids or other immunosuppressive agents within the past 3 months for any reason.

 

Exclusion criteria:

Optic neuropathy, acute or chronic viral hepatitis, any relevant malignancy, or chronic renal failure

 

N total at baseline:

Intervention: 83

Control: 81

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I:52.1±10.1

C: 50.6±10.0

 

Sex:

I:27 % M

C: 21% M

 

Groups comparable at baseline?

 

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Mycophenolate, orally one tablet (360 mg) twice per day for 24 weeks, plus Methylprednisolone, intravenous, 500 mg per week for 6 weeks, followed by 250 mg per week for 6 weeks.

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Methylprednisolon, intravenous, 500 mg per week for 6 weeks, followed by 250 mg per week for 6 weeks with a cumulative dose of 4·5 g.7.

 

 

Length of follow-up:

24 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=10 (12%)

Reasons: withdrew consent (n=4); lost to follow-up (n=5); Hyperthryoidism (n=1)

 

Control:

N=13 (8.4%)

Reasons: withdrew consent (n=7), thyroidectomy (n=1); lost to follow-up (n=3); CAS<3 (n=2)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N=13 (14.3%)

Reasons: see above

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Quality of life (EUGOGO)

Adjusted mean between-group difference (95%CI)

12 weeks: -1.57 (-6.60, 3.45), p=0.54

24 weeks: -0.29 (-6.44, 5.86), p=0.93

36 weeks: 0.58 (-6.57, 7.73), p=0.87

 

Clinical activity score

Adjusted mean between-group difference (95%CI)

Right eye

12 weeks: 0.21 (-0.19, 0.60), p=0.30

24 weeks: -0.04 (-0.49, 0.40), p=0.84

36 weeks: 0.00 (-0.45, 0.45), p=1.0

 

Left eye

12 weeks: 0.43 (0.01, 0.85), p=0.047

24 weeks: 0.05 (-0.41, 0.50), p=0.84

36 weeks: 0.02 (-0.41, 0.45), p=0.93

 

Respons after 12 weeks

I: 64%

C: 49%

OR=1.76, 95%CI 0.92, 3.39, p=0.09).

 

Clinical severity score (NOSPECS)

Adjusted mean between-group difference (95%CI)

Right eye

12 weeks: -0.01 (-0.94, 0.92), p=0.98

24 weeks: -0.24 (-0.84, 0.37), p=0.44

36 weeks: -0.38 (-1.07, 0.32), p=0.29

 

Left eye

12 weeks: 0.41 (-0.22, 1.04), p=0.20

24 weeks: 0.014 (-0.63, 0.66), p=0.97

36 weeks: -0.03 (-0.82, 0.75), p=0.93

 

Complications

Adverse events

 

Complications

I: 25% patients; 39 side effects

C: 20%; 29 side effects

P=0.48

Gastrointestinal disorders: (I:10x, C: 5x)

Infections and infestations: I: 5x, C: 5x

Vascular disorders: I:2x; C: 5x

 

Ye, 2017

Type of study:

RCT

 

Setting and country:

Medical center in China

 

Funding and conflicts of interest:

Funded by the National Natural Science Foundation of China.

 

There are no conflicts of interests

Inclusion criteria:

Active moderate-to-severe GO

Age 16–70 years with

active GO (defined by a clinical activity score (CAS) of 4 of 10 or

greater15), of moderate-to-severe degree (as defined by the NOSPECS

score16), euthyroid for at least 6–8 weeks (defined by normal

free thyroid hormone levels), with evidence of disease

progression during the previous 8 weeks or lack of improvement

in the prior 24 weeks and normal heart, liver and kidney function.

Patients with previous steroid treatment who had been discontinued

for at least 12 weeks were included in the study

Exclusion criteria:

evidence of dysthyroid optic

neuropathy and impaired heart, liver and kidney function, contraindications

to therapy with MMF or GC, prior orbital radiotherapy

or decompression surgery, or recent improvement in the

disease. Patients who received any immunosuppressive therapy

or radiotherapy in the previous 12 weeks were also excluded.

 

N total at baseline:

Intervention: 87

Control: 87

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I: 40.7±14.5

C: 41.4±13.7

 

Sex:

I: 34% M

C: 32% M

 

Groups comparable at baseline? Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Mycophenolate mofetil (MMF), administered orally twice a day 500 mg (1000 mg/day) for 24 weeks

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Glucocorticoids therapy, consisting of intravenous infusions of methylprednisolone (iv.MP) 0,5 g daily for three consecutive days per week for 2 weeks, subsequent treatment with oral prednisone at 60 mg/day for 8 weeks, and then a gradual tapering schedule with a reduction of 5 mg/week for 14 weeks.

Length of follow-up:

24 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=7 (%)

Reasons: withdrew consent n=2), lost-to-follow-up (n=5)

 

Control:

N=9 (%)

Reasons: withdrew consent (n=3), lack of efficacy (n=1); lost to follow-up (n=5)

 

Incomplete outcome data:

See above

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Clinical Activity Score

Change at 24 weeks from baseline

I baseline: 5.25±1.24

I 24 weeks: 1.91± 0.83

C baseline: 5.24±1.28

C 24 weeks: 2.45±1.40

P between groups: ?

 

Percentage improved at 24 weeks:

I: 92.5%

C: 70.5%

 

Quality of life

Not evaluated

 

 

Douglas, 2020

Type of study:

Phase 3 multicentre, double-blind, RCT

 

Setting and country:

USA

 

Funding and conflicts of interest:

Funded by Horizon Therapeutics; OPTIC ClinicalTrials.gov number, NCT03298867, and EudraCT number, 2017 -002763

-18.)

Inclusion criteria:

- patients were 18 to 80 years of age,

- diagnosed with Graves’ disease

- active, severe to moderate thyroid eye disease

- had ocular symptoms that began

within 9 months before the baseline assessment

- Clinical Activity Score of 4 or more

- euthyroid

 

Exclusion criteria:

- previous orbital

irradiation or surgery for thyroid eye disease

- decreasing visual acuity or a visual-field or color

vision defect from optic nerve involvement within

the previous 6 months, glucocorticoid use

(cumulative dose equivalent to ≥1 g of methylprednisolone

for the treatment of thyroid eye disease), and any previous treatment with rituximab

or tocilizumab.

 

N total at baseline:

Intervention: 41

Control: 42

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I:51.6±12.6

C: 48.9±13.0

 

Sex:

I: 29% M

C: 26% M

 

Groups comparable at baseline?

Yes

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Teprotumumab, intravenous;

10 mg per kilogram of body weight for the first infusion and 20 mg per kilogram for subsequent infusions, every 3 weeks, total of 8 infusions

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Placebo, once every

3 weeks for 21 weeks

(total of 8 infusions)

Length of follow-up:

Intervention 21 weeks (primairy end points)

Follow-up: 24 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=2 (5%)

Reasons: adverse event (n=1), withdrew consent (n=1)

 

Control:

N=2 (5%)

Reasons: adverse event (n=1), withdrew consent (n=1)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=8 (%)

Reasons: not described

 

Control:

N=8 (%)

Reasons: -

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Clinical Activity Score (CAS)

CAS score of 0 or 1 at 24 wks (%) (no./total no.)

I: 59% (24/41)

C: 21% (0/42)

Difference: 36 (95%CI 17, 55)

P<0.001

 

Quality of life

Mean change at 24 weeks from baseline

I: 13.8±2.1

C: 4.4±2.1

Difference=9,4 (95%CI 4,1, 14,6)

P<0.001

 

Adverse events >10% (% in intervention / % in placebo)

Muscle spasm (32 versus 10%)

Alopecia (20 versus 12%)

Nausea (15 versus 10)

Fatigue (12 versus 2%)

Diarrhea (10 versus 12%)

Headache (10 versus 10%

Dry skin (10 versus 0%)

Dysgeusia (10 versus 0%)

 

Any adverse event: 85 versus 69%

 

Any serious adverse event: 5 versus 2%

 

 

Smith, 2017

Type of study:

Multicentre, double-blind, RCT

 

Setting and country:

15 medical centers, USA

 

Funding and conflicts of interest:

Supported by River Vision development; a grant from the Office of Orphan Products Development, Food and Drug Administration; grants from the National Institutes of Health; a Center for Vision grant and a grant from the National Eye Institute; an unrestricted grant from Research to Prevent Blindness; a grant from the Bell Charitable Foundation; a grant from the Department of Health’s National Institute for Health Research Biomedical Research Centre for Ophthalmology at Moorfields Eye Hospital and University College London Institute of Ophthalmology; an unrestricted grant from Research to Prevent Blindness to the Hamilton Eye Institute, University of Tennessee; and an unrestricted grant from Research to Prevent blindness.

Inclusion criteria:

- patients were 18 to 75 years of age,

- with ophthalmopathy that had been diagnosed no more than 9 months after the onset of symptoms

- Clinical Activity Score of 4 or more on a 7-point scale (with a score of ≥3 indicating active thyroid-associated ophthalmopathy) in the more severely

affected (study) eye,

- had not received surgical or medical treatment, with the exception of oral glucocorticoids (a cumulative dose of ≤1 g of methylprednisolone or equivalent, with

a 6-week washout period).

 

Exclusion criteria:

Patients with optic neuropathy, severe ocular surface damage, or an improved Clinical Activity Score of 2 points or more between screening and baseline visits were excluded

 

N total at baseline:

Intervention: 42

Control: 45

 

Important prognostic factors2:

Age ± SD:

I:51.6±10.6

C: 54.2±13.0

 

Sex:

I: 35% M

C: 18% M

 

Groups comparable at baseline?

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Teprotumumab, provided as freeze-dried powder.

Patients received 8 intravenous infusions, one every 3 weeks. Initial dose 10 mg /kg body weight. Remaining 7 infusions: 20 mg /kg body weight

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Placebo was 0.9% sodium chloride solution

 

Length of follow-up:

Intervention 24 weeks (primary end points)

Follow-up: 48 weeks

 

Loss-to-follow-up:

Intervention:

N=6 (12%)

Reasons: adverse event (n=5), other reason (n=1)

 

Control:

N=6 (13%)

Reasons: adverse event (n=1), progression of thyroid-associated ophthalmopathy (n=3), other reason (n=2)

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N=1 (%)

Reasons: not described

 

Control:

N=0 (%)

Reasons: -

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Clinical Activity Score (CAS)

Proportion of patients with a change from baseline – week 16 of ≥2 points

I: 69%

C: 20%

Adjusted OR: 8.86, p<0.001)

 

Change at 24 weeks from baseline

I: -3.43±0.18

C: -1.85±0.17

P<0.001

 

Quality of life

Change at 24 weeks from baseline

I: 17.7±2.4

C: 6.8±2.3

P<0.01

 

Adverse events >10%

Nauseas (I 19%; C 9%)

Muscle spasms (I 19%; 5%) Diarrhea (I 14%; C5%) Hyperglycemia (I 12%; C5%)

Any adverse event: I: 74%; C:73%

 

Any serious adverse event: I: 12%; C: 2%

 

 

Perez-Moreiras, 2018

Type of study:

Double-blind, parallel RCT

 

Setting and country:

9 medical centers in Spain

 

Funding and conflicts of interest:

Partially supported by a grant of the Ministerio de SANIDAD,SERVIcios

Sociales e Igualdad, Gobierno de Spain; and by Fundacio´n Ramo´n Domı´nguez (Hospital Clı´nico Universitario, Santiago, Spain).

Roche, Inc donated

the tocilizumab and supported the pharmacovigilance and the final monitoring of the study. The funding organizations had no role in the design or conduct

of this research. One author reported fees from Roche Spain

Inclusion criteria:

≥ 18 years of age and

enrolled regardless of current treatment.

Normal thyroid hormone levels and active GO (defined as clinical activity score (CAS) of at least 4 (10-point scale) with a severity grade of moderate-to-severe or sight-threatening GO according to European Group on Graves Orbitopathy (EUGOGO) classification).

Incomplete responders to corticosteroid pulses ((1) incomplete response (defined as a CAS

improvement < 2) to at least 3 doses of 500 mg of intravenous

methylprednisolone; or (2) recurrence of GO, defined

as an increase in CAS > 1 after treatment with corticosteroids

pulses.

 

Exclusion criteria:

The need for immediate

surgery for orbital decompression, thyroidectomy or radioactive iodine treatment, active smoking, chronic or active infection, history of intestinal ulceration or diverticulitis,

neutrophil count less than 0.5 3 109/liter, platelet count less than 50 3 103/liter, and aspartate transaminase

(AST) or alanine transaminase (ALT) levels exceeding

1.5-fold of the upper normal limit.

 

N total at baseline:

Intervention: 15

Control: 17

 

Important prognostic factors2:

Age, median (IQR):

I: 45.1 (38.9-50.5)

C: 47.5 (41.1-57.4)

 

Sex:

I: 27% M

C: 23% M

 

Groups comparable at baseline?

Almost; GOQoL was higher in the TCZ group (perceiving a higher disability)

Describe intervention (treatment/procedure/test):

 

Tocilizumab, 8 mg/kg body weight, administered intravenously at weeks 0. 4. 8 and 12

 

 

 

 

Describe control (treatment/procedure/test):

 

Placebo administered intravenously at weeks 0. 4. 8 and 12.

Sterile, pyrogen-free solution of 0.9% sodium chloride

 

Length of follow-up:

40 weeks; primary end points at 16 weeks

 

Loss-to-follow-up (week 16):

Intervention:

N=0 (0%)

Reasons (describe)

 

Control:

N=0 (0%)

Reasons (describe)

 

Loss-to-follow-up (week 40):

Intervention:

N=1 (7%)

Reasons: not described

 

Control:

N=3 (18%)

Reasons: 2 lost to follow-up, 1 withdrew the consent

 

 

Incomplete outcome data:

Intervention:

N (%)

Reasons (describe)

 

Control:

N (%)

Reasons (describe)

 

 

Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):

 

Clinical Activity Score (CAS)

Proportion of patients with a change from baseline – week 16 of ≥2 points

I: 93,3% (95%CI 70,1-98,8(

C: 58.8 (95%CI 36-78,3%)

OR= 9.8 (95%CI 1.3-73.2), p=0.04

 

Proportion of patients with a change from baseline – week 40 of ≥2 points

I: 86,7% (95%CI)

C: 58.8 (95%CI

p>0.05

 

Proportion of patients with a CAS<3 at week 16

I: 86.7% (95%CI 62.1-96.2%)

C: 35.2% (95%CI 17.3-58.7%)

OR=11.9 (95%CI 2.1-63.1), p=0.005

 

Proportion of patients with a CAS<3 at week 16

I: 80.0% (CI 54.8%-92.9%)

C: 47.1% (CI 26.1%-69.0%

p>0.05

 

Composite score EUGOGO?

 

Quality of life (GOQoL)

Improvement of ≥8 points

I: 47%

C: 35%

 

NOSPECS

-

 

Adverse events

I:

C:

 

GO=Graves Opthalmopathy

 

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)

Research question: treatment for moderate-to-severe and active Graves Opthalmopathy

Study reference

 

 

 

 

(first author, publication year)

Describe method of randomisation1

Bias due to inadequate concealment of allocation?2

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to loss to follow-up?5

 

 

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Bias due to violation of

intention to treat analysis?6

 

 

 

 

(unlikely/likely/unclear)

Salvi, 2015

Block randomization with randomly selected block of four patients

Unclear

Unlikely

Unclear (‘treatment was blind to patient and ophthalmologist)

Unlikely

Unlikely

Unclear (study was stopped based on interim-analyses)

Unclear

Stan, 2015

SAS procedure PROC PLAN, using blocks of 6. Stratief by smonking status and substratified according to CAS.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Savino, 2014

Not described

Unclear

Likely

Unclear

Unclear

Unclear

Unlikely

Unlikely

Ye, 2017

Computer-generated code with random, permuted blocks.

Unclear

Likely; different administration methods

Likely

Unlikely, ophthalmologist was blinded to the intervention

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Kahaly, 2018

Centrally randomised. The randomisation schedule was

generated by an independent statistician before study activation and was stratified by site in blocks of sixteen

Unlikely

Likely; different administration methods

Likely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Douglas, 2020

1:1 ratio; randomization was performed with the use of an interactive Web-response system (Bioclinica eClinical Solutions, a contract research organization).

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Smith, 2017

1:1 ratio in blocks of 2, stratified within each clinical center according to smoking status, with the use of an interactive Web-response system.

Unclear

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Perez-Moreiras, 2018

Randomly assigned in a 1:1 ratio. Performed centrally by the Bio-statistics Department of the Spanish Consortium to Support Network Biomedical Research with an electronic application of the case report form using SAS software version 9.2 to automatically and randomly assign the treatment groups. The treatment assignments used a pseudo-random process to ensure that both groups were similarly sized.

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

Unlikely

 

Exclusietabel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Wang, 2014

Artikel in het Chinees

Young, 2019

cohort studie naar pulsed intravenous methylprednisolone

Salvi, 2007

open-label studie naar Rituximab, n=9

Douglas, 2019

vervolg van Smith; uitkomstmaat proptosis

Shen, 2018

meta-analyse van rituximab (studies Salvi, Stan, Savino en Li (maar deze kijkt meer naar 131I dus exclusie)

Bennedjai, 2020

Verkeerde vergelijking

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 01-11-2021

Laatst geautoriseerd  : 01-11-2021

Geplande herbeoordeling  : 01-01-2027

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2026 bepaalt het bestuur van de NIV of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

 

De NIV is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
Geautoriseerd door:
  • Nederlandse Internisten Vereniging
  • Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie
  • Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

 

Deze richtlijn is goedgekeurd door:

  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Schildklier Organisatie Nederland

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn geeft aanbevelingen ten aanzien van behandeling van volwassen patiënten (leeftijd ≥ 18 jaar) met schildklierfunctiestoornissen. Doel van deze gedeeltelijke herziening is om een richtlijn te verkrijgen waarin de meeste recente medische kennis omtrent de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen wordt meegenomen.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met schildklierfunctiestoornissen.

 

Werkgroep

  • Prof. dr. E. Fliers (voorzitter vanaf 1 mei 2019), internist-endocrinoloog, NIV
  • Prof. dr. R. Peeters (voorzitter tot 1 mei 2019), internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. A. Roos, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. M. Medici, internist-endocrinoloog, NIV
  • Dr. A.F. Muller, internist-endocrinoloog, NIV
  • Prof. dr. O.M. Dekkers, internist-endocrinoloog en klinisch epidemioloog, NIV
  • Dr. A.A. Bouman, SON
  • Dr. M.M.E. van Rumste, gynaecoloog, NVOG (vanaf 1 april 2019)
  • Drs. M. Sijbom, huisarts, NHG (vanaf 1 juli 2019)
  • Dr. S.A.A van den Berg, klinisch chemicus, NVKC (vanaf 1 augustus 2019)
  • Drs. J.H. Scheffer, bedrijfsarts, NVAB (vanaf 1 september 2020)

 

Met ondersteuning van

  • Drs. L. Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. S.R. Zwakenberg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. N.L. van der Zwaluw, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. A.J. Versteeg, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met evt. belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

Prof. dr. E. Fliers, internist-endocrinoloog, NIV

(voorzitter vanaf 1-5-2019)

Hoofd- afdeling Endocrinologie en Metabolisme, Amsterdam UMC,

Hoogleraar Endocrinologie UvA

Board memberships, committees:

- ETA guideline committee diagnosis and management of central hypothyroidism (2017-2018)

- Executive Committee European Thyroid Association (tot 2019)

- Program organizing committee ETA Annual Meeting 2017, 2018, 2019

- Member Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

 

Voorzitter Medische Adviesraad Schildklier Organisatie Nederland (SON)

Geen

Geen

Prof. dr. R. Peeters, internist-endocrinoloog, NIV

(voorzitter tot 1-05-2019)

Erasmus MC, Internist-endocrinoloog, hoogleraar schildklierziekten

Member of International guideline committees: American Thyroid Association Task Force: Guidelines for thyroid disease and pregnancy (not remunerated)

 

Board memberships and committees of professional societies:

- Programme Organizing Committee of the 2019 European Congress of Endocrinology. 2018 Annual Meeting of the American Thyroid Association

- Iodine Global Network (https://www.ign.org/), National representative for the Netherlands (not remunerated)

- Chair of the Scientific Advisory Board of the World Iodine Association (not remunerated)

- Treasurer of the Dutch Thyroid Club / Foundation for Thyroid Research (not remunerated)

Zie transparantieregister voor financiële banden (red: diverse diensten met onkosten) vergoeding van Shire International licenising, Genzyme Europe BV, Ipsen Farmaceutica BV, Merck BV, IBSA, Bayer,

- Adviesraad Eisai BV (vergoeding)

Vergoedingen waren niet gerelateerd aan de richtlijn

 

Dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, NIV

Erasmus MC, Internist-endocrinoloog

Member of international committees

- European Thyroid Association Task Force: Guideline on Diagnosis and Management of Resistance to Thyroid Hormone & other disorders of thyroid hormone action (2016 - present)

- Educational Committee of the European Thyroid Association (2017 - present)

- Chair Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

 

Editorial Board membership

- Editorial Board of Frontiers in Neurogenomics (2013 - present)

- Editorial Board of the Journal of Endocrinology (2016 - present)

- Editorial Board of the Journal of Molecular Endocrinology (2016 - present)

- Editorial Board of the Endocrinology, Diabetes and Metabolism (2016 - present)

- Editorial Board of the European Thyroid Journal (2017 - present)

 

Management role in International Consortia

- Founder and chair MCT8 patient registry (2016 - present).

- Chair rare thyroid hormone signalling disorders in Endo-ERN (European Reference Networks) (2016 - present)

- Chair Thyroid Group of Endo-ERN EuRRECa (2018 - present)"

Geen

Vergoedingen niet gerelateerd aan richtlijn (diabetes, schildklierkanker)

Dr. A. Roos, internist-endocrinoloog, NIV

Internist-endocrinoloog Martini Ziekenhuis, Groningen

Geen

Geen

Geen

Dr. M. Medici, internist-endocrinoloog, NIV

Internist-Endocrinoloog radboudUMC (0,6 fte) en Erasmus MC (0,4 fte)

Management role in International Consortia

  • Founder of the ThyroidOmics Consortium
  • PI of the CHARGE Thyroid Function Working Group

 

Memberships (inter)national committees:

  • Thyroid Studies Collaboration Publication Committee
  • Scientific board of the Dutch Thyroid Cancer Group (DTCG)
  • Member Thyroid Network of Dutch Endocrine Society (NVE) (2017 - present)

Editorial Board memberships:

  • Editorial board member Thyroid
  • Editorial board member Thyroid Research

Erasmus Universiteit Fellowship: geen belang bij het advies van de richtlijn.

Geen

Dr. A.F. Muller, internist-endocrinoloog, NIV

Internist, Diakonessenhuis

Zie transparantieregister (red: diverse diensten met (onkosten)vergoeding voor Novo Nordisk, Eli Lilly and Company (adviesraad), Amgen, Sanofi)

 

Vergoedingen waren niet gerelateerd aan de richtlijn (diabetes, schildklierkanker)

 

Prof. dr. O.M. Dekker, internist, NIV

Hoogleraar Interne Geneeskunde

LUMC Leiden

Collegelid CBG (betaald)

Lid Gezondheidsraad (onbetaald)

Voorzitter Vereniging Epidemiologie (onbetaald)"

Geen

Geen

Dr. A.A. Bouman, SON

Gepensioneerd (tot 1-9-2012 werkzaam als Klinisch chemicus bij het Vumc)

Geen

Geen

Geen

Drs. J.H. Scheffer, NVAB

Bedrijfsarts

Geen

Geen

Geen

Dr. M.M.E. van Rumste, gynaecoloog, NVOG

Gynaecoloog, Catherinaziekenhuis

Geen

Geen

Geen

Drs. M. Sijbom, huisarts, NHG

Huisarts

Geen

Geen

Geen

Dr. S.A.A van den Berg, klinisch chemicus, NVKC

Klinisch Chemicus, Erasmus MC

Geen

Geen

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door afgevaardigden van de patiëntenvereniging Schildklier Organisatie Nederland (SON). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de eerdere richtlijn (Richtlijn schildklierfunctiestoornissen, 2012) op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door middel van een schriftelijke invitational conference. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg en patiëntveiligheid.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De gespecificeerde zoekstrategieën zijn op te vragen bij het Kennisinstituut.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane - voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek; ACROBAT-NRS - voor observationeel onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

*in 2017 heeft het Dutch GRADE Network bepaald dat de voorkeursformulering voor de op een na hoogste gradering ‘redelijk’ is in plaats van ‘matig’

 

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode: GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008) en een generieke GRADE-methode voor vragen over bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE-methodiek toegepast: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE-criteria (startpunt hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (eindconclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een eindconclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van zorg. De module over organisatie van zorg wordt opgenomen in deel 2 van de richtlijn.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt)organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialist.

Volgende:
Jodiumgeïnduceerde hyperthyreoïdie