Pathologie - Vriescoupe-onderzoek

Beoordeeld: 30-09-2024

Uitgangsvraag

Wat is de rol van een peroperatieve vriescoupe bij patiënten met een (verdenking op) schildkliercarcinoom en bij verdenking op lymfekliermetastasen in regio VI?

Aanbeveling

Overweeg een peroperatieve vriescoupe te verrichten bij patiënten met een verdenking papillair schildkliercarcinoom (FNAC een Bethesda V) en de afweging gemaakt moet worden om een hemithyreoïdectomie uit te breiden naar een totale thyreoïdectomie.

Overweeg peroperatief een vriescoupe te verrichten bij een sterke verdenking op lymfkliermetastasen indien de uitkomst van de vriescoupe aanleiding geeft de operatieve strategie te wijzigen.

Zie af van een vriescoupe bij een verdenking op een folliculaire schildklierneoplasie of een oncocytair neoplasma.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Er heeft geen systematisch literatuuronderzoek plaatsgevonden om de samenvattingen van de literatuur inclusief GRADE beoordeling een update te geven. Een update van de literatuur en klinische praktijkervaring wordt hieronder beschreven.

Een adequate FNAC-diagnose behoeft geen additioneel vriescoupe-onderzoek gedurende de operatie en een folliculair schildkliercarcinoom kan niet worden vastgesteld op vriescoupe-onderzoek. Er is derhalve geen plaats voor vriescoupe-onderzoek bij primaire tumoren, tenzij de chirurg in overleg met de patholoog van mening is dat dit in verband met de verdere besluitvorming noodzakelijk is. Vriescoupe-onderzoek in sommige gevallen bij verdenking papillair schildkliercarcinoom of onderzoek van peroperatief verdachte lymfeklieren heeft wel additionele waarde. (11). Dit geldt in de situaties waarbij er op basis van de grootte of op basis van lymfkliermetastase de operatie uitgebreid zou worden van een hemithyreoïdectomie naar een totale thyreoïdectomie.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Een vriescoupe kan gedurende de operatie uitgevoerd worden bij patiënten bij wie dit voorafgaande aan de operatie is besproken. De consequenties van de uitslag van de vriescoupe zijn voorafgaande aan de operatie met de patiënt (en evt. hun verzorgers) besproken, zodat de voorkeuren van de patiënt (en evt. hun verzorgers) meegenomen kunnen worden tijdens de operatie.

Kosten (middelenbeslag)
n.v.t.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

n.v.t

Rationale van de aanbeveling:

De rol van een peroperatieve vriescoupe is beperkt. Het heeft de voorkeur om bij een verdenking papillair schildkliercarcinoom (FNAC een Bethesda V) preoperatief moleculaire diagnostiek te verrichten. Als dit niet mogelijk is, of niet conclusief bestaat er de mogelijkheid om per operatief een vriescoupe te verrichten mits dit de uitgebreidheid van de operatie beïnvloed dus als de laesie groter is dan 4 cm. Bij peroperatief klinisch gevonden en met vriescoupe bewezen lymfekliermetastasen kan de initiële risico classificatie veranderen, waardoor patiënt niet meer in aanmerking komt voor een de-escalerende behandeling van een laag risico schildklier carcinoom.

Goed gedifferentieerd folliculair schildkliercarcinoom en folliculair adenoom zijn cytologisch niet te onderscheiden. Bij deze laesies kan invasie alleen worden aangetoond of uitgesloten door uitgebreid onderzoek van de tumor/kapsel relatie op paraffine materiaal. Dus als er sprake is van een Bethesda IV is per operatief vriescoupe-onderzoek niet zinvol. (4)

Onderbouwing

Achtergrond

Bij de meeste noduli is een preoperatieve diagnose, benigne of maligne, middels FNAC mogelijk, waarna al dan niet chirurgische behandeling volgt. (1) Indien de FNAC verdacht is voor papillair schildcarcinoom (Bethesda V) kan pre-operatief moleculaire diagnostiek worden overwogen (zie module moleculaire diagnostiek). Als er geen moleculaire diagnostiek uitgevoerd kan worden of deze geen definitieve diagnose oplevert kan peroperatief vriescoupe worden overwogen teneinde direct de chirurgische procedure aan te passen. (1) (2) (3) Dit geldt alleen in de situatie waarin de diameter van de nodus groter is dan 4 cm en er geen lymfadenopathie is. Goed gedifferentieerd folliculair schildkliercarcinoom en folliculair adenoom zijn cytologisch niet te onderscheiden. Bij deze laesies kan invasie alleen worden aangetoond of uitgesloten door uitgebreid onderzoek van de tumor/kapsel relatie op paraffine materiaal. In deze gevallen Bethesda IV is vriescoupe-onderzoek derhalve niet gewenst. (4)

Conclusies

no GRADE

…

Deze conclusie is inhoudelijk onveranderd t.o.v. 2015:

Het is aangetoond dat indien er preoperatief een adequate FNAC procedure is verricht, het verrichten van vriescoupes tijdens schildklierchirurgie in de meeste gevallen geen extra informatie oplevert om de diagnose schildkliercarcinoom te bevestigen

Sources: Udelsman 2000 (7), Lumachi 2009 (4), Peng 2008 (5)

no GRADE

…

Deze conclusie is inhoudelijk onveranderd t.o.v. 2015:

Uitsluitend bij een Bethesda V verdenking op papillair schildkliercarcinoom (waarbij moleculaire diagnostiek geen duidelijkheid heeft gegeven), kan een vriescoupe meerwaarde hebben in het direct operatief beleid.

Sources: Moon 2009 (1), Haymart 2008 (12)

Samenvatting literatuur

De meningen in de literatuur zijn nog steeds verdeeld over de diagnostische winst en kosten-baten van peroperatief vriescoupe onderzoek bij schildkliernoduli. (4) Peng 2008, Grannan 2011 (5) (6)

Sinds de vorige richtlijn zijn enkele retrospectieve studies toegevoegd aan de al bestaande literatuur. (7) (8)

In een prospectieve studie van Udelsman (7) naar de waarde van vriescoupe onderzoek bij folliculaire laesies bleek vriescoupe-onderzoek niet informatief te zijn in 96,4% van de gevallen.
In de literatuur is men het grotendeels eens over het niet verrichten van vriescoupe-onderzoek bij folliculaire laesies. Lumachi onderzocht 210 patiënten met een schildklier nodus waarbij cytologie een folliculaire neoplasie suggereerde. Aanvullend vriescoupe-onderzoek had geen effect op de uiteindelijke operatieve procedure en heeft dus geen meerwaarde bij deze cytologische diagnose.
Moon et al (2009) (1) concluderen dat er wel een plaats is voor vriescoupe-onderzoek bij een cytologische uitslag ‘verdacht voor papillair schildkliercarcinoom’, waarbij dan peroperatief de chirurgische procedure kan worden uitgebreid van een hemi- naar een totale thyreoïdectomie. Zij zien echter geen reden voor vriescoupe-onderzoek als het echografische of peroperatieve beeld ook verdacht is voor een maligniteit. Ook Haymart (2008) (9) concludeert dat peroperatief vriescoupe-onderzoek een zinvol aanvullend onderzoek is bij een cytologische uitslag ‘verdacht voor papillair schildkliercarcinoom’. Zij onderzochten retrospectief 102 patiënten met een cytologische diagnose ‘papillair schildkliercarcinoom’ of ‘verdacht voor papillair schildkliercarcinoom’. In het eerste geval bleek vriescoupe onderzoek het beleid peroperatief niet te veranderen, terwijl in het tweede geval vriescoupe onderzoek een bijdrage leverde aan uiteindelijk optimale chirurgie.
In de studie van McHenry bleek het beleid tijdens de operatie na cytologie met interpreteerbaar beeld (adequate FNAC) slechts in 3% van de gevallen te veranderen door vriescoupe-onderzoek. Verlenging van OK- en anesthesietijden maken vriescoupe-onderzoek niet kosteneffectief.
In een meta-analyse van Peng (2008) (10) wordt eveneens geconcludeerd dat er geen meerwaarde is van vriescoupe onderzoek naast FNAC.
Antic (2013) (11) onderzocht retrospectief 704 patiënten met een schildkliercarcinoom meer waarde van vriescoupe-onderzoek naast cytologie. In 613 gevallen (87,1%) betrof het een papillair schildkliercarcinoom, waarbij cytologie diagnostisch of verdacht was geweest in 39,9% van de micropapillaire schildkliercarcinomen en in 75,8% van de papillaire schildkliercarcinomen. Vriescoupe was diagnostisch in respectievelijk 52,3% en 76,6%. In geen van de gevallen werd als gevolg van vriescoupe- onderzoek de chirurgische procedure gewijzigd. Zowel FNAC als vriescoupe-onderzoek waren diagnostisch niet van meerwaarde bij folliculaire carcinomen. Zij concluderen dat vriescoupe-onderzoek geen belangrijke rol hoort te hebben in de behandeling van schildklierlaesies. Er is wel een rol in het beoordelen van lymfeklieren voor het al dan niet aanwezig zijn van metastasen.

Zoeken en selecteren

Tijdens de richtlijnherziening in 2022/3 is er geen nieuwe systematische search uitgevoerd voor deze uitgangsvraag, omdat andere modules hoger zijn geprioriteerd. Derhalve is onderstaande literatuur samenvatting en bijbehorende conclusie niet aangepast. Deze literatuur is destijds niet beoordeeld middels GRADE. Om deze reden kan geen uitspraak worden gedaan over de bewijskracht. In de overwegingen vindt u een reflectie op de literatuur met medenemen van nieuwe artikelen uit 2015 – 2023. Daarnaast is het belangrijk dat er ook consensus is bereikt op basis van praktijkervaring.

Referenties

1 - Moon HJ. World J Surg 2009; 33: 950-957. The combined role of ultrasound and frozen section in surgical management of thyroid nodules read as suspicious for papillary thyroid carcinoma on fine needle aspiration biopsy: a retrospective study.
2 - Miller MC. Thyroid 2007; 6: 557. Intraoperative pathologic examination: cost-effectiveness and clinical value in atients with cytologic diagnosis of cellular follicular thyroid lesion.
3 - Lin J-H, Chiang F-Y, Lee K-W, Ho K-Y, Kuo W-R. The role of neck ultrasonography in thyroid cancer. Am J Otolaryngol. 2009;30(5):324-6. Locally advanced thyroid cancer: can CT help in prediction of extrathyroidal invasion to adjacent structures?
4 - Lumachi, FNA cytology and frozen section examination in atients with follicular lesions of the thyroid gland. Anticancer Res. 2009 Dec;29(12):5255-7.
5 - Peng Y. Diagn Cytopathol 2008; 36: 916-920. Meta-analysis. A meta-analysis of comparing fine-needle aspiration and frozen section for evaluating thyroid nodules.
6 - Grannan K, Snyder J, McDonough S, Engel A, Farnum J. Operative decision-making for follicular thyroid lesions: a community hospital system experience. The American surgeon. 2011; 77: 443-6.
7 - Udelsman R. Ann Surg 2001; 233: 716-722. Randomized prospective evaluation of frozen-section analysis for follicular neoplasms of the thyroid.
8 - McHenry CR. Am J Surg 1993; 166: 353. Influence of fine-needle aspiration biopsy and frozen section examination on the management of thyroid cancer.
9 - Hasney CP, Amedee RG. What is the appropriate extent of lateral neck dissection in the treatment of metastatic well- differentiated thyroid carcinoma? Laryngoscope. 2010 Sep;120(9):1716-7.
10 - Peng Y, Wang HH. A meta-analysis of comparing fine-needle aspiration and frozen section for evaluating thyroid nodules. Diagnostic cytopathology. 2008; 36: 916-20.
11 - Antic T, Taxy JB. Thyroid frozen section. Supplementary or unnecessary? Am J Surg pathol 2013; 37: 282-286
12 - Hassanain M, Wexler M. Conservative management of well-differentiated thyroid cancer. Can J Surg 53(2), 109-118 (2010).

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-09-2024

Laatst geautoriseerd : 30-09-2024

Geplande herbeoordeling : 30-09-2026

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Schildklier Organisatie Nederland

Algemene gegevens

De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (verdenking op) schildkliercarcinoom).

Expertisegroep

Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter), internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum, NIV.
Prof dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum, NIV.
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers, internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o., werkzaam bij SOON, Maastricht University.
Dr. G.S. Bleumink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate, NIV.
Dr. B. Havekes, internist-endocrinoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medisch Centrum Plus, NIV.
Drs. K.E. Broekman, internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
Dr. W. Zandee, internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
Dr. M. Snel, internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV.
Dr. K.M.A. Dreijerink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medische Centra, NIV.
Dr. J.P. de Boer, internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, NIV.
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis, NVvH.
Dr. T.M. van Ginhoven, chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVvH.
Prof dr. J. Morreau, patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVVP.
Dr. M. de Ridder, radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVRO.
Drs. H. Ahmad, radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVvR.
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand, klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVKC.
Prof. Dr. F.A. Verburg, nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVNG.
Dr. B. de Keizer, nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVNG.
Mw. M. Porrey, patiëntvertegenwoordiger, NFK/ Schildklierorganisatie Nederland.

Klankbordgroep

Mw. E. Schrama, patiëntvertegenwoordiger, Schildklier Organisatie Nederland.
Mw. C.C. van Zweeden- van Leeuwen, diëtist, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging van Diëtisten.

Met ondersteuning van

Drs. L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
MSc. F.A. Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf mei 2024).
Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Belangenverklaringen

De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.

Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Expertiselid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter)	internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum	"Bestuurlid Dutch Thyroid Cancer Group (vicevoorzitter) (onbetaald) Bestuurlid Dutch Thyroid Research Foundation (penningmeester) (onbetaald) Voorzitter Radboudumc Expertisecenter Schildkliercarcinoom en vertegenwoordiger van dit center in de ERN Rare Cancers en EndoERN (onbetaald). Associate Editor European Journal Endocrinology (onbetaald)"		Geen deelname adviesraden vanaf de start van de ontwikkeling van de richtlijn (vanaf start raamwerk).
Dr. W.E. Visser	internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum	-	-	Geen
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers	Internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o,	-	-	Geen
Dr. G.S. Bleumink	internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate	-	-	Geen
Dr. B. Havekes	Internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Maastricht	-	KWF subsidie E-Nose, hoofdaanvrager is Prof. dr. Nicole Bouvy (schildklierchirurg)	Geen
Drs. K.E. Broekman	Internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen	-	Lokale PI Libretto-531 studie	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. W. Zandee	internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen	-	Adviesraad Lilly (selpercatinib), uitbetaald aan onderzoeksrekening UMCG	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. M. Snel	Internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Secretaris van de Dutch Thyroid Cancer Group	-	Geen
Dr. K.M.A. Dreijerink	internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum	-	Advisory Board, Lilly, betaald, mbt selpercatinib als behandeling bij gemetastaseerd gedifferentieerd en medullair schildkliercarcinoom	Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3
Dr. J.P. de Boer,	Internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis	Advisory Board MSD Head and neck cancer	-	Geen
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen,	Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis	-	-	Geen
Dr. T.M. van Ginhoven	chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum	- Voorzitter regionale SchildklierNetwerk (onbetaald) - Secretaris Werkgroep Endocriene chirurgie NVVH (onbetaald) - Penningmeester Dutch Thyroid Study Group (onbetaald) - bestuurslid Dutch Hypo/hyper parathyroid Study Group (onbetaald)	-	Geen
Prof dr. J. Morreau	patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum	Adviseur Genome Scan BV Leiden	-	Geen
Dr. M. de Ridder	radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht	Lid algemeen bestuur NWHHT - onbetaald Lid bestuur UWHHT - onbetaald	-	Geen
Drs. H. Ahmad	radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	-	-	Geen
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand	klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum	trekker NVE commissie harmoniseren functietesten, tijdelijk betaald via SKMS gelden	-	Geen
Prof. Dr. F.A. Verburg	nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum	Algemeen directeur Cyclotron Rotterdam B.V. ; gedetacheerd vanuit Erasmus MC; management; 0,2 FTE, betaald"	Adviseur: GE healthcare (honoraria betaald aan werkgever) Spreker: AstraZenica (honoraria betaald aan werkgever), Sanofi (honoraria betaald aan werkgever. Slechts onderzoek als projectleider aangegeven KWF/Alpe d'Huzes: TFB PET/CT bij schildkliercarcinoom FDA: radionuclide beeldvorming Daniel den Hoedstichting
Dr. B. de Keizer	nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht	-	- Sentinel node imaging bij mondholte ca -FDG PET voor lymfeklierstadiering bij patiënten met klinisch negatieve hals -TFB PET voor schildklierkanker beeldvorming KIKA -MFBG PET-CT voor neuroblastoma beeldvorming HANART FONDS -Al op FDG PET- CT voor voorspellen van respons op immuun therapie bij patiënten met gemetastaseerd niercelkanker	Geen
Mw. M. Porrey	patiëntvertegenwoordiger	-	-	Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers voor de invitational conference en deelname in de expertisegroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de expertisegroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.

Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen

Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz

Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).

Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.

Module	Uitkomst raming	Toelichting
Module pathologie – vriescoupe-onderzoek	Geen substantiële financiële gevolgen	Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).

Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de expertisegroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met (verdenking op) goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IKNL, NAPA, DTCG, NVD, NVNG, NVVP, NVvR, NVRO, SON, NIV via een invitational conference. Een beknopt verslag hiervan is opgenomen onder bijlage.

De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens de invitational conference.

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.

Uitkomstmaten

Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Methode literatuursamenvatting

Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; het is mogelijk dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; er is een reële kans dat de conclusie klinisch relevant verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.

In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.

Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers
	Sterke aanbeveling	Zwakke (conditionele) aanbeveling
Voor patiënten	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet.	Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet.
Voor behandelaars	De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen.	Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren.
Voor beleidsmakers	De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid.	Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg (zoals centralisatie) worden behandeld in de module Organisatie van zorg.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Literatuur

Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.

Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.

Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.

Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.