Diagnostiek - Laboratoriumonderzoek
Uitgangsvraag
Welk laboratoriumonderzoek moet worden aangevraagd?
Aanbeveling
TSH
Bepaal bij iedere patiënt met een klinisch manifeste schildkliernodus de TSH [screen] concentratie. Een afwijkende TSH-concentratie vergt verdere evaluatie door een internist. Bij een onderdrukt TSH kan vrijwel altijd van FNAC worden afgezien indien de klinisch manifeste nodus een autonoom functionerende nodus is.
Calcitonine
Verricht niet routinematig een calcitonine bepaling bij patiënten met een klinisch manifeste schildkliernodus.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er heeft geen systematisch literatuuronderzoek plaatsgevonden om de samenvattingen van de literatuur inclusief GRADE beoordeling een update te geven. Een update van de literatuur en klinische praktijkervaring wordt hieronder beschreven.
TSH-bepaling moet bij elke patiënt met een schildkliernodus worden uitgevoerd: bij een verlaagde TSH-waarde met normaal of verhoogd Vrij T4 (FT4) is sprake van een primaire hyperthyreoïdie. Dit beïnvloedt de kans op maligniteit in de nodus en behoeft verdere evaluatie en behandeling door een internist. Bij patiënten met een toxische nodus bevestigd met scintigrafie, kan in vrijwel alle gevallen dan van FNAC worden afgezien, aangezien de kans op een maligniteit zeer laag is. Oudere studies vonden een prevalentie van schildkliercarcinomen zo laag als 0,34% bij patiënten met schildkliernoduli met een verhoogde uptake bij de scintigrafie bij een onderdrukt TSH (de zogenaamde toxische noduli) (Erdogan, 2003). Een recente meta-analyse liet zien dat andere studies een hogere prevalentie rapporteren (Lau, 2021). Echter, wordt de TSH-waarde slechts in twee van deze studies gerapporteerd en rapporteerde een minderheid van de studies dat het carcinoom daadwerkelijk in de toxische nodus werd gevonden. Vrijwel alle studies geïncludeerd in de meta-analyse hadden belangrijke methodologische beperkingen. Rekening houdend met deze beperkingen en het ontbreken van een methodologisch goed uitgevoerd prospectief onderzoek, kan wel geconcludeerd worden dat het risico op maligniteit significant lager is in toxische noduli dan in niet toxische noduli. Bij een verhoogd TSH [met normaal of verlaagd FT4] is ook verdere evaluatie en behandeling noodzakelijk.
In de huidige praktijk wordt de calcitoninebepaling preoperatief alleen uitgevoerd voor met name die patiënten bij wie geen duidelijke cytologische diagnose kan worden gesteld, of bij wie anderszins verdenking rijst op medullair schildkliercarcinoom (bijvoorbeeld door diarree, of door een onbegrepen CEA-stijging, MEN2). Het preoperatief diagnosticeren van een MTC heeft als voordeel dat men de biochemische work-up (uitsluiten synchrone hyperparathyreoïdie of aanwezigheid van een feochromocytoom) kan vervolmaken. Ook kan primair de juiste operatieve strategie worden uitgevoerd (veelal een totale thyreoïdectomie inclusief centrale halsklierdissectie beiderzijds) in een level 1 centrum. Bij de meerderheid van de schildkliernoduli heeft calcitonine bepaling geen toegevoegde waarde.
De huidige aanbeveling is gewijzigd t.o.v. de richtlijn uit 2015, zodat deze beter aansluit op de gewijzigde uitgangsvraag en op basis van praktijkervaring. Inhoudelijk is de aanbeveling niet gewijzigd.
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Voor de patiënt is een doelmatige inzet van de calcitonine bepaling en het preoperatief stellen van de juiste diagnose van belang, zodat zo min mogelijk benigne noduli worden geopereerd en de operatie zo beperkt mogelijk kan blijven. Tevens van belang voor patiënten zijn het zo mogelijk voorkomen van hypothyreoïdie en juiste behandeling van schildklierfunctiestoornissen.
Kosten (middelenbeslag)
Gezien de lage prevalentie van medullair schildkliercarcinoom, wordt routinematige bepaling van calcitonine bij de work-up van elke klinische manifeste schildkliernodus in de Nederlandse situatie niet als kosteneffectief beschouwd.
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Calcitonine en TSH [screen] kan door ieder ziekenhuis worden aangevraagd. TSH [screen]: wil zeggen dat bij een afwijkend TSH direct een FT4 wordt bepaald en weergegeven in de uitslag. De werkgroep voorziet geen belemmerende factoren. Implementatie is niet nodig aangezien het reeds geïmplementeerd is in alle ziekenhuizen.
Rationale van de aanbeveling:
In ieder ziekenhuis is TSH [screen] te bepalen. Het is een goedkope bepaling en reeds geïmplementeerd in alle ziekenhuizen. Bepaling van de TSH-concentratie kan onnodige interventie voorkomen bij onderdrukte TSH-productie. Daarnaast heeft het consequenties voor de behandeling van een eventueel bestaande schildklierfunctiestoornis.
Door de lage prevalentie van medullair schildkliercarcinoom is de positief voorspellende waarde van calcitonine bij schildkliernoduli laag en is deze bepaling niet kosteneffectief.
Onderbouwing
Achtergrond
De aanwezigheid van primaire hyperthyreoïdie beïnvloedt de kans op maligniteit in de nodus en heeft consequenties voor de behandeling. Daarom dient altijd de schildklierfunctie te worden bepaald.
Het medullair schildkliercarcinoom is een zeldzame aandoening. De prevalentie hiervan bij patiënten met een palpabel nodulaire schildklierziekte varieert tussen de 0.11-0.85%, met een gemiddelde van 0.26% (1) (2) (3) (4) (5). Bij patiënten met een schilkliernodus is de calcitoninebepaling superieur ten opzichte van FNAC om de diagnose medullair schildkliercarcinoom te stellen, aangezien FNAC in 10 tot 30% van de gevallen de diagnose mist (6) (7) (8). Gezien het feit dat FNAC niet alleen voor het vaststellen van medullair schildkliercarcinoom wordt toegepast maar ook voor andere maligniteiten zal de calcitonine bepaling de cytologische punctie nooit kunnen vervangen.
Het huidige beleid is om de calcitoninebepaling preoperatief te doen voor met name die patiënten bij wie geen duidelijke cytologische diagnose kan worden gesteld, of bij wie anderszins verdenking rijst (bijvoorbeeld door diarree, of door een onbegrepen stijging van het Carcino embryonaal antigeen (CEA).
Calcitonine kan als monomeer, dimeer of multimeer circuleren in de bloedbaan. Meetmethoden maken gebruik van monoclonale of polyclonale antistoffen die wisselend gevoelig zijn voor deze vormen. Er is geen duidelijke standaardisatie van calcitonine assays. In de literatuur bestaat geen overeenstemming over de grenswaarde van een verhoogd basaal serum calcitonine. Bij een grenswaarde van 10 pg/ml voor basaal calcitonine is de sensitiviteit bijna 100%, in combinatie met een specificiteit van ongeveer 97,5% (1).
Conclusies
|
no GRADE |
Conclusies gebaseerd op oude richtlijn, nieuwe literatuur wordt beschreven in de overwegingen.
Calcitonine Het is aangetoond dat de diagnose medullair schildkliercarcinoom regelmatig wordt gemist bij preoperatieve routinediagnostiek zoals FNAC, hetgeen kan leiden tot onderbehandeling en daarmee tot minder goede prognose.
Sources: Pacini (10), Nicolli (2), Elisei ( 9) |
|
no GRADE |
Conclusies gebaseerd op oude richtlijn, nieuwe literatuur wordt beschreven in de overwegingen.
Calcitonine Het is aangetoond dat het bepalen van het serum calcitonine een sensitieve en specifieke test is voor de diagnose van medullair schildkliercarcinoom, echter de positieve voorspellende waarde bij patiënten met een schildkliernodus is beperkt door de lage prevalentie van het medullair schildkliercarcinoom.
Sources: Niccoli (2), Verbeek Pacini (10), Elisei (24), Cheung 2008 (23) |
Samenvatting literatuur
Onderbouwing
Bij routinescreening wordt bij 275 van iedere 10.000 patiënten een afwijkend calcitonine gevonden, waarvan 26 een medullair schildkliercarcinoom (MTC) zouden hebben en derhalve 249 patiënten een fout-positieve test. Bij de patiënten met een normaal basaal calcitonine zou geen gemist MTC voorkomen. Gezien de lage prevalentie is de positief voorspellende waarde slechts 10%; van alle patiënten met een verhoogd calcitonine heeft maar 10% een medullair schildkliercarcinoom.
Een fout-positieve verhoging is beschreven bij met name benigne C-cel hyperplasie, gedifferentieerd schildkliercarcinoom en bij niet-nodulaire schildklierziekte. (16) Daarnaast is een verhoogd calcitonine beschreven bij patiënten met nierfunctiestoornissen [Borchhard, 2006 (17)], en bij gebruik van protonpompremmers [Vitale, 2002 (18)]. Heterofiele antistoffen kunnen in 1,3% van de patiënten met schildkliernoduli verhoogde calcitonines geven [Giovanella, 2011 (19)]. In geval van infecties met sterk verhoogde procalcitonine waardes kunnen met sommige methodes foutief verhoogde calcitoninewaardes worden gevonden [Uhrova, 2011 (20)]. Een stimulatietest met pentagastrine kan bij licht verhoogde basale waarden van het serum calcitonine de specificiteit van de test verhogen. Echter zal nog steeds bijna de helft van de patiënten met een positieve stimulatietest geen medullair schildkliercarcinoom hebben. Daarnaast is pentagastrine in veel landen niet verkrijgbaar.
Een ander punt van aandacht is de mogelijke detectie van klinisch irrelevante micro- medullair schildkliercarcinomen. Diverse studies laten zien dat de routine calcitoninebepaling het aandeel patiënten met een stadium 1 tumor aanzienlijk laat toenemen. Dit kan komen door de vroegere detectie van de tumoren. De leeftijd van de door routinematige calcitonine bepaling gedetecteerde patiënten met medullair schildkliercarcinoom is echter niet lager dan van patiënten met medullair schildkliercarcinoom die gedetecteerd zijn zonder routinetest. Mogelijk bestaat een gedeelte van de door de calcitoninetest opgespoorde patiënten met medullair schildkliercarcinoom uit oudere patiënten waarbij het medullair schildkliercarcinoom zich anders nooit gemanifesteerd zou hebben [Elisei 2004, Karga 2011, Valle 2011 (4) (21) (22)]. In 2008 is een hypothetisch model geëvalueerd [Cheung 2008 (23)]. Hieruit bleek dat de routine calcitoninebepaling een vergelijkbare kosteneffectiviteit heeft als mammografie. De in dit model gebruikte waarden ten aanzien van prevalentie van medullair schildkliercarcinoom zijn echter aanzienlijk hoger dan blijkt uit een systematische analyse van de literatuur. Gezien het feit dat de prevalentie een erg belangrijke parameter was voor de kosteneffectiviteit, lijkt in een populatie met een lage prevalentie de routinematige bepaling van calcitonine vooralsnog niet effectief.
Zoeken en selecteren
Tijdens de richtlijn herziening in 2023 is er geen nieuwe systematische search uitgevoerd voor deze uitgangsvraag, omdat andere modules hoger zijn geprioriteerd. Derhalve is onderstaande literatuur samenvatting en bijbehorende conclusie niet aangepast. Deze literatuur is destijds niet beoordeeld middels GRADE. Om deze reden kan er geen uitspraak worden gedaan over de bewijskracht. In de overwegingen vindt u een reflectie op de literatuur met medenemen van nieuwe artikelen uit 2015 – 2023. Daarnaast is het belangrijk dat er ook consensus is bereikt op basis van praktijkervaring.
Referenties
- 1 - Verbeek HHG, de Groot JWB, Sluiter WJ et al. Calcitonin testing for detection of medullary thyroid cancer in patients with thyroid nodules (Protocol). Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10. Art. No.: CD010159. DOI: 10.1002/14651858.CD010159.
- 2 - Niccoli P, Wion-Barbot N, Caron P, Henry JF, de MC, Saint Andre JP, et al. Interest of routine measurement of serum calcitonin: study in a large series of thyroidectomized patients. The French Medullary Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1997 Feb+ADs-82(2):338-41.
- 3 - Vierhapper H, Niederle B, Bieglmayer C, Kaserer K, Baumgartner-Parzer S. Early diagnosis and curative therapy of medullary thyroid carcinoma by routine measurement of serum calcitonin in patients with thyroid disorders. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2005; 15: 1267-72. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16356091
- 4 - Elisei R, Vivaldi A, Agate L, Molinaro E, Nencetti C, Grasso L, et al. Low specificity of blood thyroglobulin messenger ribonucleic acid assay prevents its use in the follow-up of differentiated thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 2004 Jan+ADs-89(1):33-9.
- 5 - Schneider TC, Abdulrahman RM, Corssmit EP et al. Long-term analysis of the efficacy and tolerability of sorafenib in advanced radio-iodine refractory differentiated thyroid carcinoma: final results of a phase II trial. Eur J Endocrinol. 2012 Nov;167(5):643-50. doi: 10.1530/EJE-12-0405. Epub 2012 Aug 23. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22918300
- 6 - Bugalho MJ, Santos JR, Sobrinho L. Preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma: fine needle aspiration cytology as compared with serum calcitonin measurement. Journal of surgical oncology. 2005; 91: 56-60. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15999359
- 7 - Chang TC, Wu SL, Hsiao YL. Medullary thyroid carcinoma: pitfalls in diagnosis by fine needle aspiration cytology and relationship of cytomorphology to RET proto-oncogene mutations. Acta cytologica. 2005; 49: 477-82. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16334022
- 8 - Papaparaskeva K, Nagel H, Droese M. Cytologic diagnosis of medullary carcinoma of the thyroid gland. Diagnostic cytopathology. 2000; 22: 351-8. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10820528
- 9 - Elisei R, Bottici V, Luchetti F, Di CG, Romei C, Grasso L, et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab 2004 Jan+ADs-89(1):163-8.
- 10 - Pacini F, Fontanelli M, Fugazzola L, Elisei R, Romei C, Di CG, et al. Routine measurement of serum calcitonin in nodular thyroid diseases allows the preoperative diagnosis of unsuspected sporadic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1994 Apr+ADs-78(4):826-9.
- 11 - Hahm JR, Lee MS, Min YK, Lee MK, Kim KW, Nam SJ, et al. Routine measurement of serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid diseases. Thyroid 2001 Jan+ADs-11(1):73-80.
- 12 - Vierhapper H, Raber W, Bieglmayer C, Kaserer K, Weinhausl A, Niederle B. Routine measurement of plasma calcitonin in nodular thyroid diseases. J Clin Endocrinol Metab 1997 May+ADs-82(5):1589-93.
- 13 - Ozgen AG, Hamulu F, Bayraktar F, Yilmaz C, Tuzun M, Yetkin E, et al. Evaluation of routine basal serum calcitonin measurement for early diagnosis of medullary thyroid carcinoma in seven hundred seventy-three patients with nodular goiter. Thyroid 1999 Jun+ADs-9(6):579-82.
- 14 - Iacobone M, Niccoli-Sire P, Sebag F, De Micco C, Henry JF. Can sporadic medullary thyroid carcinoma be biochemically predicted? Prospective analysis of 66 operated patients with elevated serum calcitonin levels. World J Surg 2002 Aug+ADs-26(8):886-90.
- 15 - Karanikas G, Moameni A, Poetzi C, Zettinig G, Kaserer K, Bieglmayer C, et al. Frequency and relevance of elevated calcitonin levels in patients with neoplastic and nonneoplastic thyroid disease and in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab 2004 Feb+ADs-89(2):515-9.
- 16 - Schuetz M, Beheshti M, Oezer S, Novotny C, Paul M, Hofmann A, et al. Calcitonin measurements for early detection of medullary thyroid carcinoma or its premalignant conditions in Hashimoto\'s thyroiditis. Anticancer Res 2006 Jan+ADs- 26(1B):723-7.
- 17 - Borchhardt KA, Heinzl H, Gessl A et al. Calcitonin concentrations in patiënts with chronic kidney disease and medullary thyroid carcinoma or c-cell hyperplasia. Kidney Int. 2006 Dec;70(11):2014-20. Epub 2006 Oct 18. #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17051143
- 18 - Vitale G, Ciccarelli A, Caraglia M et al. Comparison of two provocative tests for calcitonin inmedullary thyroid carcinoma: omeprazole vs pentagastrin. Clin Chem. 2002 Sep;48(9):1505-10. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12194927
- 19 - Giovanella L, Suriano S. Spurious hypercalcitoninemia and heterophilic antibodies in patiënts with thyroid nodules. Head Neck. 2011 Jan;33(1):95-7. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20848426
- 20 - Uhrova J, Brodska H, Vanickova Z et al. Procalcitonin interference in an immunometric calcitonin assay. Scand J Clin Lab Invest. 2011 Apr;71(2):157-62. Epub 2011 Jan 19. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21247267
- 21 - Karga H, Giagourta I, Papaioannou G, Doumouchtsis K, Polymeris A, Thanou S, et al. Changes in risk factors and Tumor Node Metastasis stage of sporadic medullary thyroid carcinoma over 41 years, before and after the routine measurements of serum calcitonin. Metabolism: clinical and experimental. 2011; 60: 604-8. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20667564
- 22 - Stiggelbout AM, Van der Weijden T, De Wit MP, Frosch D, Legare F, Montori VM, et al. Shared decision making: really putting patients at the centre of healthcare. Bmj. 2012; 344: e256. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22286508
- 23 - Cheung K, Roman SA, Wang TS, Walker HD, Sosa JA. Calcitonin measurement in the evaluation of thyroid nodules in the United States: a cost-effectiveness and decision analysis. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2008; 93: 2173-80. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18364376
- 24 - Werga P, Wallin G, Skoog L, Hamberger B. Expanding role of fine-needle aspiration cytology in thyroid diagnosis and management. World J Surg 2000 Aug+ADs-24(8):907-12.
- Erdoğan MF, Anil C, Ozer D, Kamel N, Erdoğan G. Is it useful to routinely biopsy hot nodules in iodine deficient areas? J Endocrinol Invest. 2003 Feb;26(2):128-31. doi: 10.1007/BF03345140. PMID: 12739739.
- Lau LW, Ghaznavi S, Frolkis AD, Stephenson A, Robertson HL, Rabi DM, Paschke R. Malignancy risk of hyperfunctioning thyroid nodules compared with non-toxic nodules: systematic review and a meta-analysis. Thyroid Res. 2021 Feb 25;14(1):3. doi: 10.1186/s13044-021-00094-1. PMID: 33632297; PMCID: PMC7905613.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-09-2024
Laatst geautoriseerd : 30-09-2024
Geplande herbeoordeling : 30-09-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (verdenking op) schildkliercarcinoom).
Expertisegroep
- Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter), internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum, NIV.
- Prof dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum, NIV.
- Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers, internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o., werkzaam bij SOON, Maastricht University.
- Dr. G.S. Bleumink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate, NIV.
- Dr. B. Havekes, internist-endocrinoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medisch Centrum Plus, NIV.
- Drs. K.E. Broekman, internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
- Dr. W. Zandee, internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
- Dr. M. Snel, internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV.
- Dr. K.M.A. Dreijerink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medische Centra, NIV.
- Dr. J.P. de Boer, internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, NIV.
- Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis, NVvH.
- Dr. T.M. van Ginhoven, chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVvH.
- Prof dr. J. Morreau, patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVVP.
- Dr. M. de Ridder, radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVRO.
- Drs. H. Ahmad, radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVvR.
- Dr. ir. J.J.G. Hillebrand, klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVKC.
- Prof. Dr. F.A. Verburg, nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVNG.
- Dr. B. de Keizer, nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVNG.
- Mw. M. Porrey, patiëntvertegenwoordiger, NFK/ Schildklierorganisatie Nederland.
Klankbordgroep
- Mw. E. Schrama, patiëntvertegenwoordiger, Schildklier Organisatie Nederland.
- Mw. C.C. van Zweeden- van Leeuwen, diëtist, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging van Diëtisten.
Met ondersteuning van
- Drs. L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- MSc. F.A. Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf mei 2024).
- Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Expertiselid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter) |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum |
"Bestuurlid Dutch Thyroid Cancer Group (vicevoorzitter) (onbetaald) Bestuurlid Dutch Thyroid Research Foundation (penningmeester) (onbetaald) Voorzitter Radboudumc Expertisecenter Schildkliercarcinoom en vertegenwoordiger van dit center in de ERN Rare Cancers en EndoERN (onbetaald). Associate Editor European Journal Endocrinology (onbetaald)" |
|
Geen deelname adviesraden vanaf de start van de ontwikkeling van de richtlijn (vanaf start raamwerk). |
|
Dr. W.E. Visser |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum |
- |
- |
Geen |
|
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers |
Internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o, |
- |
- |
Geen |
|
Dr. G.S. Bleumink |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate |
- |
- |
Geen |
|
Dr. B. Havekes |
Internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Maastricht |
- |
KWF subsidie E-Nose, hoofdaanvrager is Prof. dr. Nicole Bouvy (schildklierchirurg) |
Geen |
|
Drs. K.E. Broekman |
Internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen |
- |
Lokale PI Libretto-531 studie |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. W. Zandee |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen |
- |
Adviesraad Lilly (selpercatinib), uitbetaald aan onderzoeksrekening UMCG |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. M. Snel |
Internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum |
Secretaris van de Dutch Thyroid Cancer Group |
- |
Geen |
|
Dr. K.M.A. Dreijerink |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum |
- |
Advisory Board, Lilly, betaald, mbt selpercatinib als behandeling bij gemetastaseerd gedifferentieerd en medullair schildkliercarcinoom |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. J.P. de Boer, |
Internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
Advisory Board MSD Head and neck cancer |
- |
Geen |
|
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, |
Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis |
- |
- |
Geen |
|
Dr. T.M. van Ginhoven |
chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum |
- Voorzitter regionale SchildklierNetwerk (onbetaald) - Secretaris Werkgroep Endocriene chirurgie NVVH (onbetaald) - Penningmeester Dutch Thyroid Study Group (onbetaald) - bestuurslid Dutch Hypo/hyper parathyroid Study Group (onbetaald) |
- |
Geen |
|
Prof dr. J. Morreau |
patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum |
Adviseur Genome Scan BV Leiden |
- |
Geen |
|
Dr. M. de Ridder |
radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht |
Lid algemeen bestuur NWHHT - onbetaald Lid bestuur UWHHT - onbetaald |
- |
Geen |
|
Drs. H. Ahmad |
radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum |
- |
- |
Geen |
|
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand |
klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum |
trekker NVE commissie harmoniseren functietesten, tijdelijk betaald via SKMS gelden |
- |
Geen |
|
Prof. Dr. F.A. Verburg |
nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum |
Algemeen directeur Cyclotron Rotterdam B.V. ; gedetacheerd vanuit Erasmus MC; management; 0,2 FTE, betaald" |
Adviseur: GE healthcare (honoraria betaald aan werkgever) Spreker: AstraZenica (honoraria betaald aan werkgever), Sanofi (honoraria betaald aan werkgever. KWF/Alpe d'Huzes: TFB PET/CT bij schildkliercarcinoom FDA: radionuclide beeldvorming Daniel den Hoedstichting |
|
|
Dr. B. de Keizer |
nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht |
- |
- Sentinel node imaging bij mondholte ca -FDG PET voor lymfeklierstadiering bij patiënten met klinisch negatieve hals -TFB PET voor schildklierkanker beeldvorming KIKA -MFBG PET-CT voor neuroblastoma beeldvorming HANART FONDS -Al op FDG PET- CT voor voorspellen van respons op immuun therapie bij patiënten met gemetastaseerd niercelkanker |
Geen |
|
Mw. M. Porrey |
patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers voor de invitational conference en deelname in de expertisegroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de expertisegroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module diagnostiek – laboratoriumonderzoek |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Hoewel uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) breed toepasbaar zijn (5.000-40.000 patiënten), volgt ook uit de toetsing het geen nieuwe manier van zorgverlening of andere organisatie van zorgverlening betreft. Er worden daarom geen substantiële financiële gevolgen verwacht. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de expertisegroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met (verdenking op) goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IKNL, NAPA, DTCG, NVD, NVNG, NVVP, NVvR, NVRO, SON, NIV via een invitational conference. Een beknopt verslag hiervan is opgenomen onder bijlage.
De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens de invitational conference.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg (zoals centralisatie) worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.