Behandeling recidief/metastasen - Aanvullende behandelmodaliteiten
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van doelgerichte therapie bij patiënten met jodium refractair schildkliercarcinoom en metastasen op afstand?
Aanbeveling
1. Weeg het moment van starten van systemische behandeling goed af met de patiënt. Ook bij symptomatische progressie dient eerst afgewogen te worden of een lokale behandeling (radiotherapie of chirurgie) mogelijk is om de klachten te bestrijden.
2. Overweeg behandeling met sorafenib (als eerstelijnsbehandeling) en lenvatinib (als eerste- en tweedelijnsbehandeling), waarbij gezien de hogere responskans en de grotere verlenging van de mediane PFS ten opzichte van placebo de voorkeur uitgaat naar behandeling met lenvatinib. Bij progressie kan behandeling met cabozantinib overwogen worden.
3. Overweeg bij progressie op eerstelijnsbehandeling moleculaire diagnostiek naar RET-fusie, NTRK-fusie en BRAF-mutatie, om zo doelgerichte therapie te kunnen geven.
4. Monitor nauwgezet de toxiciteit tijdens systemische behandeling, en stel zo nodig de behandeling bij met dosisreducties of een therapiepauze (‘drug holiday’).
5. Doelgerichte therapie dient in een referentiecentrum te worden gegeven door of in samenwerking met de internist-oncoloog.
Overwegingen
Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs
Er is literatuuronderzoek verricht naar de verschillen in klinische uitkomsten tussen behandeling met doelgerichte therapie versus placebo bij patiënten met schildkliercarcinoom en metastasen op afstand. Tot en met 16 juni 2022 werden er 3 gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs) gevonden en 1 langere termijn follow-up studie (n=593 in de interventiegroep en n=403 in de controlegroep). Eén RCT onderzocht het middel sorafenib, één RCT en de langere termijn follow-up studie onderzochten het middel lenvatinib (in dezelfde studiepopulatie), een andere RCT onderzocht het middel cabozantinib. Eind 2022 is er een update van één van de RCTs gepubliceerd (Brose, 2022). Deze resultaten zijn toegevoegd in de samenvatting van de literatuur. Deze update heeft geen consequenties voor de conclusies van de samenvatting van de literatuur.
De cruciale uitkomstmaten voor de besluitvorming waren kwaliteit van leven en (progressie-vrije) overleving. Doordat de studies verschillende middelen onderzochten, was het niet mogelijk om de uitkomsten te combineren en tot een overkoepelende literatuurconclusie te komen. De conclusies zijn geschreven voor elk middel.
Er werden alleen gerandomiseerde en gecontroleerde trials geïncludeerd in de analyse, waardoor de kwaliteit van bewijs initieel hoog was. Omdat de follow-up tijd van de RCTs relatief kort is, met een mogelijk risico op vertekening van de studieresultaten (risk of bias) bij de uitkomstmaten, werd de kwaliteit van het bewijs waar nodig naar beneden bijgesteld. Daarnaast waren de studiepopulaties van de RCTs relatief klein en er was mede hierdoor een grote spreiding van het betrouwbaarheidsinterval rondom de puntschatter van de uitkomstmaat (imprecision), waardoor de kwaliteit van dit bewijs ook naar beneden werd bijgesteld.
De studies laten zien dat de mediane tijd tot progressie van ziekte langer is in de interventiegroep ten opzichte van de placebogroep voor alle middelen. De gevonden verschillen voor deze cruciale uitkomstmaat zijn klinisch relevant, maar worden gegradeerd met een lage bewijskracht.
De studies laten zien dat het aantal behandel-gerelateerde ernstige bijwerkingen vaker wordt gerapporteerd in de interventiegroep in vergelijking met de controlegroep. De gevonden verschillen voor deze belangrijke uitkomstmaat zijn niet klinisch relevant. De literatuur wordt gegradeerd met een lage bewijskracht voor de middelen sorafenib, cabozantinib en lenvatinib.
De studies laten zien dat het aantal behandel-gerelateerde bijwerkingen vaker wordt gerapporteerd in de interventiegroep in vergelijking met de controlegroep. De gevonden verschillen voor deze belangrijke uitkomstmaat zijn klinisch relevant en worden gegradeerd met een lage bewijskracht voor alle 3 de middelen.
De studies laten zien dat de responskans op de behandeling groter is in de interventiegroepen in vergelijking met de placebogroepen voor alle middelen. De gevonden verschillen voor deze belangrijke uitkomstmaat zijn alleen klinisch relevant voor lenvatinib en worden gegradeerd met een matige bewijskracht.
De overall bewijskracht is ‘laag’. Dit is gebaseerd op de laagste bewijskracht van de cruciale uitkomstmaat. Noot: er zijn geen resultaten bekend voor de cruciale uitkomstmaat kwaliteit van leven.
Voor geen van bovenstaande middelen is overall survival winst aangetoond. Vanwege cross-over in de besproken RCTs is deze uitkomstmaat moeilijk te analyseren. Echter sorafenib (als eerstelijnsbehandeling), lenvatinib (als eerste- of tweedelijnsbehandeling) en cabozantinib (als tweede- of derdelijnsbehandeling) hebben wel een verlenging van de mediane PFS ten opzichte van placebo laten zien. Deze middelen zijn niet zonder toxiciteit, waarbij gezien de vaak lange behandelduur ook bijwerkingen die volgens de CTCAE-gradering van lage graad zijn een belangrijke invloed kunnen hebben op de kwaliteit van leven. Indien een lokale behandeling niet mogelijk is en er een indicatie is voor systemische behandeling zal er een patiënt specifieke keuze gemaakt moeten worden, waarbij ook de comorbiditeit van de patiënt meegewogen dient te worden. Hierbij is het essentieel dat patiënten adequaat worden vervolgd, waarbij de systemische behandeling zo nodig wordt bijgesteld en de voorkomende toxiciteit wordt behandeld.
Relatieve contra-indicaties voor lenvatinib zijn: een slechte cardiale functie en/of recent myocardinfarct, slecht instelbare hypertensie, slechte wondgenezing, colitis, diverticulitis, darmperforatie of recente darmchirurgie in de voorgeschiedenis, tumor uitbreiding in trachea, grote vaten en oesofagus, hemoptoe of gebruik van anti-coagulantia en een lage BMI (18-21 kg/m2). Relatieve contra-indicaties voor sorafenib zijn een myocardinfarct en ischaemie, slecht instelbare hypertensie, tumor uitbreiding in trachea, grote vaten en oesofagus. Relatieve contra-indicaties voor cabozantinib zijn: slecht instelbare hypertensie, tumor uitbreiding in trachea, grote vaten en oesofagus, acuut myocardinfarct of enige andere klinisch significante arteriële trombo-embolische complicatie, hemoptoë.
Andere middelen:
Naast de benoemde middelen in de samenvatting van de literatuur zijn er ook andere middelen die kunnen worden ingezet als doelgerichte therapie. Van deze middelen zijn tot op heden geen placebo-gecontroleerde studies gepubliceerd. Om deze reden zijn deze middelen niet beschreven in de samenvatting van de literatuur (niet te beoordelen middels GRADE). Op basis van de niet placebo-gecontroleerde studies die wel zijn gepubliceerd wil de werkgroep graag een overzicht gegeven van deze middelen met bijbehorende gegevens over effectiviteit en veiligheid. De hieronder genoemde middelen kunnen bij publicatie van deze richtlijn alleen worden voorgeschreven in studieverband.
Hoewel er op dit moment geen gepubliceerde fase 3 data beschikbaar is, wordt in de Europese richtlijn aanbevolen om bij jodium refractair gevorderd of gemetastaseerd schildkliercarcinoom onderzoek te doen naar de aanwezigheid van RET-fusies, NTRK-fusies en BRAF-mutaties (Filetti, 2022). In de onder regie van het Zorginstituut opgestelde KNT-lijst (lijst 'klinisch noodzakelijke targets') schildkliercarcinoom wordt onderzoek naar RET-fusie en NTRK-fusie aanbevolen.
Bij aanwezigheid van een RET-fusie (beschreven in 6-20% bij papillair schildkliercarcinoom) is er een RET-specifieke tyrosine-kinase remmer in Europa geregistreerd voor behandeling in de eerste lijn of na therapie met sorafenib of lenvatinib.
Selpercatinib is onderzocht in een fase I/II studie waarin 19 patiënten met RET-fusie positief ‘differentiated thyroid cancer (DTC)’ zijn behandeld met selpercatinib in een dosis van 160mg tweemaal per dag (Wirth, 2020). De responskans was 79% in dit studiecohort. De mediane responsduur was niet bereikt, geschat 71% van de responsen hield tenminste 1 jaar aan. De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren droge mond, vermoeidheid, hypertensie, transaminasestijging en perifeer oedeem. De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde graad 3-4 bijwerkingen waren hypertensie en transaminasestijging.
In Europa zijn twee NTRK-specifieke tyrosine-kinase remmers geregistreerd, die bij aanwezigheid van een NTRK-fusie (beschreven in 2-7% bij papillair schildkliercarcinoom) kunnen worden gegeven. Voor beide middelen zijn niet-vergelijkende fase I/II studies gepubliceerd (Doebele, 2020; Drilon, 2018).
Entrectinib is onderzocht in 13 patiënten met een NTRK-fusie positief DTC. De responskans was 54 % en de mediane responsduur was 13.2 maanden. De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren smaakveranderingen 35,2%, diarree 31,1%, moeheid 27,5% en gewichtstoename 27,5%. (Bazhenova, 2021).
In een gepoolde analyse van drie fase 1-2 studies naar het effect van behandeling met Larotrectinib bij NTRK-fusie positieve tumoren, zijn de resultaten gerapporteerd van 24 patiënten met een NTRK-fusie positief DTC. De responskans in dit cohort was 79% en de mediane responsduur werd niet bereikt, het 95% betrouwbaarheidsinterval voor de responsduur was 14.8-NE (niet evalueerbaar). De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde graad 3-4 bijwerkingen (<3%) waren moeheid, spierpijn, leverproefstoornissen, anemie, neutropenie en lymfopenie (Hong, 2020)
Indien een BRAF V600E mutatie wordt aangetoond (beschreven tot 60% bij ‘papillary thyroid cancer’), kan gekozen worden voor een behandeling met een specifieke BRAF-remmer, al dan niet in combinatie met een MEK-remmer. Er is in Europa geen registratie voor deze middelen voor de behandeling van DTC.
De combinatie van dabrafenib en trametinib is onderzocht in 27 patiënten met een BRAF-mutatie positief DTC, in een gerandomiseerde fase II studie waarin ook 26 patiënten met een BRAF-mutatie positief DTC werden behandeld met dabrafenib monotherapie. De responskans voor dabrafenib/trametinib was 45% en de mediane responsduur was 15.6 maanden. Voor dabrafenib monotherapie was de responskans 38% en de mediane responsduur 13.3 maanden. De meest voorkomende bijwerkingen van dabrafenib/trametinib zijn koorts, hoofdpijn, gewrichtspijn en vermoeidheid (Shah 2017).
In een andere gerandomiseerde fase 2 studie werden 27 patiënten behandeld met dabrafenib/trametinib en 26 met dabrafenib monotherapie. De responskans voor dabrafenib/trametinib was 30% met een mediane responsduur van 24.5 maanden. Voor dabrafenib monotherapie was de responskans 35% met een mediane responsduur van 18.3 maanden (Busdaidy, 2022).
Behandeling met de BRAF-remmer vemurafenib is onderzocht in 51 patiënten met een BRAF-mutatie positief DTC. De responskans was 39% en de mediane responsduur was 18.2 maanden. De meest voorkomende aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren plaveiselcelcarcinoom van de huid (27%), leverproefstoornissen (14%) en lymfopenie (8%) (Brose, 2016).
Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)
Omdat gemetastaseerd gedifferentieerd schildkliercarcinoom een langdurig beloop kan hebben, en er ook bij progressie van ziekte niet altijd sprake hoeft te zijn van klinische symptomen, is het van groot belang het moment van starten van systemische behandeling goed af te wegen met de patiënt. Systemische behandeling heeft bijwerkingen en vergt frequente ziekenhuisbezoeken. Ook bij symptomatische progressie dient daarom eerst afgewogen te worden of een lokale behandeling (radiotherapie of chirurgie) mogelijk is om de klachten te bestrijden.
Indien er sprake is van een indicatie voor systemische behandeling dan staat de wens van de patiënt centraal, naast eventuele contra-indicaties voor een behandeling met een van de besproken middelen. Wanneer een behandeling gestart is, is het van groot belang de bijwerkingen goed te monitoren en te behandelen, zo nodig met dosisreducties of een behandelpauze (‘drug holiday’).
Zoals beschreven geven zowel sorafenib als lenvatinib als eerstelijnsbehandeling een verlenging van PFS. Hoewel beide middelen niet head to head vergeleken zijn wordt vanwege de hogere responskans en de langere verlenging van de mediane PFS in vergelijking met placebo doorgaans gekozen voor lenvatinib. Lenvatinib kan ook na behandeling met sorafenib worden gegeven (zie inclusiecriteria SELECT trial), andersom zijn er geen gegevens om deze behandelstrategie te ondersteunen.
Kosten (middelenbeslag)
Alle besproken geneesmiddelen zijn duur, en hoewel het moeilijk is om deze geneesmiddelkosten in een afweging met de individuele patiënt mee te nemen is het belangrijk om zich hiervan bewust te zijn. Vanwege het hoge percentage dosisreducties in de beschreven studies is het verstandig met name in het begin van de behandeling kleine hoeveelheden medicatie voor te schrijven. Ook is het belangrijk te weten dat een lagere sterkte van een tablet niet altijd een lagere prijs heeft dan een hogere sterkte. Hoewel de prijzen van de multikinase remmers en specifieke remmmers (gericht tegen BRAF, RET en NTRK) aan verandering onderhevig kunnen zijn, zijn de kosten per maand voor langer geregistreerde middelen lager in vergelijking met de nieuw geregistreerde middelen (het gaat om ca. 5.000 tot 10.000 euro per patiënt per maand).
Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie
Aspecten die overwegen moeten worden wanneer er een indicatie is om een doelgerichte therapie te starten zijn beschreven onder het kopje ‘waarden en voorkeuren van patiënten’. Gezien de specifieke toxiciteit van de multikinase remmers en de specifieke RET-remmers en NTRK-remmers dient de behandeling begeleid te worden door de medisch oncoloog. Door de beschikbare expertise kan de systemische behandeling beter gemonitord worden, met aandacht voor het tijdig diagnosticeren en behandelen van de voor deze middelen bekende toxiciteit. Door de expertise in behandeling met kinaseremmers kunnen ook dosisreducties en drug-holidays adequaat toegepast worden. Dit laat onverlet dat samenwerking tussen de endocrinoloog en de medisch oncoloog de kwaliteit van de behandeling voor de individuele patiënt ten goede komt.
Onderbouwing
Achtergrond
Sinds de publicatie van de vorige richtlijn ‘schildkliercarcinoom’ zijn er verschillende nieuwe middelen geregistreerd om patiënten met op afstand gemetastaseerd jodium refractair schildkliercarcinoom in voorkomende gevallen te behandelen met doelgerichte therapie. Naast de reeds bekende multikinase remmers kan er op basis van moleculaire diagnostiek behandeld worden met specifieke BRAF-remmers, RET-remmers en NTRK-remmers. Gezien bovenstaande adviseren verscheidene Europese richtlijnen om routinematig moleculaire diagnostiek te verrichten bij alle patiënten met een gevorderd of gemetastaseerd goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom voor wie systemische therapie geïndiceerd is.
Noot: Er is momenteel geen uniform geaccepteerde definitie voor jodium refractair schildkliercarcinoom. In de meeste studies wordt de volgende definitie gebruikt:
Jodiumrefractair zijn de patiënten waarbij er sprake was van aanwezigheid van ten minste een niet-jodiumopnemende meetbare laesie op een 131-jodiumscan of bij wie er sprake was van aanwezigheid van ten minste een meetbare afwijking die binnen 12 maanden na de laatste 131-jodiumbehandeling progressief was ondanks 131-jodiumaankleuring ten tijde van behandeling of bij wie er sprake was van een cumulatieve 131-jodiumdosering hoger dan 600 mCi.
Conclusies
|
- GRADE |
… No evidence was found regarding the effect of cabozantinib, lenvatinib, sorafenib on quality of life when compared with placebo in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer.
Source: Brose (2014; 2021), Schlumberger (2014) and Gianoukakis (2018). |
|
Low GRADE |
… Treatment with sorafenib, lenvatinib, cabozantinib may result in an increased progression-free survival when compared with placebo in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer.
Source: Brose (2014; 2021), Schlumberger (2014) and Gianoukakis (2018). |
|
- GRADE |
… No evidence was found regarding the effect of sorafenib, lenvatinib, cabozantinib on overall survival when compared with placebo in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer.
Source: Brose (2014; 2021), Schlumberger (2014) and Gianoukakis (2018). |
|
Low GRADE |
… Treatment with sorafenib, lenvatinib, cabozantinib, may result in little to no difference in the number of treatment-related serious adverse events when compared with placebo in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer.
Source: Brose (2014; 2021) and Schlumberger (2014). |
|
Low GRADE |
… Treatment with sorafenib, lenvatinib, cabozantinib may result in an increased number of treatment-related adverse events when compared with placebo in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer.
Source: Brose (2014) and Schlumberger (2014). |
|
Moderate GRADE |
… Treatment with lenvatinib, likely results in an increased response rate when compared with placebo in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer.
Source: Schlumberger (2014) and Gianoukakis (2018). |
|
Moderate GRADE |
Treatment with sorafenib, cabozantinib likely results in little to no difference on response rate when compared with placebo in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer.
Source: Brose (2014; 2021). |
Samenvatting literatuur
Description of studies
Brose (2014) described a phase 3, double-blind, placebo- controlled, multicenter randomized trial. Brose (2014) evaluated the clinical efficacy and safety of sorafenib versus placebo in patients with radioactive iodine (RAI-)refractory locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer (DTC) progressing within the past 14 months. In total 417 patients were included as they met the inclusion criteria (see evidence tables for details). The median age (range) was 63 (24–87) years, 218/417 (52.3%) were females, and the median follow-up was 16.2 months.
In the intervention group (n= 207), patients received sorafenib 400 mg orally twice daily, and in the control group (n=210), patients received placebo. The median duration of treatment was 10.6 months in the intervention group, and 6.5 months in the control group. The following relevant outcomes were included: progression-free survival, overall survival, objective response rate, duration of response and adverse events. The risk of bias is low.
Schlumberger (2014) described a phase 3, double-blind, placebo- controlled, multicenter randomized trial. Schlumberger (2014) evaluated the clinical efficacy and safety of lenvatinib versus placebo in patients with RAI-refractory DTC progressing within the past 13 months. In total 392 patients were included as they met the inclusion criteria (see evidence tables for details). The median age was 66 (56 – 72) years, 192/392 (49.0%) were females, and the median follow-up was 17.1 months. Of note, in the intervention group, 25% of patients had received one prior treatment with a tyrosine kinase inhibitor (TKI).
In the intervention group (n= 261), patients received oral lenvatinib at a dose of 24 mg once daily, and in the control group (n=131), patients received placebo. The median duration of treatment was 13.8 months in the intervention group, and 3.9 months in the control group. The following relevant outcomes were included: progression-free survival, overall survival, response rate, and adverse events. The median duration of response had not been reached; this outcome, as well as an updated analysis on progression-free survival, was reported in the follow-up study (Gianoukakis; 2018).
Brose (2021) described a phase 3, double-blind, placebo- controlled, multicenter randomized trial. Brose (2021) evaluated the clinical efficacy and safety of cabozantinib versus placebo in patients with RAI-refractory DTC. Importantly, all included patients had received previous treatment with lenvatinib or sorafenib, and of note, 24% of patients had received both sorafenib and lenvatinib. In total 187 patients were included as they met the inclusion criteria (see evidence tables for details). The median age was 64 years, 102/187 (54.5%) were females, and the median follow-up was 6.2 months.
In the intervention group (n= 125), patients received 60 mg of cabozantinib tablets orally once daily, and in the control group (n=62), patients received placebo. The median duration of treatment was 4.4 months in the intervention group, and 2.3 months in the control group. The following relevant outcomes were included: objective response rate, progression-free survival, overall survival, duration of response and adverse events. This study is limited by the relative short follow-up because of the early rejection of the
null hypothesis at the planned interim analysis for progression-free survival. (i.e., median 6.2 months), after which the trial was stopped. Note: an update of this study was published in 2022 (Brose, 2022). In this analysis 258 patients were included. The median follow-up time was 10.1 months. In total 170 patients were included in the intervention group, and 88 in the control group.
Results
As different therapies (i.e., sorafenib, lenvatinib, cabozantinib) were given, outcomes were not pooled.
Quality of life (crucial)
The outcome quality of life was not reported in Brose (2014; 2021), Schlumberger (2014) and Gianoukakis (2018).
Progression-free survival (crucial)
Sorafenib
Brose (2014) assessed this outcome every 8 weeks by blinded independent central review (BICR) using modified Response Criteria in Solid Tumours (RECIST). The median progression-free survival was 10.8 months in the intervention group, compared to 5.8 months in the control group. This resulted in a hazard ratio of 0.59 (95%CI 0.45 to 0.76), in favour of the intervention group. This difference is clinically relevant.
Lenvatinib
Schlumberger (2014) assessed this outcome in a blinded fashion every 8 weeks in the randomization phase (and every 12 weeks in the extension phase (after cross-over)). The median progression-free survival was 18.3 months (95%CI 15.1 to not estimable) in the intervention group, compared to 3.6 months (95%CI 2.2 to 3.7) in the control group. This resulted in a hazard ratio of 0.21, in favour of the intervention group. This difference is clinically relevant. The follow-up report (Gianoukakis, 2021) showed a progression-free survival of 19.4 months in the intervention group, compared to 3.7 months in the control group. This resulted in a hazard ratio of 0.24 (99%CI 0.17 to 0.35), in favour of the intervention group. This difference is clinically relevant.
Cabozantinib
Brose (2021) assessed this outcome (disease progression) every 8 weeks after randomisation for 12 months, and then every 12 weeks thereafter, with the use of RECIST, version 1·1 by the Investigator. The median progression-free survival was not reached (95%CI 5.7 months to not estimable) in the intervention group, compared to 1.9 months (95%CI 1.8 to 3.6) in the control group. This resulted in a hazard ratio of 0.22 (95%CI 0.13 to 0.36), in favour of the intervention group. This difference is clinically relevant.
Update (Brose, 2022): The median progression-free survival was 11.0 months (95%CI 7.4 to 13.8 months) in the intervention group, compared to 1.9 months (95%CI 1.9 to 3.7 months) in the control group. This resulted in a hazard ratio of 0.22 (95%CI 0.15 to 0.32), in favour of the intervention group. This difference is clinically relevant.
Overall survival (crucial)
Sorafenib
The median overall survival was not reached at time of the primary analysis (Brose, 2014). In addition, assessment of this outcome is limited due to crossover of patients from the placebo-arm to open-label sorafenib.
Lenvatinib
The median overall survival was not reached at time of the primary analysis (Schlumberger, 2014). In addition, assessment of this outcome is limited due to crossover of patients from placebo to open-label lenvatinib.
Cabozantinib
The median overall survival was not reached at time of the primary analysis (Brose, 2021). In addition, this outcome could be limited due to duration of follow-up, sample size, and crossover of patients from placebo to open-label cabozantinib.
Adverse events
Sorafenib
Brose (2014) reported any drug-related serious adverse events that occurred. These serious adverse events occurred in 26/207 (12.6%) of the patients in the intervention group, compared with 8/210 (3.8%) of the patients in the control group. This resulted in a relative risk (RR) of 3.30(95%CI 1.53 to 7.11) and a risk difference (RD) of 0.09 (95%CI 0.04 to 0.14), meaning that patients in the intervention group are at ‘higher’ risk. This difference is not clinically relevant, based on de PASKWIL criteria (i.e., exceeding increased risk of <25%).
Any drug-related adverse events occurred in 100/207 (48.3%) of the patients in the intervention group, compared with 11/210 (5.8%) of the patients in the control group. This resulted in a RR of 9.22 (95%CI 5.10 to 16.68) and a RD of 0.43 (95%CI 0.36 to 0.51), meaning that patients in the intervention group are at ‘higher’ risk. This difference is clinically relevant, based on de PASKWIL criteria (i.e., exceeding increased risk of <25%).
Lenvatinib
Schlumberger (2014) reported treatment-related serious adverse events that occurred. Treatment-related serious adverse events occurred in 79/261 (30.3%) of the patients in the intervention group, compared with 8/131 (6.1%) of the patients in the control group. This resulted in a RR of 4.96 (95%CI 2.47 to 9.94) and a RD of 0.24 (95%CI 0.17 to 0.31), meaning that patients in the intervention group are at ‘higher’ risk. This difference is not clinically relevant by definition in the PASKWIL criteria, as an increased risk of <25% is not exceeded. In addition, the fatal treatment treatment-related adverse events were reported as well, which occurred in 6/261 (2.3%) of the patients in the intervention group, compared with 0/131 (0%) in the control group.
Schlumberger (2014) reported any treatment-related adverse event that occurred. Any treatment-related adverse event occurred in 254/261 (97.3%) of the patients in the intervention group, compared with 78/131 (59.5%) of the patients in the control group. This resulted in a RR of 1.63 (95%CI 1.42 to 1.88) and a RD of 0.38 (95%CI 0.29 to 0.46), meaning that patients in the intervention group are at ‘higher’ risk. This difference is clinically relevant, as an increased risk of <25% is exceeded.
Cabozantinib
Brose (2021) reported treatment-related serious adverse events that occurred. Treatment-related serious adverse events occurred in 20/125 (16%) of the patients in the intervention group, compared with 1/62 (2%) of the patients in the control group. This resulted in a RR of 9.92 (95%CI 1.36 to 72.22) and a RD of 0.14 (95%CI 0.07 to 0.22), meaning that patients in the intervention group are at ‘higher’ risk. This difference is not clinically relevant, based on de PASKWIL criteria (i.e., exceeding increased risk of <25%).
Any treatment-related adverse events occurred in 112/125 (90%) of the patients in the intervention group, compared with 32/62 (52%) of the patients in the control group. This resulted in a RR of 1.46 (95%CI 1.16 to 1.82) and a RD of 0.28 (95%CI 0.14 to 0.42), meaning that patients in the intervention group are at ‘higher’ risk. This difference is clinically relevant, based on de PASKWIL criteria (i.e., exceeding increased risk of <25%).
Update (Brose, 2022): Any serious treatment-related adverse events occurred in 66/170 (39%) of the patients in the intervention group, compared with 24/88 (27%) of the patients in the control group.
Any treatment-related adverse events occurred in 98% of the patients in the intervention group, compared with 85% of the patients in the control group.
Response
Sorafenib
Brose (2014) reported the response rate and duration of response.
An objective response was achieved in 24/196 (12.2%) patients in the intervention group, compared to 1/201 (0.5%) in the control group. This resulted in a RD of 0.12 (95%CI 0.07 to 0.16)), in favour of the intervention group.
The median duration of response was 10.2 months (95%CI 7.4 to 16.6) in the intervention group. This result is not clinically relevant, based on the PASKWIL criteria.
Lenvatinib
Schlumberger (2014) reported the response rate.
An objective response was achieved in 157/261 (60.2%) of the patients in the intervention group, compared with 3/131 (2.3%) in the control group. This resulted in a RD of 0.58 (95%CI 0.51 to 0.64), in favour of the intervention group. The median duration of response was 9.6 (95%CI 7.6 to 14.8) months in the intervention group, compared with 5.7 (95%CI 5.5-7.4) months in the control group. This result is clinically relevant for the intervention group, based on the PASKWIL criteria.
Cabozantinib
Brose (2021) reported the response rate and duration of response.
An objective response was achieved in 11/125 (9%) patients in the intervention group, compared to 0/62 (0%) in the control group. This resulted in a RD of 0.09 (95%CI 0.03 to 0.14), in favour of the intervention group. The median duration of response was not reached. The lower limit was 4.1 months in the intervention group. This result is not clinically relevant, based on the PASKWIL criteria.
Update (Brose, 2022): An objective response was achieved in 11/170 (6.4%) patients in the intervention group, compared to 0/88 (0%) in the control group. The median duration of response was 10.2 months in the intervention group.
Level of evidence of the literature
The level of evidence (GRADE method) is determined per comparison and outcome measure and is based on results from RCTs and therefore starts at level “high”. Subsequently, the level of evidence was downgraded if there were relevant shortcomings in one of the several GRADE domains: risk of bias, inconsistency, indirectness, imprecision, and publication bias.
The level of evidence regarding the outcome measures quality of life and overall survival could not be assessed with GRADE. The outcome measures were not studied in the included studies.
The level of evidence regarding the outcome measure progression-free survival started as high, because the studies were RCTs. The level of evidence was downgraded by two levels because of risk of bias (relative short follow-up), and imprecision (not meeting the optimal information size, -1). The level of evidence for the outcome ‘progression-free survival’ is low.
The level of evidence regarding the outcome measure treatment-related serious adverse events started as high, because the studies were RCTs. The level of evidence was downgraded by two levels because of imprecision (95%CI crosses boundaries of clinical relevance, not meeting the optimal information size, -2). The level of evidence for the outcome ‘serious adverse events’ is low.
The level of evidence regarding the outcome measure treatment-related adverse events started as high, because the studies were RCTs. The level of evidence was downgraded by two levels because of imprecision (95%CI crosses boundaries of clinical relevance, not meeting the optimal information size, -2). The level of evidence for the outcome ‘treatment-related adverse events’ is low.
The level of evidence regarding the outcome measure response rate started as high, because the studies were RCTs. The level of evidence was downgraded by one level because of imprecision (not meeting the optimal information size, -1). The level of evidence for the outcome ‘response rate’ is moderate.
Zoeken en selecteren
A systematic review of the literature was performed to answer the following question:
What are the benefits and risks of targeted therapy versus placebo or control therapy in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer on quality of life, (progression-free) survival, adverse events, response rate, duration of response?
P: patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer
I: targeted therapy (i.e., lenvatinib, sorafenib, selpercatinib, cabozantinib, larotrectinib, entrectinib, vemurafenib, dabrafenib)
C: placebo, control
O: quality of life, (progression-free) survival, treatment related adverse events, response rate, duration of response
Relevant outcome measures
The guideline development group considered quality of life and (progression-free) survival as a critical outcome measure for decision making; and adverse events, response rate and duration of response as an important outcome measure for decision making.
A priori, the working group did not define the outcome measures listed above but used the definitions used in the studies.
The working group defined the following cut-off as a minimal clinically (patient) important difference, based on the PASKWIL criteria:
For comparative studies in the palliative setting, where the median overall survival in the control group is >12 months.
For progression-free or overall survival: an increase of at least 16 weeks, and a hazard ratio of <0.70.
The benefit should not be exceeded by the risks, defined as:
- For fatal adverse events, an increased risk of <5% (i.e., risk difference (RD) < 0.05).
- For serious adverse events of any grade, an increased risk <25% (i.e., RD < 0.25).
For single-arm studies in the palliative setting.
- ORR >40% and duration of response >4 months, or
- ORR >30%-40% and duration of response >8 months, or
- ORR >20%-30% and duration of response >12 months
The GRADE default- a difference of 25% in the relative risk for dichotomous outcomes (Schünemann, 2013) and 0.5 standard deviation (reported as SMD) for continuous outcomes - was taken as a minimal clinically important difference for quality of life and duration of response.
Search and select (Methods)
The databases Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) were searched with relevant search terms until 16-06-2022. The detailed search strategy is depicted under the tab Methods. The systematic literature search resulted in 224 hits. Studies were selected based on the following criteria; randomized controlled trial, peer reviewed and published in indexed journal, comparing treatment with targeted therapy to placebo or control therapy in patients with (progressive, locally advanced or metastatic) differentiated thyroid cancer. In total thirteen studies were initially selected based on title and abstract screening. After reading the full text, nine studies were excluded (see the table with reasons for exclusion under the tab Methods), and four studies were included.
Results
Four studies were included in the analysis of the literature. Important study characteristics and results are summarized in the evidence tables. The assessment of the risk of bias is summarized in the risk of bias tables. Importantly, one study (Gianoukakis, 2018) is a follow-up study of the SELECT trial (Schlumberger, 2015).
Referenties
- Bazhenova, L., Liu, S. V., Lin, J. J., Lu, S., Drilon, A., Chawla, S. P., ... & Springfeld, C. (2021). 533P efficacy and safety of entrectinib in patients with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (NTRK-fp) solid tumours. Annals of Oncology, 32, S598-S599.
- Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, de la Fouchardiere C, Pacini F, Paschke R, Shong YK, Sherman SI, Smit JW, Chung J, Kappeler C, Peña C, Molnár I, Schlumberger MJ; DECISION investigators. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014 Jul 26;384(9940):319-28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. Epub 2014 Apr 24. PMID: 24768112; PMCID: PMC4366116.
- Brose MS, Robinson B, Sherman SI, Krajewska J, Lin CC, Vaisman F, Hoff AO, Hitre E, Bowles DW, Hernando J, Faoro L, Banerjee K, Oliver JW, Keam B, Capdevila J. Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1126-1138. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00332-6. Epub 2021 Jul 5. PMID: 34237250.
- Brose MS, Cabanillas ME, Cohen EE, Wirth LJ, Riehl T, Yue H, Sherman SI, Sherman EJ. Vemurafenib in patients with BRAF(V600E)-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1272-82. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30166-8. Epub 2016 Jul 23. PMID: 27460442; PMCID: PMC5532535.
- Brose MS, Robinson BG, Sherman SI, Jarzab B, Lin CC, Vaisman F, Hoff AO, Hitre E, Bowles DW, Sen S, Oliver JW, Banerjee K, Keam B, Capdevila J. Cabozantinib for previously treated radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: Updated results from the phase 3 COSMIC-311 trial. Cancer. 2022 Dec 15;128(24):4203-4212. doi: 10.1002/cncr.34493. Epub 2022 Oct 19. Erratum in: Cancer. 2023 Jan 13;: PMID: 36259380; PMCID: PMC10092751.
- Busaidy NL, Konda B, Wei L, Wirth LJ, Devine C, Daniels GA, DeSouza JA, Poi M, Seligson ND, Cabanillas ME, Sipos JA, Ringel MD, Eisfeld AK, Timmers C, Shah MH. Dabrafenib Versus Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutated Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Randomized, Phase 2, Open-Label Multicenter Trial. Thyroid. 2022 Oct;32(10):1184-1192. doi: 10.1089/thy.2022.0115. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35658604; PMCID: PMC9595631.
- Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, Blakely CM, Seto T, Cho BC, Tosi D, Besse B, Chawla SP, Bazhenova L, Krauss JC, Chae YK, Barve M, Garrido-Laguna I, Liu SV, Conkling P, John T, Fakih M, Sigal D, Loong HH, Buchschacher GL Jr, Garrido P, Nieva J, Steuer C, Overbeck TR, Bowles DW, Fox E, Riehl T, Chow-Maneval E, Simmons B, Cui N, Johnson A, Eng S, Wilson TR, Demetri GD; trial investigators. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e341. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e372. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10):e428. PMID: 31838007; PMCID: PMC7461630.
- Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, Nathenson M, Doebele RC, Farago AF, Pappo AS, Turpin B, Dowlati A, Brose MS, Mascarenhas L, Federman N, Berlin J, El-Deiry WS, Baik C, Deeken J, Boni V, Nagasubramanian R, Taylor M, Rudzinski ER, Meric-Bernstam F, Sohal DPS, Ma PC, Raez LE, Hechtman JF, Benayed R, Ladanyi M, Tuch BB, Ebata K, Cruickshank S, Ku NC, Cox MC, Hawkins DS, Hong DS, Hyman DM. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448. PMID: 29466156; PMCID: PMC5857389.
- Filetti S, Durante C, Hartl DM, Leboulleux S, Locati LD, Newbold K, Papotti MG, Berruti A; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of systemic therapy in advanced thyroid cancer. Ann Oncol. 2022 Jul;33(7):674-684. doi: 10.1016/j.annonc.2022.04.009. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35491008.
- Gianoukakis AG, Dutcus CE, Batty N, Guo M, Baig M. Prolonged duration of response in lenvatinib responders with thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2018 Jun;25(6):699-704. doi: 10.1530/ERC-18-0049. PMID: 29752332; PMCID: PMC5958278.
- Hong DS, DuBois SG, Kummar S, Farago AF, Albert CM, Rohrberg KS, van Tilburg CM, Nagasubramanian R, Berlin JD, Federman N, Mascarenhas L, Geoerger B, Dowlati A, Pappo AS, Bielack S, Doz F, McDermott R, Patel JD, Schilder RJ, Tahara M, Pfister SM, Witt O, Ladanyi M, Rudzinski ER, Nanda S, Childs BH, Laetsch TW, Hyman DM, Drilon A. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):531-540. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30856-3. Epub 2020 Feb 24. PMID: 32105622; PMCID: PMC7497841.
- Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, Habra MA, Newbold K, Shah MH, Hoff AO, Gianoukakis AG, Kiyota N, Taylor MH, Kim SB, Krzyzanowska MK, Dutcus CE, de las Heras B, Zhu J, Sherman SI. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015 Feb 12;372(7):621-30. doi: 10.1056/NEJMoa1406470. PMID: 25671254.
- Shah MH, Wei L, Wirth LJ, Daniels GA, De Souza JA, Timmers CD, Sexton JL, Beshara M, Nichols D, Snyder N, Devine CE, Konda B, and Busaidy NL. Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 6022-6022
- Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, Solomon B, Kang H, Lorch J, Worden F, Brose M, Patel J, Leboulleux S, Godbert Y, Barlesi F, Morris JC, Owonikoko TK, Tan DSW, Gautschi O, Weiss J, de la Fouchardière C, Burkard ME, Laskin J, Taylor MH, Kroiss M, Medioni J, Goldman JW, Bauer TM, Levy B, Zhu VW, Lakhani N, Moreno V, Ebata K, Nguyen M, Heirich D, Zhu EY, Huang X, Yang L, Kherani J, Rothenberg SM, Drilon A, Subbiah V, Shah MH, Cabanillas ME. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):825-835. doi: 10.1056/NEJMoa2005651. PMID: 32846061.
- Bazhenova, L., Liu, S. V., Lin, J. J., Lu, S., Drilon, A., Chawla, S. P., ... & Springfeld, C. (2021). 533P efficacy and safety of entrectinib in patients with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (NTRK-fp) solid tumours. Annals of Oncology, 32, S598-S599.
- Brose MS, Nutting CM, Jarzab B, Elisei R, Siena S, Bastholt L, de la Fouchardiere C, Pacini F, Paschke R, Shong YK, Sherman SI, Smit JW, Chung J, Kappeler C, Peña C, Molnár I, Schlumberger MJ; DECISION investigators. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2014 Jul 26;384(9940):319-28. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60421-9. Epub 2014 Apr 24. PMID: 24768112; PMCID: PMC4366116.
- Brose MS, Robinson B, Sherman SI, Krajewska J, Lin CC, Vaisman F, Hoff AO, Hitre E, Bowles DW, Hernando J, Faoro L, Banerjee K, Oliver JW, Keam B, Capdevila J. Cabozantinib for radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (COSMIC-311): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):1126-1138. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00332-6. Epub 2021 Jul 5. PMID: 34237250.
- Brose MS, Cabanillas ME, Cohen EE, Wirth LJ, Riehl T, Yue H, Sherman SI, Sherman EJ. Vemurafenib in patients with BRAF(V600E)-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1272-82. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30166-8. Epub 2016 Jul 23. PMID: 27460442; PMCID: PMC5532535.
- Brose MS, Robinson BG, Sherman SI, Jarzab B, Lin CC, Vaisman F, Hoff AO, Hitre E, Bowles DW, Sen S, Oliver JW, Banerjee K, Keam B, Capdevila J. Cabozantinib for previously treated radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: Updated results from the phase 3 COSMIC-311 trial. Cancer. 2022 Dec 15;128(24):4203-4212. doi: 10.1002/cncr.34493. Epub 2022 Oct 19. Erratum in: Cancer. 2023 Jan 13;: PMID: 36259380; PMCID: PMC10092751.
- Busaidy NL, Konda B, Wei L, Wirth LJ, Devine C, Daniels GA, DeSouza JA, Poi M, Seligson ND, Cabanillas ME, Sipos JA, Ringel MD, Eisfeld AK, Timmers C, Shah MH. Dabrafenib Versus Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutated Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Randomized, Phase 2, Open-Label Multicenter Trial. Thyroid. 2022 Oct;32(10):1184-1192. doi: 10.1089/thy.2022.0115. Epub 2022 Jul 5. PMID: 35658604; PMCID: PMC9595631.
- Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, Siena S, Shaw AT, Farago AF, Blakely CM, Seto T, Cho BC, Tosi D, Besse B, Chawla SP, Bazhenova L, Krauss JC, Chae YK, Barve M, Garrido-Laguna I, Liu SV, Conkling P, John T, Fakih M, Sigal D, Loong HH, Buchschacher GL Jr, Garrido P, Nieva J, Steuer C, Overbeck TR, Bowles DW, Fox E, Riehl T, Chow-Maneval E, Simmons B, Cui N, Johnson A, Eng S, Wilson TR, Demetri GD; trial investigators. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30691-6. Epub 2019 Dec 11. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):e70. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):e341. Erratum in: Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e372. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10):e428. PMID: 31838007; PMCID: PMC7461630.
- Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, Nathenson M, Doebele RC, Farago AF, Pappo AS, Turpin B, Dowlati A, Brose MS, Mascarenhas L, Federman N, Berlin J, El-Deiry WS, Baik C, Deeken J, Boni V, Nagasubramanian R, Taylor M, Rudzinski ER, Meric-Bernstam F, Sohal DPS, Ma PC, Raez LE, Hechtman JF, Benayed R, Ladanyi M, Tuch BB, Ebata K, Cruickshank S, Ku NC, Cox MC, Hawkins DS, Hong DS, Hyman DM. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children. N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739. doi: 10.1056/NEJMoa1714448. PMID: 29466156; PMCID: PMC5857389.
- Filetti S, Durante C, Hartl DM, Leboulleux S, Locati LD, Newbold K, Papotti MG, Berruti A; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. ESMO Clinical Practice Guideline update on the use of systemic therapy in advanced thyroid cancer. Ann Oncol. 2022 Jul;33(7):674-684. doi: 10.1016/j.annonc.2022.04.009. Epub 2022 Apr 28. PMID: 35491008.
- Gianoukakis AG, Dutcus CE, Batty N, Guo M, Baig M. Prolonged duration of response in lenvatinib responders with thyroid cancer. Endocr Relat Cancer. 2018 Jun;25(6):699-704. doi: 10.1530/ERC-18-0049. PMID: 29752332; PMCID: PMC5958278.
- Hong DS, DuBois SG, Kummar S, Farago AF, Albert CM, Rohrberg KS, van Tilburg CM, Nagasubramanian R, Berlin JD, Federman N, Mascarenhas L, Geoerger B, Dowlati A, Pappo AS, Bielack S, Doz F, McDermott R, Patel JD, Schilder RJ, Tahara M, Pfister SM, Witt O, Ladanyi M, Rudzinski ER, Nanda S, Childs BH, Laetsch TW, Hyman DM, Drilon A. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):531-540. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30856-3. Epub 2020 Feb 24. PMID: 32105622; PMCID: PMC7497841.
- Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, Robinson B, Brose MS, Elisei R, Habra MA, Newbold K, Shah MH, Hoff AO, Gianoukakis AG, Kiyota N, Taylor MH, Kim SB, Krzyzanowska MK, Dutcus CE, de las Heras B, Zhu J, Sherman SI. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer. N Engl J Med. 2015 Feb 12;372(7):621-30. doi: 10.1056/NEJMoa1406470. PMID: 25671254.
- Shah MH, Wei L, Wirth LJ, Daniels GA, De Souza JA, Timmers CD, Sexton JL, Beshara M, Nichols D, Snyder N, Devine CE, Konda B, and Busaidy NL. Journal of Clinical Oncology 2017 35:15_suppl, 6022-6022
- Wirth LJ, Sherman E, Robinson B, Solomon B, Kang H, Lorch J, Worden F, Brose M, Patel J, Leboulleux S, Godbert Y, Barlesi F, Morris JC, Owonikoko TK, Tan DSW, Gautschi O, Weiss J, de la Fouchardière C, Burkard ME, Laskin J, Taylor MH, Kroiss M, Medioni J, Goldman JW, Bauer TM, Levy B, Zhu VW, Lakhani N, Moreno V, Ebata K, Nguyen M, Heirich D, Zhu EY, Huang X, Yang L, Kherani J, Rothenberg SM, Drilon A, Subbiah V, Shah MH, Cabanillas ME. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers. N Engl J Med. 2020 Aug 27;383(9):825-835. doi: 10.1056/NEJMoa2005651. PMID: 32846061.
Evidence tabellen
Evidence tables
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3
|
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Brose, 2014 |
Type of study: RCT, double-blind, placebo-controlled trial.
Setting and country: hospital, worldwide (77 centres in 18 countries)
Funding and conflicts of interest: This work was funded by Bayer HealthCare Pharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals Inc., an Amgen subsidiary. Conflicts of interest are present by all authors. |
Inclusion criteria: age ≥18 years; locally advanced or metastatic RAI-refractory DTC (papillary, follicular [including Hürthle cell], and poorly differentiated) progressing within the past 14 months according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST); at least one measurable lesion by computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI) according to RECIST; Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 0–1; adequate bone marrow, liver, and renal function; and serum thyroid-stimulating hormone (TSH)<0·5mIU/L
Exclusion criteria: Patients who had received prior targeted therapy, thalidomide, or chemotherapy for thyroid cancer.
N total at baseline: Intervention: 207 Control:209
Important prognostic factors2: For example age medan (range): I: 63 (24-82) C: 63 (30-87)
Sex: I: 103 (49.8%) F C: 115 (54.8%)F
Groups comparable at baseline Yes
|
Describe intervention (treatment/procedure/test): sorafenib 400 mg given orally twice-daily (taken 12 hours apart without food, ≥1 hour before or 2 hours after a meal).
|
Describe control (treatment/procedure/test): Matching placebo given orally twice-daily (taken 12 hours apart without food, ≥1 hour before or 2 hours after a meal).
|
Length of follow-up: Median follow-up 16.2 months
Loss-to-follow-up during randomization: Intervention: N 3 Reason: not mentioned.
Control: N 1 Reason: not mentioned.
Incomplete outcome data: Intervention: N 75 Reasons: discontinued due to
Control: N 22 Reasons: discontinued due to Investigator decision
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Primary endpoint: Median (days) I = 329
Overall: HR 0.59 (95%CI 0.45 tot 0.76)
Secondary endpoints: Overall survival Median OS not reached in primary analyses. HR, 0·80; 95%CI, 0·54–1·19;P=0·14)
Time to progression, median (months) I = 11.1 (9.3 to 14.8)
Objective response I= 24/196 (12.2)
Duration of response, median (months) I = 10.2 (95%CI 7.4 to 16.6)
|
Patients were randomized to treatment arm in a double blinded setting. Thereafter treatment was given in an open-label setting. Patients who received placebo could crossover to open-label sorafenib upon progression.
Study was funded by industry. All authors received funds of industry. |
|
Schlumberger, 2015 (Gianoukakis, 2018) |
Type of study: RCT, double-blind (with open-lable follow-up)
Setting and country: hospital, worldwide (21 countries)
Funding and conflicts of interest: The study was funded by Eisai. The disclosure forms are available via NEJM. |
Inclusion criteria: 18 years of age or older and had measurable, pathologically confirmed differentiated thyroid cancer, evidence of iodine-131–refractory disease (according to at least one of the following criteria: at least one measurable lesion without iodine uptake on any iodine-131 scan, at least one measurable lesion that had progressed according to the Response Evaluation Criteria In Solid Tumors. [RECIST], version 1.1, criteria within 12 months after iodine-131 therapy despite iodine-131 avidity at the time of treatment, or cumulative activity of iodine-131 that was >600 mCi), and independently reviewed radiologic evidence of progression within the previous 13 months. Eligible patients had received no prior therapy with a tyrosine kinase inhibitor or had received one prior treatment regimen with a tyrosine kinase inhibitor.
Exclusion criteria: Not mentioned. N total at baseline: Intervention: 261 Control: 131
Important prognostic factors2: For example age median: I: 64 C: 61
Sex: I: 125 (47.9%) M C: 75 (57.3%) M
Groups comparable at baseline?
Yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
oral lenvatinib (at a dose of 24 mg once daily) in 28-day cycles.
|
Describe control (treatment/procedure/test):
placebo in 28-day cycles.
|
Length of follow-up: I= Median duration 17.1 months (95%CI 16 to 17.6; IQR 14.4 to 20.4) C= Median duration 17.4 months (95%CI 15.9 to 19; IQR 14.8 to 20.4)
Loss-to-follow-up: None.
Incomplete outcome data: Intervention: N 8 (4 %) Reasons (describe): declined to participate or withdrew consent
Control: 0
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Primary endpoint: Median (months) I =18.3 (15- NE)
Overall: HR 0.21 (95%CI 0.14 tot 0.31)
Follow-up C = 3.7 months Overall HR0.24 (99%CI; 0.17 to 0.35)
Responders: 33.1 months (95%CI 27.8 to 44.6) No responders: 7.9 months (95%CI 5.8 to 10.7 months)
Secondary endpoints: Overall survival I NE (22.0–NE) C NE (14.3–NE)
HR 0.62 (0.40–1.00)‖
Response rate: I = 169/261 (64.8%) C= 2/131 (2.5%)
Time to Objective response: I= 2.0 C= 5.6 |
At time of date cut-off 130 patients were still continuing to receive blinded treatment (122 patients who were randomly assigned to lenvatinib [46.7%] and 8 patients who were randomly assigned to placebo [6.1%]) |
|
Brose, 2021 |
Type of study: RCT, double-blind
Setting and country: hospital, worldwide (25 countries)
Funding and conflicts of interest: The funder of the study provided cabozantinib and placebo and had a role in study design, data collection, and data analysis. MSB, BR, SIS, and the steering committee in collaboration with the funder designed the trial. The authors and the funder were responsible for data collection, data analysis, and data interpretation. The funder also provided financial support for medical writing. |
Inclusion criteria: aged 16 years or older, had a confirmed diagnosis of DTC (papillary or follicular and their histological variants), had measurable disease according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) version 1.1, and were previously treated with or deemed ineligible for treatment with iodine-131. Patients must have received previous treatment with lenvatinib or sorafenib, and up to two previous VEGFR TKIs were allowed. Patients must have had radiographic progression per RECIST version 1.1 during or following treatment with a VEGFR TKI. Patients were also required to have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 or 1, adequate organ and bone marrow function, and must have been receiving thyroxine replacement therapy with serum thyroid-stimulating hormone concentrations below the lower cutoff of the reference range or less than 0·50 mIU/L.
Exclusion criteria: previous treatment with selective BRAF inhibitors, concurrent treatment with oral anticoagulants or platelet inhibitors (excluding low-dose aspirin and low-dose low-molecular-weight heparins), presence of untreated brain metastases, and uncontrolled, significant intercurrent illness.
N total at baseline: Intervention:125 Control:36
Important prognostic factors2: For example age median (IQR): I: 65 (56-72) C: 66 (56-72)
Sex: I: 46% M C: 45% M
Groups comparable at baseline? yes |
Describe intervention (treatment/procedure/test):
Patients self-administered 60 mg of cabozantinib tablets orally once per day
|
Describe control (treatment/procedure/test):
Patients self-administered matching placebo tablets orally once per day
|
Length of follow-up: Median follow-up time: 6·2 months (IQR 3·4–9·2)
Loss-to-follow-up: Intervention:0 N (%) Reasons (describe)
Control: 0 N (%) Reasons (describe)
Incomplete outcome data: Intervention: N 38 (30%) Reasons (describe)
Control: N 55 (89%) Reasons (describe) -transition to open-label cabozanitinib.
|
Outcome measures and effect size (include 95%CI and p-value if available):
Primary endpoint: I 31/125 (25%) C 43/62 (69%)
Objective response rate I 11/125 = 9% (95%CI 4.5-15.2) C 0/62 = 0 (95%CI 0-5.8)
Any adverse events I = 117/125 (94%) C= 58/62 (93%)
|
Not all endpoints are reported yet ‘Additional endpoints included the pharmacokinetics of cabozantinib, the association of biomarkers with outcomes, health-related quality of life, and health-care utilisation; analyses of these endpoints are in progress.’ |
Risk of bias table
|
Study reference
(first author, publication year) |
Was the allocation sequence adequately generated?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the allocation adequately concealed?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Blinding: Was knowledge of the allocated interventions adequately prevented?
Were patients blinded?
Were healthcare providers blinded?
Were data collectors blinded?
Were outcome assessors blinded?
Were data analysts blinded?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was loss to follow-up (missing outcome data) infrequent?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Are reports of the study free of selective outcome reporting?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Was the study apparently free of other problems that could put it at a risk of bias?
Definitely yes Probably yes Probably no Definitely no |
Overall risk of bias If applicable/necessary, per outcome measure
LOW Some concerns HIGH
|
|
Brose, 2014 |
Definitely yes;
Reason: Patients were randomized 1:1 via an interactive voice response system (IVRS) |
Definitely yes;
Reason: Patients were randomized 1:1 via an interactive voice response system (IVRS |
Definitely yes
Reason: Patients, investigators, and sponsor were blinded to treatment assignment via unique drug pack numbers preprinted onto each bottle or package and assigned to the patient via IVRS. The primary endpoint was PFS, assessed every 8 weeks by central independent blinded review using modified RECIST |
Probably yes
Reason: Loss to follow-up was infrequent in intervention and control group |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported |
Probably yes
Reason: the study was sponsored by the industry and all authors achieved fees from the company. |
Low
|
|
Schlumberg, 2015 |
Definitely yes;
Reason: Block randomization was performed centrally by means of an interactive voice-response and Web-response system. |
Definitely yes;
Reason: Block randomization was performed centrally by means of an interactive voice-response and Web-response system. |
Probably yes
Reason:Study drugs were administered by clinicians who remained unaware of the study-drug assignments until the occurrence of unacceptable toxic effects or disease progression as assessed by independent radiologic review. Dose interrup20 mg, 14 mg, or 10 mg per day) because of toxic effects were permitted (see the Supplementary Appendix). If independent radiologic review confirmed disease progression, the patients who were receiving placebo could elect to enter the open-label lenvatinib phase.
Tumor assessments, consisting of computed tomographic or magnetic resonance imaging of the neck, chest, abdomen, pelvis, and all other known sites of disease, were evaluated in a blinded fashion by a central imaging laboratory, according to RECIST, version 1.1, criteria, every 8 weeks in the randomization phas |
Probably yes
Reason: Lost to follow up was infrequent and, if data was missing ; Data on patients who were lost to follow-up and on patients who were alive at the time of the primary analysis were censored on the latest date on which the patient was known to be alive. |
Definitely yes;
Reason: All relevant outcomes were reported |
Probably yes
Reason: the study was sponsored by the industry.. |
Low |
|
Brose, 2021 |
Definitely yes;
Reason: Randomisation was stratified by previous lenvatinib treatment (yes vs no) and age (≤65 vs >65 years). The randomisation scheme used stratified permuted blocks of block size six and study treatment was centrally assigned through an interactive voice–web response system. Generation of the randomisation schedule was assigned to a clinical research organisation who maintained an unmasked team independent from the study. The live schedule, generated by the clinical research organisation, was uploaded to a secured server for the interactive response technology vendor who was responsible for interactive voice–web response services. Study personnel did not have access to the live schedule, the master list of blocks or block sizes, until authorised and documented unmasking (April 16, 2021). |
Definitely yes;
Reason: Randomisation was stratified by previous lenvatinib treatment (yes vs no) and age (≤65 vs >65 years). The randomisation scheme used stratified permuted blocks of block size six and study treatment was centrally assigned through an interactive voice–web response system. Generation of the randomisation schedule was assigned to a clinical research organisation who maintained an unmasked team independent from the study. The live schedule, generated by the clinical research organisation, was uploaded to a secured server for the interactive response technology vendor who was responsible for interactive voice–web response services. Study personnel did not have access to the live schedule, the master list of blocks or block sizes, until authorised and documented unmasking (April 16, 2021). |
Definitely yes;
Reason: Unique drug pack numbers were preprinted onto each bottle or package and assigned to the patient by the interactive voice–web response system to ensure patients, investigators, site staff, and the study sponsor remained masked to treatment assignment. Investigators could request that patients be unmasked at the time of radiographic progression confirmed by blinded independent radiology committee (BIRC). |
Probably yes
Reason: Lost to follow up was infrequent |
Probably yes;
Reason: All relevant outcomes were reported. Although, not all assessed endpoints were reported. This is mentioned in the article: ‘Additional endpoints included the pharmacokinetics of cabozantinib, the association of biomarkers with outcomes, health-related quality of life, and health-care utilisation; analyses of these endpoints are in progress.’ |
Probably yes
Reason: the study was sponsored by the industry.. |
Low |
Table of excluded studies
|
Reference |
Reason for exclusion |
|
Brose MS, Worden FP, Newbold KL, Guo M, Hurria A. Effect of Age on the Efficacy and Safety of Lenvatinib in Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer in the Phase III SELECT Trial. J Clin Oncol. 2017 Aug 10;35(23):2692-2699. doi: 10.1200/JCO.2016.71.6472. Epub 2017 Jun 14. PMID: 28613956. |
Post-hoc analyses of SELECT trial |
|
Wells SA Jr, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M, Baudin E, Elisei R, Jarzab B, Vasselli JR, Read J, Langmuir P, Ryan AJ, Schlumberger MJ. Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol. 2012 Jan 10;30(2):134-41. doi: 10.1200/JCO.2011.35.5040. Epub 2011 Oct 24. Erratum in: J Clin Oncol. 2013 Aug 20;31(24):3049. PMID: 22025146; PMCID: PMC3675689. |
P not according to PICO |
|
Busaidy NL, Konda B, Wei L, Wirth LJ, Devine C, Daniels GA, DeSouza JA, Poi M, Seligson ND, Cabanillas ME, Sipos JA, Ringel MD, Eisfeld AK, Timmers C, Shah MH. Dabrafenib Versus Dabrafenib + Trametinib in BRAF-Mutated Radioactive Iodine Refractory Differentiated Thyroid Cancer: Results of a Randomized, Phase 2, Open-Label Multicenter Trial. Thyroid. 2022 Jul 5. doi: 10.1089/thy.2022.0115. Epub ahead of print. PMID: 35658604. |
Phase II trial |
|
Brose MS, Panaseykin Y, Konda B, de la Fouchardiere C, Hughes BGM, Gianoukakis AG, Joo Park Y, Romanov I, Krzyzanowska MK, Leboulleux S, Binder TA, Dutcus C, Xie R, Taylor MH. A Randomized Study of Lenvatinib 18 mg vs 24 mg in Patients With Radioiodine-Refractory Differentiated Thyroid Cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Feb 17;107(3):776-787. doi: 10.1210/clinem/dgab731. PMID: 34664662; PMCID: PMC8852210. |
No placebo/control arm |
|
Brose MS, Cabanillas ME, Cohen EE, Wirth LJ, Riehl T, Yue H, Sherman SI, Sherman EJ. Vemurafenib in patients with BRAF(V600E)-positive metastatic or unresectable papillary thyroid cancer refractory to radioactive iodine: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Sep;17(9):1272-82. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30166-8. Epub 2016 Jul 23. PMID: 27460442; PMCID: PMC5532535. |
Phase II trial |
|
Tsoli M, Alexandraki KI, Spei ME, Kaltsas GA, Daskalakis K. Correction: Anti-Tumor Activity and Safety of Multikinase Inhibitors in Advanced and/or Metastatic Thyroid Cancer: A Systematic Review and Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Horm Metab Res. 2020 Jan;52(1):e1. doi: 10.1055/a-1038-7478. Epub 2019 Nov 6. Erratum for: Horm Metab Res. 2020 Jan;52(1):25-31. PMID: 31694053. |
P not according to PICO |
|
Yan Z, Yang M, Lai CL. Clinical efficacy of lenvatinib for the treatment of radioiodine-refractory thyroid carcinoma: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Endocrinol (Oxf). 2021 Sep;95(3):478-488. doi: 10.1111/cen.14479. Epub 2021 May 5. PMID: 33834514; PMCID: PMC8453970. |
Phase II trials en Post-hoc analyses are included as well. |
|
Fleeman N, Houten R, Bagust A, Richardson M, Beale S, Boland A, Dundar Y, Greenhalgh J, Hounsome J, Duarte R, Shenoy A. Lenvatinib and sorafenib for differentiated thyroid cancer after radioactive iodine: a systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess. 2020 Jan;24(2):1-180. doi: 10.3310/hta24020. PMID: 31931920; PMCID: PMC6983913. |
O not according to PICO |
|
Fleeman N, Houten R, Chaplin M, Beale S, Boland A, Dundar Y, Greenhalgh J, Duarte R, Shenoy A. A systematic review of lenvatinib and sorafenib for treating progressive, locally advanced or metastatic, differentiated thyroid cancer after treatment with radioactive iodine. BMC Cancer. 2019 Dec 12;19(1):1209. doi: 10.1186/s12885-019-6369-7. PMID: 31830943; PMCID: PMC6909631. |
Comparator not according to PICO |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-09-2024
Laatst geautoriseerd : 30-09-2024
Geplande herbeoordeling : 30-09-2026
Algemene gegevens
De ontwikkeling/herziening van deze richtlijnmodule werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.demedischspecialist.nl/kennisinstituut) en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijnmodule.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijnmodule is in 2021 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen (zie hiervoor de Samenstelling van de werkgroep) die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met (verdenking op) schildkliercarcinoom).
Expertisegroep
- Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter), internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum, NIV.
- Prof dr. W.E. Visser, internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum, NIV.
- Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers, internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o., werkzaam bij SOON, Maastricht University.
- Dr. G.S. Bleumink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate, NIV.
- Dr. B. Havekes, internist-endocrinoloog, werkzaam in Maastricht Universitair Medisch Centrum Plus, NIV.
- Drs. K.E. Broekman, internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
- Dr. W. Zandee, internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen, NIV.
- Dr. M. Snel, internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NIV.
- Dr. K.M.A. Dreijerink, internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medische Centra, NIV.
- Dr. J.P. de Boer, internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis, NIV.
- Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis, NVvH.
- Dr. T.M. van Ginhoven, chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum, NVvH.
- Prof dr. J. Morreau, patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum, NVVP.
- Dr. M. de Ridder, radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVRO.
- Drs. H. Ahmad, radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVvR.
- Dr. ir. J.J.G. Hillebrand, klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum, NVKC.
- Prof. Dr. F.A. Verburg, nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum, NVNG.
- Dr. B. de Keizer, nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht, NVNG.
- Mw. M. Porrey, patiëntvertegenwoordiger, NFK/ Schildklierorganisatie Nederland.
Klankbordgroep
- Mw. E. Schrama, patiëntvertegenwoordiger, Schildklier Organisatie Nederland.
- Mw. C.C. van Zweeden- van Leeuwen, diëtist, Reinier de Graaf Ziekenhuis, Nederlandse Vereniging van Diëtisten.
Met ondersteuning van
- Drs. L. Niesink-Boerboom, literatuurspecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- MSc. F.A. Pepping, junior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (vanaf mei 2024).
- Dr. J. Tra, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
- Dr. M.M.A. Verhoeven, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
Belangenverklaringen
De Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoek financiering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement) hebben gehad. Gedurende de ontwikkeling of herziening van een module worden wijzigingen in belangen aan de voorzitter doorgegeven. De belangenverklaring wordt opnieuw bevestigd tijdens de commentaarfase.
Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.
|
Expertiselid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
Prof. dr. R.T. Netea-Maier (voorzitter) |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Radboud Universitair Medische Centrum |
"Bestuurlid Dutch Thyroid Cancer Group (vicevoorzitter) (onbetaald) Bestuurlid Dutch Thyroid Research Foundation (penningmeester) (onbetaald) Voorzitter Radboudumc Expertisecenter Schildkliercarcinoom en vertegenwoordiger van dit center in de ERN Rare Cancers en EndoERN (onbetaald). Associate Editor European Journal Endocrinology (onbetaald)" |
|
Geen deelname adviesraden vanaf de start van de ontwikkeling van de richtlijn (vanaf start raamwerk). |
|
Dr. W.E. Visser |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Erasmus Universitair Medisch Centrum |
- |
- |
Geen |
|
Dr. A.N.A. van der Horst-van der Schrivers |
Internist-endocrinoloog/specialist ouderengeneeskunde i.o, |
- |
- |
Geen |
|
Dr. G.S. Bleumink |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Rijnstate |
- |
- |
Geen |
|
Dr. B. Havekes |
Internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Maastricht |
- |
KWF subsidie E-Nose, hoofdaanvrager is Prof. dr. Nicole Bouvy (schildklierchirurg) |
Geen |
|
Drs. K.E. Broekman |
Internist-oncoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen |
- |
Lokale PI Libretto-531 studie |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. W. Zandee |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Groningen |
- |
Adviesraad Lilly (selpercatinib), uitbetaald aan onderzoeksrekening UMCG |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. M. Snel |
Internist-endocrinoloog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum |
Secretaris van de Dutch Thyroid Cancer Group |
- |
Geen |
|
Dr. K.M.A. Dreijerink |
internist-endocrinoloog, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum |
- |
Advisory Board, Lilly, betaald, mbt selpercatinib als behandeling bij gemetastaseerd gedifferentieerd en medullair schildkliercarcinoom |
Exclusie participatie als trekker opstellen aanbeveling voor module 7.3 |
|
Dr. J.P. de Boer, |
Internist-oncoloog, werkzaam in Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis |
Advisory Board MSD Head and neck cancer |
- |
Geen |
|
Dr. G.A.P. Nieuwenhuijzen, |
Nieuwenhuijzen, chirurg, werkzaam in Catharina Ziekenhuis |
- |
- |
Geen |
|
Dr. T.M. van Ginhoven |
chirurg, werkzaam in Erasmus Medische Centrum |
- Voorzitter regionale SchildklierNetwerk (onbetaald) - Secretaris Werkgroep Endocriene chirurgie NVVH (onbetaald) - Penningmeester Dutch Thyroid Study Group (onbetaald) - bestuurslid Dutch Hypo/hyper parathyroid Study Group (onbetaald) |
- |
Geen |
|
Prof dr. J. Morreau |
patholoog, werkzaam in Leids Universitair Medisch Centrum |
Adviseur Genome Scan BV Leiden |
- |
Geen |
|
Dr. M. de Ridder |
radiotherapeut, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht |
Lid algemeen bestuur NWHHT - onbetaald Lid bestuur UWHHT - onbetaald |
- |
Geen |
|
Drs. H. Ahmad |
radioloog, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum |
- |
- |
Geen |
|
Dr. ir. J.J.G. Hillebrand |
klinische chemicus, werkzaam in Amsterdam Universitair Medisch Centrum |
trekker NVE commissie harmoniseren functietesten, tijdelijk betaald via SKMS gelden |
- |
Geen |
|
Prof. Dr. F.A. Verburg |
nucleair geneeskundige, werkzaam in Erasmus Medisch Centrum |
Algemeen directeur Cyclotron Rotterdam B.V. ; gedetacheerd vanuit Erasmus MC; management; 0,2 FTE, betaald" |
Adviseur: GE healthcare (honoraria betaald aan werkgever) Spreker: AstraZenica (honoraria betaald aan werkgever), Sanofi (honoraria betaald aan werkgever. KWF/Alpe d'Huzes: TFB PET/CT bij schildkliercarcinoom FDA: radionuclide beeldvorming Daniel den Hoedstichting |
|
|
Dr. B. de Keizer |
nucleair geneeskundige, werkzaam in Universitair Medisch Centrum Utrecht |
- |
- Sentinel node imaging bij mondholte ca -FDG PET voor lymfeklierstadiering bij patiënten met klinisch negatieve hals -TFB PET voor schildklierkanker beeldvorming KIKA -MFBG PET-CT voor neuroblastoma beeldvorming HANART FONDS -Al op FDG PET- CT voor voorspellen van respons op immuun therapie bij patiënten met gemetastaseerd niercelkanker |
Geen |
|
Mw. M. Porrey |
patiëntvertegenwoordiger |
- |
- |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door het uitnodigen van patiëntvertegenwoordigers voor de invitational conference en deelname in de expertisegroep. Het verslag van de invitational conference is besproken in de expertisegroep. De verkregen input is meegenomen bij het opstellen van de uitgangsvragen, de keuze voor de uitkomstmaten en bij het opstellen van de overwegingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de patiëntenverenigingen en de eventueel aangeleverde commentaren zijn bekeken en verwerkt.
Wkkgz & Kwalitatieve raming van mogelijke substantiële financiële gevolgen
Kwalitatieve raming van mogelijke financiële gevolgen in het kader van de Wkkgz
Bij de richtlijn is conform de Wet kwaliteit, klachten en geschillen zorg (Wkkgz) een kwalitatieve raming uitgevoerd of de aanbevelingen mogelijk leiden tot substantiële financiële gevolgen. Bij het uitvoeren van deze beoordeling zijn richtlijnmodules op verschillende domeinen getoetst (zie het stroomschema op de Richtlijnendatabase).
Uit de kwalitatieve raming blijkt dat er waarschijnlijk geen substantiële financiële gevolgen zijn, zie onderstaande tabel.
Module |
Uitkomst raming |
Toelichting |
|
Module behandeling recidief en metastasen op afstand – aanvullende behandelmodaliteiten |
Geen substantiële financiële gevolgen |
Uit de toetsing volgt dat de aanbeveling(en) niet breed toepasbaar zijn (<5.000 patiënten) en zal daarom naar verwachting geen substantiële financiële gevolgen hebben voor de collectieve uitgaven. |
Methode ontwikkeling
Evidence based
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijnmodule is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010).
Knelpuntenanalyse en uitgangsvragen
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerde de expertisegroep de knelpunten in de zorg voor patiënten met (verdenking op) goed gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door IKNL, NAPA, DTCG, NVD, NVNG, NVVP, NVvR, NVRO, SON, NIV via een invitational conference. Een beknopt verslag hiervan is opgenomen onder bijlage.
De werkgroep beoordeelde de aanbeveling(en) uit de eerdere richtlijnmodule op noodzaak tot revisie. Tevens zijn er knelpunten aangedragen tijdens de invitational conference.
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep concept-uitgangsvragen opgesteld en definitief vastgesteld.
Uitkomstmaten
Na het opstellen van de zoekvraag behorende bij de uitgangsvraag inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. Hierbij werd een maximum van acht uitkomstmaten gehanteerd. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als cruciaal (kritiek voor de besluitvorming), belangrijk (maar niet cruciaal) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de cruciale uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Methode literatuursamenvatting
Een uitgebreide beschrijving van de strategie voor zoeken en selecteren van literatuur is te vinden onder ‘Zoeken en selecteren’ onder Onderbouwing. Indien mogelijk werd de data uit verschillende studies gepoold in een random-effects model. Review Manager 5.4 werd gebruikt voor de statistische analyses. De beoordeling van de kracht van het wetenschappelijke bewijs wordt hieronder toegelicht.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/). De basisprincipes van de GRADE-methodiek zijn: het benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review per uitkomstmaat, en een beoordeling van de bewijskracht per uitkomstmaat op basis van de acht GRADE-domeinen (domeinen voor downgraden: risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias; domeinen voor upgraden: dosis-effect relatie, groot effect, en residuele plausibele confounding).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie, in het bijzonder de mate van zekerheid dat de literatuurconclusie de aanbeveling adequaat ondersteunt (Schünemann, 2013; Hultcrantz, 2017).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Bij het beoordelen (graderen) van de kracht van het wetenschappelijk bewijs in richtlijnen volgens de GRADE-methodiek spelen grenzen voor klinische besluitvorming een belangrijke rol (Hultcrantz, 2017). Dit zijn de grenzen die bij overschrijding aanleiding zouden geven tot een aanpassing van de aanbeveling. Om de grenzen voor klinische besluitvorming te bepalen moeten alle relevante uitkomstmaten en overwegingen worden meegewogen. De grenzen voor klinische besluitvorming zijn daarmee niet één op één vergelijkbaar met het minimaal klinisch relevant verschil (Minimal Clinically Important Difference, MCID). Met name in situaties waarin een interventie geen belangrijke nadelen heeft en de kosten relatief laag zijn, kan de grens voor klinische besluitvorming met betrekking tot de effectiviteit van de interventie bij een lagere waarde (dichter bij het nuleffect) liggen dan de MCID (Hultcrantz, 2017).
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals aanvullende argumenten uit bijvoorbeeld de biomechanica of fysiologie, waarden en voorkeuren van patiënten, kosten (middelenbeslag), aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie. Deze aspecten zijn systematisch vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overwegingen’ en kunnen (mede) gebaseerd zijn op expert opinion. Hierbij is gebruik gemaakt van een gestructureerd format gebaseerd op het evidence-to-decision framework van de internationale GRADE Working Group (Alonso-Coello, 2016a; Alonso-Coello 2016b). Dit evidence-to-decision framework is een integraal onderdeel van de GRADE methodiek.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk (Agoritsas, 2017; Neumann, 2016). De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. De werkgroep heeft bij elke aanbeveling opgenomen hoe zij tot de richting en sterkte van de aanbeveling zijn gekomen.
In de GRADE-methodiek wordt onderscheid gemaakt tussen sterke en zwakke (of conditionele) aanbevelingen. De sterkte van een aanbeveling verwijst naar de mate van zekerheid dat de voordelen van de interventie opwegen tegen de nadelen (of vice versa), gezien over het hele spectrum van patiënten waarvoor de aanbeveling is bedoeld. De sterkte van een aanbeveling heeft duidelijke implicaties voor patiënten, behandelaars en beleidsmakers (zie onderstaande tabel). Een aanbeveling is geen dictaat, zelfs een sterke aanbeveling gebaseerd op bewijs van hoge kwaliteit (GRADE gradering HOOG) zal niet altijd van toepassing zijn, onder alle mogelijke omstandigheden en voor elke individuele patiënt.
|
Implicaties van sterke en zwakke aanbevelingen voor verschillende richtlijngebruikers |
||
|
|
Sterke aanbeveling |
Zwakke (conditionele) aanbeveling |
|
Voor patiënten |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen en slechts een klein aantal niet. |
Een aanzienlijk deel van de patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak kiezen, maar veel patiënten ook niet. |
|
Voor behandelaars |
De meeste patiënten zouden de aanbevolen interventie of aanpak moeten ontvangen. |
Er zijn meerdere geschikte interventies of aanpakken. De patiënt moet worden ondersteund bij de keuze voor de interventie of aanpak die het beste aansluit bij zijn of haar waarden en voorkeuren. |
|
Voor beleidsmakers |
De aanbevolen interventie of aanpak kan worden gezien als standaardbeleid. |
Beleidsbepaling vereist uitvoerige discussie met betrokkenheid van veel stakeholders. Er is een grotere kans op lokale beleidsverschillen. |
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijnmodule is expliciet aandacht geweest voor de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, mankracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van deze specifieke uitgangsvraag zijn genoemd bij de overwegingen. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg (zoals centralisatie) worden behandeld in de module Organisatie van zorg.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijnmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijnmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijnmodule werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Agoritsas T, Merglen A, Heen AF, Kristiansen A, Neumann I, Brito JP, Brignardello-Petersen R, Alexander PE, Rind DM, Vandvik PO, Guyatt GH. UpToDate adherence to GRADE criteria for strong recommendations: an analytical survey. BMJ Open. 2017 Nov 16;7(11):e018593. doi: 10.1136/bmjopen-2017-018593. PubMed PMID: 29150475; PubMed Central PMCID: PMC5701989.
Alonso-Coello P, Schünemann HJ, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Rada G, Rosenbaum S, Morelli A, Guyatt GH, Oxman AD; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 1: Introduction. BMJ. 2016 Jun 28;353:i2016. doi: 10.1136/bmj.i2016. PubMed PMID: 27353417.
Alonso-Coello P, Oxman AD, Moberg J, Brignardello-Petersen R, Akl EA, Davoli M, Treweek S, Mustafa RA, Vandvik PO, Meerpohl J, Guyatt GH, Schünemann HJ; GRADE Working Group. GRADE Evidence to Decision (EtD) frameworks: a systematic and transparent approach to making well informed healthcare choices. 2: Clinical practice guidelines. BMJ. 2016 Jun 30;353:i2089. doi: 10.1136/bmj.i2089. PubMed PMID: 27365494.
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, Burgers JS, Cluzeau F, Feder G, Fervers B, Graham ID, Grimshaw J, Hanna SE, Littlejohns P, Makarski J, Zitzelsberger L; AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010 Dec 14;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348; PubMed Central PMCID: PMC3001530.
Hultcrantz M, Rind D, Akl EA, Treweek S, Mustafa RA, Iorio A, Alper BS, Meerpohl JJ, Murad MH, Ansari MT, Katikireddi SV, Östlund P, Tranæus S, Christensen R, Gartlehner G, Brozek J, Izcovich A, Schünemann H, Guyatt G. The GRADE Working Group clarifies the construct of certainty of evidence. J Clin Epidemiol. 2017 Jul;87:4-13. doi: 10.1016/j.jclinepi.2017.05.006. Epub 2017 May 18. PubMed PMID: 28529184; PubMed Central PMCID: PMC6542664.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html
Neumann I, Santesso N, Akl EA, Rind DM, Vandvik PO, Alonso-Coello P, Agoritsas T, Mustafa RA, Alexander PE, Schünemann H, Guyatt GH. A guide for health professionals to interpret and use recommendations in guidelines developed with the GRADE approach. J Clin Epidemiol. 2016 Apr;72:45-55. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.017. Epub 2016 Jan 6. Review. PubMed PMID: 26772609.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.