Schildkliercarcinoom - Thyreoglobulinebepaling

Beoordeeld: 16-02-2015

Uitgangsvraag

Wat is de rol van thyreoglobulinebepaling in de follow-up?

Wat zijn de kwaliteitseisen die gesteld worden bij de thyreoglobulinebepaling?

Wat is de klinische relevantie van Tg-antistoffen? Wat is de waarde van Tg-mRNA in de follow-up?

Aanbeveling

Een bij herhaling vastgestelde Tg-concentratie tijdens T4-substitutie > 1 ng/mL (1.5 pmol/L) kan beschouwd worden als klinisch relevant maar dient geïnterpreteerd te worden in relatie tot de uitgangssituatie van de patiënt. Een stijging van het Tg is veel relevanter dan de absolute waarde.

Er wordt geadviseerd om voor de follow-up van een patiënt Tg te bepalen met steeds dezelfde methode, vanwege de grote tussen-methode spreiding. Tg- uitslagen bepaald met verschillende methoden kunnen tot een factor 3 verschillen.

Kwaliteitseisen van de thyreoglobuline-bepaling
Parallel aan een Tg-meting dient een anti-Tg-antistoffenmeting te worden uitgevoerd.
Bij een positief anti-Tg-antistoffenresultaat moet vermeld worden dat dit de Tg-uitslag stoort.

Laboratoria moeten geen ondetecteerbare Tg-waarden rapporteren in anti-Tg-antistoffen-positieve patiënten wanneer de Tg-concentratie bepaald is met een immunomethode die een negatieve interferentie ondervindt van anti-Tg-antistoffen.

Overleg met de nucleair geneeskundige en internist-endocrinoloog over de rapportage van Tg bij monsters die positief zijn voor anti-Tg antistoffen wordt aanbevolen.

De klinische relevantie van Tg-antistoffen
De werkgroep is van mening dat schildkliercarcinoompatiënten met anti-Tg-antistoffen meer uitgebreide controle nodig hebben, dit in relatie tot andere klinische parameters en dat deze beschouwd moeten worden als hoog-risico patiënten totdat in de follow-up de antistoffen verdwijnen. Bij het ontstaan van antistoffen in de follow-up dient zorgvuldig onderzoek te geschieden naar een recidief schildkliercarcinoom.

De waarde van Tg mRNA in de follow-up
Er wordt geadviseerd om de meting van Tg-mRNA niet te gebruiken bij patiënten met schildkliercarcinoom.

Overwegingen

Thyreoglobuline in de follow-up als maat voor verder beleid

De interpretatie van een aantoonbaar Tg is sterk afhankelijk van de situatie waarin de patiënt verkeert, waarbij onderscheid moet worden gemaakt in een periode kort na totale thyreoidectomie en ablatie en een situatie na aanvankelijk niet-aantoonbaar Tg. Tevens is de zg. prognostische uitgangssituatie van de patiënt van belang. De bovenstaande gegevens zijn gebaseerd op situaties van Tg-bepalingen na onttrekken van thyroxine. Deze grenswaarden van Tg zijn niet te extrapoleren naar waarden verkregen tijdens TSH-suppressie of na rhTSH stimulatie. Ook zijn de huidige Tg-bepalingen anders dan die welke in de genoemde literatuur zijn gebruikt. Met nieuwere, zeer gevoelige Tg-methoden kunnen significante stijgingen onder 1 ng/mL (1.5 pmol/L) worden gemeten. De betekenis ervan voor recidiefkans op de lange termijn moet nader worden onderzocht. Bij een patiënt bij wie tijdens follow-up het Tg aantoonbaar wordt dient het vervolgbeleid mede bepaald te worden door de klinische situatie (uitgangssituatie, duur van follow-up, enz). Bij lage verdenking op een recidief of metastasen wordt Tg tijdens T4-substitutie na 3 tot 6 maanden herhaald alvorens men over gaat op aanvullende diagnostiek.

Kwaliteitseisen van de thyreoglobuline-bepaling
Het wel of niet rapporteren van Tg-uitslagen bij patiënten met verhoogde anti-Tg-antistoffen dient in overleg te gebeuren met de nucleair geneeskundige en internist-endocrinoloog. Ook Tg-uitslagen die gestoord zijn door anti-Tg-antistoffen kunnen (beperkt) informatief zijn. Hierbij is het van belang te weten wat de richting van de storing is in de gebruikte methode.
Over de meetmethode voor de anti-Tg antistoffen bestaat discussie in de internationale literatuur; met name is er kritiek op de terugvindings-methode in vitro (recovery) als aantoning voor de aanwezigheid van anti-Tg antistoffen. ²⁸³

De waarde van Tg mRNA in de follow-up
Het bepalen van Tg-mRNA is ten opzichte van het bepalen van Tg kostbaarder en aanzienlijk arbeidsintensiever, zonder dat er duidelijke meerwaarde bestaat.

Onderbouwing

Conclusies

Thyreoglobuline in de follow-up als maat voor verder beleid
Serum thyreoglobuline is een gevoelige maat voor de aanwezigheid van schildkliercellen in het lichaam. Een bepaling na TSH-stimulatie is veel gevoeliger dan bij onderdrukt TSH. Ook bij een niet aantoonbaar Tg kan er een recidief of kunnen er metastasen van een schildkliercarcinoom zijn. Bij een aantoonbaar Tg wordt in minder dan 50% van de gevallen een recidief of metastasen van het schildkliercarcinoom gevonden. Daling of normalisering van Tg, zelfs jaren na therapie, treedt regelmatig op.
Niveau 3: C Callieux (4) Baudin (1) Ozata (2) Pacini (48)Ruter (3)

De pre-ablatie Tg is een eenvoudige meting met een hoge NPV voor een toekomstige ziektevrije periode.
Webb 2012 (49)

Kwaliteitseisen van de thyreoglobuline-bepaling
Alle Tg-bepalingsmethoden worden in meer of mindere mate gestoord door de aanwezigheid van anti-Tg antistoffen.
Niveau 4: D Mariotti (13) Demers (50)

De klinische relevantie van Tg-antistoffen
De aanwezigheid van anti-Tg antistoffen ten tijde van de diagnose gedifferentieerd schildkliercarcinoom kan niet worden beschouwd als een ongunstige prognostische factor. Het verdwijnen van de anti-Tg antistoffen pleit sterk voor de afwezigheid van schildkliercarcinoom. Het persisteren kan duiden op een recidief of residu van schildkliercarcinoom. Het ontstaan van antistoffen tegen Tg tijdens de follow-up is verdacht voor een recidief van schildkliercarcinoom.
Niveau 2: B Spencer (20) Chung (23) Gorges (30) Hjiyiannakis (31) Rubello (25)

De waarde van Tg mRNA in de follow-up
De bepaling van Tg-mRNA geeft bij patiënten met schildkliercarcinoom nog geen klinisch betere resultaten dan de gevoelige Tg-bepalingen. De methode blijkt vaak te worden beïnvloed door lokale omstandigheden en is daarom niet bruikbaar.
Niveau 3: B Eszlinger (45) Elisei (46)

Samenvatting literatuur

Inleiding
Thyreoglobuline (Tg) is een glycoproteïne van 660 kD, bestaande uit twee niet-covalent gebonden identieke subunits. Het percentage suikerresten is in de orde van tien en varieert met de joderingsgraad van het glycoproteine. Tg wordt gesynthetiseerd in de schildklier follikelcellen en is essentieel als voorloper-eiwit ten behoeve van de synthese van de schildklierhormonen triiodothyronine (T3) en tetraiodothyronine (T4).
Het Tg kan worden gedetecteerd in het serum van de meeste gezonde individuen bij gebruik van een gevoelige meetmethode. De Tg-concentratie is de resultante van:

de massa van gedifferentieerd schildklierweefsel;
inflammatie of beschadiging van de schildklier die de vrijmaking van Tg veroorzaakt;
de mate waarin de TSH-receptor van de schildkliercellen wordt gestimuleerd.

Thyreoglobuline in de follow-up als maat voor verder beleid
Wanneer er geen thyreoglobuline-bindende antistoffen zijn is de concentratie van thyreoglobuline in het bloed een gevoelige maat voor de aanwezigheid van schildkliercellen in het lichaam. Na (sub)totale thyreoidectomie en ablatieve ¹³¹I-therapie betekent de aanwezigheid van thyreoglobuline in bloed meestal restweefsel of recidief van een gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Een gram schildklierweefsel correspondeert ongeveer met een concentratie thyreoglobuline van 1 nanogram per milliliter (1.52 pmol/L) bij normaal TSH en 0,5 ng/mL (0.76 pmol/L) bij gesupprimeerd TSH.

Meerdere retrospectieve studies laten zien dat, vooral de eerste 2 jaar na primaire chirurgie en ablatieve ¹³¹I therapie, bij 30% van patiënten met verhoogde Tg-waarden spontaan een geleidelijke daling van Tg-concentratie optreedt tot soms zelfs normalisering zonder interventie. ^{266 267 268} Vermoedelijk wordt het Tg nog geproduceerd door schildkliercellen die langzaam te gronde gaan door de ¹³¹I-therapie. Een gestimuleerd Tg na onttrekken boven 5 ng/ml (7.5 pmol/L), respectievelijk boven 10 ng/mL (15.2 pmol/L) geeft een kans op aanwezigheid van schildkliercarcinoom recidief of metastasen van 40 respectievelijk 50%. (1) (2) (3) Callieux vond een recidief percentage van 30 bij gestimuleerd Tg na onttrekken > 10 ng/ml (15.2 pmol/L) terwijl een gestimuleerd Tg na onttrekken tussen 1 en 10 in 3% een recidief betekende. (4) Recidieven zijn echter ook beschreven bij Tg-waarden onder 3 ng/mL (4.5 pmol/L). (1) (2) Een stijging van gestimuleerd Tg na onttrekken met meer dan 50% betekent meer dan 80% kans op aanwezigheid van tumor. (1) Ruter vond bij 5 van 6 patiënten een stijging van Tg als eerste teken van een recidief tumor. (3) Bij een groot deel van de patiënten met een niet-aantoonbaar Tg onder TSH-suppressie wordt na TSH-stimulatie wel Tg aangetoond.
Bij een hoog-risico patiënt zal een aantoonbaar Tg eerder moeten leiden tot verdere actie dan bij een zogenaamde laag-risico patiënt. Vooral een stijging van Tg is verdacht voor recidief of metastasen. Een gestimuleerd Tg na onttrekken boven de 10 ng/mL (15.2 pmol/L) is volgens velen reden voor een therapeutische 100 mCi ¹³¹I behandeling gevolgd door scintigrafie als diagnostiek. (5)Veel onderzoek is gedaan naar de voorspellende waarde van een enkele Tg-meting van de ziekte vrije status, vlak voor radioactief remnant ablatie. In een meta-analyse van 2012 (Webb, 2012 (6)) werd gekeken naar de waarde van de postoperatieve Tg (TgAb negatief), gemeten vlak vóór ablatie, als voorspeller voor de ziektevrije periode. Er werden 15 studies in de periode 1996-2011 geselecteerd. In totaal 3947 patiënten, waarvan Tg metingen (TgAb negatief) waren en follow-up. De pre-ablatie Tg was gemeten tijdens T4-medicatie-onttrekking (T4-off). rhTSH-Tg metingen zijn niet meegenomen in deze studie. De follow-up tijd varieerde van 0.6 tot 16 jaar.
Een ROC-analyse van alle studies laat een gemiddelde sensitiviteit zien van 76% en een specificiteit van 85% bij de apex van de curve. Rondom dit punt liggen veel studie die een cut-off punt gebruiken van 10 ng/mL.
De overall NPV is 94.2% (range 92.8-95.3) voor een cut-off waarde van Tg van 10 ng/mL. De PPV bedraagt slechts 47%.

Kwaliteitseisen van de thyreoglobulinebepaling

Inleiding
Na een totale thyroidectomie en ablatietherapie met ¹³¹I zal in een gunstig geval geen tot zeer weinig schildklierweefsel meer aanwezig zijn. Een verhoging van de Tg-concentratie boven de detectielimiet van de gebruikte meetmethode kan bij deze patiënten wijzen op de aanwezigheid van resttumorweefsel, van terugkeer, of metastasering van de primaire tumor. Gezien deze toepassing van de Tg-bepaling zal deze moeten voldoen aan een aantal stringente eisen. (7)

Detectielimiet
Veel van de huidige gebruikte meetmethoden hebben een functionele sensitiviteit (FS, dit is de laagste Tg die kan worden gemeten met 20% VC) in de range van 0.2 tot 0.9 ng/mL (0.30-1.36 pmol/L). Inmiddels zijn ook nog gevoeliger methoden beschikbaar met een FS van 0.1 ng/mL (0.15 pmol/L), of zelfs lager. De door de firma opgegeven FS is niet altijd correct en zal door het laboratorium moeten worden vastgesteld [Ross 2008 (8)].

Een lage detectielimiet van de Tg-methode biedt het voordeel van het in een heel vroeg stadium oppikken van een recidief, echter ten koste van een toegenomen aantal fout-positieve uitslagen (lage specificiteit).

Standaardisatie
De internationale standaard voor Tg is het CRM 457. Ondanks standaardisatie van veel methoden op CRM 457, blijft de tussen-methode variabiliteit groot: waarden gemeten met de verschillende methoden kunnen een factor drie verschillen. (9) De oorzaak van deze verschillen is waarschijnlijk gelegen in de specificiteit van de in de meetmethode gebruikte antistoffen in combinatie met de moleculaire variaties in het Tg-molecuul van de standaard. Dit betekent dat bij verandering van methode tijdens de langetermijn monitoring van patiënten monsters een tijdlang met beide methoden moeten worden gemeten.

Interferentie in de Tg-methode

Het ‘high-dose-hook' effect. Bij zeer hoge Tg-concentraties kan bij immunometrische Tg-bepalingen (sandwich-type assays) een grote hoeveelheid van de antistoffen worden weggevangen waardoor sandwich-vorming en detectie worden verhinderd. Er worden dan foutief-verlaagde resultaten gemeten. Dit komt weinig voor en wordt pas ontdekt nadat een clinicus een discrepantie meldt tussen kliniek en laboratoriumuitslag, maar kan eenvoudig worden opgelost door het monster te verdunnen.
Heterofiele antistoffen. Dit zijn niet-specifieke antistoffen (in tegenstelling tot de anti-Tg antistoffen) die kunnen interfereren in de Tg meetmethode, door de in de methode gebruikte antistoffen (twee in geval van een sandwich methode) te blokkeren, door Tg af te schermen óf door een verbinding te leggen tussen de eerste en tweede antistof, zonder dat daar Tg voor nodig is. Dit zijn heterofiele antistoffen of HAMA's (human anti-mouse antibody). Het resultaat kan dus een foutief-verlaagde (meestal) of verhoogde uitslag zijn. De prevalentie wordt geschat op 1,5-3% van de Tg monsters [Preissner, 2003 (10)]. Anderen schatten het lager in: < 1% van de monsters. (11)

Tg-meetmethoden

Immuno-assays. De meestgebruikte methode om Tg te meten is de sandwich immuno-assay, waarbij er twee Tg-specifieke antistoffen worden gebruikt, vaak gericht tegen verschillende epitoopregio's. Eén van de antistoffen is gelabeld. Detectie vindt plaats met behulp van radioactiviteit, luminescentie of fluorescentie.
LCMSMS. Gezocht is naar een meetmethode, vrij van interferenties door TgAb's. In 2008 rapporteert Hoofnagle een LC-tandem MS-methode, met een detectielimiet van 2.6 ng/mL (4 pmol/L) [Hoofnagle, 2008 (12)]. Tg ondergaat een tryptische klieving, waarna met behulp van polyclonale antistoffen de peptide worden geëxtraheerd uit serum. Elk peptide wordt gekwantificeerd met behulp van vloeistofchromatografei (LS) en massaspectrometrie (tandem-MS). De totale procedure is nog erg bewerkelijk en kost drie dagen. In 2013 rapporteert een tweede groep een vergelijkbare methode, maar door een extra extractiestap van Tg uit het plasma met behulp van antistoffen wordt de gevoeligheid beter. De functionele sensitiviteit is 0.5 ng/mL. Er is met name discrepantie tussen deze methode en een commerciële immunoassay wanneer er TgAb's aanwezig zijn in de monsters: de LC-MSMS methode meet hoger, door het ontbreken van storing door TgAb. Verdere ontwikkeling van deze veelbelovende methode zal deze hopelijk toegankelijker maken voor meer laboratoria.

Anti-Tg antistoffen
De prevalentie van circulerende anti-Tg antistoffen (TgAb) is hoger bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom dan bij personen in de algemene bevolking, namelijk 25% vs 10% (met of zonder gelijktijdige aanwezigheid van anti-TPO antistoffen). Bij aanwezigheid van TgAb kan de juistheid van een Tg-concentratiemeting niet worden gegarandeerd.
De immuunrespons op Tg is polyclonaal en de TgAb zijn specifiek voor Tg en tonen een variabele affiniteit. (5)TgAb's binden Tg in vivo en in vitro. Afhankelijk van het type immunoassay en de specificiteit van de gebruikte antistoffen zal er meer of minder interferentie plaatsvinden bij de meting van Tg. Er is geen enkele immuno-assay die bij alle TgAb-positieve patiënten storingsvrij het Tg kan meten. (13) Een belangrijke oorzaak van de problemen is de heterogeniteit van de TgAb's, die vooral groot is bij patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom, terwijl deze bij autoimmuun schildklierpatiënten beperkter is. (14) Okosieme et al. (15) onderzocht bij 50 DTC-patiënten de TG-epitoopspecificiteit van TgAb's met behulp van tien moncolonale antilichamen, gericht tegen zes epitoopregio's op het Tg-molecuul. Binding aan slechts een beperkt aantal regio's in het Tg werd gezien in 58% van de TgAb's, een reactie met alle regio's werd gezien bij 16% en in 26% van de gevallen was er sprake van non-reactiviteit. Verder bleek dat bij hogere anti-Tg antistoffen-concentratie er meer epitopen werden herkend, hetgeen verklaard werd door overlap van reactiviteit met naastgelegen epitopen. Een TgAb meetmethode maakt altijd gebruik van humaan, of dierlijk Tg in het reagens. Het laat zich raden dat een reactie van anti-Tg antistoffen sterk wordt bepaald door de specifieke epitopen op het Tg-molecuul. Dus specificiteitsverschillen tussen methoden kunnen ertoe leiden dat bepaalde autoantistof populaties door een methode niet worden herkend. (9) Dit is waarschijnlijk de oorzaak van de grote verschillen in referentie-intervallen voor TgAb-methoden. Er zijn nieuwe methoden ontwikkeld met een verminderde interferentie door TgAb . Deze methoden maken gebruik van een aantal monoclonale antistoffen die op andere epitopen van het Tg-molecuul aangrijpen dan de TgAb, waardoor zowel gebonden als ongebonden Tg zou worden gemeten. (16) (17) (18) Deze methoden, die het totaal Tg meten in TgAb-positieve sera, blijken echter klinisch niet significant beter te zijn in de follow-up van patiënten met schildkliercarcinoom dan de methoden met polyclonale antistoffen. Bovendien worden er nog steeds negatieve Tg-waarden gevonden bij patiënten met metastasen. (13)Er is een slechte overeenkomst tussen TgAb methoden en bovendien wordt in een groot aantal monsters de interfererende TgAb gemist [Spencer 2011 (19)]. Spencer beveelt aan om voor de classificatie TgAb positief of negatief, de analytische sensitiviteit te gebruiken in plaats van de referentiewaarden omdat de referentiewaarden bedoeld zijn om patiënten te identificeren met een autoimmuun schildklierziekte. Op deze manier berekend is er meer concordantie tussen methoden.
Ook Pickett laat zien dat de prevalentie van TgAb in een populatie DTC patiënten afhankelijk is van de gebruikte meetmethode [Pickett 2012]. Deze kan varieren van 6% tot 55%. Slechts in 45% van de monsters is er concordantie tussen de methoden wanneer de analytische ondergrens wordt gebruikt om monsters te classificeren. Bij gebruik van de referentiewaarden is dat echter hoger: 75%.
Belangrijk is dat parallel aan een Tg-meting ook Tg-antistoffengemeten moeten worden. Voor de follow-up van een patiënt met DTC dient zoveel mogelijk dezelfde Tg en TgAb methode te worden gebruikt.

Rapportage van Tg-resultaat in anti-Tg-positieve sera
Wanneer Tg wordt bepaald in serum met positieve TgAb met respectievelijk een competitieve methode en een immunometrische methode, dan zal de uitslag van de Tg-RIA (‘radioimmunoassay method') vaak foutief verhoogd zijn en die van de immunometrische Tg vaak niet detecteerbaar. Sommigen stellen dat een RIA klinisch meer valide Tg-resultaten produceert, (20) maar in een recente studie, waar zowel een Tg-RIA als een specifieke IRMA werden gebruikt, werd juist het omgekeerde gevonden en werden er met de RIA meer fout-negatieve Tg-uitslagen gevonden bij patiënten met positieve TgAb. (21)He meest worden de immunometrische methoden gebruikt met negatieve interferentie van TgAb op de Tg-uitslag waardoor aanwezigheid van schildkliercarcinoom recidief of metastasen gemist kan worden. Van TgAb-positieve sera moet dan ook geen resultaat worden gerapporteerd bij zeer lage of niet detecteerbare Tg-uitslagen. Een meetbaar Tg bij positieve TgAb's kan desalnietemin toch informatief zijn als het type meting (immunometrisch/competitief) bekend is. Een melding moet worden gemaakt van de aanwezigheid van anti-Tg antistoffen. Indien er een kwantitatieve anti-Tg antistofmeting wordt gedaan, moet dit resultaat worden meegegeven. (22) Er zijn gegevens die erop wijzen dat de aanwezigheid van TgAb sterk geassocieerd is met tumoractiviteit, waarmee dit gegeven op zich van belang kan zijn in de overwegingenvoor afbeeldend onderzoek. (23) (24) (25)TgAb-meetmethode
De meest gebruikte methoden voor TgAb-meting zijn de directe TgAb-immunoassays, die geautomatiseerd op een immuunanalyzer worden bepaald. De meeste methoden zijn gekalibreerd tegen een International Reference Preparation (IRP MRC 65/93), een 60 jaar oud preparaat. Ondanks deze calibrator zijn de verschillen tussen methoden enorm en kunnen een factor 100 bedragen [Spencer 2011 (26)]. Steeds dezelfde methode blijven gebruiken is dan ook essentieel.

De recoverytest
In de recoverytest wordt een monster verrijkt met circa 10-50 ng/mL exogeen Tg. Na meting van het basale en verrijkte monster kan berekend worden wat het percentage teruggevonden Tg (recovery) is. Vaak wordt bij percentages van 80% tot 120% aangenomen dat er geen sprake is van interferentie. (27)Soms worden er nog lagere toevoegingen gebruikt, vanaf 1 ng/mL, wat tot enigszins betere resultaten leidt, maar dit voorkomt niet dat de recovery vaak normaal is in aanwezigheid van TgAb's. Gebleken is dat de recoverymethoden slecht correleren met de concentratie TgAb's. Het wordt dan ook afgeraden om de recovery te gebruiken als maat voor anti-Tg-antistoffen interferentie. Een ander probleem is dat de recovery niet gebruikt kan worden om de Tg-uitslag te corrigeren voor de TgAb's.

De klinische relevantie van Tg-antistoffen
De aanwezigheid van anti-Tg antistoffen maakt de serum Tg-bepaling tot een niet-betrouwbare maat in de follow-up van patiënten met een gedifferentieerd folliculair schildkliercarcinoom. Dit betekent dat er een uitgebreidere controle van patiënten met deze antistoffen moet plaatsvinden, met name met meer afbeeldend onderzoek, zoals ¹³¹I diagnostiek, echografie van de hals, enz. Of de aanwezigheid van anti-Tg-antistoffen op zich gepaard gaat met een slechtere prognose is niet duidelijk. Sommige auteurs vinden een correlatie tussen de aanwezigheid van Tg-antistoffen en een hogere kans op een recidief. (23) (28)⁴ Chung rapporteerde dat bij 51 patiënten (23%) van zijn serie van 226 patiënten met Tg < 1,5 pmol/L anti-Tg antistoffen aanwezig waren. Van de 51 patiënten bleken 25 (49%) een recidief schildkliercarcinoom te hebben. Bij de anti-Tg antistoffen-negatieve patiënten bleek slechts 3,4% opnieuw manifest schildkliercarcinoom te hebben. (23) Kim (2008 (29)) vond bij 824 DTC-patiënten, met een niet-meetbaar Tg, dat de verandering van de TgAb-concentratie 6-12 mnd na ablatie een voorspellende waarde heeft op klinisch recidief. Een daling van TgAb van meer dan 50%, minder dan 50% en een stijging van de delta TgAb gaf respectievelijk een recidiefpercentage van 0%, 19% en 37%. Anderen vinden geen invloed van anti-Tg-antistoffen op de recidiefkans. (30) (31) Bij ongeveer 50% van de patiënten met anti-Tg antistoffen ten tijde van de diagnose zijn deze verdwenen 3 jaar na de initiele behandeling. Bij deze patiënten wordt geen recidief tumor aangetoond. (20) (25)Het gaat hier om relatief kleine studies. Het persisteren van anti-Tg antistoffen, vooral in hoge titer, is geassocieerd met recidief ziekte. Deze wordt echter in minder dan de helft van de gevallen gevonden. (23) (28) (31)De prevalentie van hetrofiele antistoffen wordt bekeken in 1106 monsters met een Tg > 1 ng/mL. Blocking tubes worden gebruikt. In 32/1106 monsters wordt een daling van Tg gezien tot <0.1 ng/ml. 17 van deze monsters zijn TgAb-negatief. In 2 monsters wordt een Tg toename gevonden. De prevalentie wordt geschat op 1.5-3% (Preissner, 2003 (10))

De waarde van Tg mRNA in de follow-up
De thyreoglobuline (Tg) concentratie in bloed is een belangrijke marker in de follow-up van patiënten met gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Deze Tg-bepaling heeft echter enkele nadelen. Zo is deze bepaling vooral sensitief bij een hoge TSH-concentratie, welke moet worden bereikt door ofwel langere tijd onttrekken van schildklierhormoon substitutie ofwel door toediening van het (dure) recombinant humaan TSH (rhTSH). De bepaling van Tg-mRNA in het perifeer bloed zou bovenstaande nadelen niet hebben en dus als alternatieve tumormarker kunnen dienen. Met behulp van ‘reverse transcriptase-polymerase chain reaction' (RT-PCR) en Tg-specifieke primers kan het weefsel-specifieke Tg-mRNA in bloed worden geamplificeerd en met ‘real-time' RT-PCR kwantitatief worden bepaald.
Het gebruik van deze techniek voor de detectie van circulerend Tg-mRNA als tumormerker werd voor het eerst toegepast in 1996 door Ditkoff et al. (32) Aangezien er diverse protocollen werden gebruikt voor de eindpunts PCR, met verschil in aantal cycli, was er ook een verschil in sensitiviteit, uitgedrukt in het aantal schildkliercellen die per ml bloed konden worden gevonden. (33) (34) Echter, door de verhoging van de sensitiviteit bleek soms iedereen Tg-mRNA positief te zijn. (35) (36) (37) (38) Transcriptie van Tg-mRNA uit leukocyten, ofwel ‘illegitimate' (ectopische) transcriptie bleek hiervoor verantwoordelijk. (34) Bovendien toonden Wingo et al. met een ‘cell sorting' methode aan dat er circulerende schildkliercellen zijn in gezonde personen. (39) Diverse studies verschenen met wisselende resultaten. Sommige groepen vonden een positieve correlatie van de Tg-mRNA resultaten met het tumorstadium. (40) (41) (42) (43) Anderen vonden geen correlatie. (33) (37) Tg-mRNA zou selectiever voor papillaire tumoren dan voor folliculaire tumoren zijn. (40) De oorzaak van de grote variabiliteit in de resultaten van de verschillende studies was onduidelijk, maar kon gedeeltelijk worden toegewezen aan splice-varianten van Tg-mRNA die door sommige PCR ‘assays' wel en door andere niet worden gedetecteerd. (44)De problemen van de lage analytische sensitiviteit en de kwantificering werden ondervangen door het gebruik van de kwantitatieve RT-PCR (‘real-time quantitative' RT-PCR). Door Tg-mRNA in gezonde controle-personen te bepalen kan een afkappunt voor Tg-mRNA worden verkregen.²⁹¹ Dit resulteerde echter in veel fout-negatieve uitslagen, ofwel een lage sensitiviteit. (44) Er was veel overlap in Tg-mRNA tussen de groepen met benigne en maligne ziekten, met of zonder metastaseringen. Eszingler vond geen verschillen tussen groepen patiënten met goed- of kwaadaardige schildklieraandoeningen en gezonde personen. (45)Een probleem met de kwantitatieve PCR blijkt de normalisatie van de resultaten te zijn, waarvoor zogenaamde ‘housekeeping' gen mRNA's worden gebruikt als GAPDH-mRNA en ß-actin-mRNA. Gebleken is echter dat de expressie hiervan zeer variabel is en dat er veel pseudogenen voorkomen ten gevolge van contaminatie met DNA in de RNA-preparaten. Ook met de kwantitatieve PCR bleek er geen eenduidig antwoord te geven over het nut van het aantonen van circulerend Tg-mRNA voor de vroege detectie van metastaseringen van het gedifferentieerd schildkliercarcinoom.
Voor de verschillen in resultaten kan een aantal zaken worden aangedragen:

gebruik van PCR-primers die al of niet ‘splice'-varianten van Tg-mRNA kunnen aantonen
het niet gebruiken van DNAse I ter voorkoming van amplificatie van pseudogenen
techniek van opwerken van RNA uit bloed
normalisatie van de meetmethode
klinische afkappunten
variatie ten gevolge van RNA instabiliteit
interpretatie van de resultaten

In een studie van Elisei wordt rekening gehouden met deze zaken. (46) Ondanks deze voorzorgen blijkt de Tg-mRNA-methode slechts een sensitiviteit te hebben van 82% bij een specificiteit van 24% en blijkt de voorspellende waarde ervan teleurstellend te zijn in een vier jaar durende follow-up. Boldarine rapporteert nog een studie waarin specifieke primers worden gebruikt die geen splice sites amplificeren [Boldarine 2010 (47)]. Een RT-PCR wordt ontwikkeld voor bloed Tg mRNA waarbij specifieke primers worden gebruikt die een regio amplificeren vrij van alternatieve splicing. Het 116bp amplicon blijkt specifiek voor schildklierweefsel. Met deze techniek wordt het bloed van 104 DTC patiënten onderzocht en de techniek blijkt patiënten, vrij van ziekte te kunnen onderscheiden van patiënten met metastaseringen (n=22). De metingen zijn vrij van interferentie van TgAb.

Referenties

1 - Baudin E, Do CC, Cailleux AF, Leboulleux S, Travagli JP, Schlumberger M. Positive predictive value of serum thyroglobulin levels, measured during the first year of follow-up after thyroid hormone withdrawal, in thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 2003 Mar+ADs-88(3):1107-11.
2 - Ozata M, Suzuki S, Miyamoto T, Rue TL, Fierro RF, DeGroot LJ. Serum thyroglobulin in the follow-up of patients with treated differentiated thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab 1994+ADs- 79:1-105.
3 - Ruter A, Smeds S, Lennquist S. Value of serum thyroglobulin measurement in patients operating on for well differentiated thyroid carcinoma. Eur J Surg 1998 Sep+ADs-164(9):665-71.
4 - Cailleux AF, Baudin E, Travagli JP, Ricard M, Schlumberger M. Is diagnostic iodine-131 scanning useful after total thyroid ablation for differentiated thyroid cancer? J Clin Endocrinol Metab 2000 Jan+ADs-85(1):175-8.
5 - Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998 Jan 29+ADs-338(5):297-306.
6 - Webb RC, et al.J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(8):2754–2763 The Utility of Serum Thyroglobulin Measurement at the Time of Remnant Ablation for Predicting Disease-Free Status in Patiënts with Differentiated Thyroid Cancer: A Meta-Analysis Involving 3947 Patiënts. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22639291
7 - Schlumberger M, Baudin E. Serum thyroglobulin determination in the follow-up of patients with differentiated thyroid carcinoma. Eur J Endocrinol 1998 Mar+ADs-138(3):249-52.
8 - Ross HA, Netea-Maier RT, Schakenraad E et al. Clin Chim Acta. 2008 Aug;394(1-2):104-9. Epub 2008 May 1. Assay bias may invalidate decision limits and affect comparability of serum thyroglobulin assay methods: an approach to reduce interpretation differences. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18498765
9 - Demers LM, Spencer CA. Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2003 Feb;58(2):138-40.
10 - Preissner CM, O’Kane DJ, Singh RJ et al. Phantoms in the assay tube: heterophile antibody interferences in serum thyroglobulin assays. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3069–3074. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12843145
11 - Persoon AC, Links TP, Wilde J, Sluiter WJ, Wolffenbuttel BH, van den Ouweland JM. Thyroglobulin (Tg) recovery testing with quantitative Tg antibody measurement for determining interference in serum Tg assays in differentiated thyroid carcinoma. Clin Chem. 2006 Jun;52(6):1196-9.
12 - Hoofnagle AN, Becker JO, Wener MH et al. Quantification of thyroglobulin, a low-abundance serum protein, by immunoaffinity peptide enrichment and tandem mass spectrometry. Clin Chem. 2008;54:1796–1804. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18801935
13 - Mariotti S, Barbesino G, Caturegli P, Marino M, Manetti L, Pacini F, et al. Assay of thyroglobulin in serum with thyroglobulin autoantibodies: An unobtainable goal? J Clin Endocrinol Metab 1995+ADs- 80:2-472.
14 - Ruf J, Carayon P, Lissitzky S. Various expressions of a unique anti-human thyroglobulin antibody repertoire in normal state and autoimmune disease. Eur J Immunol 1985 Mar;15(3):268-72.
15 - Okosieme OE, Evans C, Moss L, Parkes AB, Premawardhana LD, Lazarus JH. Thyroglobulin antibodies in serum of patients with differentiated thyroid cancer: relationship between epitope specificities and thyroglobulin recovery. Clin Chem 2005 Apr;51(4):729-34.
16 - Calzolari C, Marquet PY, Pau B. Thyroglobulin IRMA Pasteur immunoassay: sensitivity of the assay and interference from thyroglobulin autoantibodies. Clin Chem 1997 Feb+ADs-43(2):413-5.
17 - Marquet PY, Daver A, Sapin R, Bridgi B, Muratet JP, Hartmann DJ, et al. Highly sensitive immunoradiometric assay for serum thyroglobulin with minimal interference from autoantibodies. Clin Chem 1996 Feb+ADs-42(2):258-62.
18 - Morgenthaler NG, Froehlich J, Rendl J, Willnich M, Alonso C, Bergmann A, et al. Technical evaluation of a new immunoradiometric and a new immunoluminometric assay for thyroglobulin. Clin Chem 2002 Jul+ADs-48(7):1077-83.
19 - Spencer, C, Petrovic, I and Fatemi,S. JCEM 2011;96;1283-91. Current Thyroglobulin Autoantibody (TgAb) Assays Often Fail to Detect Interfering TgAb that Can Result in the Reporting of Falsely Low/Undetectable Serum Tg IMA Values for Patiënts with Differentiated Thyroid Cancer. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21325460
20 - Spencer CA, Takeuchi M, Kazarosyan M, Wang CC, Guttler RB, Singer PA, et al. Serum thyroglobulin autoantibodies: prevalence, influence on serum thyroglobulin measurement, and prognostic significance in patients with differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1998 Apr+ADs-83(4):1121-7.
21 - Weightman DR, Mallick UK, Fenwick JD, Perros P. Discordant serum thyroglobulin results generated by two classes of assay in patients with thyroid carcinoma: correlation with clinical outcome after 3 years of follow-up. Cancer 2003 Jul 1+ADs-98(1):41-7.
22 - Piechaczyk M, Bouanani M, Salhi SL, Baldet L, Bastide M, Pau B, et al. Antigenic domains on the human thyroglobulin molecule recognized by autoantibodies in patients\' sera and by natural autoantibodies isolated from the sera of healthy subjects. Clin Immunol Immunopathol 1987 Oct+ADs-45(1):114-21.
23 - Chung JK, Park YJ, Kim TY, So Y, Kim SK, Park DJ, et al. Clinical significance of elevated level of serum antithyroglobulin antibody in patients with differentiated thyroid cancer after thyroid ablation. Clin Endocrinol (Oxf) 2002 Aug+ADs-57(2):215-21.
24 - Kumar A, Shah DH, Shrihari U, Dandekar SR, Vijayan U, Sharma SM. Significance of antithyroglobulin autoantibodies in differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 1994+ADs-4(2):199-202.
25 - Rubello D, Casara D, Girelli ME, Piccolo M, Busnardo B. Clinical meaning of circulating antithyroglobulin antibodies in differentiated thyroid cancer: a prospective study. J Nucl Med 1992 Aug+ADs-33(8):1478-80.
26 - Spanu A, Solinas ME, Chessa F et al. 131I SPECT/CT in the follow-up of differentiated thyroid carcinoma: incremental value versus planar imaging. J Nucl Med. 2009; 50(2): 184-90. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19164225
27 - Erali M, Bigelow RB, Meikle AW. ELISA for thyroglobulin in serum: recovery studies to evaluate autoantibody interference and reliability of thyroglobulin values. Clin Chem 1996 May;42(5):766-70.
28 - Rubello D, Girelli ME, Casara D, Piccolo M, Perin A, Busnardo B. Usefulness of the combined antithyroglobulin antibodies and thyroglobulin assay in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. J Endocrinol Invest 1990 Oct+ADs-13(9):737-42.
29 - Kim BM, Kim MJ, Kim EK, Park SI, Park CS, Chung WY. Controlling recurrent papillary thyroid carcinoma in the neck by ultrasonography-guided percutaneous ethanol injection. European radiology 18(4), 835-842 (2008). # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18040692
30 - Gorges R, Maniecki M, Jentzen W, Sheu SN, Mann K, Bockisch A, et al. Development and clinical impact of thyroglobulin antibodies in patients with differentiated thyroid carcinoma during the first 3 years after thyroidectomy. Eur J Endocrinol 2005 Jul+ADs-153(1):49-55.
31 - Hjiyiannakis P, Mundy J, Harmer C. Thyroglobulin antibodies in differentiated thyroid cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 1999+ADs-11(4):240-4.
32 - Ditkoff BA, Marvin MR, Yemul S, Shi YJ, Chabot J, Feind C, et al. Detection of circulating thyroid cells in peripheral blood. Surgery 1996 Dec+ADs-120(6):959-64.
33 - Bojunga J, Roddiger S, Stanisch M, Kusterer K, Kurek R, Renneberg H, et al. Molecular detection of thyroglobulin mRNA transcripts in peripheral blood of patients with thyroid disease by RT-PCR. Br J Cancer 2000 May+ADs-82(10):1650-5.
34 - Bugalho MJ, Domingues RS, Pinto AC, Garrao A, Catarino AL, Ferreira T, et al. Detection of thyroglobulin mRNA transcripts in peripheral blood of individuals with and without thyroid glands: evidence for thyroglobulin expression by blood cells. Eur J Endocrinol 2001 Oct+ADs-145(4):409-13.
35 - Ringel MD, Ladenson PW, Levine MA. Molecular diagnosis of residual and recurrent thyroid cancer by amplification of thyroglobulin messenger ribonucleic acid in peripheral blood. J Clin Endocrinol Metab 1998 Dec+ADs-83(12):4435-42.
36 - Ringel MD, Balducci-Silano PL, Anderson JS, Spencer CA, Silverman J, Sparling YH, et al. Quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction of circulating thyroglobulin messenger ribonucleic acid for monitoring patients with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 1999 Nov+ADs-84(11):4037-42.
37 - Span PN, Sleegers MJ, van den Broek WJ, Ross HA, Nieuwlaat WA, Hermus AR, et al. Quantitative detection of peripheral thyroglobulin mRNA has limited clinical value in the follow-up of thyroid cancer patients. Ann Clin Biochem 2003 Jan+ADs-40(Pt 1):94-9.
38 - Takano T, Miyauchi A, Yoshida H, Hasegawa Y, Kuma K, Amino N. Quantitative measurement of thyroglobulin mRNA in peripheral blood of patients after total thyroidectomy. Br J Cancer 2001 Jul 6+ADs-85(1):102-6.
39 - Wingo ST, Ringel MD, Anderson JS, Patel AD, Lukes YD, Djuh YY, et al. Quantitative reverse transcription-PCR measurement of thyroglobulin mRNA in peripheral blood of healthy subjects. Clin Chem 1999 Jun+ADs-45(6 Pt 1):785-9.
40 - Bellantone R, Lombardi CP, Bossola M, Ferrante A, Princi P, Boscherini M, et al. Validity of thyroglobulin mRNA assay in peripheral blood of postoperative thyroid carcinoma patients in predicting tumor recurrences varies according to the histologic type: results of a prospective study. Cancer 2001 Nov 1+ADs-92(9):2273-9.
41 - Biscolla RP, Cerutti JM, Maciel RM. Detection of recurrent thyroid cancer by sensitive nested reverse transcription-polymerase chain reaction of thyroglobulin and sodium/iodide symporter messenger ribonucleic acid transcripts in peripheral blood. J Clin Endocrinol Metab 2000 Oct+ADs-85(10):3623-7.
42 - Fugazzola L, Mihalich A, Persani L, Cerutti N, Reina M, Bonomi M, et al. Highly sensitive serum thyroglobulin and circulating thyroglobulin mRNA evaluations in the management of patients with differentiated thyroid cancer in apparent remission. J Clin Endocrinol Metab 2002 Jul+ADs-87(7):3201-8.
43 - Grammatopoulos D, Elliott Y, Smith SC, Brown I, Grieve RJ, Hillhouse EW, et al. Measurement of thyroglobulin mRNA in peripheral blood as an adjunctive test for monitoring thyroid cancer. Mol Pathol 2003 Jun+ADs-56(3):162-6.
44 - Savagner F, Rodien P, Reynier P, Rohmer V, Bigorgne JC, Malthiery Y. Analysis of Tg transcripts by real-time RT-PCR in the blood of thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 2002 Feb+ADs-87(2):635-9.
45 - Eszlinger M, Neumann S, Otto L, Paschke R. Thyroglobulin mRNA quantification in the peripheral blood is not a reliable marker for the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer. Eur J Endocrinol 2002 Nov+ADs-147(5):575-82.
46 - Elisei R, Vivaldi A, Agate L, Molinaro E, Nencetti C, Grasso L, et al. Low specificity of blood thyroglobulin messenger ribonucleic acid assay prevents its use in the follow-up of differentiated thyroid cancer patients. J Clin Endocrinol Metab 2004 Jan+ADs-89(1):33-9.
47 - Boldarine VT, Maciel RM, Guimarães GS et al. Development of a sensitive and specific quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction assay for blood thyroglobulin messenger ribonucleic acid in the follow-up of patiënts with differentiated thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Apr;95(4):1726-33. Epub 2010 Feb 19 #http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20173019
48 - Pacini F, Agate L, Elisei R, Capezzone M, Ceccarelli C, Lippi F, et al. Outcome of differentiated thyroid cancer with detectable serum Tg and negative diagnostic (131)I whole body scan: comparison of patients treated with high (131)I activities versus untreated patients. J Clin Endocrinol Metab 2001 Sep+ADs-86(9):4092-7.
49 - Webb RC, Howard RS, Stojadinovic A, Gaitonde DY, Wallace MK, Ahmed J, et al. The utility of serum thyroglobulin measurement at the time of remnant ablation for predicting disease-free status in patients with differentiated thyroid cancer: a meta-analysis involving 3947 patients. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2012; 97: 2754-63. # http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22639291
50 - Demers LM, Spencer CA. Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Clin Endocrinol (Oxf) 2003 Feb+ADs-58(2):138-40.

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 16-02-2015

Laatst geautoriseerd : 16-02-2015

Geplande herbeoordeling :

Versie: 2.0, Consensus based 2015-02-16 , Evidence based 2007-06-01

Actualisatie
Deze module is goedgekeurd op 3 juli 2014.IKNL bewaakt samen met betrokken verenigingen de houdbaarheid van deze en andere onderdelen van de richtlijn. Zo nodig zal de richtlijn tussentijds op onderdelen worden bijgesteld.

Houderschap richtlijn
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren.

Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.

Juridische betekenis van richtlijnen

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken.

Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelende arts.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Heelkunde
Nederlandse Vereniging voor Keel-Neus-Oorheelkunde en Heelkunde van het Hoofd-Halsgebied
Nederlandse Vereniging voor Nucleaire geneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Pathologie
Nederlandse Vereniging voor Radiologie
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde
Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie

Algemene gegevens

Inleiding
Schildkliercarcinoom is een zeldzame aandoening. De incidentie is 2/100.000/jaar bij mannen en 4,5/100.000/jaar bij vrouwen. De cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) geven een stijging van de incidentie weer, van 356 nieuwe patiënten met schildkliercarcinoom in 2001 tot 611 in 2011. Gezien de relatief gunstige prognose en het ouder worden van mensen in het algemeen is de prevalentie hoog. De prevalentie is toegenomen van 2988 in 2007 naar 3821 in 2012. De 5-jaars relatieve overleving was 15 jaar geleden 74% en bedraagt nu 84%.

De meest voorkomende vormen van schildkliercarcinoom zijn het papillair schildkliercarcinoom en het folliculair schildkliercarcinoom; samen 80-85% van alle schildkliercarcinomen, in een verhouding van papillair: folliculair van 4:1. In Nederland was de incidentie in 2011 respectievelijk 395 en 104. Papillaire en folliculaire schildkliercarcinoom worden ook wel aangeduid als gedifferentieerd schildkliercarcinoom. Door de specifieke tumorkarakteristieken (jodiumopnemend vermogen, productie van thyreoglobuline) vormen de goed gedifferentieerde papillaire en folliculaire schildkliercarcinomen wat betreft behandeling en follow-up een aparte groep. Deze goed gedifferentieerde schildkliercarcinomen worden in deze richtlijn besproken.

De resterende groep schildkliercarcinomen (10-15%) bestaat uit medullair (ongeveer 5-10%) en anaplastisch (ongeveer 6%) schildkliercarcinoom. De behandeling en follow-up van deze tumoren blijft in deze richtlijn buiten beschouwing. Het medullaire schildkliercarcinoom is weliswaar een gedifferentieerde tumor, maar wordt niet tot de goed gedifferentieerde schildkliercarcinomen gerekend gezien de origine uit de C-cellen in plaats van uit folliculair epitheel, de andere tumor biologie en de behandeling. Voor de diagnostiek, behandeling en follow-up wordt verwezen naar de internationale richtlijnen van de ATA en de ETA.

In 2007 werd de eerste Nederlandse richtlijn gedifferentieerd (niet-medullair) schildkliercarcinoom gepubliceerd, die is gebaseerd op de principes van ‘Evidence Based Medicine'. De richtlijn werd ontwikkeld op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde en de Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie in samenwerking met het Kwaliteitsinstituut voor Gezondheidszorg CBO en de Vereniging van Integrale Kankercentra.
In 2012 werd, zoals vastgelegd in de richtlijn, een nieuwe multidisciplinaire werkgroep geïnstalleerd voor een volledige herziening van de eerste versie van de richtlijn op initiatief van de Nederlandse Vereniging voor Endocrinologie en in samenwerking met Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). In deze werkgroep zijn zorgverleners vanuit verschillende (para)medische disciplines betrokken.

Knelpuntenanalyse

De resultaten van de knelpuntenanalyse, zie Aanverwant.

Doel en doelgroep

Doelstelling
De richtlijn is zoveel mogelijk gebaseerd op wetenschappelijk onderzoek of consensus. Het betreft een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering van zorgverleners die betrokken zijn bij patiënten met een (mogelijk) schildkliercarcinoom. De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. De richtlijn kan door de professional gebruikt worden bij de klinische besluitvorming. Bij de besluitvorming is de professional zich ervan bewust dat keuzes altijd gemaakt worden in samenspraak met de patiënt (shared decision making). Het is van belang de patiënt goed te informeren over de verschillende opties en hem/haar te betrekken bij de besluitvorming omdat dit leidt tot een hogere patiënttevredenheid en betere uitkomsten van zorg. 987 988 989 990 991 992.

De richtlijn Schildkliercarcinoom geeft aanbevelingen over diagnostiek, behandeling, nacontrole, nazorg en organisatie van zorg bij patiënten met (een mogelijk) schildkliercarcinoom. De richtlijn beoogt hiermee de kwaliteit van de zorgverlening te verbeteren, het klinisch handelen meer te baseren op wetenschappelijk bewijs dan op ervaringen en meningen, de transparantie te vergroten en de diversiteit van handelen door professionals te verminderen.
Gezien de complexiteit van zowel de diagnose, de behandeling, en de follow-up van schildkliercarcinoom, worden organisatorische aanbevelingen gedaan om tot kwalitatief hoogstaande zorg voor deze patiënten in Nederland te komen. De richtlijn wordt tevens gebruikt bij het ontwikkelen van (digitaal) patiëntenvoorlichtingmateriaal van Schildklier Organisaties Nederland (SON).

Doelpopulatie
De richtlijn is van toepassing op alle volwassen patiënten (> 18 jaar) met een (mogelijk) gedifferentieerd (niet-medullair) schildkliercarcinoom.

Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling, follow-up en voorlichting en begeleiding van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom, zoals internist-endocrinologen, kno-artsen, internist-oncologen, nucleair geneeskundigen, chirurgen, pathologen, radiologen en radiotherapeuten, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, diëtisten en IKNL-consulenten.

Samenstelling werkgroep

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in april 2012 een multidisciplinaire werkgroep samengesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle bij de diagnostiek en behandeling van patiënten met een gedifferentieerd schildkliercarcinoom betrokken medische en paramedische disciplines, een vertegenwoordiger van de Schildklierstichting Nederland en medewerkers van Integraal Kankercentrum Nederland.

Bij het samenstellen van de werkgroep is rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden, met een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende betrokken verenigingen en instanties, alsmede met een spreiding al dan niet in academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld en waren gemandateerd door hun vereniging.

Werkgroepleden 2014

Voorzitter

Mw. prof. dr. Thera Links, internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, gemandateerd namens de NIV

Procesbegeleider/contactpersoon

Mw. Janina Schrier, MSc, adviseur richtlijnen IKNL, j.schrier@iknl.nl / 06-53 67 94 21

Drs. Jos de Groot, adviseur richtlijnen IKNL (tot mei 2013)

Leden

Prof. dr. M.W.M. van den Brekel (namens Nederlandse Vereniging KNO, Antoni van Leeuwenhoek) Mw. M.A. Dagelet (namens NFK)

Dr. L.J.M. de Heide (namens NIV, Medisch Centrum Leeuwarden)

Dr. M.J.R. Janssen (namens NVNG, Radboudumc)

Mw. dr. H.W. Kapiteijn (namens NIV, Leids Universitair Medisch Centrum)

Prof. dr. J. Kievit (namens NVVH, Leids Universitair Medisch Centrum)

Dr. J.M.H. de Klerk (namens NVNG, Meander Medisch Centrum)

Dr. E.G.W.M. Lentjes (namens NVKC, Universitair Medisch Centrum Utrecht)

Prof. dr. A. van der Lugt (namens NVVR, Erasmus Medisch Centrum)

Mw. dr. F.H. van Nederveen (namens NVVP, Laboratorium voor Pathologie Dordrecht)

Mw. A. Ormeling (namens NFK)

Prof. dr. J.Th.M. Plukker (namens NVVH, Universitair Medisch Centrum Groningen)

Mw. J. van der Putten-Van Gils (namens V&VN, Leids Universitair Medisch Centrum)

Prof. dr. J.W.A. Smit (namens NIV, Radboudumc)

Dr. C.H.J. Terhaard (namens NVRO, Universitair Medisch Centrum Utrecht)

Dr. M.R. Vriens (namens NVVH, Universitair Medisch Centrum Utrecht)

Mw. dr. J.E. van der Wal (namens NVVP, Martini Ziekenhuis)

Ondersteuning

Mw. T.T.M. (Thekla) Bluemink-Holkenborg, secretaresse IKNL

Dhr. dr. J. Vlayen, literatuuronderzoeker, ME-TA

Werkgroepleden 2007

Kernredactie

Mw. dr. T.P. Links, internist-endocrinoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, voorzitter

Drs. L.J.M. de Heide, internist-endocrinoloog, Medisch Centrum Leeuwarden

Mw. M.S.C. van Heerden, secretaresse, namens Integraal Kankercentrum Noord- Nederland, Groningen

Mw. drs. E.W. Klokman, adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht

Mw. drs. C.J.G.M. Rosenbrand, senior adviseur, Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht

Mw. Drs. Y. van der Wel, hoofd medische zaken, Integraal Kankercentrum Noord-Nederland, Groningen

Werkgroep

Dr. M.W.M. van den Brekel, KNO-arts, Nederlands Kankerinstituut, Amsterdam

Drs. W.I. de Bruin, nucleair geneeskundige, Medisch Spectrum Twente, Enschede

Prof.dr. A.P. Bruïne, patholoog, Academisch Ziekenhuis Maastricht

Dr. A.A.M. Franken, internist-endocrinoloog, Isala Klinieken, Zwolle

Prof.dr. J.F.Hamming, chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Mw. dr. D.A.K.C.J.M. Huysmans, nucleair geneeskundige, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

Prof.dr. J. Kievit, chirurg, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Dr. J.M.H. de Klerk, nucleair geneeskundige, Meander Medisch Centrum, Amersfoort

P.F. Lakwijk, Schildklierstichting Nederland, Amersfoort

Dr. M. van Leeuwen, Radioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Dr. E.G.W.M. Lentjes, klinisch chemicus, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Prof.dr. P.C. Levendag, radiotherapeut, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam

Dr. W.I.B. Mastboom, chirurg, Medisch Spectrum Twente, Enschede

Prof.dr. J. Morreau, patholoog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Dr. H. van Overhagen, radioloog, HagaZiekenhuis, Den Haag

Mw. drs. R. van Pel, patholoog, Nederlands Kankerinstituut, Amsterdam

Drs. H. van Pelt, medisch maatschappelijk werk, Medisch Centrum Leeuwarden

Drs. J. Puylaert, radioloog, Medisch Centrum Haaglanden, Den Haag

Drs. A.P.M. Schellekens, klinisch chemicus, Catharina Ziekenhuis, Eindhoven

Mw. I. Siersema, verpleegkundige, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Prof.dr. J.W.A. Smit, internist-endocrinoloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Dr. C.H.J. Terhaard, radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum Utrecht

Mw. prof.dr. E.G.E. de Vries, internist-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Groningen

Drs. P. Wessels, Huisarts, Hilversum

Prof.dr. W.M. Wiersinga, internist-endocrinoloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

Dr. J.H.W. de Wilt, Chirurg, Erasmus MC, Rotterdam

Mandaterende verenigingen/organisaties

Nederlandse Vereniging voor Heelkunde

Nederlandse Vereniging voor Keel-, Neus- en Oorheelkunde

Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie

Nederlandse Vereniging voor Internisten

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Pathologie

Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties

Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde

Nederlandse Vereniging voor Radiologie

Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie

Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland

Schildklier Organisatie Nederland

Belangenverklaringen

Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben verklaard onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn. Een onafhankelijkheidsverklaring ‘Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling' zoals vastgesteld door onder meer de KNAW, KNMG, Gezondheidsraad, CBO, NHG en Orde van Medisch Specialisten is door de werkgroepleden bij aanvang en bij afronding van het traject ingevuld.

De belangenverklaringen bij aanvang van het traject vindt u via:

belangenverklaringen deel 1
belangenverklaringen deel 2

De belangenverklaringen bij afronding van het traject worden nog geplaatst.

Inbreng patiëntenperspectief

Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Deze input is nodig voor de ontwikkeling van kwalitatief goede richtlijnen. Goede zorg voldoet immers aan de wensen en eisen van zowel zorgverlener als patiënt.
Door middel van onderstaande werkwijze is informatie verkregen en zijn de belangen van de patiënt meegenomen:

Bij aanvang van het richtlijntraject hebben de patiëntvertegenwoordigers knelpunten aangeleverd. Dit is gerealiseerd door het organiseren van een focusgroepbijeenkomst in juni 2012. Op basis van de uitkomsten van de focusgroepbijeenkomst is één uitgangsvraag geselecteerd die is uitgewerkt volgens de evidence based methodiek.
Tijdens het richtlijntraject heeft een gesprek plaatsgevonden waarbij de patiëntvertegenwoordigers, de verpleegkundigen, de procesbegeleider en de voorzitter aanwezig waren.

Het gesprek heeft plaatsgevonden ten tijde van het literatuuronderzoek van de evidence based vragen. Hierdoor kon het patiëntperspectief worden meegenomen in de overige overwegingen bij het bespreken van de conclusies uit de literatuur.

Het perspectief van de patiënt met schildkliercarcinoom is zo breed mogelijk geïnventariseerd met behulp van het International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF)-model. Hierbij valt te denken aan de beleving van de patiënt op het niveau van functies, activiteiten en maatschappelijke participatie.
De gestructureerde inventarisatie maakte de bijdrage vanuit het patiëntperspectief inzichtelijk en is met name terug te vinden in de overige overwegingen en in de aanbevelingen.
De inventarisatie was beschikbaar toen de (sub)werkgroep begon met schrijven van overige overwegingen en aanbevelingen, en is daarin meegenomen.
De patiëntvertegenwoordigers waren aanwezig bij alle vergaderingen van de richtlijnwerkgroep. De patiëntvertegenwoordigers hebben de conceptteksten beoordeeld teneinde het patiëntenperspectief in de formulering van de definitieve tekst te optimaliseren.
De Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisatie (NFK) is geconsulteerd in de externe commentaarronde.

Methode ontwikkeling

Consensus based

Implementatie

Bevorderen van het toepassen van de richtlijn in de praktijk begint met een brede bekendmaking en verspreiding van de richtlijn.

Bij verdere implementatie gaat het om gerichte interventies om te bevorderen dat professionals de nieuwe kennis en kunde opnemen in hun routines van de oncologische en palliatieve zorgpraktijk, inclusief borging daarvan.

Als onderdeel van elke richtlijn stelt IKNL een implementatieplan op.
Activiteiten en interventies voor verspreiding en implementatie vinden zowel op landelijk als regionaal niveau plaats. Deze kunnen eventueel ook op maat gemaakt worden per instelling of specialisme. Informatie hierover is te vinden op www.iknl.nl/opleidingen.

Het implementatieplan bij deze richtlijn is een belangrijk hulpmiddel om effectief de aanbevelingen uit deze richtlijn te implementeren voor de verschillende disciplines. Het implementatieplan wordt ontwikkeld naar aanleiding van het definitieve document

Werkwijze

Werkwijze werkgroep
De werkgroep is in april 2012 voor de eerste maal bijeengekomen. Op basis van een eerste inventarisatie van de knelpunten door de werkgroepleden is, door middel van een enquête onder professionals die betrokken zijn bij patiënten met schildkliercarcinoom, een knelpunteninventarisatie gehouden. Na het versturen van de enquête hebben 120 professionals gereageerd en knelpunten geprioriteerd en/of ingebracht. Op basis van de uitkomsten van de enquête zijn vijf uitgangsvragen geselecteerd die zijn uitgewerkt volgens de evidence based methodiek. De overige knelpunten zijn consesusbased uitgewerkt.
Voor iedere uitgangsvraag werd uit de richtlijnwerkgroep een subgroep geformeerd.
Voor de consensus-based revisie van de bestaande richtlijnteksten raadpleegden de werkgroepleden de door hen zelf verzamelde relevante literatuur. Op basis hiervan hebben de werkgroepleden de conclusies, overige overwegingen en aanbevelingen herzien. Bij de ontwikkeling van deze richtlijn is tijdens alle fasen gebruik gemaakt van de input van patiënten. Zie ‘Inbreng patiëntenperspectief’.

De werkgroep heeft gedurende achttien maanden gewerkt aan de tekst van de conceptrichtlijn. Alle teksten zijn tijdens plenaire vergaderingen besproken en na verwerking van de commentaren door de werkgroep geaccordeerd. De conceptrichtlijn is op 30 januari 2014 ter becommentariëring aangeboden op Richtlijnendatabase en Oncoline en aan alle voor de knelpuntenanalyse benaderde wetenschappelijke, beroeps- en patiëntenverenigingen en de landelijke en regionale tumorwerkgroepen. Het commentaar geeft input vanuit het veld om de kwaliteit en de toepasbaarheid van de conceptrichtlijn te optimaliseren en landelijk draagvlak voor de richtlijn te genereren. Circa 60 respondenten (zowel individuen als groepen) maakten van deze mogelijkheid gebruik. Een landelijke bijeenkomst op 16 april is georganiseerd naar aanleiding van de publicatie van de conceptrichtlijn en ter afsluiting van de commentaarfase. Alle commentaren werden vervolgens beoordeeld en verwerkt door de richtlijnwerkgroep. De richtlijn is inhoudelijk vastgesteld op 3 juli 2014. Ten slotte is de richtlijn ter autorisatie/accordering gestuurd naar de betrokken verenigingen/instanties.

Financiering

Deze richtlijn is gefinancierd door Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). De inhoud van de richtlijn is niet beïnvloed door de financierende instantie.

Procesbegeleiding en verantwoording

IKNL is het kennis- en kwaliteitsinstituut voor professionals en bestuurders in de oncologische en palliatieve zorg. IKNL draagt bij aan het verbeteren van de zorg rond kanker door het verzamelen van gegevens, het opstellen van richtlijnen, het bewaken van kwaliteit en het faciliteren van samenwerkingsverbanden. Ons doel is de beste zorg voor iedere patiënt.

IKNL werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast het reviseren van richtlijnen faciliteert IKNL ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen.

De kwaliteit van ontwikkelen, implementeren en evalueren van evidence en consensus based richtlijnen waarborgt IKNL door aan te sluiten bij de criteria opgesteld in de Richtlijn voor Richtlijnen (maart 2012), AGREE II en de Medisch specialistische richtlijnen 2.0.

Uitgangsvragen 2007

Diagnostiek

Wat is de a-priori kans op schildkliercarcinoom / gedifferentieerd schildkliercarcinoom in de eerste lijn?
Wat is de definitie van een "nodus", is er een minimale maat voor diagnostiek?
Welke diagnostiek kan verricht worden door / via de huisarts en wanneer dient verwijzing plaats te vinden en naar wie?
Welke plaats neemt FNA in bij de diagnostiek van schildklierafwijkingen? Hoe betrouwbaar is FNA/kan FNA zijn?
Hoe kan de verwerking van cytologisch materiaal worden geoptimaliseerd en hoe dient de verslaglegging van schildklier FNA te zijn?
Is er een indicatie voor FNA bij een multinodulair beeld? Zo ja, wat is de consequentie van een FNA uitslag "folliculaire proliferatie" of "Hürthle cell proliferatie" bij een multinodulair beeld?
Wat is de indicatie voor echo, TSH bepaling (routine?), calcitoninebepaling en scintigrafie? En wat is de toegevoegde waarde hiervan?
Is er een plaats voor scintigrafie in de besluitvorming tot een diagnostische hemithyreoidectomie bij een folliculaire laesie?
Kan preoperatief ook groei buiten de schildklier worden vastgesteld? Welke patiënten zijn beter uit in een centrum en hoe identificeer je die?
Welke zijn klachten of afwijkingen suggestief voor maligniteit en hoe worden deze meegewogen in de besluitvorming tot een diagnostische hemithyreoidectomie of een totale thyreoidectomie?
Hoe kan de beoordeling van histologisch materiaal worden geoptimaliseerd en gestandaardiseerd?
Hoe is het beleid bij een positieve familie anamnese voor papillair schildklier carcinoom bij een patiënt met een nodus?
Wat zijn de diagnostische criteria voor "papillair carcinoom folliculaire variant" (PCFV)? Wat te doen bij focaal papillaire kenmerken?
Wat zijn de diagnostische criteria voor "minimally invasive" folliculair carcinoom? en hoe dient daarbij het klinisch beleid te zijn?
Dient de TNM classificatie standaard ingevoerd te worden bij de rapportage of alleen de ingrediënten hiertoe?

Primaire chirurgie en ablatie

Wat is de behandeling van lymfekliermetastasen?
Wat is een (on)gunstige uitgangspositie en welke classificatie moet hiervoor gehanteerd worden?
Wat is de plaats van halsklierdissectie indien preoperatief sprake is van een maligniteit?
Wat is de waarde van een SN procedure?
Wat is de plaats van externe radiotherapie (+/- chemotherapie) bij gedifferentieerde T4 tumoren en welke dosis en doelvolume/fractionering zou moeten worden toegepast?
Wat is de hoogte van de ablatie?
Wat is de plaats van het pre-ablatie scintigram ?
Is het zinvol peroperatieve vriescoupes te verrichten?
Wat is het beleid bij stembandstilstand postoperatief?
Is pre-postoperatieve controle van de stembanden zinvol?
Hoe wordt perioperatieve zorg vastgesteld en afgestemd met overige subwerkgroepen?
Zijn er specifieke maatregelen ten aanzien van kinderen nodig?
Zijn er specifieke maatregelen ten aanzien van zwangerschap nodig?

Follow up (algemeen) 1

Welke kwaliteitseisen worden gesteld aan thyreoglobuline bepaling?
Welke strategie moet worden gevolgd bij aanwezigheid van Tg-antilichamen?
Onder welke omstandigheden moet Tg worden afgenomen: on or off thyroxine, of na recombinant hTSH (rhTSH)?
Is er een grenswaarde aan te geven voor de Tg of de stijging ervan die moet leiden tot actie?
Wat is de waarde van Tg-mRNA in de follow-up?
Indicatie van rhTSH voor de I-scintigrafie?
Welk radiopharmacon dient er gebruikt te worden, 123I, of ¹³¹I, in welke dosis en wanneer?
Welke waarden van TSH en Tg zijn adekwaat voor onthouden of geven van I-therapie bij negatieve scan?
Wat is de waarde van de echografie in de follow-up?
Welke controle en welke diagnostiek is nodig na de initiële ablatie therapie?
Is er altijd een reden voor het nogmaals onttrekken van schildklierhormoon en het doen van I-scintigrafie en dient dit dan na bv 3 of 6 mnd plaats te vinden? Moeten subgroepen worden onderscheiden in verband met risico's?
Is er een streefwaarde voor de TSH, met name voor suppressietherapie, en hoe moet deze worden bepaald?
Dient er een routine X-thorax te worden gemaakt?
Is er ander localiserend onderzoek nodig en in welke volgorde? Tc-Sesta-MIBI, Thallium, Pet-scan?
Wat zijn de consequenties voor follow-up met betrekking tot Tg suppressie therapie?
Is er een modificatie van de richtlijn tijdens zwangerschap en bij kinderen?
Hoe dient de substitutietherapie te zijn, voorafgaand aan I-scintigrafie?
Is er een rol voor jodiumbeperkt dieet voorafgaand aan I-scintigrafie?

Follow up (recidief) 2

Tweede therapie bij afstand jodium opnemende metastasen en/of inoperabel processen: standaard dosis of vooraf tracer/dosimetrie?
Toe te dienen dosis afhankelijk van uptake en/of lokalisatie metastasen?
Wat is de frequentie van ¹³¹I therapie bij succes ? Wat is de maximale cumulatievedosis ¹³¹I?
Hoe wordt succes bepaald? Hoe wordt succes gedefinieerd? daling van Tg?
Plaats van rTSH bij ^131I therapie?
Wat zijn de indicaties voor uitwendige radiotherapie?
¹³¹I, externe radiotherapie of chirurgie bij locale recidieven in de hals? Wat is de rol van probe guided surgery?
Wat te doen bij een geïsoleerd recidief in de hals zonder voorafgaande behandeling hals? na voorafgegane locale therapie hals? na al voorafgaande halsklierdissectie?
Wat is de plaats van radiofrequente ablatie?
Wat te doen bij negatief tracer onderzoek? Blinde dosis ¹³¹I? Tracer onderzoek nodig voorafgaande aan blinde therapeutische dosis?
Wat te doen bij negatieve post-therapie scan en aantoonbaar Tg en positief beeldend ander onderzoek?
Is er een indicatie voor chirurgie voor niet in de hals gelegen metastasen? Altijd bevestiging PA nodig voor verdere behandeling?
Wat is de plaats van Lithium in de voorbereiding van de behandeling met ¹³¹I?
Wat is de rol van bisfosfonaten bij skeletmetastasen?
Embolisatie?

Organisatie van zorg

Multidisciplinaire werkgroep schildkliercarcinoom?

Heeft ieder ziekenhuis een multidisciplinaire werkgroep schildkliercarcinoom?
Zo niet, in welk gremium worden de patiënten met schildkliercarcinoom besproken?
Wat is de minimale vs optimale samenstelling van de werkgroep?
Welke eisen stelt men aan de deelnemers van de werkgroep?
Hoe vindt inbedding van de werkgroep plaats, zowel lokaal als regionaal?
Is een landelijk PA-panel/registratie patiënten wenselijk/noodzakelijk?

Behandeling schildkliercarcinoom
Is centralisatie van behandeling wenselijk of noodzakelijk en hoe wordt dit dan georganiseerd? Wat zijn de criteria voor behandelcentra en wie bepaalt dat?
Welke eisen stelt men aan betrokken chirurg/internist/radioloog/patholoog/nucleair geneeskundige?
Wanneer en hoe te verwijzen naar behandelcentra?
Wat is de rol van de huisarts in het diagnostisch en behandeltraject?

Patiënteninformatie

Op welk moment is de patiënt een schildkliercarcinoompatiënt?
Welke eisen stelt dat aan de begeleiding van de patiënt?
Wat betekent dit voor de behandeling en de samenstelling van de multidisciplinaire werkgroep?
Aan welke eisen dient de patiënteninformatie te voldoen?
Welke eisen stelt dit aan de patiëntenorganisaties (van kankerpatiënten en van patiënten met schildkliercarcinoom)?

Wetenschappelijke onderbouwing

Module is uitgewerkt volgens consensus based methodiek.

Consensus based methodiek

Methode

Elke module van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd: de uitgangsvraag en aanbevelingen, de onderbouwing (samenvatting literatuur, referentielijst, conclusies , de overwegingen en de verantwoording.

Consensus based teksten zijn gebaseerd op evidence. Deze evidence is door de werkgroepleden zelf verzameld en verwerkt. Voor consensus based richtlijnteksten is er geen systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd en worden de artikelen niet methodologisch beoordeeld. Er wordt geen level of evidence toegekend aan de studies en er wordt geen niveau van bewijs toegekend aan de conclusies. De formulering van de conclusie hangt af van de onderliggende artikelen (zie tabel 1 en 2).

Tabel 1. Formulering van conclusies voor diagnostische interventies

Conclusie gebaseerd op	Formulering
Eén systematische review die ten minste enkele diagnostische studies bevat van goede kwaliteit en waarbij voldoende rekening wordt gehouden met de onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests. Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde diagnostische studies van goede kwaliteit Goede kwaliteit betreft: vergelijking met referentietest, beschrijving indextest en onderzochte populatie, voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten, tevoren gedefinieerde afkapwaarden, blindering van index en referentietest.	Het is aangetoond dat...
Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde diagnostische studies van matige kwaliteit. Matige kwaliteit betreft: vergelijking met referentietest, beschrijving indextest en onderzochte populatie, maar niet alle kenmerken die bij goede kwaliteit worden genoemd.	Het is aannemelijk dat...
Eén diagnostische studie (van goede of matige kwaliteit) of Niet vergelijkend onderzoek	Er zijn aanwijzingen dat...
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld werkgroepleden)	De werkgroep is van mening dat...

Tabel 2. Formulering van conclusies voor therapeutische interventies

Conclusie gebaseerd op	Formulering
Eén systematische review die ten minste enkele RCT's van goede kwaliteit en met voldoende omvang bevat of Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde RCT's van goede kwaliteit en voldoende omvang.	Het is aangetoond dat...
Ten minste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde RCT's van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of Twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle onderzoek)	Het is aannemelijk dat...
Eén RCT van goede kwaliteit en voldoende omvang of Eén RCT van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-controle onderzoek) of Niet vergelijkend onderzoek	Er zijn aanwijzingen dat...
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)	De werkgroep is van mening dat...

Methode voor het formuleren van ‘Overwegingen'

Naast de conclusies uit de literatuur zijn er andere overwegingen die kunnen meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen' in de richtlijntekst. Hierin wordt de context van de dagelijkse praktijk beschreven en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen.

Per uitgangsvraag:

Figuur 1. Van bewijs naar aanbeveling

Checklist ‘overwegingen'

Eén of meerdere conclusies leiden tot één aanbeveling. Bij evidence based richtlijnen wordt voor de formulering van de aanbeveling één checklist ‘Overwegingen' ingevuld. Deze checklist en de bijbehorende uitleg kunnen ook worden gebruikt bij het schrijven van de overwegingen. Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling volgens de conclusies niet werkzaam is, dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen dragen dan niet bij en worden niet beschreven.

Items	A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de concept aanbeveling?	B) Indien ja, beschrijving van deze overwegingen. Deze tekst wordt weergegeven in de richtlijn onder het tabblad 'overwegingen'.
1. Klinische Relevantie	□ Ja □ Nee
2. Veiligheid	□ Ja □ Nee
3. Patiënten perspectief	□ Ja □ Nee
4. Professioneel perspectief	□ Ja □ Nee
5. Kosten effectiviteit	□ Ja □ Nee
6. Organisatie	□ Ja □ Nee
7. Maatschappij	□ Ja □ Nee

Uitleg items checklist ‘overwegingen'

1. Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek

Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie
Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies
Generaliseerbaarheid
Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant

2. Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek

Bijwerkingen, risico's of complicaties op korte en lange termijn
Gebruik bij co-morbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie
Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten.

3. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek

Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven
Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien

4. Professioneel perspectief: bepalen door professionals

Kennis en ervaring met technieken/therapie
Risico's die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie
Houding, normen en waarden van de professional
Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen.

5. Kosteneffectiviteit: bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteits-analyse door expert

Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte

6. Organisatorische factoren: bepalen door professionals

De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen
De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in het organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie
Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.

7. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals

Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties
Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen.

Checklist formuleren van aanbevelingen

*Conclusie*	*Effect overwegingen op concept aanbeveling*	*Classificatie* *aanbeveling*	*Formulering aanbeveling*
Hoge mate van bewijs (het is aangetoond/ aannemelijk)	Versterkt concept aanbeveling of is neutraal	Sterke aanbeveling	Er dient
Hoge mate van bewijs (het is aangetoond/ aannemelijk)	Verzwakt concept aanbeveling	Aanbeveling	Er wordt geadviseerd
Lage mate van bewijs (er zijn aanwijzingen/ de werkgroep is van mening dat)	Versterkt concept aanbeveling of is neutraal	Aanbeveling	Er wordt geadviseerd
Lage mate van bewijs (er zijn aanwijzingen /de werkgroep is van mening dat)	Verzwakt concept aanbeveling	Geen aanbeveling	Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat

Methode voor het formuleren van aanbevelingen

In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen'.

Evaluatie

Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn zijn indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. Met gegevens uit de NKR en eventuele andere bronnen registreren we deze indicatoren. Hiermee stellen we vast in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De resultaten van de evaluatie nemen we mee in de volgende revisie van de richtlijn. Ook kunnen de resultaten voor een aanpassing van de implementatie, in lopende trajecten, zorgen. De indicatoren voor deze richtlijn worden ontwikkeld naar aanleiding van het definitieve document.

Verklarende woordenlijst

CB	consensus based
DTC	Gedifferentieerd schildkliercarcinoom (Differentiated thyroid cancer)
EB	evidence based
ESR	european standardized rate
PPV	positieve voorspellende waarde (positive predictive value)
NPV	negatieve voorspellende waarde (negative predictive value)
RAI	radioactief jodiumbehandeling (RadioActive Iodine)
RT	Radiotherapie
Tg	Thyreoglobuline
TgAb	anti-Thyreoglobuline antistoffen
TgOFF-bepaling	Tg-bepaling nadat tevoren de schildklierhormoonsubstitutie tijdelijk is gestaakt
TgON-bepaling	Tg-bepaling tijdens schildklierhormoonsubstitutie
WBS	whole body scan