Rosacea

Initiatief: NVDV Aantal modules: 30

Tetracyclines bij rosacea

Uitgangsvraag

Wat is effectiviteit en veiligheid van orale tetracyclines in de behandeling van rosacea?

Aanbeveling

Tetracycline

Overweeg oraal tetracycline voor de behandeling van rosacea. De mening van de werkgroep is dat doxycycline en minocycline vanwege bijwerkingenprofiel en gebruikersgemak duidelijk de voorkeur hebben boven tetracycline.

 

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte

We bevelen doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte eenmaal daags aan als behandeling voor papels/pustels bij rosacea indien lokale behandeling onvoldoende resultaat geeft.

 

Minocycline 100 mg versus doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte

Overweeg minocycline 100 mg eenmaal daags als alternatief voor doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte eenmaal daags bij patiënten met bijwerkingen of onvoldoende tevredenheid over het resultaat van de behandeling. Patiënten moeten worden geïnformeerd over het risico op zeldzame, maar potentieel ernstige bijwerkingen.

 

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte versus doxycycline 100 mg

Overweeg doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte eenmaal daags voor papels/pustels bij rosacea te prefereren boven doxycycline 100 mg eenmaal daags, vanwege vergelijkbare effectiviteit en minder kans op bijwerkingen.

Overwegingen

Tetracycline

Op basis van de gegevens uit de twee studies is er volgens de behandelaars een duidelijk effect op de ernst van rosacea. Eén van deze studies rapporteert dat er volgens patiënten geen duidelijk effect is. Het betreft hier slechts twee studies die tot 50 jaar terug dateren waarin een zeer korte behandelduur van vier en zes weken werd gehanteerd. Alhoewel het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert niet verschilt van placebo is dit niet de ervaring van de werkgroep. De praktijk leert dat patiënten juist wel last hebben van bijwerkingen (gastro-intestinaal, foto-toxisch). Het middel is niet geregistreerd voor rosacea. Het netto gunstig effect is niet heel duidelijk. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is laag. Er zijn andere tetracyclines zoals doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte, doxycycline 100 mg en minocycline, die beter verdragen worden. Een bijkomend voordeel is dat de nieuwere tetracyclines slechts 1dd gedoseerd hoeven te worden.

 

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte (anti-inflammatoire dosis) is effectief voor de meerderheid van de patiënten en geeft iets meer bijwerkingen dan placebo. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is redelijk. Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte is geregistreerd voor de behandeling van rosacea. De gunstige effecten wegen op tegen de ongunstige effecten. Bij het doormidden breken van een 100 mg doxycycline tablet (50 mg) is de werking uiteraard ook inflammatoir. Er zijn echter geen studies gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van doxycycline 50 mg. Doxycycline 40 mg kent een gereguleerde afgifte, die ontbreekt bij de 100 mg tabletten en dus ook ontbreekt bij een halve tablet. Aangezien antibiotica bij rosacea niet als kuur maar langdurig worden gebruikt en geen antimicrobieel doel dienen, heeft de laagst mogelijk effectieve dosis de voorkeur. Vanwege dit gegeven, de gebleken effectiviteit van doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte en de on-label indicatie is de werkgroep van mening dat 40 mg doxycycline met gereguleerde afgifte de eerste keus is voor een systemische behandeling bij rosacea.

Het effect van systemische therapie zoals doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte kan verwacht worden na acht tot 12 weken. [Asai 2016, Schaller 2017, van Zuuren 2019] In de praktijk wordt soms al eerder effect gezien. Gebruikelijke duur van behandeling is drie tot vier maanden waarna in één keer gestopt wordt.

 

Minocycline 100 mg versus doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte

In vergelijking met doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte zou minocycline 100 mg even effectief zijn en heeft het een nagenoeg vergelijkbaar aantal bijwerkingen. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is laag.

Van minocycline is melding gemaakt van meestal reversibele pigmentatie van huid en slijmvliezen, maar ook in zeldzame gevallen van auto-immuun hepatitis en lupus erythematodes. Minocycline is niet geregistreerd voor behandeling van rosacea. Doxycycline 40 mg werkt anti-inflammatoir en geeft tevens mogelijk minder bijwerkingen (zie bij doxycycline 40 mg). Gezien het voorliggende wetenschappelijke bewijs en het feit dat minocycline antimicrobieel werkt, heeft minocycline niet de voorkeur. Het kan overwogen worden indien doxycycline 40 mg niet voldoende effect heeft of bijwerkingen geeft, echter dienen patiënten dan geïnformeerd te worden over het risico op ernstige bijwerkingen en dient de effectiviteit van de behandeling na vier weken geëvalueerd te worden opdat minocycline niet onnodig wordt gebruikt.

Het effect van systemische therapie zoals minocycline 100 mg en doxycycline 40 mg kan verwacht worden na acht tot 12 weken. [Asai 2016, Schaller 2017, van Zuuren 2019] In de praktijk wordt soms al eerder effect gezien. Gebruikelijke duur van behandeling is drie tot vier maanden waarna in één keer gestopt wordt.

 

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte versus doxycycline 100 mg

Doxycycline is in beide doseringen vergelijkbaar effectief. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is laag. Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte geeft veel minder bijwerkingen (zie bij doxycycline 40 mg). Voorts is doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte geregistreerd voor rosacea, in tegenstelling tot doxycycline 100 mg (of een gehalveerde versie daarvan). Er is geen onderzoek verricht naar de effectiviteit en veiligheid van doxycycline 50 mg zonder gereguleerde afgifte.

Er bestaat wél een groot prijsverschil tussen de twee doseringen. Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte kost per 30 dagen €17,48 exclusief afleverkosten en wordt volledig vergoed. Doxycycline 100 mg kost per 30 dagen €3 à €4 per 30 dagen exclusief afleverkosten. [Medicijnkosten.nl]

Het effect van systemische therapie zoals doxycycline 40 mg of 100 mg kan verwacht worden na 8 tot 12 weken. [Asai 2016, Schaller 2017, van Zuuren 2019] In de praktijk wordt soms al eerder effect gezien. Gebruikelijke duur van behandeling is drie tot vier maanden waarna in één keer gestopt wordt.

Onderbouwing

Reeds meer dan 50 jaar worden orale tetracyclines, waaronder naast tetracycline ook doxycycline en minocycline, voorgeschreven voor rosacea. Vooral vanwege de anti-inflammatoire werkzaamheid, door onder andere inhibitie van matrixmetalloproteïnasen (die een belangrijke rol spelen bij inflammatie) en endotheliale stikstofoxide (een mediator van vasodilatatie), vermindering van bacteriële producten die inflammatie bevorderen, downregulatie van inflammatoire cytokines, en door remming van granuloomvorming en chemotaxis. [Alikhan 2010, Kanada 2007, Korting 2009, Perret 2014, Webster 2007] Bovendien kunnen tetracyclines door ROS (reactive oygen species) veroorzaakte schade op verschillende manieren beperken. [Monk 2011, Webster 2007]

 

Tetracycline kan in doseringen van 250-500 mg 2-4dd worden voorgeschreven en bij goed effect worden afgebouwd. [SmPC] Tetracycline is geregistreerd voor infecties door voor tetracycline gevoelige micro-organismen. Het is niet geregistreerd voor rosacea. Omdat tetracycline regelmatig leidt tot gastro-intestinale bijwerkingen zoals misselijkheid en diarree worden tegenwoordig vaker de nieuwere tetracyclines zoals doxycycline en minocycline voorgeschreven, die minder gastro-intestinale klachten geven.

Doxycycline is verkrijgbaar in 40 mg met gereguleerde afgifte en 100 mg. Doxycycline 100 mg is geregistreerd voor tal van infecties veroorzaakt door diverse micro-organismen. [SmPC] Alleen doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte is in Nederland geregistreerd voor orale behandeling van papels en pustels bij rosacea. Deze formulering met gereguleerde afgifte is bestemd voor anti-inflammatoire plasmawaarden. [SmPC] Behandeling met hogere doses tetracyclines wordt geassocieerd met het optreden van gastro-intestinale klachten doordat hiermee de darmflora wordt verstoord. Hoewel niet geobserveerd tijdens klinisch onderzoek met doxycycline 40 mg/dag, kan het risico van ontwikkeling van resistentie in de normale microflora niet worden uitgesloten. [SmPC] Bekende bijwerkingen van doxycycline zijn gastro-intestinale klachten, fotosensitiviteit, tandverkleuring, botontwikkelingsstoornis, stomatitis, en vaginitis. [SmPC]
Minocycline is verkrijgbaar in 50 mg en 100 mg. Het is geregistreerd voor infecties veroorzaakt door voor minocycline gevoelige micro-organismen. [SmPC] Het is niet geregistreerd voor rosacea. Er worden minder vaak gastro-intestinale bijwerkingen genoemd, maar van minocycline is wel melding gemaakt van pigmentatie van huid en slijmvliezen die gelukkig meestal reversibel is. Als potentieel ernstige bijwerkingen zijn auto-immuun hepatitis en lupus erythematodes gerapporteerd. [Asai 2016, Reinholz 2013, van Zuuren 2017, van Zuuren 2019]

Tetracycline

-

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van tetracycline op kwaliteit van leven. Er zijn geen data bekend.

 

 

Laag

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Tetracycline zou in vergelijking met placebo rosacea niet of nauwelijks verbeteren volgens de patiënten.

 

Marks 1971, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Tetracycline zou in vergelijking met placebo niet of nauwelijks effect hebben op het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.

 

Marks 1971, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Tetracycline zou in vergelijking met placebo rosacea kunnen verbeteren volgens de behandelaars.

 

Marks 1971, Sneddon 1966, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Tetracycline zou in vergelijking met placebo erytheem of teleangiëctasieën niet of nauwelijks verminderen.

 

Marks 1971, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Tetracycline zou in vergelijking met placebo kunnen resulteren in een grote vermindering van het aantal laesies.

 

Marks 1971, Sneddon 1966, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van tetracycline op benodigde tijd tot zichtbare verbetering. Er zijn geen data bekend.

 

 

-

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van tetracycline op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.

 

 

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte

-

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van doxycycline 40 mg op kwaliteit van leven. Er zijn geen data bekend.

 

 

-

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van doxycycline 40 mg op verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten. Er zijn geen data bekend.

 

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Doxycycline 40 mg resulteert in vergelijking met placebo waarschijnlijk in een enigszins groter aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.

 

del Rosso 2007 (2 studies), Di Nardo 2016, NCT00560703, van Zuuren 2019

 

Hoog

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Doxycycline 40 mg verhoogt in vergelijking met placebo het aantal patiënten dat een score van ‘clear’ of ‘almost clear’ van de behandelaars krijgt.

 

del Rosso 2007 (2 studies), Di Nardo 2016, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Doxycycline 40 mg vermindert erytheem in vergelijking met placebo waarschijnlijk enigszins volgens de behandelaars.

 

del Rosso 2007 (2 studies), Di Nardo 2016, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Doxycycline 40 mg vermindert in vergelijking met placebo waarschijnlijk het aantal laesies.

 

del Rosso 2007 (2 studies), van Zuuren 2019

 

Hoog

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

Het effect van doxycycline 40 mg is in vergelijking met placebo na ongeveer drie weken zichtbaar.

 

del Rosso 2007 (2 studies), van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van doxycycline 40 mg op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.

 

 

Minocycline 100 mg versus doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte

Laag

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Minocycline 100 mg zou in vergelijking met doxycycline 40 mg kunnen resulteren in een klein, mogelijk onbelangrijk (positief) effect op kwaliteit van leven.

 

van der Linden 2017, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Minocycline 100 mg zou in vergelijking met doxycycline 40 mg rosacea niet of nauwelijks (meer) verbeteren volgens de patiënten. Beide behandelingen zouden een goed effect op rosacea kunnen hebben volgens de patiënten.

 

van der Linden 2017, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Minocycline 100 mg zou in vergelijking met doxycycline 40 mg niet of nauwelijks effect hebben op het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.

 

van der Linden 2017, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Minocycline 100 mg resulteert in vergelijking met doxycycline 40 mg waarschijnlijk in een grote verbetering van rosacea gemeten als een score van ‘clear’ of ‘almost clear’ door de behandelaars.

 

van der Linden 2017, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Minocycline 100 mg heeft in vergelijking met doxycycline 40 mg waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op vermindering van erytheem of teleangiëctasieën. Beiden behandelingen lijken erytheem te kunnen verminderen.

 

van der Linden 2017, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Minocycline 100 mg resulteert in vergelijking met doxycycline 40 mg waarschijnlijk niet of nauwelijks in reductie van aantal laesies. Beide behandelingen resulteren waarschijnlijk in belangrijke reducties van het aantal laesies.

 

van der Linden 2017, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van minocycline 100 mg in vergelijking met doxycycline 40 mg op benodigde tijd tot zichtbare verbetering. Er zijn geen data bekend.

 

 

Laag

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

Minocycline 100 mg zou in vergelijking met doxycycline 40 mg niet of nauwelijks verschillen wat betreft het aantal patiënten dat nog steeds een IGA score van 0 of 1 (‘clear’of ‘near clear’) heeft 12 weken na het staken van behandeling.

 

van der Linden 2017, van Zuuren 2019

 

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte versus doxycycline 100 mg

-

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van doxycycline 40 mg in vergelijking met doxycycline 100 mg op kwaliteit van leven. Er zijn geen data bekend.

 

 

-

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van doxycycline 40 mg in vergelijking met doxycycline 100 mg op verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten. Er zijn geen data bekend.

 

 

Laag

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Doxycycline 40 mg zou in vergelijking met doxycycline 100 mg in een grote vermindering van het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert kunnen resulteren.

 

Del Rosso 2008, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Doxycycline 40 mg zou in vergelijking met doxycycline 100 mg niet of nauwelijks rosacea verbeteren volgens de behandelaars. Beide behandelingen toonden een duidelijke en vergelijkbare verbetering op de IGA schaal.

 

Del Rosso 2008, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Doxycycline 40 mg zou in vergelijking met doxycycline 100 mg erytheem niet of nauwelijks verminderen. Beide behandelingen toonden een kleine en vergelijkbare vermindering van erytheem.

 

Del Rosso 2008, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Doxycycline 40 mg zou in vergelijking met doxycycline 100 mg het aantal laesies niet of nauwelijks verminderen. Beide behandelingen leiden tot forse reducties.

 

Del Rosso 2008, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

Het effect van zowel doxycycline 40 mg als doxycycline 100 mg lijkt na vier weken zichtbaar te worden.

 

Del Rosso 2008, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van doxycycline 40 mg in vergelijking met doxycycline 100 mg op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.

Tetracycline

In twee oudere studies met een onduidelijk risico op bias (149 patiënten) werd tetracycline vergeleken met placebo. [Marks 1971, Sneddon 1966] De studies duurden vier en zes weken. Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 377-9 en 482-4. Zie blz. 626-7 Summary of Findings Table 12 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

In één van de studies werd hiernaar gekeken en de patiënten constateerden geen verschil tussen tetracycline en placebo. [Marks 1971] In de groep behandeld met tetracycline vonden 14/20 (70%) patiënten dat ze beter, dan wel veel beter waren na zes weken vergeleken met 9/19 (47,4%) in de placebo groep (RR 1,48, 95% BI 0,85 tot 2,57). Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval door erg klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Er werden in één studie bijwerkingen gerapporteerd door patiënten. [Marks 1971] In de groep behandeld met tetracycline had 1/20 (5%) een bijwerking (diarree) versus 1/19 (5,3%) met placebo (maculopapuleus erytheem) (RR 0,95, 95% BI 0,06 tot 14,13). Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval zowel ‘geen verschil’ (1) als potentieel meer bijwerkingen in de tetracycline groep omvat (1,25) en het een erg klein aantal patiënten betrof.

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

In tegenstelling tot de patiënten vonden de behandelaars tetracycline effectiever dan placebo na vier tot zes weken. [Marks 1971, Sneddon 1966] De data van de studies konden niet samengenomen worden in verband met teveel inconsistentie (I2 = 70%). [van Zuuren 2019] In de studie van Marks 1971 vonden de behandelaars dat 17/20 (85%) patiënten behandeld met tetracycline verbeterd waren vergeleken met 4/19 (21%) met placebo (RR 4,04, 95% BI 1,66 tot 9,93; P = 0,002; NNT = 2). In de studie van Sneddon 1966 waren 28/36 (77,8%) patiënten verbeterd met tetracycline aldus de behandelaars vergeleken met 19/42 (45,2%) met placebo (RR 1,72, 95% BI 1,18 tot 2,50; P = 0,005; NNT = 4). Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten). Omdat er ook één keer is afgewaardeerd voor inconsistentie is er niet twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid.

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Deze uitkomstmaat werd alleen in Marks 1971 geëvalueerd. Er werd geen verandering van betekenis in het erytheem gezien in beide groepen. Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (erg klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

In één studie werd gekeken naar reductie van laesies. [Marks 1971] De gemiddelde reductie was 16,05 laesies (SD 13,45) in 17 patiënten op tetracycline vergeleken met een reductie van 1,41 (SD 9,52) in de 17 patiënten op placebo, maar de data waren scheef verdeeld (MD -14,64). [van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (erg klein aantal patiënten en scheefheid van de data).

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte

Twee studies met een laag risico op bias [del Rosso 2007] en twee studies met een onduidelijk risico op bias [Di Nardo 2016, NCT00560703] vergeleken doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte met placebo (777 patiënten). Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 217-24, 231-4 en 400-2. Zie blz. 628-9 Summary of Findings Table 13 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In alle vier studies werd deze uitkomstmaat meegenomen. [del Rosso 2007 (2 studies), Di Nardo 2016, NCT00560703] In de groep behandeld met doxycycline 40 mg rapporteerden 181/399 (45,4%) een bijwerking vergeleken met 139/378 (36,8%) in de placebo groep (RR 1,27, 95% BI 1,08 tot 1,49; P = 0,003; I2 = 0%; NNT = 12). [del Rosso 2007 (2 studies), van Zuuren 2019] De meerderheid van deze bijwerkingen waren mild tot matig in ernst. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval aan de onderkant bijna de lijn van geen verschil (1) kruist en er aan de bovenkant sprake is van meer bijwerkingen met doxycycline 40 mg (> 1,25).

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

De behandelaars in drie studies [del Rosso 2007 (2 studies), Di Nardo 2016] beoordeelden dat 91/353 (25,8%) behandeld met doxycycline 40 mg een score 0 (‘clear’) of een score 1 (‘near clear’) hadden op de ‘Investigators Global Assessment’ (schaal van 0 tot 4) versus 53/354 (15%) in de placebo groep (RR 1,69, 95% BI 1,26 tot 2,28; P = 0,0005; I2 = 0%; NNT = 9). [del Rosso 2007 (2 studies), Di Nardo 2016, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie

De behandelaars in drie studies gebruikten de ‘Clinician’s Erythema Assessment’ (schaal 0-4, 0=geen erytheem en 4=ernstig erytheem). Het gemiddelde verschil in erytheem tussen de doxycycline groep (353 patiënten) en de placebo groep (354 patiënten) was -0,48 (95% BI -0,97 tot 0,00; P = 0,05; I2 = 28%). [del Rosso 2007 (2 studies), Di Nardo 2016, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Het betrouwbaarheidsinterval omvat zowel aan de onderkant een gunstig effect van doxycycline als aan de bovenkant geen verschil met placebo (0).

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

Omdat het aantal laesies in de studie van Di Nardo 2016 bij aanvang duidelijk lager lag dan bij de twee studies van del Rosso 2007 werden de data niet samengenomen (I2 = 70%).

In de studie van Di Nardo 2016 was het gemiddeld verschil in laesies -1,10 (95% BI -3,58 tot 1,38). Het gemiddeld verschil in aantal laesies bij de twee studies van del Rosso 2007 was -5.51 (95% BI -7,81 tot -3,21; P < 0,00004; I2 = 0%) in het voordeel van doxycycline. [del Rosso 2007 (2 studies), van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval).

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Op basis van de figuren in het artikel was er na drie weken een aantoonbare verbetering te zien van het effect van doxycycline. [del Rosso 2007 (2 studies)]

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Minocycline 100 mg versus doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte

In een ‘non-inferiority’ studie (80 patiënten) met onduidelijk risico op bias werden deze behandelingen voor rosacea met elkaar vergeleken. [van der Linden 2017] Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 532-5. Zie blz. 630-1. Summary of Findings Table 14 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

Voor het beoordelen van kwaliteit van leven werd de RosaQoL gebruikt, een rosacea-specifieke vragenlijst met 21 vragen (antwoorden op schaal 1 tot 5, hoger is slechter). In de 40 patiënten die behandeld werden met minocycline 100 mg werd een reductie gezien van 0,86 (SD 0,14) vergeleken met een reductie van 0,62 (SD 0,13) in de 40 patiënten behandeld met doxycycline 40 mg (MD -0,24, 95% BI -0,30 tot -0,18; P < 0,00001). [van der Linden 2017, van Zuuren 2019] Alhoewel dit verschil statistisch significant is, is de ‘minimal important difference’ (MID) niet vastgesteld en kan de klinische relevantie van het verschil niet worden beoordeeld. Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (patiënten waren niet geblindeerd) en één keer voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Er werd voor deze uitkomstmaat de ‘Patient’s Global Assessment’ gebruikt (1=uitstekende verbetering, 5=verslechtering). In de minocycline 100 mg groep vonden 22/40 (55%) patiënten dat ze een goede tot uitstekende verbetering van hun rosacea hadden vergeleken met 20/40 (50%) in de doxycycline 40 mg groep (RR 1,10, 95% BI 0,72 tot 1,67). [van der Linden 2017, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (patiënten waren niet geblindeerd) en één keer voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de groep behandeld met minocycline 100 mg werd door 27/40 (67,5%) patiënten een bijwerking gerapporteerd versus 24/40 (60%) in de doxycycline 40 mg groep (RR 1,17, 95% BI 0,83 tot 1,65). [van der Linden 2017, van Zuuren 2019] In beide groepen werden vergelijkbare bijwerkingen genoemd zoals gastro-intestinale bijwerkingen en hoofdpijn. Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (patiënten waren niet geblindeerd) en één keer voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval zowel ‘geen verschil’ (1) als potentieel meer bijwerkingen in de minocycline groep omvat (>1,25).

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

De behandelaars gebruikten de ‘Investigator’s Global Assessment’ (IGA) schaal om de ernst van rosacea te volgen (0=‘clear’, 4=‘severe’). Behandelsucces werd gedefinieerd als een score ‘clear’ of ‘near clear’ (IGA 0-1). In de minocycline 100 mg groep hadden 24/40 (60%) een behandelsucces vergeleken met 7/40 (17,5%) in de doxycycline 40 mg groep (RR 3,43, 95% BI 1,67 tot 7,04; P = 0,0008: NNT = 2). [van der Linden 2017, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Deze uitkomstmaat werd geëvalueerd door de behandelaars met de ‘Clinician’s Erythema Assessment’ schaal (0-4, 0=geen erytheem en 4=ernstig erytheem). Een daling van minstens één punt op deze schaal werd gezien als behandelsucces. Dit werd bereikt in 16/40 (40%) van de patiënten in de minocycline 100 mg groep vergeleken met 13/40 (32,5%) in de doxycycline 40 mg groep (RR 1,23, 95% BI 0,68 –tot 2,21). [van der Linden 2017, van Zuuren 2018/2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval aan de onderkant potentieel in het voordeel van doxycycline 40 mg omvat (<0,75) en aan de bovenkant potentieel in het voordeel van minocycline 100 mg (>1,25).

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

Er werd een reductie van 14 laesies (SD 14,3) gezien in de minocycline 100 mg groep versus 13 laesies in de doxycycline 40 mg groep (SD 17,3)(MD -1,00, 95% BI -7,96 tot 5,96). [van der Linden 2017, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval, klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze werd niet onderzocht in de studie.

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

In de 12 weken follow-up hadden 13/24 (54,2%) die een score ‘clear’ of ‘near clear’ (IGA 0-1) hadden behaald na 16 weken behandeling met minocycline 100 mg nog steeds deze score vergeleken met 4/7 (57,1%) die met doxycycline 40 mg behandeld waren (RR 0,95, 95% BI 0,45 tot 1,99). [van der Linden 2017, van Zuuren 2019] Er werd twee keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval en erg klein aantal patiënten). Twee van de 30 (6,7%) hadden een terugval (een ≥ 50% toename in laesies ten opzichte van week 16) in de minocycline 100 mg groep versus 12/25 (48%) in de doxycycline 40 mg groep (RR 0,14, 95% BI 0,03 tot 0,56; P = 0,006; NNT = 2).

 

Doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte versus doxycycline 100 mg

Eén studie met een onduidelijk risico op bias onderzocht bij 91 patiënten doxycycline 40 mg met gereguleerde afgifte in combinatie met lokaal metronidazolgel 1% 1dd versus doxycycline 100 mg in combinatie met metronidazolgel 1% 1dd. [Del Rosso 2008] Alhoewel hier sprake is van een combinatietherapie, werd metronidazol in beide behandelarmen gebruikt, en vonden we daarom dat deze vergelijking hier beter paste dan onder combinatie behandelingen, vooral omdat de nadruk ligt op de vergelijking doxycycline 40 mg versus 100 mg. Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 224-7. Zie blz. 634-5 Summary of Findings Table 16 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie
Deze werd niet onderzocht in de studie.

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Zes van de 44 (13,6%) patiënten in de 40 mg doxycycline groep meldden een bijwerking vergeleken met 26/47 (55,3%) in de 100 mg doxycycline groep (RR 0,25, 95% BI 0,11 tot 0,54; P = 0,0005; NNT = 3). [Del Rosso 2008, van Zuuren 2019] De meeste bijwerkingen waren in beide groepen gastro-intestinale klachten. Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (selectie bias en tevens attritiebias). Er werd ook één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

Behandelaars beoordeelden deze uitkomst met de Investigator’s Global Assessment scale (IGA), waarbij 0 betekende huid volledig vrij van laesies en 5 betekende ≥ 25 inflammatoire laesies inclusief noduli aanwezig. In beiden groepen nam de IGA af met 1,6 (SD 0,27) met een gemiddeld verschil (MD) van 0 (95% BI -0,11 tot 0,11). [Del Rosso 2008, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (selectie en attritiebias). Er werd ook één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Deze uitkomst werd beoordeeld met de Clinician’s Erythema Assessment scale op vijf plekken in het gelaat (maximale score=20) (0-4, 0=geen erytheem, 4= ernstig erytheem). Er werden geen standaard deviaties genoemd. De daling was -4,2 in de doxycycline 40 mg groep en -4,0 in de doxycycline 100 mg groep (onderzoekers rapporteren P = 0,50). [Del Rosso 2008] Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (selectie bias alsmede hoge uitval en alhoewel intention-to-treat analyse toch onduidelijke risico voor attritiebias). Er werd ook één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

De gemiddelde reductie in inflammatoire laesies was 12,5 (SD 6,64) in de doxycycline 40 mg groep vergeleken met 12,2 (SD 6,64) in de doxycycline 100 mg groep (MD -0,30, 95% BI -3,03 tot 2,43). [Del Rosso 2008, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (selectie bias en attritiebias). Er werd ook één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze werd niet onderzocht in de studie, maar er werd in beide behandelarmen vanaf vier weken een duidelijke verbetering gezien. [Del Rosso 2008] Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (selectie bias en attritiebias). Er werd ook één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

Zie de werkwijze onder het tabblad Verantwoording.

  1. Akhyani M, Ehsani AH, Ghiasi M, Jafari AK. Comparison of efficacy of azithromycin vs. doxycycline in the treatment of rosacea: a randomized open clinical trial. Int J Dermatol 2008;47:284-8.
  2. Alikhan A, Kurek L, Feldman SR. The role of tetracyclines in rosacea. Am J Clin Dermatol 2010;11:79-87.
  3. Asai Y, Tan J, Baibergenova A, et al. Canadian Clinical Practice Guidelines for Rosacea. J Cutan Med Surg 2016;20:432-45.
  4. Baldwin HE. Oral therapy for rosacea. J Drugs Dermatol 2006;5:16-21.
  5. Del Rosso JQ, Webster GF, Jackson M, et al. Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2007;56:791-802.
  6. Del Rosso JQ. Recently approved systemic therapies for acne vulgaris and rosacea. Cutis 2007;80:113-20.
  7. Di Nardo A, Holmes AD, Muto Y, et al. Improved clinical outcome and biomarkers in adults with papulopustular rosacea treated with doxycycline modified-release capsules in a randomized trial. J Am Acad Dermatol 2016;74:1086-92.
  8. Dispenza MC, Wolpert EB, Gilliland KL, et al. Systemic isotretinoin therapy normalizes exaggerated TLR-2-mediated innate immune responses in acne patients. J Invest Dermatol 2012;132:2198-205.
  9. Erdogan FG, Yurtsever P, Aksoy D, Eskioglu F. Efficacy of low-dose isotretinoin in patients with treatment-resistant rosacea. Arch Dermatol 1998;134:884-5.
  10. Gollnick H, Blume-Peytavi U, Szabo EL, et al. Systemic isotretinoin in the treatment of rosacea - doxycycline- and placebo-controlled, randomized clinical study. J Dtsch Dermatol Ges 2010;8:505-15.
  11. Gollnick H, Blume-Peytavi U, Szabó EL, et al. Systemic isotretinoin in the treatment of rosacea - doxycycline - and placebo-controlled, randomized clinical study. J Dtsch Dermatol Ges 2010;8:505-15.
  12. Kanada KN, Nakatsuji T, Gallo RL. Doxycycline indirectly inhibits proteolytic activation of tryptic kallikrein-related peptidases and activation of cathelicidin. J Invest Dermatol 2012;132:1435-42.
  13. Korting HC, Schollmann C. Tetracycline actions relevant to rosacea treatment. Skin Pharmacol Physiol 2009;22:287-94.
  14. Marks R, Ellis J. Comparative effectiveness of tetracycline and ampicillin in rosacea. A controlled trial. Lancet 1971;2:1049-52.
  15. Monk E, Shalita A, Siegel DM. Clinical applications of non-antimicrobial tetracyclines in dermatology. Pharmacol Res 2011;63:130-45.
  16. NCT00560703. Efficacy and safety of COL-101 for the treatment of blepharitis in patients with facial rosacea. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00560703 (accessed 7-12-2018).
  17. Perret LJ, Tait CP. Non-antibiotic properties of tetracyclines and their clinical application in dermatology. Australas J Dermatol 2014;55:111-8.
  18. Reinholz M, Tietze JK, Kilian K, et al. Rosacea - S1 guideline. J Dtsch Dermatol Ges 2013;11:768-90.
  19. Sbidian E, Vicaut É, Chidiack H, et al. A randomized-controlled trial of oral low-dose isotretinoin for difficult-to-treat papulopustular rosacea. J Invest Dermatol 2016;136:1124-9.
  20. Schaller M, Schöfer H, Homey B, et al. State of the art: systemic rosacea management. J Dtsch Dermatol Ges 2016;14(Suppl 6):29-37.
  21. Sneddon IB. A clinical trial of tetracycline in rosacea. Br J Dermatol 1966;78:649-52.
  22. Uslu M, Şavk E, Karaman G, Şendur N. Rosacea treatment with intermediate-dose isotretinoin: follow-up with erythema and sebum measurements. Acta Derm Venereol 2012;92:73-7.
  23. van der Linden MMD, van Ratingen AR, van Rappard DC, et al. DOMINO, doxycycline 40 mg vs. minocycline 100 mg in the treatment of rosacea: a randomized, single-blinded, noninferiority trial, comparing efficacy and safety. Br J Dermatol 2017;176:1465-74.
  24. van Zuuren EJ. Rosacea. N Engl J Med 2017;377:1754-64.
  25. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.Webster G, Del Rosso JQ. Anti-inflammatory activity of tetracyclines. Dermatol Clin 2007;25:133-5.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd  : 21-11-2019

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn geldt dat er jaarlijks door de werkgroep ‘rosacea’ wordt bekeken of er noodzaak tot herziening van modules van de richtlijn is. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten
  • Huidpatiënten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over Rosacea is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met rosacea. Voorschriften over gebruik van geneesmiddelen vallen buiten bestek van deze richtlijn, hiervoor verwijzen we naar de desbetreffende geneesmiddelenteksten (Summary of product characteristics; SmPC).

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea, zoals dermatologen, huisartsen, oogartsen, plastisch chirurgen en huidtherapeuten. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn in de vorm van een folder beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea en patiëntvertegenwoordiger(s) (zie hiervoor het overzicht van de werkgroepleden in de tabel hieronder). De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG), Huidpatiënten Nederland (HPN), de Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) en de Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA) werden voor de knelpuntenanalyse en deelname in de werkgroep uitgenodigd. De NVZA participeerde alleen in de commentaarronde en nam niet deel aan de werkgroep. Tevens zijn de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ) en de Nederlandse Federatie Universitair Medische Centra (NFU) voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog (voorzitter)

Leids Universitair Medisch Centrum, NVDV

Drs. D. Appelen, AIOS dermatologie

Radboud UMC, NVDV

B.W.M. Arents, patiëntvertegenwoordiger

Nieuwegein, HPN

Dr. A.M. van Coevorden, dermatoloog

Gelre Ziekenhuizen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. en directeur NVDV

Bureau NVDV

S.B.W. Hoeben-Nijland, huidtherapeut

NVH

M.E.M. Janssen, huidtherapeut

NVH

Dr. O. Lapid, plastisch chirurg

Amsterdam UMC, NVPC

Dr. R. Lapid-Gortzak, oogarts

Amsterdam UMC, NOG

Drs. M.M.D. van der Linden, dermatoloog

Amsterdam UMC, NVDV

Drs. S. van Putten, huisarts, wetenschappelijk medewerker

NHG

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Zie voor een overzicht onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

 

Werkgroep-lid

Functie

Neven-functies

Persoon-lijke financiële belangen,

Persoon-lijke relaties,

Reputatie manage-ment

Extern gefinan-cierd onderzoek

Overige belangen

Getekend op

Acties

Mw. Drs. E. van Zuuren (voorzitter)

Dermatoloog LUMC (20 uur per week)

Recommendation Editor DynaMed (0-8 per week)

Associate Editor Br J Dermatol onbetaald

Geen

 

Geen

2016: Vergoeding hotel en reiskosten voor rosacea meeting Galderma

 

13-01-2019

Geen

Drs. D. Appelen

Arts in opleiding tot dermatoloog, Radboudumc.

Peer reviewer Cochrane;

lid richtlijnherziening acne NVDV;

lid richtlijnherziening rosacea NVDV

Geen

 

Geen

Geen

19-11-2018

Geen

B.W.M. Arents

Patiëntenvertegenwoordiger namens Huidpatiënten Nederland (vrijwillige functie)

Vrijwilliger voor de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE);

Lid Kerncommissie Informatiemanagement OLVG;

Lid Patiëntenraad OLVG.

Geen

 

Geen

Geen

19-11-2018

Geen

Dr. A.M. van Coevorden

Dermatoloog Gelre ziekenhuizen (0,8 FTE), Berg en Bosch Kliniek B.V. (0,2 FTE)

Geen

Geen

 

Geen

Geen

27-11-2018

Geen

Dr. J.J. van Everdingen

Directeur NVDV

Geen

Geen

 

Geen

Geen

25-04-2019

Geen

Mw. S.B.W. Hoeben-Nijland

Huidtherapeut

Lid NVH Expertgroep Acne

Geen

Geen

Geen

03-06-2019

Geen

Mw. M.E.M. Jansen

Huidtherapeut

Voorzitter NVH Expertgroep Acne

Geen

Geen

Geen

24-04-2019

Geen

Dr. O. Lapid

 

Plastisch chirurg

Amsterdam UMC 0.9 FTE

Prive 0.2 FTE

Geen

Geen

 

Geen

Geen

25-11-2018

Geen

Mw. Dr. R. Lapid-Gortak

Oogarts Amsterdam UMC 0.4 FTE, prive praktijk en medical device consultancy 0.8 FTE

consultant: Alcon, - betaald; EyeMed- onbetaald; Eye Yon - betaald; Hanita lenses - betaald; Sanoculis - onbetaald; Santeb - betaald; Thea pharma - betaald; VSY - betaald.

Geen

 

Onderzoek gefinancierd door Alcon - geen financieel belang

Onderzoek gefinancieerd door Eye Yon - geen financieel belang

Geen

19-11-2018

Geen

Mw. Drs. M.M.D. van der Linden

Dermatoloog Amsterdam UMC

Geen

Geen

 

Geen

2016: Vergoeding gastvrijheid (hotel en reiskosten) voor rosacea meeting Galderma

2017: sprekersvergoeding voor Abbvie

18-04-2019

Geen

Mw. Drs. S. van Putten

NHG (wetenschappelijk medewerker), waarnemend huisarts 0.2 fte

Docent verpleegkundig specialisten

Geen

 

Geen

Geen

20-11-2018

Geen

Mw. L.S. van der Schoot

(secretaris)

Arts-onderzoeker NVDV

Geen

Geen

 

Geen

Geen

11-12-2018

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door zitting van patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Huidpatiënten Nederland (HPN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Voor rosacea geldt dat er geneesmiddelen en behandelingen zijn die niet altijd vergoed worden of (nog) niet beschikbaar zijn. Indien van toepassing staat dit vermeld in de richtlijntekst.

 

De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep Rosacea heeft in 2018-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. De richtlijn Rosacea is gebaseerd op de review van 2019 (update van review van 2015) van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De gehele review van Van Zuuren et al. vormt de bijlage bij de richtlijn Rosacea 2019. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen 2015] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Voor de uitgangsvragen inzake interventies die ook in de systematische review van Van Zuuren et al. zijn opgenomen, [van Zuuren 2019] zijn de daarin opgenomen uitkomstmaten gekozen en geprioriteerd volgens het belang voor de patiënt:

 

Primair:

  1. Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
  2. Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
  3. Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

  1. Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
  2. Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie (belangrijk)
  3. Reductie in aantal laesies (belangrijk)
  4. Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)
  5. Duur van remissie (belangrijk)

 

Aan de eerste drie uitkomstmaten wordt het meest belang toegekend. Daarom worden zijn cruciaal genoemd en heten zij gezamenlijk de primaire uitkomstmaten. Voor de overige uitgangsvragen zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. Deze worden in de betreffende modules vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases: CENTRAL in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, and Science Citation Index alsmede vijf ongoing trial registers (metaRegister of controlled trials, US National Institutes of Health Ongoing Trials Register, Australian and New Zealand Clinical Trial Registry, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform en the Ongoing Skin Trials Register). Hierbij is gebruik gemaakt van de zoekstrategie en opzet van de systematische review van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in bijlage. [Bijlage 1, bladzijde (blz.) 12 en 756-8]

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs/onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation). [Schünemann 2013] Bij de GRADE-methode wordt de kwaliteit van het bewijs systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria en uitkomstmaten, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen. [Bijlage 1, blz. 143-563] Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie Tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings. [Bijlage 1, SoF-tabellen, blz. 602-653]

 

De conclusies en aanbevelingen in de richtlijn zijn tevens tot stand gekomen met de GRADE-methode. Tabel 2 geeft een overzicht van de gradering, betekenis en formulering van aanbevelingen volgens GRADE.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage 1 [blz. 141-562]. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5. Zie hiervoor de sectie ‘Data and analyses’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 743-752]

 

Tabel 2. Voorkeursformulering aanbevelingen volgens GRADE

Gradering aanbeveling

Betekenis

Voorkeursformulering

Sterk voor

De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten.

Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen.

We bevelen [interventie] aan.

Zwak voor

De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen.

De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen.

Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen.

Neutraal

-

-

Zwak tegen

De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen.

De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie niet kiezen.

Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen.

Sterk tegen

De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten.

Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie niet kiezen.

We bevelen [interventie] niet aan.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke interventie en vooraf opgestelde uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusie waarbij de kwaliteit van het bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. Een uitgebreide beschrijving van de methode en werkwijze is te vinden in de sectie ‘Data collection and analysis’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 12-16]

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten die belangrijk werden geacht, meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’. De ‘overall’ kwaliteit van (vertrouwen in) wetenschappelijk bewijs wordt bepaald door de laagste kwaliteit van bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methode sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Zie Tabel 2 voor uitleg omtrent het formuleren van aanbevelingen middels de GRADE-methode.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Voor wat betreft de interventies die ook in de systematische review zijn beschreven, zijn de kennislacunes opgenomen in de sectie ‘Implications for research’. [Bijlage 1, blz. 138-40] Bij de overige uitgangsvragen is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst was om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, werd als aanbeveling beschreven (zie de Kennislacunes bij de aanverwante producten).

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de Autorisatie.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ 2010;182:E839-42.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Ontwikkeling Medisch Specialistische Richtlijnen (2015). Kennisinstituut Medisch Specialisten. Online beschikbaar op https://richtlijnendatabase.nl/.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
  • van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.
  • van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD003262.
Volgende:
Overige therapie