Oraal isotretinoïne bij rosacea
Uitgangsvraag
Wat is de effectiviteit en veiligheid van oraal isotretinoïne in de behandeling van rosacea?
Aanbeveling
Isotretinoïne
Overweeg isotretinoïne 0,25 mg/kg voor papels/pustels bij patiënten met moeilijk te behandelen rosacea, bij wie eerdere behandeling met orale antibiotica onvoldoende resultaat/tevredenheid gaf.
Isotretinoïne versus doxycycline
Overweeg isotretinoïne 0,25-0,30 mg/kg voor de behandeling van papels/pustels bij patiënten met rosacea bij wie voorafgaande systemische behandeling (antibiotica) onvoldoende resultaat/tevredenheid gaf.
Overwegingen
Isotretinoïne
Isotretinoïne 0,25 mg/kg is volgens zowel patiënten als behandelaars zeer effectief voor moeilijk te behandelen rosacea. Isotretinoïne heeft een bekend bijwerkingen- en risicoprofiel (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd). De gunstige effecten wegen op tegen de negatieve effecten, met name bij die patiënten waarbij orale antibiotica onvoldoende effectief zijn. Isotretinoïne staat niet geregistreerd voor rosacea.
Het effect van systemische therapie zoals isotretinoïne kan verwacht worden na 8 tot 12 weken. [Asai 2016, Schaller 2017, van Zuuren 2019] Gebruikelijke duur van behandeling is drie tot vier maanden waarna in één keer gestopt wordt.
Isotretinoïne versus doxycycline
Isotretinoïne 0,3 mg/kg en doxycycline 100 mg afgebouwd naar 50 mg, zijn beide effectief in de behandeling van rosacea. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is redelijk. Isotretinoïne is in vergelijking met doxycycline mogelijk iets effectiever en bijwerkingen worden niet vaker gerapporteerd. De aard van de bijwerkingen is echter wél verschillend. Hiermee dient rekening te worden gehouden bij het voorschrijven. Isotretinoïne en doxycycline 100 mg zijn niet geregistreerd voor rosacea. Bij mensen met onvoldoende resultaat van systemische antibiotica is isotretinoïne te overwegen in een dosering van 0,25-0,30 mg/kg. Deze dosering is gebaseerd op de studie van Gollnick et al. en de eerder beschreven studie van Sbidian et al. onder ‘isotretinoïne’. [Gollnick 2010, Sbidian 2016, van Zuuren 2019] Er is een bekend risicoprofiel voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd en er moet aan de daarvoor geldende voorwaarden worden voldaan voordat er gestart kan worden.
Onderbouwing
Achtergrond
Isotretinoïne is een vitamine A-zuur-derivaat en heeft anti-inflammatoire werking via downregulatie van Toll-like 2 receptoren, specifieke membraanreceptoren die een rol spelen in het aangeboren immuunsysteem. Verder verkleint het de grootte van de talgklieren alsmede het aantal, en zou het de ontwikkeling van rhinophyma kunnen tegengaan. [Baldwin 2006, Dispenza 2012, Erdogan 1998, Gollnick 2010, Schaller 2016, Uslu 2012, van Zuuren 2019]
Isotretinoïne is verkrijgbaar als 10 mg en 20 mg capsules en is geregistreerd voor de behandeling van ernstige vormen van acne (zoals nodulaire acne, acne conglobata of acne met het risico op blijvende littekens) die resistent zijn voor standaardtherapie met een adequate kuur met systemische antibiotica en lokale behandeling. [SmPC] Isotretinoïne is teratogeen en is gecontra-indiceerd bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan de voorwaarden van het ‘Programma ter voorkoming van zwangerschap’ wordt voldaan. Voor details over dit programma, zie de SmPC-tekst. Bij rosacea wordt isotretinoïne in wisselende doseringen voorgeschreven, van 0,25 mg/kg lichaamsgewicht tot 1 mg/kg lichaamsgewicht. De lage dosis wordt met name gebruikt bij inflammatoire laesies in het kader van rosacea die onvoldoende reageert op behandeling met systemische antibiotica, en de wat hogere dosering voor inflammatie in het kader van phymas. [Schaller 2016]
Conclusies
Isotretinoïne
|
Redelijk |
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
Isotretinoïne 0,25 mg/kg verbetert in vergelijking met placebo waarschijnlijk kwaliteit van leven.
Sbidian 2016, van Zuuren 2019 |
|
Laag |
Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
Isotretinoïne 0,25 mg/kg zou in vergelijking met placebo volgens de patiënten kunnen resulteren in een grote tevredenheid met de behandeling.
Sbidian 2016, van Zuuren 2019 |
|
Redelijk |
Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)
Isotretinoïne 0,25 mg/kg verhoogt in vergelijking met placebo waarschijnlijk het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.
Sbidian 2016, van Zuuren 2019 |
|
Hoog |
Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
Isotretinoïne 0,25 mg/kg geeft in vergelijking met placebo een grote toename in het aantal patiënten dat geen tot weinig last meer heeft van rosacea volgens de behandelaars.
Sbidian 2016, van Zuuren 2019 |
|
Redelijk |
Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)
Isotretinoïne 0,25 mg/kg heeft in vergelijking met placebo waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op vermindering van erytheem of teleangiëctasieën.
Sbidian 2016, van Zuuren 2019 |
|
Hoog |
Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)
Isotretinoïne 0,25 mg/kg resulteert in vergelijking met placebo in een grote vermindering van het aantal laesies.
Sbidian 2016, van Zuuren 2019 |
|
- |
Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)
We zijn onzeker over het effect van het gebruik van isotretinoïne 0,25 mg/kg op benodigde tijd tot zichtbare verbetering. Er zijn geen data bekend. |
|
Zeer laag |
Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)
Isotretinoïne 0,25 mg/kg zou in vergelijking met placebo duur van remissie kunnen verlengen maar we zijn hier erg onzeker over.
Sbidian 2016, van Zuuren 2019 |
Isotretinoïne versus doxycycline
|
- |
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
We zijn onzeker over het effect van het gebruik van isotretinoïne 0,3 mg/kg in vergelijking met doxycycline (eerste twee weken 100 mg, daarna 50 mg per dag) op kwaliteit van leven. Er zijn geen data bekend. |
|
Redelijk |
Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
Isotretinoïne 0,3 mg/kg verhoogt in vergelijking met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) waarschijnlijk enigszins het aantal patiënten dat een goede tot uitstekende verbetering van hun rosacea rapporteert. Zowel isotretinoïne 0,3 mg/kg als doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) resulteren waarschijnlijk in een belangrijke verbetering van rosacea volgens de patiënten.
Gollnick 2010, van Zuuren 2019 |
|
Redelijk |
Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)
Isotretinoïne 0,3 mg/kg heeft in vergelijking met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.
Gollnick 2010, van Zuuren 2019 |
|
Redelijk |
Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
Isotretinoïne 0,3 mg/kg verhoogt in vergelijking met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) waarschijnlijk enigszins het aantal patiënten dat volgens de behandelaars een sterke verbetering tot complete remissie van rosacea bereikt. Zowel isotretinoïne 0,3 mg/kg als doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) resulteren waarschijnlijk in een belangrijke verbetering van rosacea volgens de behandelaars.
Gollnick 2010, van Zuuren 2019 |
|
Hoog |
Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)
Isotretinoïne 0,3 mg/kg heeft in vergelijking met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) niet of nauwelijks (positief) effect op vermindering van erytheem. Er was een grote reductie van erytheem in beide groepen. Er was geen verschil in afname van teleangiëctasieën tussen beide therapieën.
Gollnick 2010, van Zuuren 2019 |
|
Redelijk |
Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)
Isotretinoïne 0,3 mg/kg resulteert in vergelijking met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) waarschijnlijk in een klein (positief) effect dat wellicht geen belangrijk verschil is in reductie van aantal laesies. Zowel isotretinoïne 0,3 mg/kg als doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) resulteren waarschijnlijk in belangrijke reducties van het aantal laesies.
Gollnick 2010, van Zuuren 2019 |
|
- |
Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)
We zijn onzeker over het effect van het gebruik van isotretinoïne 0,3 mg/kg in vergelijking met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) op benodigde tijd tot zichtbare verbetering. Er zijn geen data bekend.
|
|
- |
Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)
We zijn onzeker over het effect van het gebruik van isotretinoïne 0,3 mg/kg in vergelijking met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.
|
Samenvatting literatuur
Isotretinoïne
Eén studie met een onduidelijk risico op bias onderzocht bij 156 patiënten met ‘moeilijk-te-behandelen-rosacea’ de werking van isotretinoïne 0,25 mg/kg per dag versus placebo. [Sbidian 2016] Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 465-9. Zie blz. 646-7 Summary of Findings Table 22 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie
De Skindex-29 werd gebruikt om kwaliteit van leven te meten, een vragenlijst met 29 dermatologie-specifieke vragen waarbij iedere vraag gescoord kan worden van 0 (nooit last) tot 100 (altijd last). Na vier maanden waren de mediane, relatieve variaties -49,4% in de 108 patiënten behandeld met isotretinoïne vergeleken met -18% in de 48 patiënten die placebo kregen. De onderzoekers van de studie meldden een P-waarde van 0,002. [Sbidian 2016]
Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).
Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie
Deze uitkomstmaat werd niet als zodanig gerapporteerd maar als een globale tevredenheid met de behandeling, gemeten met behulp van een visueel analoge schaal (VAS) (0-100, hoger is beter). De mediane waarden aan het eind van de studie waren 80 in de isotretinoïne groep en negen in de placebo groep. [Sbidian 2016]
Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor indirectheid (tevredenheid is niet hetzelfde als beoordeling ernst van rosacea) en er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).
Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie
Meer mensen meldden bijwerkingen in de isotretinoïne groep. In de isotretinoïne groep rapporteerden 75/108 (69,4%) patiënten een bijwerking vergeleken met 21/48 (43,3%) in de placebo groep (RR 1,59, 95% BI 1,12 tot 2,24; P = 0,009; NNT = 4). [Sbidian 2016, van Zuuren 2019] In de isotretinoïne groep werden vaker bijwerkingen genoemd zoals eczeem, cheilitis, droge huid, buikpijn, myalgieën/arthralgieën en droge ogen. Dit zijn bekende bijwerkingen van dit vitamine A-zuur derivaat. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).
Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie
Behandelaars maakten gebruik van een ‘Dermatologist’s assessment scale’ (0-6, 0=geen laesies, 6=groot aantal inflammatoire laesies/matig tot ernstig erytheem en/of teleangiëctasieën). Het aantal patiënten dat een score 0 of 1 had was 66/108 (61,3%) in de isotretinoïne groep vergeleken met 6/48 (12,5%) in de placebo groep (RR 4,89, 95% BI 2,28 tot 10,49; P < 0,0001; NNT = 2). [Sbidian 2016, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog. Er werd niet afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat de onderkant van het betrouwbaarheidsinterval nog steeds een groot effect laat zien, en de effectgrootte dus vrij precies is.
Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie
De onderzoekers van de studie vermeldden dat er geen verschil tussen de twee groepen werd gezien wat betreft erytheem en teleangiëctasieën. [Sbidian 2016] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).
Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies
Het aantal patiënten dat na vier maanden behandeling een 90% reductie van inflammatoire laesies bereikte was 62/108 (57,4%) in de isotretinoïne groep vergeleken met 5/48 (10,4%) in de placebo groep (RR 5,51, 95% BI 2,37 tot 12,83; P < 0,0001, NNT = 2). [Sbidian 2016, van Zuuren 2019]. Kwaliteit van bewijs is hoog. Er werd niet afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat de onderkant van het betrouwbaarheidsinterval nog steeds een groot effect laat zien, en de effectgrootte dus vrij precies is. De mediane reductie was 13 laesies (92% reductie) in de isotretinoïne groep en zes (36% reductie) in de placebo groep.
Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Uitkomstmaat: Duur van remissie
Van de 62 patiënten die een 90% reductie van inflammatoire laesies hadden in de isotretinoïne groep wilden er 51 (82,3%) in een vier maanden follow-up periode participeren. Van de 51 hadden er 27 (52,9%) een terugval met een mediaan van 15 weken. Kwaliteit van bewijs is zeer laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias (geen controle groep) en twee keer afgewaardeerd voor zeer klein aantal patiënten.
Isotretinoïne versus doxycycline
Eén studie met een laag risico op bias vergeleek 0,3 mg/kg isotretinoïne met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) gedurende 12 weken. [Gollnick 2010] Deze studie bestond uit twee fasen. De eerste fase was een ‘dose-finding’ fase voor isotretinoïne en de tweede fase een vergelijking met doxycycline.
Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 304-7. Zie blz. 644-5 Summary of Findings Table 21 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.
Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie
In de groep behandeld met isotretinoïne 0,3 mg/kg vonden 102/129 (79,1%) patiënten dat ze een goede of uitstekende verbetering hadden na 12 weken vergeleken met 85/132 (64,4%) van de patiënten behandeld met doxycycline (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) (RR 1,23, 95% BI 1,05 tot 1,43; P = 0,009; NNT = 7). [Gollnick 2010, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval aan de onderkant dicht bij de lijn van geen verschil (1) komt en aan de bovenkant potentieel in het voordeel van isotretinoïne omvat (>1,25).
Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie
In de isotretinoïne 0,3 mg/kg groep rapporteerden 30/147 (20,4%) een bijwerking vergeleken met 26/152 (17,1%) in de doxycycline groep (RR 1,19, 95% 0,74 tot 1,92). [Gollnick 2010, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor nauwkeurigheid omdat de onderkant van het betrouwbaarheidsinterval minder bijwerkingen met isotretinoïne bevat (<0,75) en de bovenkant meer bijwerkingen met isotretinoïne (>1,25). Er is sprake van een klein aantal bijwerkingen. Er werden in de isotretinoïne groep meer klachten van cheilitis, droge mond en lippen genoemd en in de doxycycline groep meer gastro-intestinale bijwerkingen en luchtwegklachten.
Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie
Een sterke verbetering dan wel complete remissie werd door de behandelaars bij 105/129 (81,4%) in de isotretinoïne 0,3 mg/kg groep gezien en bij 91/132 (68,9%) in de doxycycline groep (RR 1,18, 95% BI 1,03 tot 1,36; P = 0,02; NNT = 9). [Gollnick 2010, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval aan de onderkant dicht bij de lijn van geen verschil (1) komt en aan de bovenkant potentieel in het voordeel van isotretinoïne omvat (>1,25).
Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie
Erytheem verbeterde of was ‘healed’ (genezen) in 105/142 (73,9%) van de patiënten in de isotretinoïne 0,3 mg/kg groep vergeleken met 112/143 (78,3%) van de patiënten in de doxycycline groep (eerste twee weken 100 mg daarna 50 mg per dag) (RR 0,94, 95% BI 0,83 tot 1,08). [Gollnick 2010, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs was hoog. Er werd niet afgewaardeerd op onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval niet in de buurt komt van potentieel in het voordeel van isotretinoïne (1,25) of in de buurt van het voordeel van doxycycline (0,75). Wat betreft de teleangiëctasieën was dit 56/142 (39,4%) versus 55/143 (38,5%) respectievelijk (RR 1,03, 95% BI 0,77 tot 1,37). [Gollnick 2010, van Zuuren 2019]
Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies
Er was een reductie van 16 inflammatoire laesies in de 129 patiënten behandeld met isotretinoïne 0,3 mg/kg vergeleken met 13 laesies in de 132 behandeld met doxycycline (MD -3, 95% BI -5,18 tot -0,82; P = 0,007). [Gollnick 2010, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat de bovenkant van het betrouwbaarheidsinterval dicht bij de lijn van geen verschil ligt (0).
Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Uitkomstmaat: Duur van remissie
Deze werd niet onderzocht in de studie.
Zoeken en selecteren
Zie de werkwijze onder het tabblad Verantwoording.
Referenties
- Akhyani M, Ehsani AH, Ghiasi M, Jafari AK. Comparison of efficacy of azithromycin vs. doxycycline in the treatment of rosacea: a randomized open clinical trial. Int J Dermatol 2008;47:284-8.
- Alikhan A, Kurek L, Feldman SR. The role of tetracyclines in rosacea. Am J Clin Dermatol 2010;11:79-87.
- Asai Y, Tan J, Baibergenova A, et al. Canadian Clinical Practice Guidelines for Rosacea. J Cutan Med Surg 2016;20:432-45.
- Baldwin HE. Oral therapy for rosacea. J Drugs Dermatol 2006;5:16-21.
- Del Rosso JQ, Webster GF, Jackson M, et al. Two randomized phase III clinical trials evaluating anti-inflammatory dose doxycycline (40-mg doxycycline, USP capsules) administered once daily for treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2007;56:791-802.
- Del Rosso JQ. Recently approved systemic therapies for acne vulgaris and rosacea. Cutis 2007;80:113-20.
- Di Nardo A, Holmes AD, Muto Y, et al. Improved clinical outcome and biomarkers in adults with papulopustular rosacea treated with doxycycline modified-release capsules in a randomized trial. J Am Acad Dermatol 2016;74:1086-92.
- Dispenza MC, Wolpert EB, Gilliland KL, et al. Systemic isotretinoin therapy normalizes exaggerated TLR-2-mediated innate immune responses in acne patients. J Invest Dermatol 2012;132:2198-205.
- Erdogan FG, Yurtsever P, Aksoy D, Eskioglu F. Efficacy of low-dose isotretinoin in patients with treatment-resistant rosacea. Arch Dermatol 1998;134:884-5.
- Gollnick H, Blume-Peytavi U, Szabo EL, et al. Systemic isotretinoin in the treatment of rosacea - doxycycline- and placebo-controlled, randomized clinical study. J Dtsch Dermatol Ges 2010;8:505-15.
- Gollnick H, Blume-Peytavi U, Szabó EL, et al. Systemic isotretinoin in the treatment of rosacea - doxycycline - and placebo-controlled, randomized clinical study. J Dtsch Dermatol Ges 2010;8:505-15.
- Kanada KN, Nakatsuji T, Gallo RL. Doxycycline indirectly inhibits proteolytic activation of tryptic kallikrein-related peptidases and activation of cathelicidin. J Invest Dermatol 2012;132:1435-42.
- Korting HC, Schollmann C. Tetracycline actions relevant to rosacea treatment. Skin Pharmacol Physiol 2009;22:287-94.
- Marks R, Ellis J. Comparative effectiveness of tetracycline and ampicillin in rosacea. A controlled trial. Lancet 1971;2:1049-52.
- Monk E, Shalita A, Siegel DM. Clinical applications of non-antimicrobial tetracyclines in dermatology. Pharmacol Res 2011;63:130-45.
- NCT00560703. Efficacy and safety of COL-101 for the treatment of blepharitis in patients with facial rosacea. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00560703 (accessed 7-12-2018).
- Perret LJ, Tait CP. Non-antibiotic properties of tetracyclines and their clinical application in dermatology. Australas J Dermatol 2014;55:111-8.
- Reinholz M, Tietze JK, Kilian K, et al. Rosacea - S1 guideline. J Dtsch Dermatol Ges 2013;11:768-90.
- Sbidian E, Vicaut É, Chidiack H, et al. A randomized-controlled trial of oral low-dose isotretinoin for difficult-to-treat papulopustular rosacea. J Invest Dermatol 2016;136:1124-9.
- Schaller M, Schöfer H, Homey B, et al. State of the art: systemic rosacea management. J Dtsch Dermatol Ges 2016;14(Suppl 6):29-37.
- Sneddon IB. A clinical trial of tetracycline in rosacea. Br J Dermatol 1966;78:649-52.
- Uslu M, Şavk E, Karaman G, Şendur N. Rosacea treatment with intermediate-dose isotretinoin: follow-up with erythema and sebum measurements. Acta Derm Venereol 2012;92:73-7.
- van der Linden MMD, van Ratingen AR, van Rappard DC, et al. DOMINO, doxycycline 40 mg vs. minocycline 100 mg in the treatment of rosacea: a randomized, single-blinded, noninferiority trial, comparing efficacy and safety. Br J Dermatol 2017;176:1465-74.
- van Zuuren EJ. Rosacea. N Engl J Med 2017;377:1754-64.
- van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.Webster G, Del Rosso JQ. Anti-inflammatory activity of tetracyclines. Dermatol Clin 2007;25:133-5.
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 21-11-2019
Laatst geautoriseerd : 21-11-2019
Geplande herbeoordeling :
Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn geldt dat er jaarlijks door de werkgroep ‘rosacea’ wordt bekeken of er noodzaak tot herziening van modules van de richtlijn is. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Deze richtlijn over Rosacea is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met rosacea. Voorschriften over gebruik van geneesmiddelen vallen buiten bestek van deze richtlijn, hiervoor verwijzen we naar de desbetreffende geneesmiddelenteksten (Summary of product characteristics; SmPC).
Doelgroep
De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea, zoals dermatologen, huisartsen, oogartsen, plastisch chirurgen en huidtherapeuten. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn in de vorm van een folder beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea en patiëntvertegenwoordiger(s) (zie hiervoor het overzicht van de werkgroepleden in de tabel hieronder). De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG), Huidpatiënten Nederland (HPN), de Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) en de Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA) werden voor de knelpuntenanalyse en deelname in de werkgroep uitgenodigd. De NVZA participeerde alleen in de commentaarronde en nam niet deel aan de werkgroep. Tevens zijn de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ) en de Nederlandse Federatie Universitair Medische Centra (NFU) voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.
De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroepleden – 2019
|
Werkgroeplid |
Affiliatie en vereniging |
|
Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog (voorzitter) |
Leids Universitair Medisch Centrum, NVDV |
|
Drs. D. Appelen, AIOS dermatologie |
Radboud UMC, NVDV |
|
B.W.M. Arents, patiëntvertegenwoordiger |
Nieuwegein, HPN |
|
Dr. A.M. van Coevorden, dermatoloog |
Gelre Ziekenhuizen, NVDV |
|
Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. en directeur NVDV |
Bureau NVDV |
|
S.B.W. Hoeben-Nijland, huidtherapeut |
NVH |
|
M.E.M. Janssen, huidtherapeut |
NVH |
|
Dr. O. Lapid, plastisch chirurg |
Amsterdam UMC, NVPC |
|
Dr. R. Lapid-Gortzak, oogarts |
Amsterdam UMC, NOG |
|
Drs. M.M.D. van der Linden, dermatoloog |
Amsterdam UMC, NVDV |
|
Drs. S. van Putten, huisarts, wetenschappelijk medewerker |
NHG |
|
L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris) |
Bureau NVDV |
Belangenverklaringen
De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Zie voor een overzicht onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.
|
Werkgroep-lid |
Functie |
Neven-functies |
Persoon-lijke financiële belangen, Persoon-lijke relaties, Reputatie manage-ment |
Extern gefinan-cierd onderzoek |
Overige belangen |
Getekend op |
Acties |
|
Mw. Drs. E. van Zuuren (voorzitter) |
Dermatoloog LUMC (20 uur per week) Recommendation Editor DynaMed (0-8 per week) |
Associate Editor Br J Dermatol onbetaald |
Geen
|
Geen |
2016: Vergoeding hotel en reiskosten voor rosacea meeting Galderma
|
13-01-2019 |
Geen |
|
Drs. D. Appelen |
Arts in opleiding tot dermatoloog, Radboudumc. |
Peer reviewer Cochrane; lid richtlijnherziening acne NVDV; lid richtlijnherziening rosacea NVDV |
Geen
|
Geen |
Geen |
19-11-2018 |
Geen |
|
B.W.M. Arents |
Patiëntenvertegenwoordiger namens Huidpatiënten Nederland (vrijwillige functie) |
Vrijwilliger voor de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE); Lid Kerncommissie Informatiemanagement OLVG; Lid Patiëntenraad OLVG. |
Geen
|
Geen |
Geen |
19-11-2018 |
Geen |
|
Dr. A.M. van Coevorden |
Dermatoloog Gelre ziekenhuizen (0,8 FTE), Berg en Bosch Kliniek B.V. (0,2 FTE) |
Geen |
Geen
|
Geen |
Geen |
27-11-2018 |
Geen |
|
Dr. J.J. van Everdingen |
Directeur NVDV |
Geen |
Geen
|
Geen |
Geen |
25-04-2019 |
Geen |
|
Mw. S.B.W. Hoeben-Nijland |
Huidtherapeut |
Lid NVH Expertgroep Acne |
Geen |
Geen |
Geen |
03-06-2019 |
Geen |
|
Mw. M.E.M. Jansen |
Huidtherapeut |
Voorzitter NVH Expertgroep Acne |
Geen |
Geen |
Geen |
24-04-2019 |
Geen |
|
Dr. O. Lapid
|
Plastisch chirurg Amsterdam UMC 0.9 FTE Prive 0.2 FTE |
Geen |
Geen
|
Geen |
Geen |
25-11-2018 |
Geen |
|
Mw. Dr. R. Lapid-Gortak |
Oogarts Amsterdam UMC 0.4 FTE, prive praktijk en medical device consultancy 0.8 FTE |
consultant: Alcon, - betaald; EyeMed- onbetaald; Eye Yon - betaald; Hanita lenses - betaald; Sanoculis - onbetaald; Santeb - betaald; Thea pharma - betaald; VSY - betaald. |
Geen
|
Onderzoek gefinancierd door Alcon - geen financieel belang Onderzoek gefinancieerd door Eye Yon - geen financieel belang |
Geen |
19-11-2018 |
Geen |
|
Mw. Drs. M.M.D. van der Linden |
Dermatoloog Amsterdam UMC |
Geen |
Geen
|
Geen |
2016: Vergoeding gastvrijheid (hotel en reiskosten) voor rosacea meeting Galderma 2017: sprekersvergoeding voor Abbvie |
18-04-2019 |
Geen |
|
Mw. Drs. S. van Putten |
NHG (wetenschappelijk medewerker), waarnemend huisarts 0.2 fte |
Docent verpleegkundig specialisten |
Geen
|
Geen |
Geen |
20-11-2018 |
Geen |
|
Mw. L.S. van der Schoot (secretaris) |
Arts-onderzoeker NVDV |
Geen |
Geen
|
Geen |
Geen |
11-12-2018 |
Geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door zitting van patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Huidpatiënten Nederland (HPN).
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Voor rosacea geldt dat er geneesmiddelen en behandelingen zijn die niet altijd vergoed worden of (nog) niet beschikbaar zijn. Indien van toepassing staat dit vermeld in de richtlijntekst.
De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn.
Werkwijze
De werkgroep Rosacea heeft in 2018-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. De richtlijn Rosacea is gebaseerd op de review van 2019 (update van review van 2015) van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De gehele review van Van Zuuren et al. vormt de bijlage bij de richtlijn Rosacea 2019. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn toegelicht.
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen 2015] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Knelpuntenanalyse
In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Voor de uitgangsvragen inzake interventies die ook in de systematische review van Van Zuuren et al. zijn opgenomen, [van Zuuren 2019] zijn de daarin opgenomen uitkomstmaten gekozen en geprioriteerd volgens het belang voor de patiënt:
Primair:
- Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
- Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
- Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)
Secundair:
- Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
- Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie (belangrijk)
- Reductie in aantal laesies (belangrijk)
- Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)
- Duur van remissie (belangrijk)
Aan de eerste drie uitkomstmaten wordt het meest belang toegekend. Daarom worden zijn cruciaal genoemd en heten zij gezamenlijk de primaire uitkomstmaten. Voor de overige uitgangsvragen zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. Deze worden in de betreffende modules vermeld.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases: CENTRAL in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, and Science Citation Index alsmede vijf ongoing trial registers (metaRegister of controlled trials, US National Institutes of Health Ongoing Trials Register, Australian and New Zealand Clinical Trial Registry, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform en the Ongoing Skin Trials Register). Hierbij is gebruik gemaakt van de zoekstrategie en opzet van de systematische review van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in bijlage. [Bijlage 1, bladzijde (blz.) 12 en 756-8]
Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE
De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs/onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation). [Schünemann 2013] Bij de GRADE-methode wordt de kwaliteit van het bewijs systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria en uitkomstmaten, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen. [Bijlage 1, blz. 143-563] Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie Tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings. [Bijlage 1, SoF-tabellen, blz. 602-653]
De conclusies en aanbevelingen in de richtlijn zijn tevens tot stand gekomen met de GRADE-methode. Tabel 2 geeft een overzicht van de gradering, betekenis en formulering van aanbevelingen volgens GRADE.
Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]
Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE
|
GRADE-systeem |
||
|
Kwaliteitsindeling bewijs |
Hoog |
|
|
Redelijk |
|
|
|
Laag |
|
|
|
Zeer laag |
|
|
|
Startkwalificatie |
|
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen* |
|
|
|
Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen** |
|
|
* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.
** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage 1 [blz. 141-562]. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5. Zie hiervoor de sectie ‘Data and analyses’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 743-752]
Tabel 2. Voorkeursformulering aanbevelingen volgens GRADE
|
Gradering aanbeveling |
Betekenis |
Voorkeursformulering |
|
Sterk voor |
De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen. |
We bevelen [interventie] aan. |
|
Zwak voor |
De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen. |
Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen. |
|
Neutraal |
- |
- |
|
Zwak tegen |
De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen. De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie niet kiezen. |
Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen. |
|
Sterk tegen |
De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten. Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie niet kiezen. |
We bevelen [interventie] niet aan. |
Formuleren van conclusies
Voor elke interventie en vooraf opgestelde uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusie waarbij de kwaliteit van het bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. Een uitgebreide beschrijving van de methode en werkwijze is te vinden in de sectie ‘Data collection and analysis’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 12-16]
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten die belangrijk werden geacht, meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’. De ‘overall’ kwaliteit van (vertrouwen in) wetenschappelijk bewijs wordt bepaald door de laagste kwaliteit van bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.
Conform de GRADE-methode sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Zie Tabel 2 voor uitleg omtrent het formuleren van aanbevelingen middels de GRADE-methode.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Voor wat betreft de interventies die ook in de systematische review zijn beschreven, zijn de kennislacunes opgenomen in de sectie ‘Implications for research’. [Bijlage 1, blz. 138-40] Bij de overige uitgangsvragen is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst was om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, werd als aanbeveling beschreven (zie de Kennislacunes bij de aanverwante producten).
Juridische betekenis van richtlijnen
Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.
Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de Autorisatie.
Literatuur
- Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ 2010;182:E839-42.
- Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
- Ontwikkeling Medisch Specialistische Richtlijnen (2015). Kennisinstituut Medisch Specialisten. Online beschikbaar op https://richtlijnendatabase.nl/.
- Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
- van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.
- van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD003262.