Terug naar zoekresultaten

Rosacea

Volgen
Initiatief: NVDV Aantal modules: 30
Bijlagen
Download richtlijn

Lokaal ivermectine versus lokaal metronidazol bij rosacea

Beoordeeld: 21-11-2019

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van lokaal ivermectine in vergelijking met lokaal metronidazol in de behandeling van rosacea?

Aanbeveling

Overweeg ivermectinecrème boven metronidazolcrème/-gel te verkiezen voor behandeling van erytheem en papels/pustels bij rosacea. Ivermectine is iets effectiever en gebruiksvriendelijker, maar gaat gepaard met kosten voor de patiënt. Metronidazol is iets minder effectief en minder gebruiksvriendelijk, maar wordt wel volledig vergoed.

Overwegingen

Hoewel de verschillen klein zijn, is lokaal ivermectine effectiever in vergelijking met lokaal metronidazol en wordt hetzelfde aantal bijwerkingen vermeld. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is redelijk. Bovendien is de applicatiefrequentie van ivermectine patiëntvriendelijker (1dd) dan die van metronidazol (2dd). Op dit moment is de eigen bijdrage voor patiënten bij ivermectine een hindernis om voor ivermectine te kiezen (zie blz. 48), ondanks de evidente voordelen. Dit is voor de werkgroep dan ook de enige reden om ivermectine niet voluit als eerste keus te kunnen aanbevelen. De eigen bedrage is niet voor iedere patiënt betaalbaar en een eigen bijdrage kan mogelijk toch de therapietrouw negatief beïnvloeden (‘ik sla wel een dagje over’). Vanuit klinisch oogpunt is dit enorm jammer.

Onderbouwing

Beide middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van papels en pustels die gepaard gaan met rosacea. Lokaal ivermectine wordt éénmaal daags aangebracht en lokaal metronidazol wordt tweemaal daags aangebracht.

Redelijk

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Lokaal ivermectine verhoogt in vergelijking met lokaal metronidazol waarschijnlijk enigszins het aantal patiënten dat ervaart dat hun rosacea geen negatieve impact (meer) heeft op hun kwaliteit van leven. Zowel lokaal ivermectine als lokaal metronidazol verbeteren waarschijnlijk kwaliteit van leven volgens de patiënten.

 

Taieb 2015, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Lokaal ivermectine verhoogt in vergelijking met lokaal metronidazol waarschijnlijk enigszins het aantal patiënten dat een goede tot uitstekende verbetering van hun rosacea rapporteert. Zowel lokaal ivermectine als lokaal metronidazol geven volgens de patiënten waarschijnlijk een goede tot uitstekende verbetering van de ernst van rosacea.

 

Taieb 2015, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Lokaal ivermectine heeft in vergelijking met lokaal metronidazol waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.

 

EUCTR2006-001999-29-20-HU, Taieb 2015, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Lokaal ivermectine verhoogt in vergelijking met lokaal metronidazol waarschijnlijk enigszins het aantal patiënten dat een score van ‘clear’ of ‘almost clear’ van de behandelaars krijgt. Zowel lokaal ivermectine als lokaal metronidazol geven volgens de behandelaars waarschijnlijk een sterke globale verbetering van de ernst van rosacea.

 

EUCTR2006-001999-29-20-HU, Taieb 2015, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Lokaal ivermectine heeft in vergelijking met lokaal metronidazol waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op vermindering erytheem of teleangiëctasieën.

 

EUCTR2006-001999-29-20-HU, van Zuuren 2019

 

Hoog

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Lokaal ivermectine resulteert in vergelijking met lokaal metronidazol in een klein (positief) effect dat wellicht geen belangrijk verschil is in reductie van aantal laesies. Zowel lokaal ivermectine als lokaal metronidazol resulteren in belangrijke reducties van het aantal laesies.

 

EUCTR2006-001999-29-20-HU, Taieb 2015, van Zuuren 2019

 

Hoog

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

Het effect van behandeling met zowel lokaal ivermectine als lokaal metronidazol is binnen zes weken zichtbaar.

 

Taieb 2015, van Zuuren 2019

 

Hoog

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

Lokaal ivermectine resulteert in vergelijking met lokaal metronidazol niet of nauwelijks in het aantal patiënten dat een terugval/verslechtering krijgt van de rosacea. De gemiddelde duur tot een terugval/verslechtering was 147 dagen voor lokaal ivermectine en 133,6 dagen voor lokaal metronidazol.

 

Taieb 2015, van Zuuren 2019

Eén studie met laag risico op bias [Taieb 2015] en één studie met een onduidelijk risico op bias die (nog) niet gepubliceerd was [EUCTR2006-001999-29-20-HU] onderzochten deze vergelijking (totaal 1062 patiënten). Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 263-6 en blz. 500-3. Zie blz. 616-7 Summary of Findings Table 7 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

Na 16 weken behandeling waren er 339/478 (70,9%) patiënten in de lokaal ivermectine groep die aangaven dat hun rosacea geen negatieve impact (meer) had op hun kwaliteit van leven vergeleken met 310/484 (64%) patiënten in de lokaal metronidazol groep (RR 1,11, 95% BI 1,01 tot 1,21; P = 0,02; NNT = 15). [Taieb 2015, van Zuuren 2019] In de groep behandeld met lokaal ivermectine werd een reductie van 5,18 gezien op de DLQI en in de groep behandeld met lokaal metronidazol was dat 3,92 (de minimal important difference van DLQI wordt geschat tussen 2,5 en 5 [Basra 2008, Basra 2015]). Een MID van 5 werd bereikt door 201/478 (42,1%) versus 153/484 (31,6%) respectievelijk (RR 1,33, 95% BI 1,12 tot 1,57; P = 0,0009; NNT = 10). Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Het betrouwbaarheidsinterval komt aan de onderkant dicht bij de lijn van geen verschil (1) en kruist aan de bovenkant de lijn van meer patiënten die een verbetering op kwaliteit van leven bereiken met lokaal ivermectine (1,25).

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

In de lokaal ivermectine groep oordeelden 409/478 (85,6%) patiënten dat ze een goede tot uitstekende verbetering hadden aan het einde van de studie vergeleken met 362/484 (75%) patiënten in de lokaal metronidazol groep (RR 1,14, 95% BI 1,07 tot 1,22; P < 0,0001; NNT = 10). [Taieb 2015, van Zuuren 2019] Deze getallen komen overeen met de beoordelingen ten aanzien van verbetering in kwaliteit van leven. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Het betrouwbaarheidsinterval komt aan de onderkant dicht bij de lijn van geen verschil (1) en aan de bovenkant dicht bij meer patiënten die een verbetering van de ernst van rosacea rapporteerden met lokaal ivermectine (1,25).

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

Een bijwerking werd vermeld door 13/530 (2,5%) patiënten behandeld met lokaal ivermectine vergeleken met 7/532 (1,3%) patiënten behandeld met lokaal metronidazol (RR 1,78, 95% BI 0,72 tot 4,43; I2 = 0%). [Taieb 2015, EUCTR2006-001999-29-20-HU, van Zuuren 2019] De genoemde bijwerkingen waren mild van aard en bestonden uit huidirritatie, droogheid en overgevoeligheid. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval zowel ‘geen verschil’ (1) als potentieel meer bijwerkingen (1,25) in de ivermectine groep omvat.

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

Beide studies beoordeelden deze uitkomstmaat. [Taieb 2015, EUCTR2006-001999-29-20-HU] Een globale score van ‘clear’ of ‘almost clear’ door de onderzoekers werd gerapporteerd in 440/530 (83%) patiënten behandeld met lokaal ivermectine versus 395/532 (74,2%) met lokaal metronidazol (RR 1,12; 95% BI 1,06 tot 1,19; P = 0,0003; I2 = 0%; NNT = 11), wederom in het voordeel van lokaal ivermectine. [van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Het betrouwbaarheidsinterval komt aan de onderkant dicht bij de lijn van ‘geen verschil’ (1) en aan de bovenkant dicht bij meer patiënten die volgens de behandelaars een verbetering van de ernst bereikten met lokaal ivermectine (1,25).

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Slechts in één studie (100 patiënten) werden algemene opmerkingen gemaakt dat er geen statistisch significant verschil was wat betreft reductie in erytheem en dat er in beide groepen geen effect was op de teleangiëctasieën. [EUCTR2006-001999-29-20-HU] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

De gemiddelde daling in aantal inflammatoire laesies was 27,70 (SD 8,85) laesies in de lokaal ivermectine groep versus 23,60 (SD 8,23) in de lokaal metronidazol groep. Dit zijn forse reducties in beide groepen. Het gemiddelde verschil (MD) was -4,10 inflammatoire laesies (95% BI -5,18 tot -3,02; P < 0,00001). [Taieb 2015, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog. In de andere studie werd reductie als percentages gerapporteerd (70% versus 59,9% respectievelijk). [EUCTR2006-001999-29-20-HU]

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze uitkomstmaat werd in geen van de studies beoordeeld. Echter op basis van interim data werd in één studie een aantoonbaar verschil gezien in beide behandelarmen na zes weken behandeling. [Taieb 2015, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

In een 36 weken follow-up studie van Taieb 2015 werden patiënten gevolgd die aan het eind van de 16 weken ‘clear’ of ‘almost clear’ waren. Een terugval werd gezien als een verslechtering in de globale score (Investigator Global Assessment ≥ 2 (mild)). 250/399 (62,6%) patiënten in de lokaal ivermectine groep kregen een terugval of verslechtering versus 245/358 (68,4%) met lokaal metronidazol (RR 0,92, 95% BI 0,83 tot 1,02). [van Zuuren 2019] De gemiddelde tijd tot terugval/verslechtering was 147 dagen voor lokaal ivermectine en 133,6 dagen voor lokaal metronidazol. Kwaliteit van bewijs is hoog.

Zie de werkwijze onder het tabblad Verantwoording.

  1. Asai Y, Tan J, Baibergenova A, et al. Canadian Clinical Practice Guidelines for Rosacea. J Cutan Med Surg 2016;20:432-45.
  2. Barnhorst DA, Foster JA, Chern KC, Meisler DM. The efficacy of topical metronidazole in the treatment of ocular rosacea. Ophthalmology 1996;103:1880-3.
  3. Basra MK, Fenech R, Gatt RM, et al. The Dermatology Life Quality Index 1994-2007: a comprehensive review of validation data and clinical results. Br J Dermatol 2008;159:997-1035.
  4. Basra MK, Salek MS, Camilleri L, et al. Determining the minimal important difference and responsiveness of the Dermatology Life Quality Index (DLQI): further data. Br J Dermatol 2015;230:27-33.
  5. Baumann L, Goldberg DJ, Stein Gold L et al. Pivotal trial of the efficacy and safety of oxymetazoline cream 1.0% for the treatment of persistent facial erythema associated with rosacea: Findings from the second REVEAL trial. J Drugs Dermatol 2018;17:290-8.
  6. Beutner KR. A multi-center, investigator-blind clinical trial to assess the efficacy of metronidazole gel 1% as compared to metronidazole gel vehicle and metronidazole cream 1% in the treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2005;52:Suppl 10. abstract.
  7. Bitar A, Bourgouin J, Doré N, et al. A double-blind randomised study of metronidazole (Flagyl) 1% cream in the treatment of acne rosacea. Drug Invest 1990;2:242-8.
  8. Bjerke JR. Metronidazole (Elyzol) 1% cream v. placebo cream in the treatment of rosacea. Clin Trials J 1989;26:187-94.
  9. Bjerke R, Fyrand O, Graupe K. Double-blind comparison of azelaic acid 20% cream and its vehicle in treatment of papulo-pustular rosacea. Acta Derm Venereol 1999;79:456-9.
  10. Bleicher PA, Charles JH, Sober AJ. Topical metronidazole therapy for rosacea. Arch Dermatol 1987;123:609-14.
  11. Bleicher PA, Charles JH, Sober AJ. Topical metronidazole therapy for rosacea. Arch Dermatol 1987;123:609-14.
  12. Breneman D, Savin R, VandePol C, et al. Double-blind, randomized, vehicle-controlled clinical trial of once-daily benzoyl peroxide/clindamycin topical gel in the treatment of moderate to severe rosacea. Int J Dermatol 2004;43:381-7.
  13. Breneman DL, Stewart D, Hevia O, et al. A double-blind, multicenter clinical trial comparing efficacy of once-daily metronidazole 1 percent cream to vehicle in patients with rosacea. Cutis 1998;61:44-7.
  14. Carmichael AJ, Marks R, Graupe KA, Zaumseil RP. Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J Dermatol Treat 1993;4:S19-S22.
  15. Chang AL, Alora-Palli M, Lima XT, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot study to assess the efficacy and safety of clindamycin 1.2% and tretinoin 0.025% combination gel for the treatment of acne rosacea over 12 weeks. J Drugs Dermatol 2012;11:333-9.
  16. Coda AB, Hata T, Miller J, et al. Cathelicidin, kallikrein 5, and serine protease activity is inhibited during treatment of rosacea with azelaic acid 15% gel. J Am Acad Dermatol 2013;69:570-7.
  17. Dahl MV, Katz HI, Krueger GG, et al. Topical metronidazole maintains remissions of rosacea. Arch Dermatol 1998;134:679-83.
  18. Deeks ED. Ivermectin: A Review in Rosacea. Am J Clin Dermatol 2015;16:447-52.
  19. Draelos ZD, Elewski B, Staedtler G, et al. Azelaic acid foam 15% in the treatment of papulopustular rosacea: a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. Cutis 2013;92:306-17.
  20. Draelos ZD, Elewski BE, Harper JC, et al. A phase 3 randomized, double-blind, vehicle-controlled trial of azelaic acid foam 15% in the treatment of papulopustular rosacea. Cutis 2015;96:54-61.
  21. Elewski BE, Fleischer AB, Jr., Pariser DM. A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea: results of a randomized trial. Arch Dermatol 2003;139:1444-50.
  22. EUCTR2006-001999-20-HU. Assessment of the efficacy and safety of three concentration:1%, 0.3%, 0.1% of CD5024 cream once daily and CD5024 1% cream twice daily, versus its vehicle and versus metronidazole cream (Rozex®) in patients with papulopustular rosacea over 12 weeks. apps.who.int/trialsearch/ (accessed 17-11-2018).
  23. EUCTR2010-018319-13-DE. A double-blind, vehicle controlled, parallel group study assessing the activity of CD5024 1% cream in subjects with papulopustular rosacea over 12 weeks treatment. apps.who.int/trialsearch/ (accessed 12-11-2018).
  24. Feldman SR, Huang WW, Huynh TT. Current drug therapies for rosacea: a chronic vascular and inflammatory skin disease. J Manag Care Pharm 2014;20:623-9.
  25. Fowler J Jr, Jackson M, Moore A, et al. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol 2013;12:650-6.
  26. Fowler J, Jarratt M, Moore A, et al. Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0·5% is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two multicentre, randomized and vehicle-controlled studies. Br J Dermatol 2012;166:633-41.
  27. Kircik LH, DuBois J, Draelos ZD, et al. Pivotal trial of the efficacy and safety of oxymetazoline cream 1.0% for the treatment of persistent facial erythema associated with rosacea: Findings from the first REVEAL trial. J Drugs Dermatol 2018;17:97-105.
  28. Koçak M, Yagli S, Vahapoglu G, Eksioglu M. Permethrin 5% cream versus metronidazole 0.75% gel for the treatment of papulopustular rosacea. Dermatology 2002;205:265-70.
  29. Koçak M, Yagli S, Vahapoglu G, et al. Permethrin 5% cream versus metronidazole 0.75% gel for the treatment of papulopustular rosacea. A randomized double-blind placebo-controlled study. Dermatology 2002;205:265-70.
  30. Layton A, Thiboutot D. Emerging therapies in rosacea. J Am Acad Dermatol 2013;69(Suppl 1):S57-65.
  31. Leyden JJ. Randomized, phase 2, dose-ranging study in the treatment of rosacea with encapsulated benzoyl peroxide gel. J Drugs Dermatol 2014;13:685-8.
  32. Leyden LL, Thiboutot D, Shalita A. Photographic review of results from a clinical study comparing benzoyl peroxide 5%/Clindamycin 1% topical gel with vehicle in the treatment of rosacea. Cutis 2004;73(Suppl):11-7.
  33. Lowe E, Lim S. Paradoxical Erythema Reaction of Long-term Topical Brimonidine Gel for the Treatment of Facial Erythema of Rosacea. J Drugs Dermatol 2016;15:763-5.
  34. Maddin S. A comparison of topical azelaic acid 20% cream and topical metronidazole 0.75% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea. J Am Acad Dermatol 1999;40:961-5.
  35. Martel P, Jarratt M, Weiss J, Carlavan I. Lack of significant anti-inflammatory activity with clindamycin in the treatment of rosacea: results of 2 randomized, vehicle-controlled trials. Cutis 2017;100:53-8.
  36. McClellan KJ, Noble S. Topical metronidazole. A review of its use in rosacea. Am J Clin Dermatol 2000;1:191-9.
  37. Montes LF, Cordero AA, Kriner J, et al. Topical treatment of acne rosacea with benzoyl peroxide acetone gel. Cutis 1983;32:185-90.
  38. Moore A, Kempers S, Murakawa G, et al. Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of a 1-year open-label study. J Drugs Dermatol 2014;13:56-61.
  39. Mrowietz U, Kedem TH, Keynan R, et al. A Phase II, Randomized, Double-Blind Clinical Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of a Topical Minocycline Foam, FMX103, for the Treatment of Facial Papulopustular Rosacea. Am J Clin Dermatol 2018;19:427-36.
  40. Narayanan S, Hunerbein A, Getie M, et al. Scavenging properties of metronidazole on free oxygen radicals in a skin lipid model system. J Pharm Pharmacol 2007;59:1125-30.
  41. NCT00617903. A 12-week exploratory, multicenter, double-blind, vehicle-controlled study to investigate the efficacy and safety of topical azelaic acid 15% foam twice daily in patients with papulopustular rosacea. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00617903 (accessed 13-11-2018).
  42. Nielsen PG. Treatment of rosacea with i% metronidazole cream. A double-blind study. Br J Dermatol 1983;108:327-32.
  43. Raoufinejad K, Mansouri P, Rajabi M, et al. Efficacy and safety of permethrin 5% topical gel vs. placebo for rosacea: A double-blind randomized controlled clinical trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30:2105-17.
  44. Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Cathelicidin LL-37: an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease. Ann Dermatol 2012;24:126-35.
  45. Routt ET, Levitt JO. Rebound erythema and burning sensation from a new topical brimonidine tartrate gel 0.33%. J Am Acad Dermatol 2014;70:e37-8.
  46. Schaller M, Almeida LM, Bewley A, et al. Rosacea treatment update: recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol 2017;176:465-71.
  47. Schaller M, Gonser L, Belge K, et al. Dual anti-inflammatory and anti-parasitic action of topical ivermectin 1% in papulopustular rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:1907-11.
  48. Stein L, Kircik L, Fowler J, et al. Efficacy and safety of ivermectin 1% cream in treatment of papulopustular rosacea: results of two randomized, double-blind, vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol 2014;13:316-23.
  49. Taieb A, Ortonne JP, Ruzicka T, et al. Superiority of ivermectin 1% cream over metronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Br J Dermatol 2015;172:1103-10.
  50. Thiboutot D, Thieroff-Ekerdt R, Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies. J Am Acad Dermatol 2003;48:836-45.
  51. Two AM, Wu W, Gallo RL, et al. Rosacea: part II. Topical amd systemic therapies in the treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2015;72:761-70.
  52. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.
  53. Wolf JE Jr, Kerrouche N, Arsonnaud S. Efficacy and safety of once-daily metronidazole 1% gel compared with twice-daily azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea. Cutis 2006;77(Suppl):3-11.
  54. Yan S, Ci X, Chen N, et al. Anti-inflammatory effects of ivermectin in mouse model of allergic asthma. Inflamm Res 2011;60:589-96.
  55. Zhang X, Song Y, Ci X, et al. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res 2008;57:524-9.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd  : 21-11-2019

Geplande herbeoordeling  :

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn geldt dat er jaarlijks door de werkgroep ‘rosacea’ wordt bekeken of er noodzaak tot herziening van modules van de richtlijn is. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten
  • Huidpatiënten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over Rosacea is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met rosacea. Voorschriften over gebruik van geneesmiddelen vallen buiten bestek van deze richtlijn, hiervoor verwijzen we naar de desbetreffende geneesmiddelenteksten (Summary of product characteristics; SmPC).

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea, zoals dermatologen, huisartsen, oogartsen, plastisch chirurgen en huidtherapeuten. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn in de vorm van een folder beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea en patiëntvertegenwoordiger(s) (zie hiervoor het overzicht van de werkgroepleden in de tabel hieronder). De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG), Huidpatiënten Nederland (HPN), de Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) en de Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA) werden voor de knelpuntenanalyse en deelname in de werkgroep uitgenodigd. De NVZA participeerde alleen in de commentaarronde en nam niet deel aan de werkgroep. Tevens zijn de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ) en de Nederlandse Federatie Universitair Medische Centra (NFU) voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog (voorzitter)

Leids Universitair Medisch Centrum, NVDV

Drs. D. Appelen, AIOS dermatologie

Radboud UMC, NVDV

B.W.M. Arents, patiëntvertegenwoordiger

Nieuwegein, HPN

Dr. A.M. van Coevorden, dermatoloog

Gelre Ziekenhuizen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. en directeur NVDV

Bureau NVDV

S.B.W. Hoeben-Nijland, huidtherapeut

NVH

M.E.M. Janssen, huidtherapeut

NVH

Dr. O. Lapid, plastisch chirurg

Amsterdam UMC, NVPC

Dr. R. Lapid-Gortzak, oogarts

Amsterdam UMC, NOG

Drs. M.M.D. van der Linden, dermatoloog

Amsterdam UMC, NVDV

Drs. S. van Putten, huisarts, wetenschappelijk medewerker

NHG

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Zie voor een overzicht onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

 

Werkgroep-lid

Functie

Neven-functies

Persoon-lijke financiële belangen,

Persoon-lijke relaties,

Reputatie manage-ment

Extern gefinan-cierd onderzoek

Overige belangen

Getekend op

Acties

Mw. Drs. E. van Zuuren (voorzitter)

Dermatoloog LUMC (20 uur per week)

Recommendation Editor DynaMed (0-8 per week)

Associate Editor Br J Dermatol onbetaald

Geen

 

Geen

2016: Vergoeding hotel en reiskosten voor rosacea meeting Galderma

 

13-01-2019

Geen

Drs. D. Appelen

Arts in opleiding tot dermatoloog, Radboudumc.

Peer reviewer Cochrane;

lid richtlijnherziening acne NVDV;

lid richtlijnherziening rosacea NVDV

Geen

 

Geen

Geen

19-11-2018

Geen

B.W.M. Arents

Patiëntenvertegenwoordiger namens Huidpatiënten Nederland (vrijwillige functie)

Vrijwilliger voor de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE);

Lid Kerncommissie Informatiemanagement OLVG;

Lid Patiëntenraad OLVG.

Geen

 

Geen

Geen

19-11-2018

Geen

Dr. A.M. van Coevorden

Dermatoloog Gelre ziekenhuizen (0,8 FTE), Berg en Bosch Kliniek B.V. (0,2 FTE)

Geen

Geen

 

Geen

Geen

27-11-2018

Geen

Dr. J.J. van Everdingen

Directeur NVDV

Geen

Geen

 

Geen

Geen

25-04-2019

Geen

Mw. S.B.W. Hoeben-Nijland

Huidtherapeut

Lid NVH Expertgroep Acne

Geen

Geen

Geen

03-06-2019

Geen

Mw. M.E.M. Jansen

Huidtherapeut

Voorzitter NVH Expertgroep Acne

Geen

Geen

Geen

24-04-2019

Geen

Dr. O. Lapid

 

Plastisch chirurg

Amsterdam UMC 0.9 FTE

Prive 0.2 FTE

Geen

Geen

 

Geen

Geen

25-11-2018

Geen

Mw. Dr. R. Lapid-Gortak

Oogarts Amsterdam UMC 0.4 FTE, prive praktijk en medical device consultancy 0.8 FTE

consultant: Alcon, - betaald; EyeMed- onbetaald; Eye Yon - betaald; Hanita lenses - betaald; Sanoculis - onbetaald; Santeb - betaald; Thea pharma - betaald; VSY - betaald.

Geen

 

Onderzoek gefinancierd door Alcon - geen financieel belang

Onderzoek gefinancieerd door Eye Yon - geen financieel belang

Geen

19-11-2018

Geen

Mw. Drs. M.M.D. van der Linden

Dermatoloog Amsterdam UMC

Geen

Geen

 

Geen

2016: Vergoeding gastvrijheid (hotel en reiskosten) voor rosacea meeting Galderma

2017: sprekersvergoeding voor Abbvie

18-04-2019

Geen

Mw. Drs. S. van Putten

NHG (wetenschappelijk medewerker), waarnemend huisarts 0.2 fte

Docent verpleegkundig specialisten

Geen

 

Geen

Geen

20-11-2018

Geen

Mw. L.S. van der Schoot

(secretaris)

Arts-onderzoeker NVDV

Geen

Geen

 

Geen

Geen

11-12-2018

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door zitting van patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Huidpatiënten Nederland (HPN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Voor rosacea geldt dat er geneesmiddelen en behandelingen zijn die niet altijd vergoed worden of (nog) niet beschikbaar zijn. Indien van toepassing staat dit vermeld in de richtlijntekst.

 

De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep Rosacea heeft in 2018-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. De richtlijn Rosacea is gebaseerd op de review van 2019 (update van review van 2015) van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De gehele review van Van Zuuren et al. vormt de bijlage bij de richtlijn Rosacea 2019. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen 2015] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Voor de uitgangsvragen inzake interventies die ook in de systematische review van Van Zuuren et al. zijn opgenomen, [van Zuuren 2019] zijn de daarin opgenomen uitkomstmaten gekozen en geprioriteerd volgens het belang voor de patiënt:

 

Primair:

  1. Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
  2. Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
  3. Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

  1. Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
  2. Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie (belangrijk)
  3. Reductie in aantal laesies (belangrijk)
  4. Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)
  5. Duur van remissie (belangrijk)

 

Aan de eerste drie uitkomstmaten wordt het meest belang toegekend. Daarom worden zijn cruciaal genoemd en heten zij gezamenlijk de primaire uitkomstmaten. Voor de overige uitgangsvragen zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. Deze worden in de betreffende modules vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases: CENTRAL in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, and Science Citation Index alsmede vijf ongoing trial registers (metaRegister of controlled trials, US National Institutes of Health Ongoing Trials Register, Australian and New Zealand Clinical Trial Registry, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform en the Ongoing Skin Trials Register). Hierbij is gebruik gemaakt van de zoekstrategie en opzet van de systematische review van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in bijlage. [Bijlage 1, bladzijde (blz.) 12 en 756-8]

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs/onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation). [Schünemann 2013] Bij de GRADE-methode wordt de kwaliteit van het bewijs systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria en uitkomstmaten, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen. [Bijlage 1, blz. 143-563] Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie Tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings. [Bijlage 1, SoF-tabellen, blz. 602-653]

 

De conclusies en aanbevelingen in de richtlijn zijn tevens tot stand gekomen met de GRADE-methode. Tabel 2 geeft een overzicht van de gradering, betekenis en formulering van aanbevelingen volgens GRADE.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie
  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*
  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**
  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage 1 [blz. 141-562]. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5. Zie hiervoor de sectie ‘Data and analyses’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 743-752]

 

Tabel 2. Voorkeursformulering aanbevelingen volgens GRADE

Gradering aanbeveling

Betekenis

Voorkeursformulering

Sterk voor

De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten.

Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen.

We bevelen [interventie] aan.

Zwak voor

De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen.

De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen.

Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen.

Neutraal

-

-

Zwak tegen

De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen.

De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie niet kiezen.

Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen.

Sterk tegen

De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten.

Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie niet kiezen.

We bevelen [interventie] niet aan.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke interventie en vooraf opgestelde uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusie waarbij de kwaliteit van het bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. Een uitgebreide beschrijving van de methode en werkwijze is te vinden in de sectie ‘Data collection and analysis’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 12-16]

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten die belangrijk werden geacht, meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’. De ‘overall’ kwaliteit van (vertrouwen in) wetenschappelijk bewijs wordt bepaald door de laagste kwaliteit van bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methode sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Zie Tabel 2 voor uitleg omtrent het formuleren van aanbevelingen middels de GRADE-methode.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Voor wat betreft de interventies die ook in de systematische review zijn beschreven, zijn de kennislacunes opgenomen in de sectie ‘Implications for research’. [Bijlage 1, blz. 138-40] Bij de overige uitgangsvragen is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst was om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, werd als aanbeveling beschreven (zie de Kennislacunes bij de aanverwante producten).

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de Autorisatie.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ 2010;182:E839-42.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Ontwikkeling Medisch Specialistische Richtlijnen (2015). Kennisinstituut Medisch Specialisten. Online beschikbaar op https://richtlijnendatabase.nl/.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
  • van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.
  • van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD003262.
Volgende:
Systemische therapie