Terug naar zoekresultaten

Rosacea

Volgen
Initiatief: NVDV Aantal modules: 30
Bijlagen
Download richtlijn

Lokaal ivermectine bij rosacea

Beoordeeld: 21-11-2019

Uitgangsvraag

Wat is de effectiviteit en veiligheid van lokaal ivermectine in de behandeling van rosacea?

Aanbeveling

We bevelen ivermectinecrème eenmaal daags aan voor de behandeling van erytheem en papels/pustels bij rosacea.

Overwegingen

Een groot gedeelte van de patiënten behandeld met lokaal ivermectine ervaart een goede tot uitstekende verbetering van hun rosacea met evenveel bijwerkingen in vergelijking met het vehikel. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is redelijk. Ivermectinecrème hoeft slechts 1dd aangebracht te worden in tegenstelling tot metronidazol en azelaïnezuur die beide 2dd gedoseerd moeten worden. Ivermectine kan een welkom alternatief vormen na voorafgaand langdurig gebruik van metronidazol. In Nederland is ivermectinecrème verkrijgbaar in tubes van 30 en 60 gram waarbij voor de patiënt een eigen bijdrage van €13,70 geldt per 30 gram. [Medicijnkosten.nl] Een tube van 30 gram kost € 24,40 exclusief afleverkosten. De reden voor de eigen bijdrage is dat cutane metronidazol en cutane ivermectine in het Geneesmiddelen Vergoedingen Systeem (GVS) zijn geclusterd op bijlage 1A (0D06BXADC), met beide een standaarddosering van 1 g. Echter, de dagdosering van metronidazol is 2 g (in verband met 2dd 1 g) en die van ivermectine 1 g (1dd). Daardoor zijn de kosten per dag nagenoeg gelijk. Naar de mening van de werkgroep dient dit in het GVS aangepast te worden. Niet alleen doet dit recht aan de het doseren van de middelen, maar het neemt zo ook de hindernis weg om te komen tot de beste lokale therapie voor papels en pustels bij rosacea. Zoals blijkt uit de submodule ‘Lokaal ivermectine versus lokaal metronidazol’, is ivermectine waarschijnlijk iets effectiever dan metronidazol, terwijl de eenmaal daagse applicatiefrequentie ervan patiëntvriendelijker is, hetgeen mogelijk de therapietrouw verhoogt.

Het effect van lokale therapie zoals ivermectine kan verwacht worden na zes tot acht weken. [Asai 2016, Schaller 2017, van Zuuren 2019]

Onderbouwing

Ivermectine heeft breedspectrum anti-parasitaire eigenschappen. Daarnaast is in meerdere preklinische onderzoeken het anti-inflammatoire effect van ivermectine aangetoond. [Deeks 2015, Layton 2013, Schaller 2017, Stein 2014, Yan 2011, Zhang 2008] Ivermectine 10 mg/g crème is geïndiceerd voor lokale behandeling van inflammatoire laesies als gevolg van rosacea (papulopustuleus) bij volwassen patiënten. [SmPC tekst] De crème wordt éénmaal daags dun aangebracht op het gelaat (voorhoofd, kin, neus en elke wang).

Hoog

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Lokaal ivermectine verhoogt in vergelijking met vehikel het aantal patiënten dat ervaart dat rosacea geen negatieve impact (meer) heeft op hun kwaliteit van leven. Al zijn de data statistisch significant in het voordeel van lokaal ivermectine, het verschil lijkt niet klinisch belangrijk.

 

Stein 2014, van Zuuren 2019

 

Hoog

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Lokaal ivermectine verbetert in vergelijking met vehikel rosacea volgens de patiënten.

 

Stein 2014, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Lokaal ivermectine heeft in vergelijking met vehikel waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.

 

EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Lokaal ivermectine verbetert in vergelijking met vehikel waarschijnlijk rosacea volgens de behandelaars.

 

EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal ivermectine op reductie van erytheem en/of teleangiëctasieën. Er zijn geen data bekend.

 

 

Hoog

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Lokaal ivermectine vermindert in vergelijking met vehikel het aantal laesies.

 

EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019

 

Hoog

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

Het effect van lokaal ivermectine is in vergelijking met vehikel na ongeveer vier weken zichtbaar.

 

EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal ivermectine op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.

 

Twee gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde studies met een laag risico op bias [Stein 2014] en één niet gepubliceerde gerandomiseerde gecontroleerde dubbelblinde studie met een onduidelijk risico op bias [EUCTR2010-018319-13-DE] vergeleken lokaal ivermectine 1% crème met vehikel (totaal 1581 patiënten). Voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 273-5 en 484-9. Zie blz. 612-3 Summary of Findings Table 5 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

In de twee studies van Stein 2014 werd naar kwaliteit van leven gekeken. Meer patiënten in de groepen behandeld met lokaal ivermectine ervoeren verbetering in kwaliteit van leven dan in de groepen die behandeld werden met vehikel. Aan het eind van de studie vonden 467/910 (51,3%) patiënten die behandeld werden met lokaal ivermectine dat hun rosacea geen negatieve impact (meer) had op hun kwaliteit van leven vergeleken met 153/461 (33,2%) in de vehikel groep (RR 1,55, 95% BI 1,34 tot 1,79; P < 0,00001; I² = 0%; NNT = 6). [Stein 2014, van Zuuren 2019] In beide groepen werd een daling in zowel DLQI als RosaQoL scores gezien. Het verschil tussen de mensen die behandeld werden met lokaal ivermectine vergeleken met de vehikel groep was weliswaar statistisch significant in het voordeel van lokaal ivermectine, maar het verschil was niet klinisch belangrijk (de minimal important difference (MID) van DLQI wordt geschat tussen 2,5 en 5 [Basra 2008, Basra 2015] en is voor de RosaQoL onbekend). Kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Een goede tot uitstekende verbetering werd gerapporteerd door 615/910 (67,6%) patiënten die met lokaal ivermectine werden behandeld vergeleken met 169/461 (36,7%) patiënten die met vehikel werden behandeld (RR 1,84, 95% BI 1,62 tot 2,09; P < 0,00001; I² = 0%; NNT = 3). [Stein 2014, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de groep behandeld met lokaal ivermectine rapporteerden 62/1050 (5,9%) patiënten een bijwerking vergeleken met 45/567 (7,9%) in de groep behandeld met vehikel (RR 0,83, 95% BI 0,54 tot 1,28; I² = 26%). [EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019] Bijwerkingen die genoemd werden waren branderigheid van de huid, jeuk en droge huid. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval zowel potentieel minder (0,75) als potentieel meer bijwerkingen (1,25) in de lokaal ivermectine groep omvat.

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

Een globale score (0 = ‘clear’ tot 4 = ‘severe’) van ‘clear’ of ‘almost clear’ door de onderzoekers werd in de eerste studie van Stein 2014 gezien in 173/451 (38,4%) patiënten behandeld met lokaal ivermectine versus 27/232 (11,6%) van de patiënten behandeld met vehikel (RR 3,30, 95% BI 2,27 tot 4,79; P < 0,00001; NNT = 4). [Stein 2014] In de tweede studie van Stein 2014 waren deze getallen 181/459 (39,4%) versus 43/229 (18,8%) respectievelijk (RR 2,10, 95% BI 1,57 tot 2,81; P < 0,00001; NNT = 5). [Stein 2014] In de derde studie werd deze uitkomstmaat anders gemeten, namelijk als behandelsucces (2-staps verbetering op globale schaal van 0-4) en waren de getallen 58/104 (55,8%) vergeleken met 36/106 (34,0%) (RR 1,64, 95% BI 1,20 tot 2,25; P = 0,002; NNT = 5). [EUCTR2010-018319-13-DE] De resultaten van de drie studies werden niet samengenomen in verband met een hoge mate van inconsistentie (I² = 76%). [van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor inconsistentie.

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

Het gemiddelde verschil (MD) in vermindering van het aantal laesies (1581 patiënten) was -8,09 (95% BI -9,82 tot -6,35; P < 0,00001; I² = 52%) in het voordeel van lokaal ivermectine. [EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze uitkomstmaat werd in geen van de studies beoordeeld. Echter op basis van interim data werd in de drie studies een aantoonbaar verschil gezien na vier weken behandeling. [EUCTR2010-018319-13-DE, Stein 2014, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is hoog.

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

Zie de werkwijze onder het tabblad Verantwoording.

  1. Asai Y, Tan J, Baibergenova A, et al. Canadian Clinical Practice Guidelines for Rosacea. J Cutan Med Surg 2016;20:432-45.
  2. Barnhorst DA, Foster JA, Chern KC, Meisler DM. The efficacy of topical metronidazole in the treatment of ocular rosacea. Ophthalmology 1996;103:1880-3.
  3. Basra MK, Fenech R, Gatt RM, et al. The Dermatology Life Quality Index 1994-2007: a comprehensive review of validation data and clinical results. Br J Dermatol 2008;159:997-1035.
  4. Basra MK, Salek MS, Camilleri L, et al. Determining the minimal important difference and responsiveness of the Dermatology Life Quality Index (DLQI): further data. Br J Dermatol 2015;230:27-33.
  5. Baumann L, Goldberg DJ, Stein Gold L et al. Pivotal trial of the efficacy and safety of oxymetazoline cream 1.0% for the treatment of persistent facial erythema associated with rosacea: Findings from the second REVEAL trial. J Drugs Dermatol 2018;17:290-8.
  6. Beutner KR. A multi-center, investigator-blind clinical trial to assess the efficacy of metronidazole gel 1% as compared to metronidazole gel vehicle and metronidazole cream 1% in the treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2005;52:Suppl 10. abstract.
  7. Bitar A, Bourgouin J, Doré N, et al. A double-blind randomised study of metronidazole (Flagyl) 1% cream in the treatment of acne rosacea. Drug Invest 1990;2:242-8.
  8. Bjerke JR. Metronidazole (Elyzol) 1% cream v. placebo cream in the treatment of rosacea. Clin Trials J 1989;26:187-94.
  9. Bjerke R, Fyrand O, Graupe K. Double-blind comparison of azelaic acid 20% cream and its vehicle in treatment of papulo-pustular rosacea. Acta Derm Venereol 1999;79:456-9.
  10. Bleicher PA, Charles JH, Sober AJ. Topical metronidazole therapy for rosacea. Arch Dermatol 1987;123:609-14.
  11. Bleicher PA, Charles JH, Sober AJ. Topical metronidazole therapy for rosacea. Arch Dermatol 1987;123:609-14.
  12. Breneman D, Savin R, VandePol C, et al. Double-blind, randomized, vehicle-controlled clinical trial of once-daily benzoyl peroxide/clindamycin topical gel in the treatment of moderate to severe rosacea. Int J Dermatol 2004;43:381-7.
  13. Breneman DL, Stewart D, Hevia O, et al. A double-blind, multicenter clinical trial comparing efficacy of once-daily metronidazole 1 percent cream to vehicle in patients with rosacea. Cutis 1998;61:44-7.
  14. Carmichael AJ, Marks R, Graupe KA, Zaumseil RP. Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J Dermatol Treat 1993;4:S19-S22.
  15. Chang AL, Alora-Palli M, Lima XT, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot study to assess the efficacy and safety of clindamycin 1.2% and tretinoin 0.025% combination gel for the treatment of acne rosacea over 12 weeks. J Drugs Dermatol 2012;11:333-9.
  16. Coda AB, Hata T, Miller J, et al. Cathelicidin, kallikrein 5, and serine protease activity is inhibited during treatment of rosacea with azelaic acid 15% gel. J Am Acad Dermatol 2013;69:570-7.
  17. Dahl MV, Katz HI, Krueger GG, et al. Topical metronidazole maintains remissions of rosacea. Arch Dermatol 1998;134:679-83.
  18. Deeks ED. Ivermectin: A Review in Rosacea. Am J Clin Dermatol 2015;16:447-52.
  19. Draelos ZD, Elewski B, Staedtler G, et al. Azelaic acid foam 15% in the treatment of papulopustular rosacea: a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. Cutis 2013;92:306-17.
  20. Draelos ZD, Elewski BE, Harper JC, et al. A phase 3 randomized, double-blind, vehicle-controlled trial of azelaic acid foam 15% in the treatment of papulopustular rosacea. Cutis 2015;96:54-61.
  21. Elewski BE, Fleischer AB, Jr., Pariser DM. A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea: results of a randomized trial. Arch Dermatol 2003;139:1444-50.
  22. EUCTR2006-001999-20-HU. Assessment of the efficacy and safety of three concentration:1%, 0.3%, 0.1% of CD5024 cream once daily and CD5024 1% cream twice daily, versus its vehicle and versus metronidazole cream (Rozex®) in patients with papulopustular rosacea over 12 weeks. apps.who.int/trialsearch/ (accessed 17-11-2018).
  23. EUCTR2010-018319-13-DE. A double-blind, vehicle controlled, parallel group study assessing the activity of CD5024 1% cream in subjects with papulopustular rosacea over 12 weeks treatment. apps.who.int/trialsearch/ (accessed 12-11-2018).
  24. Feldman SR, Huang WW, Huynh TT. Current drug therapies for rosacea: a chronic vascular and inflammatory skin disease. J Manag Care Pharm 2014;20:623-9.
  25. Fowler J Jr, Jackson M, Moore A, et al. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol 2013;12:650-6.
  26. Fowler J, Jarratt M, Moore A, et al. Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0·5% is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two multicentre, randomized and vehicle-controlled studies. Br J Dermatol 2012;166:633-41.
  27. Kircik LH, DuBois J, Draelos ZD, et al. Pivotal trial of the efficacy and safety of oxymetazoline cream 1.0% for the treatment of persistent facial erythema associated with rosacea: Findings from the first REVEAL trial. J Drugs Dermatol 2018;17:97-105.
  28. Koçak M, Yagli S, Vahapoglu G, Eksioglu M. Permethrin 5% cream versus metronidazole 0.75% gel for the treatment of papulopustular rosacea. Dermatology 2002;205:265-70.
  29. Koçak M, Yagli S, Vahapoglu G, et al. Permethrin 5% cream versus metronidazole 0.75% gel for the treatment of papulopustular rosacea. A randomized double-blind placebo-controlled study. Dermatology 2002;205:265-70.
  30. Layton A, Thiboutot D. Emerging therapies in rosacea. J Am Acad Dermatol 2013;69(Suppl 1):S57-65.
  31. Leyden JJ. Randomized, phase 2, dose-ranging study in the treatment of rosacea with encapsulated benzoyl peroxide gel. J Drugs Dermatol 2014;13:685-8.
  32. Leyden LL, Thiboutot D, Shalita A. Photographic review of results from a clinical study comparing benzoyl peroxide 5%/Clindamycin 1% topical gel with vehicle in the treatment of rosacea. Cutis 2004;73(Suppl):11-7.
  33. Lowe E, Lim S. Paradoxical Erythema Reaction of Long-term Topical Brimonidine Gel for the Treatment of Facial Erythema of Rosacea. J Drugs Dermatol 2016;15:763-5.
  34. Maddin S. A comparison of topical azelaic acid 20% cream and topical metronidazole 0.75% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea. J Am Acad Dermatol 1999;40:961-5.
  35. Martel P, Jarratt M, Weiss J, Carlavan I. Lack of significant anti-inflammatory activity with clindamycin in the treatment of rosacea: results of 2 randomized, vehicle-controlled trials. Cutis 2017;100:53-8.
  36. McClellan KJ, Noble S. Topical metronidazole. A review of its use in rosacea. Am J Clin Dermatol 2000;1:191-9.
  37. Montes LF, Cordero AA, Kriner J, et al. Topical treatment of acne rosacea with benzoyl peroxide acetone gel. Cutis 1983;32:185-90.
  38. Moore A, Kempers S, Murakawa G, et al. Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of a 1-year open-label study. J Drugs Dermatol 2014;13:56-61.
  39. Mrowietz U, Kedem TH, Keynan R, et al. A Phase II, Randomized, Double-Blind Clinical Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of a Topical Minocycline Foam, FMX103, for the Treatment of Facial Papulopustular Rosacea. Am J Clin Dermatol 2018;19:427-36.
  40. Narayanan S, Hunerbein A, Getie M, et al. Scavenging properties of metronidazole on free oxygen radicals in a skin lipid model system. J Pharm Pharmacol 2007;59:1125-30.
  41. NCT00617903. A 12-week exploratory, multicenter, double-blind, vehicle-controlled study to investigate the efficacy and safety of topical azelaic acid 15% foam twice daily in patients with papulopustular rosacea. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00617903 (accessed 13-11-2018).
  42. Nielsen PG. Treatment of rosacea with i% metronidazole cream. A double-blind study. Br J Dermatol 1983;108:327-32.
  43. Raoufinejad K, Mansouri P, Rajabi M, et al. Efficacy and safety of permethrin 5% topical gel vs. placebo for rosacea: A double-blind randomized controlled clinical trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30:2105-17.
  44. Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Cathelicidin LL-37: an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease. Ann Dermatol 2012;24:126-35.
  45. Routt ET, Levitt JO. Rebound erythema and burning sensation from a new topical brimonidine tartrate gel 0.33%. J Am Acad Dermatol 2014;70:e37-8.
  46. Schaller M, Almeida LM, Bewley A, et al. Rosacea treatment update: recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol 2017;176:465-71.
  47. Schaller M, Gonser L, Belge K, et al. Dual anti-inflammatory and anti-parasitic action of topical ivermectin 1% in papulopustular rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:1907-11.
  48. Stein L, Kircik L, Fowler J, et al. Efficacy and safety of ivermectin 1% cream in treatment of papulopustular rosacea: results of two randomized, double-blind, vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol 2014;13:316-23.
  49. Taieb A, Ortonne JP, Ruzicka T, et al. Superiority of ivermectin 1% cream over metronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Br J Dermatol 2015;172:1103-10.
  50. Thiboutot D, Thieroff-Ekerdt R, Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies. J Am Acad Dermatol 2003;48:836-45.
  51. Two AM, Wu W, Gallo RL, et al. Rosacea: part II. Topical amd systemic therapies in the treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2015;72:761-70.
  52. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.
  53. Wolf JE Jr, Kerrouche N, Arsonnaud S. Efficacy and safety of once-daily metronidazole 1% gel compared with twice-daily azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea. Cutis 2006;77(Suppl):3-11.
  54. Yan S, Ci X, Chen N, et al. Anti-inflammatory effects of ivermectin in mouse model of allergic asthma. Inflamm Res 2011;60:589-96.
  55. Zhang X, Song Y, Ci X, et al. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res 2008;57:524-9.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd  : 21-11-2019

Geplande herbeoordeling  :

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn geldt dat er jaarlijks door de werkgroep ‘rosacea’ wordt bekeken of er noodzaak tot herziening van modules van de richtlijn is. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten
  • Huidpatiënten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over Rosacea is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met rosacea. Voorschriften over gebruik van geneesmiddelen vallen buiten bestek van deze richtlijn, hiervoor verwijzen we naar de desbetreffende geneesmiddelenteksten (Summary of product characteristics; SmPC).

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea, zoals dermatologen, huisartsen, oogartsen, plastisch chirurgen en huidtherapeuten. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn in de vorm van een folder beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea en patiëntvertegenwoordiger(s) (zie hiervoor het overzicht van de werkgroepleden in de tabel hieronder). De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG), Huidpatiënten Nederland (HPN), de Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) en de Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA) werden voor de knelpuntenanalyse en deelname in de werkgroep uitgenodigd. De NVZA participeerde alleen in de commentaarronde en nam niet deel aan de werkgroep. Tevens zijn de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ) en de Nederlandse Federatie Universitair Medische Centra (NFU) voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog (voorzitter)

Leids Universitair Medisch Centrum, NVDV

Drs. D. Appelen, AIOS dermatologie

Radboud UMC, NVDV

B.W.M. Arents, patiëntvertegenwoordiger

Nieuwegein, HPN

Dr. A.M. van Coevorden, dermatoloog

Gelre Ziekenhuizen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. en directeur NVDV

Bureau NVDV

S.B.W. Hoeben-Nijland, huidtherapeut

NVH

M.E.M. Janssen, huidtherapeut

NVH

Dr. O. Lapid, plastisch chirurg

Amsterdam UMC, NVPC

Dr. R. Lapid-Gortzak, oogarts

Amsterdam UMC, NOG

Drs. M.M.D. van der Linden, dermatoloog

Amsterdam UMC, NVDV

Drs. S. van Putten, huisarts, wetenschappelijk medewerker

NHG

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Zie voor een overzicht onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

 

Werkgroep-lid

Functie

Neven-functies

Persoon-lijke financiële belangen,

Persoon-lijke relaties,

Reputatie manage-ment

Extern gefinan-cierd onderzoek

Overige belangen

Getekend op

Acties

Mw. Drs. E. van Zuuren (voorzitter)

Dermatoloog LUMC (20 uur per week)

Recommendation Editor DynaMed (0-8 per week)

Associate Editor Br J Dermatol onbetaald

Geen

 

Geen

2016: Vergoeding hotel en reiskosten voor rosacea meeting Galderma

 

13-01-2019

Geen

Drs. D. Appelen

Arts in opleiding tot dermatoloog, Radboudumc.

Peer reviewer Cochrane;

lid richtlijnherziening acne NVDV;

lid richtlijnherziening rosacea NVDV

Geen

 

Geen

Geen

19-11-2018

Geen

B.W.M. Arents

Patiëntenvertegenwoordiger namens Huidpatiënten Nederland (vrijwillige functie)

Vrijwilliger voor de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE);

Lid Kerncommissie Informatiemanagement OLVG;

Lid Patiëntenraad OLVG.

Geen

 

Geen

Geen

19-11-2018

Geen

Dr. A.M. van Coevorden

Dermatoloog Gelre ziekenhuizen (0,8 FTE), Berg en Bosch Kliniek B.V. (0,2 FTE)

Geen

Geen

 

Geen

Geen

27-11-2018

Geen

Dr. J.J. van Everdingen

Directeur NVDV

Geen

Geen

 

Geen

Geen

25-04-2019

Geen

Mw. S.B.W. Hoeben-Nijland

Huidtherapeut

Lid NVH Expertgroep Acne

Geen

Geen

Geen

03-06-2019

Geen

Mw. M.E.M. Jansen

Huidtherapeut

Voorzitter NVH Expertgroep Acne

Geen

Geen

Geen

24-04-2019

Geen

Dr. O. Lapid

 

Plastisch chirurg

Amsterdam UMC 0.9 FTE

Prive 0.2 FTE

Geen

Geen

 

Geen

Geen

25-11-2018

Geen

Mw. Dr. R. Lapid-Gortak

Oogarts Amsterdam UMC 0.4 FTE, prive praktijk en medical device consultancy 0.8 FTE

consultant: Alcon, - betaald; EyeMed- onbetaald; Eye Yon - betaald; Hanita lenses - betaald; Sanoculis - onbetaald; Santeb - betaald; Thea pharma - betaald; VSY - betaald.

Geen

 

Onderzoek gefinancierd door Alcon - geen financieel belang

Onderzoek gefinancieerd door Eye Yon - geen financieel belang

Geen

19-11-2018

Geen

Mw. Drs. M.M.D. van der Linden

Dermatoloog Amsterdam UMC

Geen

Geen

 

Geen

2016: Vergoeding gastvrijheid (hotel en reiskosten) voor rosacea meeting Galderma

2017: sprekersvergoeding voor Abbvie

18-04-2019

Geen

Mw. Drs. S. van Putten

NHG (wetenschappelijk medewerker), waarnemend huisarts 0.2 fte

Docent verpleegkundig specialisten

Geen

 

Geen

Geen

20-11-2018

Geen

Mw. L.S. van der Schoot

(secretaris)

Arts-onderzoeker NVDV

Geen

Geen

 

Geen

Geen

11-12-2018

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door zitting van patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Huidpatiënten Nederland (HPN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Voor rosacea geldt dat er geneesmiddelen en behandelingen zijn die niet altijd vergoed worden of (nog) niet beschikbaar zijn. Indien van toepassing staat dit vermeld in de richtlijntekst.

 

De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep Rosacea heeft in 2018-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. De richtlijn Rosacea is gebaseerd op de review van 2019 (update van review van 2015) van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De gehele review van Van Zuuren et al. vormt de bijlage bij de richtlijn Rosacea 2019. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen 2015] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Voor de uitgangsvragen inzake interventies die ook in de systematische review van Van Zuuren et al. zijn opgenomen, [van Zuuren 2019] zijn de daarin opgenomen uitkomstmaten gekozen en geprioriteerd volgens het belang voor de patiënt:

 

Primair:

  1. Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
  2. Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
  3. Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

  1. Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
  2. Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie (belangrijk)
  3. Reductie in aantal laesies (belangrijk)
  4. Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)
  5. Duur van remissie (belangrijk)

 

Aan de eerste drie uitkomstmaten wordt het meest belang toegekend. Daarom worden zijn cruciaal genoemd en heten zij gezamenlijk de primaire uitkomstmaten. Voor de overige uitgangsvragen zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. Deze worden in de betreffende modules vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases: CENTRAL in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, and Science Citation Index alsmede vijf ongoing trial registers (metaRegister of controlled trials, US National Institutes of Health Ongoing Trials Register, Australian and New Zealand Clinical Trial Registry, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform en the Ongoing Skin Trials Register). Hierbij is gebruik gemaakt van de zoekstrategie en opzet van de systematische review van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in bijlage. [Bijlage 1, bladzijde (blz.) 12 en 756-8]

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs/onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation). [Schünemann 2013] Bij de GRADE-methode wordt de kwaliteit van het bewijs systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria en uitkomstmaten, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen. [Bijlage 1, blz. 143-563] Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie Tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings. [Bijlage 1, SoF-tabellen, blz. 602-653]

 

De conclusies en aanbevelingen in de richtlijn zijn tevens tot stand gekomen met de GRADE-methode. Tabel 2 geeft een overzicht van de gradering, betekenis en formulering van aanbevelingen volgens GRADE.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog
  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk
  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag
  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag
  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie
  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*
  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**
  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage 1 [blz. 141-562]. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5. Zie hiervoor de sectie ‘Data and analyses’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 743-752]

 

Tabel 2. Voorkeursformulering aanbevelingen volgens GRADE

Gradering aanbeveling

Betekenis

Voorkeursformulering

Sterk voor

De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten.

Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen.

We bevelen [interventie] aan.

Zwak voor

De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen.

De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen.

Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen.

Neutraal

-

-

Zwak tegen

De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen.

De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie niet kiezen.

Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen.

Sterk tegen

De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten.

Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie niet kiezen.

We bevelen [interventie] niet aan.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke interventie en vooraf opgestelde uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusie waarbij de kwaliteit van het bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. Een uitgebreide beschrijving van de methode en werkwijze is te vinden in de sectie ‘Data collection and analysis’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 12-16]

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten die belangrijk werden geacht, meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’. De ‘overall’ kwaliteit van (vertrouwen in) wetenschappelijk bewijs wordt bepaald door de laagste kwaliteit van bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methode sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Zie Tabel 2 voor uitleg omtrent het formuleren van aanbevelingen middels de GRADE-methode.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Voor wat betreft de interventies die ook in de systematische review zijn beschreven, zijn de kennislacunes opgenomen in de sectie ‘Implications for research’. [Bijlage 1, blz. 138-40] Bij de overige uitgangsvragen is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst was om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, werd als aanbeveling beschreven (zie de Kennislacunes bij de aanverwante producten).

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de Autorisatie.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ 2010;182:E839-42.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Ontwikkeling Medisch Specialistische Richtlijnen (2015). Kennisinstituut Medisch Specialisten. Online beschikbaar op https://richtlijnendatabase.nl/.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
  • van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.
  • van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD003262.
Volgende:
Systemische therapie