In de systematische review werden nog meerdere overige lokale therapieën beschreven. We hebben er voor gekozen om enkele te beschrijven (o.a. waar een ‘Summary of Findings Table’ van was of waarvan we dachten dat deze mogelijk relevant zijn voor de klinische praktijk in Nederland). We zullen allereerst clindamycine 1% (crème of gel) tweemaal daags versus vehikel beschrijven. In Nederland is clindamycine, verkrijgbaar als gel of lotion, geregistreerd voor de behandeling van acne. Clindamycine heeft een bacteriostatische werking tegen grampositieve aërobe en een groot aantal anaërobe bacteriën. [SmPC] Indien het daarnaast ook een anti-inflammatoire werking zou hebben zou het eventueel ingezet kunnen worden voor behandeling van inflammatoire laesies van rosacea. Dit is echter nog niet aangetoond. [Martel 2017] Vervolgens zullen we de combinatie van clindamycine fosfaat 1,2% met tretinoïne 0,025% gel éénmaal daags versus vehikel bespreken. [Chang 2012] In Nederland is deze combinatie geregistreerd als clindamycine 1% met 0,025% tretinoïne gel voor de behandeling van acne. Tretinoïne heeft een anti-inflammatoire werking door de onderdrukking van de toll-like receptors (TLR’s). [SmPC] Minocycline 1,5% schuim versus vehikel bespreken wij ook. [Mrowietz 2018] Dit middel is nu nog niet geregistreerd, maar we verwachten dat dit in de toekomst mogelijk zal gebeuren gezien de goede resultaten bij inflammatoire laesies. Minocycline heeft zowel een antibacteriële als een anti-inflammatoire werking. De anti-inflammatoire werking van minocycline berust onder andere op een inhiberende werking op matrixmetalloproteïnasen (die een belangrijke rol spelen bij inflammatie) en endotheliale stikstofoxide (een mediator van vasodilatatie). [Mrowietz 2018]

Daarnaast zullen we heel kort benzoylperoxide, alsmede de combinatie met clindamycine en tot slot permethrine bespreken. Benzoylperoxide heeft een bactericide werking en werkt mild keratolytisch door oxidatie van disulfidebruggen in keratine. Ook heeft benzoylperoxide een sebostatische werking, waardoor excessieve sebumproductie onderdrukt wordt en een droge huid ontstaat. [Farmacotherapeutisch Kompas] Het is geregistreerd in 5% en 10% concentratie voor acne vulgaris. [SmPC] Permethrine 5% crème is in NL geregistreerd voor de behandeling van scabiës en infestaties met schaamluis. [SmPC] Het is een synthetisch pyretroïd met pediculicide, acaracide (= mijtendodende) en ovicide eigenschappen. De werking berust op aantasting van het zenuwstelsel van de schaamluis (inclusief de neten) of schurftmijt via een verstoring van het natriumionentransport in zenuwcelmembranen. [Farmacotherapeutisch Kompas]

Clindamycine 1% crème en 1% gel

Clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025%

Minocycline 1,5% en 3% schuim

Clindamycine 1% crème en 1% gel

Clindamycine 1% crème en 1% gel versus vehikel werden in twee studies (375 patiënten) met een onduidelijk risico op bias onderzocht. [Martel 2017 (2 studies), van Zuuren 2019] Diverse concentraties alsmede verschillende applicatiefrequenties werden onderzocht. Omdat er geen verschil in effectiviteit werd gezien, is gekozen voor de meest gangbare concentratie en applicatiefrequentie, dat wil zeggen 1% tweemaal daags. Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 379-86. Zie blz. 618-9. Summary of Findings Table 8 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

De rapportage van bijwerkingen was erg beperkt en leek met name op de eerste van de twee studies van Martel 2017 betrekking te hebben. In 4,9% van de clindamycine groep en 3,7% van de vehikel groep werd een bijwerking genoemd zonder verdere toelichting. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias omdat in beide studies zes van de zeven domeinen een onduidelijk risico op bias hadden.

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

In de tweede studie van Martel 2017 behaalden 49/109 (45%) een behandel succes (score 0 of 1 op een schaal van 0 tot 7) door de behandeling met clindamycine versus 40/104 (38%) met vehikel (RR 1,17, 95% BI 0,85 tot 1,61). Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias omdat zes van de zeven domeinen een onduidelijk risico op bias lieten zien. Daarnaast werd er één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Het betrouwbaarheidsinterval omvat zowel geen verschil (1) als effectiviteit (1,25).

Dat er geen verschil werd aangetoond werd bevestigd door de eerste studie, waarin dalingen gezien werden met vergelijkbare score van 0,6 in de clindamycine groep en van 0,7 in de vehikel groep.

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Erytheem werd in beide studies beoordeeld met een score van 0 tot 3,5, waarbij 3,5 zeer ernstig erytheem betekende. In de eerste studie daalde erytheem met 1,8 in de clindamycine groep en met 1,7 in de vehikel groep. In de tweede studie waren de dalingen 1,5 en 1,9 respectievelijk. Standaard deviaties ontbraken. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias omdat in beide studies zes van de zeven domeinen een onduidelijk risico op bias hadden.

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

In de eerste studie (van Martel 2017) werd een reductie gezien van 30% inflammatoire laesies op clindamycine vergeleken met 35% in de vehikel groep. In de tweede studie waren deze percentages 32% versus 29% respectievelijk. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias omdat in beide studies zes van de zeven domeinen een onduidelijk risico op bias hadden.

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze werd niet onderzocht in de studies.

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

Clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025%

Eén studie met een laag risico op bias (83 patiënten) onderzocht de effectiviteit en veiligheid van clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% gel éénmaal daags versus placebo. [Chang 2012] Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 206-9. Zie blz. 620-1 Summary of Findings Table 9 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

De onderzoekers maakten gebruikt van de RosaQoL (21 item vragenlijst) maar er werden geen gemiddeldes genoemd, slechts het percentage verbetering per item. De onderzoekers vermeldden dat er geen statistisch significante verschillen waren voor enig item tussen beide groepen. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de 43 patiënten behandeld met de combinatie lokaal clindamycine 1,2% met tretinoïne 0,025% werden 29 bijwerkingen genoemd vergeleken met 11 bijwerkingen in de 40 patiënten die met placebo behandeld werden (RR 2,45, 95% BI 1,42 tot 4,23; P = 0,001; NNT = 3). [Chang 2012, van Zuuren 2019] Verergering van rosacea, schilfering in gelaat en droge huid werden het meest genoemd in de actieve behandelgroep. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval door klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

Er werd geen verschil gezien tussen beide behandelgroepen qua globale verbetering van ernst van rosacea behalve voor oedeem in het voordeel van placebo. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Erytheem verbeterde bij 12/43 (27,9%) patiënten behandeld met de combinatie lokaal clindamycine 1,2% en tretinoïne 0,025%, en bij 4/40 (10%) patiënten behandeld met placebo (RR 1,71, 95% BI 0,70 tot 4,18). Teleangiëctasieën verbeterden in 13/43 (30,2%) versus 5/40 (12,5%) respectievelijk (RR 2,42, 95% BI 0,95 tot 6,17). [Chang 2012, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval door klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

Beide behandelingen hadden nauwelijks tot geen effect op inflammatoire laesies. Bij de 43 patiënten die behandeld werden met de combinatie lokaal clindamycine 1,2% en tretinoïne 0,025% was er een toename van 0,83 (SD 10,84) laesies, en in de 40 patiënten op placebo een reductie van 3,13 (SD 13,28) laesies, met een gemiddeld verschil (MD) van 3,96 (95% BI -1,28 tot 9,20). [Chang 2012, van Zuuren 2019]

Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval door klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze werd niet onderzocht in de studie.

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

Minocycline 1,5% en 3% schuim

Minocycline 1,5% en 3% schuim eenmaal daags versus vehikel werden in één studie met een laag risico op bias onderzocht. [Mrowietz 2018] Omdat de resultaten van de 1,5% en 3% concentratie nagenoeg gelijk waren beschrijven we alleen de 1,5% versus vehikel (157 patiënten). Minocycline schuim is nog niet geregistreerd maar het is wel aannemelijk dat dit in de nabije toekomst zal gebeuren. Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 393-7. Zie blz. 622-3 Summary of Findings Table 10 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

De RosaQoL werd gebruikt om kwaliteit van leven te meten. Er werden geen standaarddeviaties gerapporteerd en de minimal important difference (MID) van RosaQol is niet bekend, hetgeen interpretatie van de data bemoeilijkt. Gemiddeld was er een reductie (dit betekent een verbetering) van 0,4 in de 79 patiënten behandeld met minocycline 1,5% schuim vergeleken met een reductie van 0,2 in de 78 patiënten die vehikel gebruikten. [Mrowietz 2018] De onderzoekers meldden een P-waarde van 0,003. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de minocycline schuim groep rapporteerden 46/79 (58,2%) bijwerkingen versus 31/78 (39,7%) in de vehikel groep (RR 1,47, 95% BI 1,05 tot 2,04; P = 0,02; NNT = 5). [Mrowietz 2018, van Zuuren 2019] Genoemde bijwerkingen met minocycline schuim waren eczeem, branderigheid of verergering van de rosacea, en met vehikel jeuk en branderigheid. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval aan de onderkant bijna de lijn van geen verschil (1) kruist en er aan de bovenkant sprake is van meer bijwerkingen met minocycline (> 1,25). Tevens betreft het een klein aantal patiënten.

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

In de groep behandeld met minocycline schuim werden door 33/79 (41,8%) minimaal twee stappen verbetering gezien op schaal van 0 tot 4 vergeleken met 14/78 (17,9%) in de groep behandeld met vehikel (RR 2,33, 95% BI 1,35 tot 4,00; P = 0,002; NNT = 4). [Mrowietz 2018, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie

Er werd een score van 0 (geen erytheem) tot 2 (mild erytheem) gezien aan het eind van de studie in 60/79 (75,9%) patiënten behandeld met minocycline schuim vergeleken met 53/78 (67,9%) patiënten behandeld met vehikel (RR 1,12, 95% BI 0,92 tot 1,36). [Mrowietz 2018, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval zowel ‘geen verschil’ (1) als potentieel meer reductie van erytheem in de minocycline schuim groep omvat.

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

De gemiddelde reductie in het aantal laesies aan het eind van de studies was 21,1 (SD 8,1) in de minocycline schuim groep vergeleken met 7,8 (SD 8) in de vehikel groep met een gemiddeld verschil (MD) van -13,30 laesies in het voordeel van minocycline schuim (95% BI -15,82 tot -10,78). [Mrowietz 2018, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze uitkomstmaat werd niet in de studie beoordeeld. Echter op basis van interim data werd een aantoonbaar verschil gezien na vier tot zes weken behandeling. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

Benzoylperoxide 5-10% en permethrine 5%

Benzoylperoxide 5% en 10% versus vehikel werden vergeleken in één studie met hoog risico op bias (64 patiënten). [Montes 1983] Na vier weken werden de non-responders uit de studie verwijderd, zodat slechts de eerste vier weken gebruikt konden worden. Tevens was er een studie met een onduidelijk risico op bias waarin benzoylperoxide 1% en 5% met vehikel vergeleken werden. [Leyden 2014] De resultaten van deze twee studies waren tegenstrijdig zie bijlage 1, blz. 56-7 en voor karakteristieken en risico op bias blz. 366-8 en 388-90. Mogelijk doet benzoylperoxide wel wat op papels en pustels maar in de studie van Leyden 2014 was dit wel statistisch significant voor benzoylperoxide 1% versus vehikel maar niet voor de hogere concentratie van 5%. In Montes 1983 rapporteerden de auteurs na vier weken een statistisch significant verschil voor zowel papels als pustels tussen benzoylperoxide en vehikel, maar er waren geen data beschreven bij aanvang van de studie.

In één studie met een onduidelijk risico op bias werd benzoylperoxide 5% in combinatie met clindamycine 1% vergeleken met placebo (53 patiënten). [Breneman 2004, Leyden 2004 (zelfde groep patiënten maar verschillende uitkomst maten per studie)] Alhoewel de onderzoekers van mening waren dat de combinatietherapie effectief en veilig was, konden wij de meeste conclusies niet bevestigen door scheefheid (skewness) van de data en gebrek aan standaard deviaties. Zie bijlage 1, blz. 57-9 en 195-8.

In twee studies werd permethrine 5% met placebo vergeleken. [Koçak 2002, Raoufinejad 2016]. Raoufinejad 2016 betrof een studie van 34 patiënten, met hoog risico op bias door uitval van meer dan 40% van de patiënten, waarbij een links-rechts vergelijking werd gedaan. De andere studie was een drie-arms studie met vergelijking permethrine versus placebo van 43 patiënten met een onzeker risico op bias. Zie bijlage 1, blz. 48-9, 347-9 en 445-8 voor meer details.

In de studie van Raoufinejad 2016 zagen de 20 patiënten die overbleven van de 34 geen verschil tussen beide helften van het gelaat terwijl de onderzoekers iets positiever waren over de met permethrine behandelde kant. Na twee weken behandeling waren alle ‘helften’ behandeld met permethrine vrij van laesies versus 16 van de 20 ‘helften’ behandeld met placebo. Voor de studie van Koçak 2002 waren de data scheef verdeeld voor de papels (skewed) maar niet voor de pustels. De auteurs concludeerden dat permethrine effectiever was dan placebo.

Zie de werkwijze onder het tabblad Verantwoording.