Rosacea

Initiatief: NVDV Aantal modules: 30

Andere lokale therapieën bij rosacea

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van overige lokale therapieën bij de behandeling van rosacea?

Aanbeveling

Clindamycine 1% crème en 1% gel

We bevelen clindamycinecrème/-gel niet aan als behandeling voor rosacea.

 

Clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025%

We bevelen clindamycine in combinatie met tretinoïne gel niet aan voor de behandeling van rosacea.

 

Minocycline 1,5% en 3% schuim

Op dit moment is er geen plaats voor een behandeling van inflammatoire laesies bij rosacea middels minocycline schuim omdat het niet beschikbaar is. Indien minocycline schuim beschikbaar komt, overweeg minocycline schuim eenmaal daags indien andere lokale therapeutica niet het gewenste effect hebben.

 

Benzoylperoxide 5-10% en permethrine 5%

Wees terughoudend met benzoylperoxide 1% en 5% alsmede permethrine 5%. De werkzaamheid (maar ook het niet werkzaam zijn) van deze middelen is niet aangetoond in gerandomiseerde studies en de beschikbare resultaten zijn tegenstrijdig. Andere lokale middelen waarvan effectiviteit bewezen is verdienen de voorkeur.

Overwegingen

Clindamycine 1% crème en 1% gel

Lokaal clindamycine 1% crème/gel geeft geen verbetering van rosacea. Het geeft niet meer bijwerkingen dan vehikel, maar de aard van de bijwerkingen werd niet beschreven. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is redelijk. De balans tussen gewenste en ongewenste effecten is negatief.

 

Clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025%

Lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% geeft geen verbetering van rosacea, maar geeft wel meer bijwerkingen dan placebo. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is redelijk. De balans tussen gewenste en ongewenste effecten is negatief.

 

Minocycline 1,5% en 3% schuim

Minocycline schuim is (nog) niet verkrijgbaar in Nederland. Minocycline schuim is duidelijk effectief bij rosacea. De ‘overall’ kwaliteit van bewijs is redelijk. Minocycline schuim geeft in vergelijking met vehikel mogelijk een onbelangrijk verschil in bijwerkingen. Het kan een welkome uitbreiding zijn van het lokaal therapeutische arsenaal. Echter, nadere studies naar de effectiviteit en veiligheid zijn gewenst, evenals vergelijkende studies tussen de diverse lokale therapeutica zoals metronidazol en ivermectine.

 

Benzoylperoxide 5-10% en permethrine 5%

Op basis van de huidige beschikbare studies kan er geen conclusie getrokken worden wat betreft de werkzaamheid of onwerkzaamheid van benzoylperoxide. Hetzelfde geldt voor de combinatie van benzoylperoxide met clindamycine. De resultaten van permethrine waren eveneens tegenstrijdig. Kwaliteit van bewijs is voor deze drie producten niet vastgesteld maar op basis van risico op bias, patiënten aantal en inconsistentie van resultaten lijkt de kwaliteit van bewijs op laag of zeer laag te eindigen. Deze drie producten zijn niet geregistreerd voor de behandeling van rosacea. Mede gezien de beschikbaarheid van andere lokale therapeutica is er voor deze middelen vooralsnog geen plaats in de behandeling van inflammatoire laesies bij rosacea.

Onderbouwing

In de systematische review werden nog meerdere overige lokale therapieën beschreven. We hebben er voor gekozen om enkele te beschrijven (o.a. waar een ‘Summary of Findings Table’ van was of waarvan we dachten dat deze mogelijk relevant zijn voor de klinische praktijk in Nederland). We zullen allereerst clindamycine 1% (crème of gel) tweemaal daags versus vehikel beschrijven. In Nederland is clindamycine, verkrijgbaar als gel of lotion, geregistreerd voor de behandeling van acne. Clindamycine heeft een bacteriostatische werking tegen grampositieve aërobe en een groot aantal anaërobe bacteriën. [SmPC] Indien het daarnaast ook een anti-inflammatoire werking zou hebben zou het eventueel ingezet kunnen worden voor behandeling van inflammatoire laesies van rosacea. Dit is echter nog niet aangetoond. [Martel 2017] Vervolgens zullen we de combinatie van clindamycine fosfaat 1,2% met tretinoïne 0,025% gel éénmaal daags versus vehikel bespreken. [Chang 2012] In Nederland is deze combinatie geregistreerd als clindamycine 1% met 0,025% tretinoïne gel voor de behandeling van acne. Tretinoïne heeft een anti-inflammatoire werking door de onderdrukking van de toll-like receptors (TLR’s). [SmPC] Minocycline 1,5% schuim versus vehikel bespreken wij ook. [Mrowietz 2018] Dit middel is nu nog niet geregistreerd, maar we verwachten dat dit in de toekomst mogelijk zal gebeuren gezien de goede resultaten bij inflammatoire laesies. Minocycline heeft zowel een antibacteriële als een anti-inflammatoire werking. De anti-inflammatoire werking van minocycline berust onder andere op een inhiberende werking op matrixmetalloproteïnasen (die een belangrijke rol spelen bij inflammatie) en endotheliale stikstofoxide (een mediator van vasodilatatie). [Mrowietz 2018]

Daarnaast zullen we heel kort benzoylperoxide, alsmede de combinatie met clindamycine en tot slot permethrine bespreken. Benzoylperoxide heeft een bactericide werking en werkt mild keratolytisch door oxidatie van disulfidebruggen in keratine. Ook heeft benzoylperoxide een sebostatische werking, waardoor excessieve sebumproductie onderdrukt wordt en een droge huid ontstaat. [Farmacotherapeutisch Kompas] Het is geregistreerd in 5% en 10% concentratie voor acne vulgaris. [SmPC] Permethrine 5% crème is in NL geregistreerd voor de behandeling van scabiës en infestaties met schaamluis. [SmPC] Het is een synthetisch pyretroïd met pediculicide, acaracide (= mijtendodende) en ovicide eigenschappen. De werking berust op aantasting van het zenuwstelsel van de schaamluis (inclusief de neten) of schurftmijt via een verstoring van het natriumionentransport in zenuwcelmembranen. [Farmacotherapeutisch Kompas]

Clindamycine 1% crème en 1% gel

-

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik lokaal clindamycine op kwaliteit van leven. Er zijn geen data bekend.

 

 

-

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal clindamycine op verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten. Er zijn geen data bekend.

 

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Lokaal clindamycine heeft in vergelijking met vehikel waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.

 

Martel 2017, van Zuuren 2019

 

Laag

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Lokaal clindamycine lijkt in vergelijking met vehikel rosacea volgens de behandelaars niet te verminderen.

 

Martel 2017, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Lokaal clindamycine vermindert erytheem in vergelijking met vehikel waarschijnlijk niet.

 

Martel 2017, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Lokaal clindamycine vermindert in vergelijking met vehikel waarschijnlijk het aantal laesies niet.

 

Martel 2017, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal clindamycine op benodigde tijd tot zichtbare verbetering. Er zijn geen data bekend.

 

 

-

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal clindamycine op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.

 

 

Clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025%

Redelijk

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% heeft waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op kwaliteit van leven.

 

Chang 2012, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Wij zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% op verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten. Er zijn geen data bekend.

 

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% verhoogt in vergelijking met placebo waarschijnlijk het aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert.

 

Chang 2012, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% heeft in vergelijking met placebo waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op rosacea volgens de behandelaars.

 

Chang 2012, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% heeft in vergelijking met placebo waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op vermindering van erytheem of teleangiëctasieën.

 

Chang 2012, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% heeft in vergelijking met placebo waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op reduceren van aantal laesies.

 

Chang 2012, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% op benodigde tijd tot zichtbare verbetering. Er zijn geen data bekend.

 

-

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van lokaal clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.

 

 

Minocycline 1,5% en 3% schuim

Redelijk

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)

 

Minocycline schuim resulteert in vergelijking met vehikel waarschijnlijk in een klein, maar mogelijk onbelangrijk (positief) effect op kwaliteit van leven.

 

Mrowietz 2018, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van minocycline schuim op verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten. Er zijn geen data bekend.

 

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

 

Minocycline schuim resulteert in vergelijking met vehikel waarschijnlijk in een iets groter aantal patiënten dat een bijwerking rapporteert maar dit is mogelijk een onbelangrijk verschil.

 

Mrowietz 2018, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van de rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Minocycline schuim verbetert rosacea in vergelijking met vehikel waarschijnlijk volgens de behandelaars.

 

Mrowietz 2018, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie (belangrijk)

 

Minocycline schuim heeft in vergelijking met vehikel waarschijnlijk niet of nauwelijks effect op vermindering erytheem of teleangiëctasieën.

 

Mrowietz 2018, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies (belangrijk)

 

Minocycline schuim resulteert in vergelijking met vehikel waarschijnlijk in een grote vermindering van het aantal laesies.

 

Mrowietz 2018, van Zuuren 2019

 

Redelijk

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)

 

Het effect van minocycline schuim is in vergelijking met vehikel waarschijnlijk na ongeveer vier tot zes weken zichtbaar.

 

Mrowietz 2018, van Zuuren 2019

 

-

Uitkomstmaat: Duur van remissie (belangrijk)

 

We zijn onzeker over het effect van het gebruik van minocycline schuim op duur van remissie. Er zijn geen data bekend.

 

Clindamycine 1% crème en 1% gel

Clindamycine 1% crème en 1% gel versus vehikel werden in twee studies (375 patiënten) met een onduidelijk risico op bias onderzocht. [Martel 2017 (2 studies), van Zuuren 2019] Diverse concentraties alsmede verschillende applicatiefrequenties werden onderzocht. Omdat er geen verschil in effectiviteit werd gezien, is gekozen voor de meest gangbare concentratie en applicatiefrequentie, dat wil zeggen 1% tweemaal daags. Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 379-86. Zie blz. 618-9. Summary of Findings Table 8 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

De rapportage van bijwerkingen was erg beperkt en leek met name op de eerste van de twee studies van Martel 2017 betrekking te hebben. In 4,9% van de clindamycine groep en 3,7% van de vehikel groep werd een bijwerking genoemd zonder verdere toelichting. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias omdat in beide studies zes van de zeven domeinen een onduidelijk risico op bias hadden.

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

In de tweede studie van Martel 2017 behaalden 49/109 (45%) een behandel succes (score 0 of 1 op een schaal van 0 tot 7) door de behandeling met clindamycine versus 40/104 (38%) met vehikel (RR 1,17, 95% BI 0,85 tot 1,61). Kwaliteit van bewijs is laag. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias omdat zes van de zeven domeinen een onduidelijk risico op bias lieten zien. Daarnaast werd er één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid. Het betrouwbaarheidsinterval omvat zowel geen verschil (1) als effectiviteit (1,25).

Dat er geen verschil werd aangetoond werd bevestigd door de eerste studie, waarin dalingen gezien werden met vergelijkbare score van 0,6 in de clindamycine groep en van 0,7 in de vehikel groep.

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Erytheem werd in beide studies beoordeeld met een score van 0 tot 3,5, waarbij 3,5 zeer ernstig erytheem betekende. In de eerste studie daalde erytheem met 1,8 in de clindamycine groep en met 1,7 in de vehikel groep. In de tweede studie waren de dalingen 1,5 en 1,9 respectievelijk. Standaard deviaties ontbraken. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias omdat in beide studies zes van de zeven domeinen een onduidelijk risico op bias hadden.

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

In de eerste studie (van Martel 2017) werd een reductie gezien van 30% inflammatoire laesies op clindamycine vergeleken met 35% in de vehikel groep. In de tweede studie waren deze percentages 32% versus 29% respectievelijk. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor risico op bias omdat in beide studies zes van de zeven domeinen een onduidelijk risico op bias hadden.

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studies.

 

Clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025%

Eén studie met een laag risico op bias (83 patiënten) onderzocht de effectiviteit en veiligheid van clindamycinefosfaat 1,2% in combinatie met tretinoïne 0,025% gel éénmaal daags versus placebo. [Chang 2012] Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 206-9. Zie blz. 620-1 Summary of Findings Table 9 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

De onderzoekers maakten gebruikt van de RosaQoL (21 item vragenlijst) maar er werden geen gemiddeldes genoemd, slechts het percentage verbetering per item. De onderzoekers vermeldden dat er geen statistisch significante verschillen waren voor enig item tussen beide groepen. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de 43 patiënten behandeld met de combinatie lokaal clindamycine 1,2% met tretinoïne 0,025% werden 29 bijwerkingen genoemd vergeleken met 11 bijwerkingen in de 40 patiënten die met placebo behandeld werden (RR 2,45, 95% BI 1,42 tot 4,23; P = 0,001; NNT = 3). [Chang 2012, van Zuuren 2019] Verergering van rosacea, schilfering in gelaat en droge huid werden het meest genoemd in de actieve behandelgroep. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval door klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

Er werd geen verschil gezien tussen beide behandelgroepen qua globale verbetering van ernst van rosacea behalve voor oedeem in het voordeel van placebo. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie

Erytheem verbeterde bij 12/43 (27,9%) patiënten behandeld met de combinatie lokaal clindamycine 1,2% en tretinoïne 0,025%, en bij 4/40 (10%) patiënten behandeld met placebo (RR 1,71, 95% BI 0,70 tot 4,18). Teleangiëctasieën verbeterden in 13/43 (30,2%) versus 5/40 (12,5%) respectievelijk (RR 2,42, 95% BI 0,95 tot 6,17). [Chang 2012, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval door klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

Beide behandelingen hadden nauwelijks tot geen effect op inflammatoire laesies. Bij de 43 patiënten die behandeld werden met de combinatie lokaal clindamycine 1,2% en tretinoïne 0,025% was er een toename van 0,83 (SD 10,84) laesies, en in de 40 patiënten op placebo een reductie van 3,13 (SD 13,28) laesies, met een gemiddeld verschil (MD) van 3,96 (95% BI -1,28 tot 9,20). [Chang 2012, van Zuuren 2019]

Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (breed betrouwbaarheidsinterval door klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze werd niet onderzocht in de studie.

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

 

Minocycline 1,5% en 3% schuim

Minocycline 1,5% en 3% schuim eenmaal daags versus vehikel werden in één studie met een laag risico op bias onderzocht. [Mrowietz 2018] Omdat de resultaten van de 1,5% en 3% concentratie nagenoeg gelijk waren beschrijven we alleen de 1,5% versus vehikel (157 patiënten). Minocycline schuim is nog niet geregistreerd maar het is wel aannemelijk dat dit in de nabije toekomst zal gebeuren. Zie voor karakteristieken van de studies en risico op bias beoordelingen bijlage 1, blz. 393-7. Zie blz. 622-3 Summary of Findings Table 10 voor samenvatting resultaten en kwaliteit van bewijs.

 

Uitkomstmaat: Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie

De RosaQoL werd gebruikt om kwaliteit van leven te meten. Er werden geen standaarddeviaties gerapporteerd en de minimal important difference (MID) van RosaQol is niet bekend, hetgeen interpretatie van de data bemoeilijkt. Gemiddeld was er een reductie (dit betekent een verbetering) van 0,4 in de 79 patiënten behandeld met minocycline 1,5% schuim vergeleken met een reductie van 0,2 in de 78 patiënten die vehikel gebruikten. [Mrowietz 2018] De onderzoekers meldden een P-waarde van 0,003. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

 

Uitkomstmaat: Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie

In de minocycline schuim groep rapporteerden 46/79 (58,2%) bijwerkingen versus 31/78 (39,7%) in de vehikel groep (RR 1,47, 95% BI 1,05 tot 2,04; P = 0,02; NNT = 5). [Mrowietz 2018, van Zuuren 2019] Genoemde bijwerkingen met minocycline schuim waren eczeem, branderigheid of verergering van de rosacea, en met vehikel jeuk en branderigheid. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval aan de onderkant bijna de lijn van geen verschil (1) kruist en er aan de bovenkant sprake is van meer bijwerkingen met minocycline (> 1,25). Tevens betreft het een klein aantal patiënten.

 

Uitkomstmaat: Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie

In de groep behandeld met minocycline schuim werden door 33/79 (41,8%) minimaal twee stappen verbetering gezien op schaal van 0 tot 4 vergeleken met 14/78 (17,9%) in de groep behandeld met vehikel (RR 2,33, 95% BI 1,35 tot 4,00; P = 0,002; NNT = 4). [Mrowietz 2018, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctastieën aan het eind van de studie

Er werd een score van 0 (geen erytheem) tot 2 (mild erytheem) gezien aan het eind van de studie in 60/79 (75,9%) patiënten behandeld met minocycline schuim vergeleken met 53/78 (67,9%) patiënten behandeld met vehikel (RR 1,12, 95% BI 0,92 tot 1,36). [Mrowietz 2018, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid omdat het betrouwbaarheidsinterval zowel ‘geen verschil’ (1) als potentieel meer reductie van erytheem in de minocycline schuim groep omvat.

 

Uitkomstmaat: Reductie in aantal laesies

De gemiddelde reductie in het aantal laesies aan het eind van de studies was 21,1 (SD 8,1) in de minocycline schuim groep vergeleken met 7,8 (SD 8) in de vehikel groep met een gemiddeld verschil (MD) van -13,30 laesies in het voordeel van minocycline schuim (95% BI -15,82 tot -10,78). [Mrowietz 2018, van Zuuren 2019] Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Benodigde tijd tot zichtbare verbetering

Deze uitkomstmaat werd niet in de studie beoordeeld. Echter op basis van interim data werd een aantoonbaar verschil gezien na vier tot zes weken behandeling. Kwaliteit van bewijs is redelijk. Er werd één keer afgewaardeerd voor onnauwkeurigheid (klein aantal patiënten).

 

Uitkomstmaat: Duur van remissie

Deze werd niet onderzocht in de studie.

 

Benzoylperoxide 5-10% en permethrine 5%

Benzoylperoxide 5% en 10% versus vehikel werden vergeleken in één studie met hoog risico op bias (64 patiënten). [Montes 1983] Na vier weken werden de non-responders uit de studie verwijderd, zodat slechts de eerste vier weken gebruikt konden worden. Tevens was er een studie met een onduidelijk risico op bias waarin benzoylperoxide 1% en 5% met vehikel vergeleken werden. [Leyden 2014] De resultaten van deze twee studies waren tegenstrijdig zie bijlage 1, blz. 56-7 en voor karakteristieken en risico op bias blz. 366-8 en 388-90. Mogelijk doet benzoylperoxide wel wat op papels en pustels maar in de studie van Leyden 2014 was dit wel statistisch significant voor benzoylperoxide 1% versus vehikel maar niet voor de hogere concentratie van 5%. In Montes 1983 rapporteerden de auteurs na vier weken een statistisch significant verschil voor zowel papels als pustels tussen benzoylperoxide en vehikel, maar er waren geen data beschreven bij aanvang van de studie.

 

In één studie met een onduidelijk risico op bias werd benzoylperoxide 5% in combinatie met clindamycine 1% vergeleken met placebo (53 patiënten). [Breneman 2004, Leyden 2004 (zelfde groep patiënten maar verschillende uitkomst maten per studie)] Alhoewel de onderzoekers van mening waren dat de combinatietherapie effectief en veilig was, konden wij de meeste conclusies niet bevestigen door scheefheid (skewness) van de data en gebrek aan standaard deviaties. Zie bijlage 1, blz. 57-9 en 195-8.

 

In twee studies werd permethrine 5% met placebo vergeleken. [Koçak 2002, Raoufinejad 2016]. Raoufinejad 2016 betrof een studie van 34 patiënten, met hoog risico op bias door uitval van meer dan 40% van de patiënten, waarbij een links-rechts vergelijking werd gedaan. De andere studie was een drie-arms studie met vergelijking permethrine versus placebo van 43 patiënten met een onzeker risico op bias. Zie bijlage 1, blz. 48-9, 347-9 en 445-8 voor meer details.

In de studie van Raoufinejad 2016 zagen de 20 patiënten die overbleven van de 34 geen verschil tussen beide helften van het gelaat terwijl de onderzoekers iets positiever waren over de met permethrine behandelde kant. Na twee weken behandeling waren alle ‘helften’ behandeld met permethrine vrij van laesies versus 16 van de 20 ‘helften’ behandeld met placebo. Voor de studie van Koçak 2002 waren de data scheef verdeeld voor de papels (skewed) maar niet voor de pustels. De auteurs concludeerden dat permethrine effectiever was dan placebo.

Zie de werkwijze onder het tabblad Verantwoording.

  1. Asai Y, Tan J, Baibergenova A, et al. Canadian Clinical Practice Guidelines for Rosacea. J Cutan Med Surg 2016;20:432-45.
  2. Barnhorst DA, Foster JA, Chern KC, Meisler DM. The efficacy of topical metronidazole in the treatment of ocular rosacea. Ophthalmology 1996;103:1880-3.
  3. Basra MK, Fenech R, Gatt RM, et al. The Dermatology Life Quality Index 1994-2007: a comprehensive review of validation data and clinical results. Br J Dermatol 2008;159:997-1035.
  4. Basra MK, Salek MS, Camilleri L, et al. Determining the minimal important difference and responsiveness of the Dermatology Life Quality Index (DLQI): further data. Br J Dermatol 2015;230:27-33.
  5. Baumann L, Goldberg DJ, Stein Gold L et al. Pivotal trial of the efficacy and safety of oxymetazoline cream 1.0% for the treatment of persistent facial erythema associated with rosacea: Findings from the second REVEAL trial. J Drugs Dermatol 2018;17:290-8.
  6. Beutner KR. A multi-center, investigator-blind clinical trial to assess the efficacy of metronidazole gel 1% as compared to metronidazole gel vehicle and metronidazole cream 1% in the treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2005;52:Suppl 10. abstract.
  7. Bitar A, Bourgouin J, Doré N, et al. A double-blind randomised study of metronidazole (Flagyl) 1% cream in the treatment of acne rosacea. Drug Invest 1990;2:242-8.
  8. Bjerke JR. Metronidazole (Elyzol) 1% cream v. placebo cream in the treatment of rosacea. Clin Trials J 1989;26:187-94.
  9. Bjerke R, Fyrand O, Graupe K. Double-blind comparison of azelaic acid 20% cream and its vehicle in treatment of papulo-pustular rosacea. Acta Derm Venereol 1999;79:456-9.
  10. Bleicher PA, Charles JH, Sober AJ. Topical metronidazole therapy for rosacea. Arch Dermatol 1987;123:609-14.
  11. Bleicher PA, Charles JH, Sober AJ. Topical metronidazole therapy for rosacea. Arch Dermatol 1987;123:609-14.
  12. Breneman D, Savin R, VandePol C, et al. Double-blind, randomized, vehicle-controlled clinical trial of once-daily benzoyl peroxide/clindamycin topical gel in the treatment of moderate to severe rosacea. Int J Dermatol 2004;43:381-7.
  13. Breneman DL, Stewart D, Hevia O, et al. A double-blind, multicenter clinical trial comparing efficacy of once-daily metronidazole 1 percent cream to vehicle in patients with rosacea. Cutis 1998;61:44-7.
  14. Carmichael AJ, Marks R, Graupe KA, Zaumseil RP. Topical azelaic acid in the treatment of rosacea. J Dermatol Treat 1993;4:S19-S22.
  15. Chang AL, Alora-Palli M, Lima XT, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot study to assess the efficacy and safety of clindamycin 1.2% and tretinoin 0.025% combination gel for the treatment of acne rosacea over 12 weeks. J Drugs Dermatol 2012;11:333-9.
  16. Coda AB, Hata T, Miller J, et al. Cathelicidin, kallikrein 5, and serine protease activity is inhibited during treatment of rosacea with azelaic acid 15% gel. J Am Acad Dermatol 2013;69:570-7.
  17. Dahl MV, Katz HI, Krueger GG, et al. Topical metronidazole maintains remissions of rosacea. Arch Dermatol 1998;134:679-83.
  18. Deeks ED. Ivermectin: A Review in Rosacea. Am J Clin Dermatol 2015;16:447-52.
  19. Draelos ZD, Elewski B, Staedtler G, et al. Azelaic acid foam 15% in the treatment of papulopustular rosacea: a randomized, double-blind, vehicle-controlled study. Cutis 2013;92:306-17.
  20. Draelos ZD, Elewski BE, Harper JC, et al. A phase 3 randomized, double-blind, vehicle-controlled trial of azelaic acid foam 15% in the treatment of papulopustular rosacea. Cutis 2015;96:54-61.
  21. Elewski BE, Fleischer AB, Jr., Pariser DM. A comparison of 15% azelaic acid gel and 0.75% metronidazole gel in the topical treatment of papulopustular rosacea: results of a randomized trial. Arch Dermatol 2003;139:1444-50.
  22. EUCTR2006-001999-20-HU. Assessment of the efficacy and safety of three concentration:1%, 0.3%, 0.1% of CD5024 cream once daily and CD5024 1% cream twice daily, versus its vehicle and versus metronidazole cream (Rozex®) in patients with papulopustular rosacea over 12 weeks. apps.who.int/trialsearch/ (accessed 17-11-2018).
  23. EUCTR2010-018319-13-DE. A double-blind, vehicle controlled, parallel group study assessing the activity of CD5024 1% cream in subjects with papulopustular rosacea over 12 weeks treatment. apps.who.int/trialsearch/ (accessed 12-11-2018).
  24. Feldman SR, Huang WW, Huynh TT. Current drug therapies for rosacea: a chronic vascular and inflammatory skin disease. J Manag Care Pharm 2014;20:623-9.
  25. Fowler J Jr, Jackson M, Moore A, et al. Efficacy and safety of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two randomized, double-blind, and vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol 2013;12:650-6.
  26. Fowler J, Jarratt M, Moore A, et al. Once-daily topical brimonidine tartrate gel 0·5% is a novel treatment for moderate to severe facial erythema of rosacea: results of two multicentre, randomized and vehicle-controlled studies. Br J Dermatol 2012;166:633-41.
  27. Kircik LH, DuBois J, Draelos ZD, et al. Pivotal trial of the efficacy and safety of oxymetazoline cream 1.0% for the treatment of persistent facial erythema associated with rosacea: Findings from the first REVEAL trial. J Drugs Dermatol 2018;17:97-105.
  28. Koçak M, Yagli S, Vahapoglu G, Eksioglu M. Permethrin 5% cream versus metronidazole 0.75% gel for the treatment of papulopustular rosacea. Dermatology 2002;205:265-70.
  29. Koçak M, Yagli S, Vahapoglu G, et al. Permethrin 5% cream versus metronidazole 0.75% gel for the treatment of papulopustular rosacea. A randomized double-blind placebo-controlled study. Dermatology 2002;205:265-70.
  30. Layton A, Thiboutot D. Emerging therapies in rosacea. J Am Acad Dermatol 2013;69(Suppl 1):S57-65.
  31. Leyden JJ. Randomized, phase 2, dose-ranging study in the treatment of rosacea with encapsulated benzoyl peroxide gel. J Drugs Dermatol 2014;13:685-8.
  32. Leyden LL, Thiboutot D, Shalita A. Photographic review of results from a clinical study comparing benzoyl peroxide 5%/Clindamycin 1% topical gel with vehicle in the treatment of rosacea. Cutis 2004;73(Suppl):11-7.
  33. Lowe E, Lim S. Paradoxical Erythema Reaction of Long-term Topical Brimonidine Gel for the Treatment of Facial Erythema of Rosacea. J Drugs Dermatol 2016;15:763-5.
  34. Maddin S. A comparison of topical azelaic acid 20% cream and topical metronidazole 0.75% cream in the treatment of patients with papulopustular rosacea. J Am Acad Dermatol 1999;40:961-5.
  35. Martel P, Jarratt M, Weiss J, Carlavan I. Lack of significant anti-inflammatory activity with clindamycin in the treatment of rosacea: results of 2 randomized, vehicle-controlled trials. Cutis 2017;100:53-8.
  36. McClellan KJ, Noble S. Topical metronidazole. A review of its use in rosacea. Am J Clin Dermatol 2000;1:191-9.
  37. Montes LF, Cordero AA, Kriner J, et al. Topical treatment of acne rosacea with benzoyl peroxide acetone gel. Cutis 1983;32:185-90.
  38. Moore A, Kempers S, Murakawa G, et al. Long-term safety and efficacy of once-daily topical brimonidine tartrate gel 0.5% for the treatment of moderate to severe facial erythema of rosacea: results of a 1-year open-label study. J Drugs Dermatol 2014;13:56-61.
  39. Mrowietz U, Kedem TH, Keynan R, et al. A Phase II, Randomized, Double-Blind Clinical Study Evaluating the Safety, Tolerability, and Efficacy of a Topical Minocycline Foam, FMX103, for the Treatment of Facial Papulopustular Rosacea. Am J Clin Dermatol 2018;19:427-36.
  40. Narayanan S, Hunerbein A, Getie M, et al. Scavenging properties of metronidazole on free oxygen radicals in a skin lipid model system. J Pharm Pharmacol 2007;59:1125-30.
  41. NCT00617903. A 12-week exploratory, multicenter, double-blind, vehicle-controlled study to investigate the efficacy and safety of topical azelaic acid 15% foam twice daily in patients with papulopustular rosacea. clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00617903 (accessed 13-11-2018).
  42. Nielsen PG. Treatment of rosacea with i% metronidazole cream. A double-blind study. Br J Dermatol 1983;108:327-32.
  43. Raoufinejad K, Mansouri P, Rajabi M, et al. Efficacy and safety of permethrin 5% topical gel vs. placebo for rosacea: A double-blind randomized controlled clinical trial. J Eur Acad Dermatol Venereol 2016;30:2105-17.
  44. Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Cathelicidin LL-37: an antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease. Ann Dermatol 2012;24:126-35.
  45. Routt ET, Levitt JO. Rebound erythema and burning sensation from a new topical brimonidine tartrate gel 0.33%. J Am Acad Dermatol 2014;70:e37-8.
  46. Schaller M, Almeida LM, Bewley A, et al. Rosacea treatment update: recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol 2017;176:465-71.
  47. Schaller M, Gonser L, Belge K, et al. Dual anti-inflammatory and anti-parasitic action of topical ivermectin 1% in papulopustular rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31:1907-11.
  48. Stein L, Kircik L, Fowler J, et al. Efficacy and safety of ivermectin 1% cream in treatment of papulopustular rosacea: results of two randomized, double-blind, vehicle-controlled pivotal studies. J Drugs Dermatol 2014;13:316-23.
  49. Taieb A, Ortonne JP, Ruzicka T, et al. Superiority of ivermectin 1% cream over metronidazole 0.75% cream in treating inflammatory lesions of rosacea: a randomized, investigator-blinded trial. Br J Dermatol 2015;172:1103-10.
  50. Thiboutot D, Thieroff-Ekerdt R, Graupe K. Efficacy and safety of azelaic acid (15%) gel as a new treatment for papulopustular rosacea: results from two vehicle-controlled, randomized phase III studies. J Am Acad Dermatol 2003;48:836-45.
  51. Two AM, Wu W, Gallo RL, et al. Rosacea: part II. Topical amd systemic therapies in the treatment of rosacea. J Am Acad Dermatol 2015;72:761-70.
  52. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.
  53. Wolf JE Jr, Kerrouche N, Arsonnaud S. Efficacy and safety of once-daily metronidazole 1% gel compared with twice-daily azelaic acid 15% gel in the treatment of rosacea. Cutis 2006;77(Suppl):3-11.
  54. Yan S, Ci X, Chen N, et al. Anti-inflammatory effects of ivermectin in mouse model of allergic asthma. Inflamm Res 2011;60:589-96.
  55. Zhang X, Song Y, Ci X, et al. Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice. Inflamm Res 2008;57:524-9.

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld  : 21-11-2019

Laatst geautoriseerd  : 21-11-2019

Een richtlijn heeft alleen zeggingskracht als op continue basis onderhoud plaatsvindt, op grond van systematische monitoring van zowel de medisch wetenschappelijke literatuur als praktijkgegevens en door gebruikers van de richtlijn aangeleverde commentaren. Voor deze richtlijn geldt dat er jaarlijks door de werkgroep ‘rosacea’ wordt bekeken of er noodzaak tot herziening van modules van de richtlijn is. Bij essentiële ontwikkelingen kan besloten worden om de gehele richtlijnwerkgroep bij elkaar te roepen en tussentijds elektronische amendementen te maken en deze onder de verschillende beroepsgroepen te verspreiden.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Oogheelkundig Gezelschap
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie
  • Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie
  • Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten
  • Huidpatiënten Nederland

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door arts-onderzoekers van de NVDV en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Deze richtlijn over Rosacea is een document met aanbevelingen ter ondersteuning van de dagelijkse praktijkvoering. De richtlijn berust op de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en aansluitende meningsvorming gericht op het vaststellen van goed medisch handelen. De richtlijn geeft aanbevelingen over begeleiding en behandeling van patiënten met rosacea. Voorschriften over gebruik van geneesmiddelen vallen buiten bestek van deze richtlijn, hiervoor verwijzen we naar de desbetreffende geneesmiddelenteksten (Summary of product characteristics; SmPC).

 

Doelgroep

De richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea, zoals dermatologen, huisartsen, oogartsen, plastisch chirurgen en huidtherapeuten. Voor patiënten is een afgeleide tekst van de richtlijn in de vorm van een folder beschikbaar op de website van de NVDV (www.nvdv.nl).

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2018 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met rosacea en patiëntvertegenwoordiger(s) (zie hiervoor het overzicht van de werkgroepleden in de tabel hieronder). De Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie, het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, de Nederlandse Vereniging voor Plastische Chirurgie, het Nederlands Huisartsengenootschap (NHG), Huidpatiënten Nederland (HPN), de Nederlandse Vereniging van Huidtherapeuten (NVH) en de Nederlandse Vereniging van ZiekenhuisApothekers (NVZA) werden voor de knelpuntenanalyse en deelname in de werkgroep uitgenodigd. De NVZA participeerde alleen in de commentaarronde en nam niet deel aan de werkgroep. Tevens zijn de Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (VIG), Zorgverzekeraars Nederland (ZN), de Nederlandse Vereniging Ziekenhuizen (NVZ) en de Nederlandse Federatie Universitair Medische Centra (NFU) voor de knelpuntenanalyse en commentaarronde uitgenodigd.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroepleden – 2019

Werkgroeplid

Affiliatie en vereniging

Drs. E.J. van Zuuren, dermatoloog (voorzitter)

Leids Universitair Medisch Centrum, NVDV

Drs. D. Appelen, AIOS dermatologie

Radboud UMC, NVDV

B.W.M. Arents, patiëntvertegenwoordiger

Nieuwegein, HPN

Dr. A.M. van Coevorden, dermatoloog

Gelre Ziekenhuizen, NVDV

Dr. J.J.E. van Everdingen, dermatoloog n.p. en directeur NVDV

Bureau NVDV

S.B.W. Hoeben-Nijland, huidtherapeut

NVH

M.E.M. Janssen, huidtherapeut

NVH

Dr. O. Lapid, plastisch chirurg

Amsterdam UMC, NVPC

Dr. R. Lapid-Gortzak, oogarts

Amsterdam UMC, NOG

Drs. M.M.D. van der Linden, dermatoloog

Amsterdam UMC, NVDV

Drs. S. van Putten, huisarts, wetenschappelijk medewerker

NHG

L.S. van der Schoot, MSc, arts-onderzoeker (secretaris)

Bureau NVDV

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Zie voor een overzicht onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de NVDV.

 

Werkgroep-lid

Functie

Neven-functies

Persoon-lijke financiële belangen,

Persoon-lijke relaties,

Reputatie manage-ment

Extern gefinan-cierd onderzoek

Overige belangen

Getekend op

Acties

Mw. Drs. E. van Zuuren (voorzitter)

Dermatoloog LUMC (20 uur per week)

Recommendation Editor DynaMed (0-8 per week)

Associate Editor Br J Dermatol onbetaald

Geen

 

Geen

2016: Vergoeding hotel en reiskosten voor rosacea meeting Galderma

 

13-01-2019

Geen

Drs. D. Appelen

Arts in opleiding tot dermatoloog, Radboudumc.

Peer reviewer Cochrane;

lid richtlijnherziening acne NVDV;

lid richtlijnherziening rosacea NVDV

Geen

 

Geen

Geen

19-11-2018

Geen

B.W.M. Arents

Patiëntenvertegenwoordiger namens Huidpatiënten Nederland (vrijwillige functie)

Vrijwilliger voor de Vereniging voor Mensen met Constitutioneel Eczeem (VMCE);

Lid Kerncommissie Informatiemanagement OLVG;

Lid Patiëntenraad OLVG.

Geen

 

Geen

Geen

19-11-2018

Geen

Dr. A.M. van Coevorden

Dermatoloog Gelre ziekenhuizen (0,8 FTE), Berg en Bosch Kliniek B.V. (0,2 FTE)

Geen

Geen

 

Geen

Geen

27-11-2018

Geen

Dr. J.J. van Everdingen

Directeur NVDV

Geen

Geen

 

Geen

Geen

25-04-2019

Geen

Mw. S.B.W. Hoeben-Nijland

Huidtherapeut

Lid NVH Expertgroep Acne

Geen

Geen

Geen

03-06-2019

Geen

Mw. M.E.M. Jansen

Huidtherapeut

Voorzitter NVH Expertgroep Acne

Geen

Geen

Geen

24-04-2019

Geen

Dr. O. Lapid

 

Plastisch chirurg

Amsterdam UMC 0.9 FTE

Prive 0.2 FTE

Geen

Geen

 

Geen

Geen

25-11-2018

Geen

Mw. Dr. R. Lapid-Gortak

Oogarts Amsterdam UMC 0.4 FTE, prive praktijk en medical device consultancy 0.8 FTE

consultant: Alcon, - betaald; EyeMed- onbetaald; Eye Yon - betaald; Hanita lenses - betaald; Sanoculis - onbetaald; Santeb - betaald; Thea pharma - betaald; VSY - betaald.

Geen

 

Onderzoek gefinancierd door Alcon - geen financieel belang

Onderzoek gefinancieerd door Eye Yon - geen financieel belang

Geen

19-11-2018

Geen

Mw. Drs. M.M.D. van der Linden

Dermatoloog Amsterdam UMC

Geen

Geen

 

Geen

2016: Vergoeding gastvrijheid (hotel en reiskosten) voor rosacea meeting Galderma

2017: sprekersvergoeding voor Abbvie

18-04-2019

Geen

Mw. Drs. S. van Putten

NHG (wetenschappelijk medewerker), waarnemend huisarts 0.2 fte

Docent verpleegkundig specialisten

Geen

 

Geen

Geen

20-11-2018

Geen

Mw. L.S. van der Schoot

(secretaris)

Arts-onderzoeker NVDV

Geen

Geen

 

Geen

Geen

11-12-2018

Geen

Inbreng patiëntenperspectief

Er is aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door zitting van patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep (zie ook samenstelling van de werkgroep). De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan Huidpatiënten Nederland (HPN).

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Voor rosacea geldt dat er geneesmiddelen en behandelingen zijn die niet altijd vergoed worden of (nog) niet beschikbaar zijn. Indien van toepassing staat dit vermeld in de richtlijntekst.

 

De richtlijn wordt verspreid onder alle relevante beroepsgroepen en ziekenhuizen en in verschillende specifieke vaktijdschriften zal aandacht worden besteed aan de richtlijn.

Werkwijze

De werkgroep Rosacea heeft in 2018-2019 de vraag- en doelstellingen van deze richtlijn met elkaar afgestemd en uitgewerkt. Dit is de eerste versie van de richtlijn. De richtlijn Rosacea is gebaseerd op de review van 2019 (update van review van 2015) van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De gehele review van Van Zuuren et al. vormt de bijlage bij de richtlijn Rosacea 2019. Hieronder wordt de werkwijze van de richtlijn toegelicht.

 

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. [Medisch Specialistische Richtlijnen 2015] Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II-instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. [Brouwers 2010] Voor een stap-voor-stapbeschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt, wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Knelpuntenanalyse

In de eerste vergadering zijn knelpunten en wensen ten aanzien van de richtlijn geïnventariseerd door de werkgroepleden.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de werkgroep uitgangsvragen opgesteld. Voor de uitgangsvragen inzake interventies die ook in de systematische review van Van Zuuren et al. zijn opgenomen, [van Zuuren 2019] zijn de daarin opgenomen uitkomstmaten gekozen en geprioriteerd volgens het belang voor de patiënt:

 

Primair:

  1. Verandering in kwaliteit van leven aan het eind van de studie (cruciaal)
  2. Verandering in ernst van rosacea volgens de patiënten aan het eind van de studie (cruciaal)
  3. Proportie patiënten die een bijwerking rapporteerde gedurende de studie (cruciaal)

Secundair:

  1. Globale verbetering van ernst van rosacea volgens de behandelaars aan het eind van de studie (belangrijk)
  2. Beoordeling van erytheem en/of teleangiëctasieën aan het eind van de studie (belangrijk)
  3. Reductie in aantal laesies (belangrijk)
  4. Benodigde tijd tot zichtbare verbetering (belangrijk)
  5. Duur van remissie (belangrijk)

 

Aan de eerste drie uitkomstmaten wordt het meest belang toegekend. Daarom worden zijn cruciaal genoemd en heten zij gezamenlijk de primaire uitkomstmaten. Voor de overige uitgangsvragen zijn klinisch relevante uitkomstmaten opgesteld, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten is gekeken. Deze worden in de betreffende modules vermeld.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen is aan de hand van specifieke zoektermen een systematische zoekstrategie uitgevoerd in (verschillende) elektronische databases: CENTRAL in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, and Science Citation Index alsmede vijf ongoing trial registers (metaRegister of controlled trials, US National Institutes of Health Ongoing Trials Register, Australian and New Zealand Clinical Trial Registry, World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform en the Ongoing Skin Trials Register). Hierbij is gebruik gemaakt van de zoekstrategie en opzet van de systematische review van Van Zuuren et al. [van Zuuren 2019] De zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in bijlage. [Bijlage 1, bladzijde (blz.) 12 en 756-8]

 

Kwaliteitsbeoordeling wetenschappelijk bewijs middels GRADE

De beoordeling van de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs/onderzoeksgegevens is in de richtlijn voor het grootste deel tot stand gekomen met de GRADE-methode (Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation). [Schünemann 2013] Bij de GRADE-methode wordt de kwaliteit van het bewijs systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria en uitkomstmaten, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Tabel 1 geeft een kort overzicht van de indeling van kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs volgens GRADE. De beoordelingen van de methodologische kwaliteit kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB)-tabellen. [Bijlage 1, blz. 143-563] Hiervoor is gebruikgemaakt van de Cochrane risk of bias tool. [Higgins 2011]

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag (zie Tabel 1). Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie. [Schünemann, 2013] De kwaliteit van het bewijs per interventie per uitkomstmaat is te vinden in de tabellen met de Summary of Findings. [Bijlage 1, SoF-tabellen, blz. 602-653]

 

De conclusies en aanbevelingen in de richtlijn zijn tevens tot stand gekomen met de GRADE-methode. Tabel 2 geeft een overzicht van de gradering, betekenis en formulering van aanbevelingen volgens GRADE.

 

Een volledige uitleg over de GRADE-methode valt buiten het bestek van deze richtlijn, zie hiervoor het ‘GRADE handbook’. [Schünemann 2013, https://www.gradeworkinggroup.org/]

 

Tabel 1. Indeling van kwaliteit van wetenschappelijk bewijs volgens GRADE

GRADE-systeem

Kwaliteitsindeling bewijs

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Redelijk

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dicht bij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Startkwalificatie

  • Gerandomiseerd onderzoek = hoog
  • Observationele studie = laag

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verlagen*

  • Ernstige of zeer ernstige beperkingen in de kwaliteit van de studie
  • Indirectheid van het bewijs
  • Belangrijke inconsistentie tussen studies
  • Imprecisie
  • Grote kans op ‘publicatiebias’

Factoren die de kwaliteit van bewijs kunnen verhogen**

  • Sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 2 (< 0,5) gebaseerd op consistent bewijs uit twee of meer observationele studies, zonder plausibele ‘confounders’ (+1)
  • Zeer sterk bewijs voor een associatie – significant relatief risico van > 5 (< 0,2) gebaseerd op direct bewijs zonder belangrijke bedreigingen voor de validiteit (+2)
  • Bewijs voor een dosis respons gradiënt (+1)
  • Alle plausibele ‘confounders’ zonder het effect te hebben verminderd (+1)

* Elk criterium kan de kwaliteit verminderen met 1 stap of bij zeer ernstige beperkingen met 2 stappen.

** Verhogen kan alleen indien er geen beperkingen zijn t.a.v. de studiekwaliteit, imprecisie, inconsistentie, indirectheid en publicatiebias

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde studies zijn overzichtelijk weergegeven als ‘karakteristieken en resultaten van geïncludeerde studies’ zie bijlage 1 [blz. 141-562]. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur met betrekking op de vooraf opgestelde uitkomstmaten zijn beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies zijn de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5. Zie hiervoor de sectie ‘Data and analyses’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 743-752]

 

Tabel 2. Voorkeursformulering aanbevelingen volgens GRADE

Gradering aanbeveling

Betekenis

Voorkeursformulering

Sterk voor

De voordelen zijn groter dan de nadelen voor bijna alle patiënten.

Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie kiezen.

We bevelen [interventie] aan.

Zwak voor

De voordelen zijn groter dan de nadelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen.

De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie kiezen.

Overweeg [interventie], bespreek de voor- en nadelen.

Neutraal

-

-

Zwak tegen

De nadelen zijn groter dan de voordelen voor een meerderheid van de patiënten, maar niet voor iedereen.

De meerderheid van geïnformeerde patiënten zal waarschijnlijk deze optie niet kiezen.

Wees terughoudend met [interventie], bespreek de voor- en nadelen.

Sterk tegen

De nadelen zijn groter dan de voordelen voor bijna alle patiënten.

Alle of nagenoeg alle geïnformeerde patiënten zullen waarschijnlijk deze optie niet kiezen.

We bevelen [interventie] niet aan.

 

Formuleren van conclusies

Voor elke interventie en vooraf opgestelde uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een literatuurconclusie waarbij de kwaliteit van het bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. Een uitgebreide beschrijving van de methode en werkwijze is te vinden in de sectie ‘Data collection and analysis’ van de systematische review. [Bijlage 1, blz. 12-16]

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten die belangrijk werden geacht, meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten werden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje ‘Overige overwegingen’. De ‘overall’ kwaliteit van (vertrouwen in) wetenschappelijk bewijs wordt bepaald door de laagste kwaliteit van bewijs voor de cruciale uitkomstmaten.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs, de belangrijkste overige overwegingen en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht of het niveau van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling.

Conform de GRADE-methode sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen. Zie Tabel 2 voor uitleg omtrent het formuleren van aanbevelingen middels de GRADE-methode.

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Voor wat betreft de interventies die ook in de systematische review zijn beschreven, zijn de kennislacunes opgenomen in de sectie ‘Implications for research’. [Bijlage 1, blz. 138-40] Bij de overige uitgangsvragen is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst was om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, werd als aanbeveling beschreven (zie de Kennislacunes bij de aanverwante producten).

 

Juridische betekenis van richtlijnen

Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften maar wetenschappelijk onderbouwde en breed gedragen inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners zouden moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien richtlijnen uitgaan van ‘gemiddelde patiënten’, kunnen zorgverleners in individuele gevallen zo nodig afwijken van de aanbevelingen in de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, soms zelfs noodzakelijk. Een richtlijn beschrijft wat goede zorg is, ongeacht de financieringsbron (Zorgverzekeringswet (Zvw), Wet langdurige zorg (Wlz), Wet maatschappelijke ondersteuning (Wmo), aanvullende verzekering of eigen betaling door de cliënt/patiënt). Opname van een richtlijn in een register betekent dus niet noodzakelijkerwijs dat de in de richtlijn beschreven zorg verzekerde zorg is.

Informatie over kosten zoals beschreven in de richtlijn is gebaseerd op beschikbare gegevens ten tijde van schrijven.

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren zijn verzameld in een commentaartabel en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren is de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn is aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. Zie daarvoor de Autorisatie.

 

Literatuur

  • Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ 2010;182:E839-42.
  • Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. The Cochrane Collaboration, 2011. Available from https://training.cochrane.org/handbook.
  • Ontwikkeling Medisch Specialistische Richtlijnen (2015). Kennisinstituut Medisch Specialisten. Online beschikbaar op https://richtlijnendatabase.nl/.
  • Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html
  • van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol 2019; 181:65-79.
  • van Zuuren EJ, Graber MA, Hollis S, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2005;3:CD003262.
Volgende:
Systemische therapie