Targeted synthetic DMARDs bij reumatoïde artritis

Laatst beoordeeld: 30-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis?

Aanbeveling

Indien het behandeldoel niet is bereikt met een csDMARD strategie, wordt behandeling met een tsDMARD aanbevolen. De keuze van het middel wordt bepaald door patiëntfactoren, bestaande ervaring en kosten.

 

Na falen op een bDMARD wordt switchen naar een ander bDMARD (inclusief een tweede TNF-alfa-blokker) of tsDMARD aanbevolen.

 

Voor de plaats van deze middelen in de behandeling verwijzen wij u naar het Flowdiagram reumatoïde artritis.

Overwegingen

Op basis van de literatuur blijkt dat beide tsDMARDs een bewezen effect hebben op de ziekteactiviteit en PROMs bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis. Lange termijn studies laten een blijvend effect zien.

In de EULAR richtlijn voor de behandeling van RA worden de tsDMARDs naast de bDMARDs geplaatst. Er zijn 2 “head to head” vergelijkingen met adalimumab, waaruit blijkt dat de effectiviteit van baricitinib vergelijkbaar of mogelijk iets beter is na 3 maanden, en de effectiviteit van tofacitinib vergelijkbaar na 6 maanden.

Op dit moment is er op basis van de literatuur geen uitspraak te doen over de exacte plaats van de tsDMARDs in de behandelstrategie van reumatoïde artritis.

De tsDMARDs worden qua prijs ingeschaald bij de bDMARD, en behoren daarmee tot de dure geneesmiddelen waarvoor lokaal per ziekenhuis een budget is.

Wat betreft bijwerkingen: de meeste voorkomende bijwerkingen zijn infecties, met name luchtweginfecties. Een significant verhoogd risico op herpes infecties werd gevonden, RR 3.1 (Chatzidionysiou et al., 2017).

 

De meest voorkomende laboratoriumafwijkingen zijn een milde daling van neutrofielen en lymfocytenaantal bij tofacitinib en daling hemoglobine (Hb) bij baricitinib.

 

Het is niet uitgesloten dat baricitinib en toafcitinib baricitinib geassocieerd zijn met een verhoogde kans op veneuze tromboembolie (VTE)(i.e. diep veneuze trombose en longembolie). Derhalve wordt geadviseerd om baricitinib (en mogelijk ook tofacitinib) voorzichtig te gebruiken bij patiënten met risicofactoren VTE zoals een hogere leeftijd, obesitas, een voorgeschiedenis met VTE of bij patiënten die chirurgie ondergaan en worden geïmmobiliseerd (Verden, Dimbil, Kyle, Overstreet, & Hoffman, 2018).

Verder zijn er verhogingen van bloedlipiden bij met baricitinib- alsook tofacitinib- behandelde patiënten gemeld. Een eventueel effect van deze verhoogde lipideparameters op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld.

In de praktijk wordt momenteel ervaring opgedaan met deze nieuwe groep middelen. Aan de hand hiervan, op basis van gegevens over veiligheid uit lange termijn observationele studies zal de plaats van de tsDMARDs verder worden bepaald. Voor bijwerkingen zoals deze worden beschreven in de officiële productinformatie (Summary of Product Characteristics, SmPC) van geneesmiddelen, kunt u desgewenst de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB) raadplegen via https://www.cbg-meb.nl/.

 

Daarbij kunnen andere specifieke overwegingen een rol spelen om dit middel een plaats te geven, zoals het voordeel van orale toediening. Hierbij verwijzen wij ook naar het NVR standpunt: Indicatie en behandeling met tsDMARDs (Huizinga & Nurmohamed, 2018).

 

Plaats in de behandeling:

20 De tsDMARDs kunnen worden ingezet na falen van een bDMARD of na een 2e csDMARD. Gezien de uitgebreide ervaring met TNF-alfa-blokkers worden die over het algemeen als eerste ingezet na falen csDMARD, daarna een ander bDMARD of een tsDMARD.

 

Specifieke Nederlandse situatie

Nvt

Patiëntvoorkeur

De orale toedieningswijze van de tsDMARDs kan een belangrijk voordeel betekenen voor de langere termijn ten aanzien van therapie-adherentie en uiteindelijk behaalde effect

Voorkeur vanuit eerstelijn

Nvt

Veiligheidsaspecten

Er worden iets vaker herpes of andere virale /schimmelinfecties gezien bij gebruik van baricitinib/tofacitinib; de betekenis hiervan voor de alledaagse praktijk bij verouderende populaties zal nog moeten blijken

 

Effecten op cardiovasculaire uitkomsten zijn nog onderwerp van studie

 

Bij patiënten met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie moet behandeling met baricitinib of tofacitinib goed worden afgewogen

 

Voor bijwerkingen zoals deze worden beschreven in de officiële productinformatie (Summary of Product Characteristics, SmPC) van geneesmiddelen, kunt u desgewenst de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB) raadplegen via https://www.cbg-meb.nl/.

Overige aspecten waaronder financiële

De huidige prijs van de tsDMARDs is dermate hoog dat dit een hoge positionering momenteel nog voorkomt. Bij significante verandering in prijs is wellicht een eerste keuspositie in specifieke subgroepen voorstelbaar.

De effectiviteit van baricitinib en tofacitinib na falen op IL6-remmers /een eerdere tsDMARD is onbekend

Inleiding

Janus kinase (JAK)-remmers zijn targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug (tsDMARDS), en remmen de enzymen die de signaaltransductie verzorgen nadat cytokines aan cytokine receptoren binden. Er zijn 4 JAKs; JAK1, JAK2, JAK3 en TYk2. Recent (voorjaar 2017) zijn binnen Nederland twee tsDMARDs beschikbaar gekomen, tofacitinib en baricitinib. Tofacitinib remt met name JAK1 en JAK3, baricitinib met name JAK1 en JAK2. Deze middelen worden oraal gegeven en door het remmen van de cytokine-cytokine receptor geïnduceerde signaal transductie worden de effecten van verhoogde pro-inflammatoire cytokine productie geremd. Dit betekent dat naast het wegvangen van cytokinen door antilichamen of fusie-eiwitten er nu ook orale middelen zijn die de effecten van te hoge cytokine productie in reumatoïde artritis (RA) kunnen remmen.

Conclusies

 

Hoog GRADE

Tofacitinib in combinatie met MTX is effectief op ziekteactiviteit, bij patiënten met onvoldoende response op MTX of andere csDMARDs, op korte termijn

 

Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017)

 

 

Matig GRADE

Tofacitinib als monotherapie is effectief voor patiënten met onvoldoende response op MTX of andere csDMARDs

 

Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017)

 

 

Laag GRADE

Gebrek in aantal studies maakt dat er vergelijkbare effectiviteit moet worden geclaimd van mono- of combinatietherapie met tofacitinib bij patiënten die niet eerder met MTX behandeld zijn

 

Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017; Conaghan et al., 2016)

 

 

Matig GRADE

Tofacitinib combinatietherapie is niet inferieur aan combinatietherapie met adalimumab, bij patiënten met onvoldoende response op MTX

 

Bronnen: (Fleischmann et al., 2017)

 

 

 

Hoog GRADE

Baricitinib combinatietherapie is effectief op ziekteactiviteit voor patiënten met onvoldoende response op MTX of andere csDMARDs, op korte termijn

 

Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017; Dougados et al., 2017; Genovese, Kremer, et al., 2016; Tanaka et al., 2016)

 

 

Matig GRADE

Baricitinib combinatietherapie is effectiever als combinatietherapie met adalimumab, bij patiënten met onvoldoende response op MTX

 

Bronnen: (Keystone et al., 2017; P. Taylor et al., 2017)

 

 

Laag GRADE

Baricitinib monotherapie is effectief bij patienten die niet eerder csDMARDs gebruikten.

 

Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017)

Samenvatting literatuur

Beschrijving tofacitinib

We updated the body of evidence described in the European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations published in 2016 (Chatzidionysiou et al., 2017; J. S. Smolen et al., 2017). The EULAR recommendations states that tofacitinib is effective and safe in the short term (level of evidence (LOE): 1A). In our update, we found 3 new studies on tofacitinib. Conaghan et al performed an RCT with Methotrexate (MTX)-naïve patients with early active RA (Conaghan et al., 2016). They compared two interventions (Tofacitinib 10mg 2d1, and tofacitinib 10mg 2d1 + MTX) to MTX with placebo. The second study on tofacitinib describes the evaluation of an RCT with PROMs in which tofacitinib 10mg 2d1, and tofacitinib 5mg 2d1 are compared to placebo (V. Strand et al., 2017). Finally, Fleischmann et al performed an RCT in which patients were randomized to either tofacitinib monotherapy (5 mg twice daily), tofacitinib (5 mg twice daily) plus MTX, or adalimumab (40 mg every other week) plus MTX (Fleischmann et al., 2017). The patient population consisted of patients with active RA despite MTX therapy. After 6 months of follow-up, all three groups were compared.

 

Resultaten tofacitinib Disease activity

Results from our update as well as the EULAR recommendations show positive effects of tofacitinib on disease activity. The effectiveness of tofacitinib has been studied among patients who are MTX, csDMARD or bDMARD inadequate responders (Chatzidionysiou et al., 2017). All four studies included in the EULAR recommendations show a significant difference after 3 or 6 months of follow up between the intervention and control condition, on the American College of Rheumatology (ACR)20 classification criteria. In three studies tofacitinib was prescribed in combination with MTX or csDMARDs, and one in monotherapy. Tofacitinib was given in 2 different doses, 10mg twice daily, or 5mg twice daily. Although 10mg twice daily is more effective compared to placebo, the difference between 5 and 10mg twice daily is marginal.

Tofacitinib for DMARD naïve or MTX naïve patients shows unstable results. In the ORAL start study, tofacitinib is effective on ACR70 classification criteria compared to MTX (Lee et al., 2014). In the study by Conaghan et al, tofacitinib in combination with MTX is effective on ACR50 criteria, but not on ACR20 and ACR70 criteria (Conaghan et al., 2016).

In the study of Fleischmann et al, it was shown that tofacitinib combination therapy with MTX was non-inferior to adalimumab combination therapy with MTX (Fleischmann et al., 2017). Tofacitinib monotherapy was not shown to be non-inferior to either combination (ACR50 after 6 months: 38% in the tofacitinib monotherapy group, 46% in the tofacitinib combination therapy group, and 44% in de adalimumab combination therapy group).

 

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er bewijs van hoge kwaliteit is dat tofacitinib in combinatie met MTX effectief is bij patiënten met onvoldoende response op MTX/ csDMARDs, op de korte termijn.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat tofacitinib monotherapie effectief is bij patiënten met onvoldoende response op MTX/csDMARDs. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten.

Er is bewijs van lage kwaliteit dat tofacitinib, in combinatie met MTX of als monotherapie, effectief is bij patiënten die niet eerder met MTX behandeld zijn. De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege inconsistentie van de resultaten en het geringe aantal patiënten.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat tofacitinib combinatietherapie niet inferieur is bij patiënten met onvoldoende response op MTX, in vergelijking met adalimumab combinatietherapie. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten.

 

PROMs

Multiple studies included the outcome function, which was measured with the Health Assessment Questionnaire (HAQ) (Chatzidionysiou et al., 2017; V. Strand et al., 2017). All these studies showed the effectiveness of tofacitinib for patients who are MTX/ Tumor necrosis factor inhibitor (TNFi)/ csDMARD or bDMARD inadequate responders. Tofacitinib was given as combination therapy in all studies except one. Several studies were performed in which other PROMs were measured (Chatzidionysiou et al., 2017; V. Strand et al., 2017). It was shown that tofacitinib was effective on pain and fatigue for patients who respond inadequately to MTX/ TNFi/ bDMARD/ csDMARD. Tofacitinib was given as combination therapy in all studies except one.

 

Beschrijving baricitinib

On baricitinib, the EULAR recommendations state that baricitinib is effective and safe in the short term (LOE: 1A). We found 4 studies on baricitinib. Dougados et al performed an RCT in bDMARD naïve patients with inadequate response to ≥1 csDMARD, in which they compared 4mg baricitinib or 2mg baricitinib to placebo (Dougados et al., 2017). Baricitinib or placebo was added to any stable background therapy. Genovese et al performed an RCT with patients with an inadequate response or intolerance to TNFi. They compared either baricitinib 4mg or baricitinib 2mg to placebo. Baricitinib or placebo was added to any stable background therapy. In an RCT in Japanese centres, patients with moderate to severe active RA despite stable treatment with MTX were included. They randomized participants to one of four interventions (baricitinib 1mg + MTX, baricitinib 2mg + MTX, baricitinib 4mg + MTX, baricitinib 8mg + MTX), or to placebo + MTX (Tanaka et al., 2016). Finally, Keystone et al performed an RCT with patients with active RA and an inadequate response to MTX (P. Taylor et al., 2017). Participants were randomized to either baricitinib 4mg once daily, adalimumab 40mg every other week, or placebo until 24 weeks followed by baricitinib. After 12 weeks of follow up, the intervention groups were compared to the placebo group. After 52 weeks of follow up, both intervention groups were compared.

 

Disease activity

In the four studies on baricitinib identified in our update, baricitinib as combination therapy was compared to placebo with MTX, or in one study ADA with MTX (Dougados et al., 2017; Genovese, Kremer, et al., 2016; Tanaka et al., 2016; P. Taylor et al., 2017). Patients in these studies were either MTX, bDMARD or csDMARD inadequate reponders. All studies showed that baricitinib was more effective on ACR20 criteria than placebo after a follow up of 12 weeks. In one study, it was even shown that baricitinib was more effective on ACR20 criteria than adalimumab after 12 weeks of follow up (70% in baricitinib group vs 61% in adalimumab group vs 40% in placebo group). In the EULAR recommendations, one study was included in which baricitinib as monotherapy was given to DMARD naïve patients. ACR20 criteria after 24 weeks show a significant difference between intervention and control group (77% vs 62%)(Chatzidionysiou et al., 2017).

 

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er bewijs van hoge kwaliteit is dat baricitinib combinatie therapie effectief is bij patiënten met onvoldoende response op MTX of andere csDMARDs, op de korte termijn.

Er is bewijs van matige kwaliteit dat baricitinib combinatie therapie effectiever is dan adalimumab bij patiënten met onvoldoende response op MTX. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten.

Er is bewijs van lage kwaliteit dat baricitinib monotherapie effectief is bij patiënten die niet eerder csDMARDs gebruikten. De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten en extrapoleerbaarheid van de resultaten.

 

PROMs

Function (Health assessment questionnaire (HAQ)) was analysed in two studies (Keystone et al., 2017; J. Smolen et al., 2017). In a population with an inadequate response to TNF inhibitors, baricitinib combination therapy was effective on function (HAQ) after 12 weeks of follow up. In patients with an inadequate response to MTX, baricitinib combination therapy was effective on function (HAQ) after 12 weeks of follow up. Baricitinib combination therapy was also effective on function after 52 weeks, when compared to ADA.

Other PROMs were analysed in two studies (Keystone et al., 2017; J. Smolen et al., 2017). In a population with inadequate response to TNF inhibitors, baricitinib combination therapy was effective on pain (visual analogue scale (VAS) after 12 weeks of follow up. In another study, baricitinib was effective after 52 weeks of follow up, on pain and patient’s global assessment of disease activity, when compared to adalimumab.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van tsDMARDs in vergelijking met andere DMARDs bij patiënten met RA?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziekteactiviteit, functie en radiologische schade voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) zoals pijn en moeheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane CENTRAL Library (via Wiley) is op 18-12-2017 met relevante zoektermen gezocht naar relevante randomized controlled trials (RCTs). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De gecombineerde literatuurzoekactie leverde na ontdubbeling 8546 treffers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Patiënten: Volwassen patiënten met een diagnose RA
  • Interventie: Behandeling met een tsDMARD (tofacitinib, baricitinib), mono of in combinatie met csDMARDs
  • Controle: In vergelijking met een andere DMARD (bDMARD), csDMARD)
  • Uitkomsten: ziekteactiviteit, functie, radiologische schade, PRO’s
  • Studie design: gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 8 artikelen op basis van 6 studies definitief geselecteerd. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias (RoB) tabellen.

Referenties

  1. Burgos-Vargas, R., Cardiel, M., Xibillé, D., Pacheco-Tena, C., Pascual-Ramos, V., Abud-Mendoza, C., . . . Santana, K. (2017). Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients from Mexico with rheumatoid arthritis: Pooled efficacy and safety analyses from Phase 3 and LTE studies. Reumatologia Clinica. doi:10.1016/j.reuma.2017.04.006
  2. Charles-Schoeman, C., Burmester, G., Nash, P., Zerbini, C. A., Soma, K., Kwok, K., . . . Fleischmann, R. (2016). Efficacy and safety of tofacitinib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 75(7), 1293-1301. doi:10.1136/annrheumdis- 2014-207178
  3. Charles-Schoeman, C., van der Heijde, D., Burmester, G. R., Nash, P., Zerbini, C. A. F., Connell, C. A., . . .Fleischmann, R. (2017). Effect of Glucocorticoids on the Clinical and Radiographic Efficacy of Tofacitinib in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Posthoc Analysis of Data from 6 Phase III Studies. J Rheumatol. doi:10.3899/jrheum.170486
  4. Chatzidionysiou, K., Emamikia, S., Nam, J., Ramiro, S., Smolen, J., Van Der Heijde, D., . . . Landewé, R. (2017). Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: A systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 1102-1107. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210711
  5. Cohen, S. B., Koenig, A., Wang, L., Kwok, K., Mebus, C. A., Riese, R. J., & Fleischmann, R. M. (2016). Efficacy and safety of tofacitinib in US and non-US rheumatoid arthritis patients: Pooled analyses of phase II and III. Clinical and Experimental Rheumatology, 34(1), 32-36.
  6. Conaghan, P. G., Østergaard, M., Bowes, M. A., Wu, C., Fuerst, T., Van Der Heijde, D., . . . Wilkinson, B. (2016). Comparing the effects of tofacitinib, methotrexate and the combination, on bone marrow oedema, synovitis and bone erosion in methotrexate-naive, early active rheumatoid arthritis: Results of an exploratory randomised MRI study incorporating semiquantitative and quantitative techniques. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(6), 1024-1033. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208267
  7. Dougados, M., Heijde, D., Chen, Y., Greenwald, M., Drescher, E., Liu, J., . . . Emery, P. (2017). Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(1), 88-95. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/940/CN-01374940/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-210094
  8. Fleischmann, R., Alam, J., Arora, V., Bradley, J. D., Schlichting, D. E., & Muram, D. (2016). Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with moderate to severe rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatology, 68, 1970-1971. doi:10.1002/art.39977
  9. Fleischmann, R., Mysler, E., Hall, S., Kivitz, A.J., Moots, R.J., Luo, Z., . . . Smolen, J.S. (2017). Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arhtritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. The Lancet, 390(10093), 457-468.
  10. Genovese, M., Kremer, J., Zamani, O., Ludivico, C., Krogulec, M., Xie, L., . . . Smolen, J. (2016). Baricitinib in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine, 374(13), 1243-1252. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/614/CN- 01139614/frame.html doi:10.1056/NEJMoa1507247
  11. Genovese, M., Vollenhoven, R., Wilkinson, B., Wang, L., Zwillich, S., Gruben, D., . . . Jones, T. (2016). Switching from adalimumab to tofacitinib in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis research & therapy, 18, 145. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/011/CN- 01425011/frame.html doi:10.1186/s13075-016-1049-3
  12. Gottenberg, J. E., Brocq, O., Perdriger, A., Lassoued, S., Berthelot, J. M., Wendling, D., . . . Ravaud, P. (2016). Non- TNF-Targeted Biologic vs a Second Anti-TNF Drug to Treat Rheumatoid Arthritis in Patients With Insufficient Response to a First Anti-TNF Drug: A Randomized Clinical Trial. Jama, 316(11), 1172-1180. doi:10.1001/jama.2016.13512
  13. Huizinga, T., & Nurmohamed, M. (2018). Indicatie en behandeling van reumatoide artritis met JAK-remmers. NVR standpunt.
  14. Keystone, E., Taylor, P., Tanaka, Y., Gaich, C., DeLozier, A., Dudek, A., . . . Weinblatt, M. (2017). Patient-reported outcomes from a phase 3 study of baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis: secondary analyses from the RA-BEAM study. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(11), 1853-1861. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/349/CN- 01420349/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2017-211259
  15. Lee, E. B., Fleischmann, R., Hall, S., Wilkinson, B., Bradley, J. D., Gruben, D., . . . Investigators, O. S. (2014). Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 370(25), 2377-2386. doi:10.1056/NEJMoa1310476
  16. Smolen, J., Kremer, J., Gaich, C., DeLozier, A., Schlichting, D., Xie, L., . . . Combe, B. (2017). Patient-reported outcomes from a randomised phase III study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biological agents (RA-BEACON). Annals of the Rheumatic Diseases, 76(4), 694-700. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/291/CN- 01379291/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-209821
  17. Smolen, J. S., Landewé, R., Bijlsma, J., Burmester, G., Chatzidionysiou, K., Dougados, M., . . . Van Der Heijde, D. (2017). EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 960-977. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210715
  18. Strand, V., Kremer, J. M., Gruben, D., Krishnaswami, S., Zwillich, S. H., & Wallenstein, G. V. (2017). Tofacitinib in Combination With Conventional Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis: Patient-Reported Outcomes From a Phase III Randomized Controlled Trial. Arthritis Care and Research, 69(4), 592-598. doi:10.1002/acr.23004
  19. Strand, V., Vollenhoven, R., Lee, E., Fleischmann, R., Zwillich, S., Gruben, D., . . . Wallenstein, G. (2016). Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford, England), 55(6), 1031-1041. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/304/CN-01166304/frame.html doi:10.1093/rheumatology/kev442
  20. Tanaka, Y., Emoto, K., Cai, Z., Aoki, T., Schlichting, D., Rooney, T., & Macias, W. (2016). Efficacy and safety of baricitinib in Japanese patients with active rheumatoid arthritis receiving background methotrexate therapy: a 12-week, double-blind, randomized placebo-controlled study. Journal of Rheumatology, 43(3), 504-511. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/997/CN- 01136997/frame.html doi:10.3899/jrheum.150613
  21. Taylor, P., Keystone, E., Heijde, D., Weinblatt, M., Carmen, M. L., Reyes, G. J., . . . Tanaka, Y. (2017). Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine, 376(7), 652- 662. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/769/CN- 01306769/frame.html doi:10.1056/NEJMoa1608345
  22. Taylor, P. C., Krogulec, M., Dudek, A., Dudler, J., Drescher, E., Cseuz, R., . . . Torre, I. D. L. (2017). Baricitinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: Results of a 52-week study. International Journal of Rheumatic Diseases, 20, 37. doi:10.1111/1756- 185X.13178
  23. Verden, A., Dimbil, M., Kyle, R., Overstreet, B., & Hoffman, K. B. (2018). Analysis of Spontaneous Postmarket Case Reports Submitted to the FDA Regarding Thromboembolic Adverse Events and JAK Inhibitors. Drug Saf, 41(4), 357-361. doi:10.1007/s40264-017-0622-2
  24. Wallenstein, G. V., Kanik, K. S., Wilkinson, B., Cohen, S., Cutolo, M., Fleishmann, R., . . . Zwillich, S. H. (2016). Effects of the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib on patient-reported outcomes in patients with active rheumatoid arthritis: results of two Phase 2 randomised controlled trials. Clin Exp Rheumatol, 34(3), 430- 442.
  25. Winthrop, K. L., Silverfield, J., Racewicz, A., Neal, J., Lee, E. B., Hrycaj, P., . . . Bingham, C. O. (2016). The effect of tofacitinib on pneumococcal and influenza vaccine responses in rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(4), 687-695. doi:10.1136/annrheumdis-2014-207191
  26. Yamanaka, H., Tanaka, Y., Takeuchi, T., Sugiyama, N., Yuasa, H., Toyoizumi, S., . . . Zwillich, S. (2016). Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, as monotherapy or with background methotrexate, in Japanese patients with rheumatoid arthritis: an open-label, long-term extension study. Arthritis research & therapy, 18, 34. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/311/CN- 01200311/frame.html doi:10.1186/s13075-016-0932-2

Evidence tabellen

Study reference

Study type

Setting

Patient characteristics

Follow up

Intervention

Control

Outcomes

Results

(Conaghan et al., 2016)

Phase 2 RCT

Multicentre, Central and Latin America, Europe and the USA

MTX-naïve adult patients with early active RA and synovitis in an index wrist or hand

 

N=109, 83% female, mean age 48,8 years, mean disease

duration 0,73 years

12 months

I1:tofacitinib 10 mg 2d1 with MTX

 

I2:tofacitinib 10 mg 2d1 with placebo

MTX

with placebo

Van der Heijde mTSS

 

ACR20/50/ 70

I1: 0,85 I2: -0,15* C: 1,36

 

 

I1:83/66*/29% I2:67/50/33% C:57/35/24%

(Dougados et al., 2017)

Phase 3 RCT

Multicentre, 22 countries

bDMARD-naïve patients with inadequate response or intolerance to ≥1 csDMARD

 

N=684, 82% female, mean age 52 years, mean disease duration 8 years

12 and

24 weeks

I1: baricitinib 4 mg

 

I2: baricitinib 2 mg

 

Intervention as well as placebo treatment were added to any stable background

therapies

Placebo

ACR20 at 12

weeks

 

LS mean change mTSS at 24 weeks

I1:62%* I2:59%* C:39%

 

I1: 0.15* I2: 0.33* C: 0.70

(Fleischma nn et al., 2017)

Phase 3b/4 RCT

Multicentre, 25 countries

Patients with active RA despite treatment with MTX 15-25 mg per week

 

N=1152, 83% female, mean age 50 years, mean disease duration 6 years

6 months

I1: tofacitinib (5 mg twice daily) combined with MTX

 

I2:

adalimumab (40 mg every other week) combined

with MTX

Tofacitinib monotherapy (5 mg twice daily)

ACR50

 

 

 

DAS28<2,6

I1: 46%

I2: 44%

C: 38%

 

I1: 12%

I2: 12%

C: 10%

(Genovese, Kremer, et al., 2016; J. Smolen et al., 2017)

Phase 3

Multicentre, 24 countries

Patients with inadequate response/ intolerance to TNFi

 

N=527, 82% female, mean age 56 years, mean disease duration 14 years

12 weeks

I1: baricitinib 4 mg

 

I2: baricitinib 2 mg

 

Intervention as well as control treatment were added to therapies patients were already

receiving

Placebo

ACR20

 

 

 

HAQ-DI

 

 

 

Pain (VAS)

I1:55%* I2:48%*

C:27%

 

I1:-0,41*

I2: -0,37*

C:-0,17

 

I1:-22,3*

I2:-17,1*

C:-8,8

(V. Strand et al., 2017)

Phase 3

Multicentre

Patients with active RA and inadequate response to ≥

csDMARD or bDMARD

 

N=792, 77,4-83,8%

female, mean age 52 years, mean disease duration 8,1-9,9 years

12 weeks

I1: tofacitinib 10 mg 2d1

 

I2: tofacitinib 5 mg 2d1

 

Both were given in combination with csDMARDs

Placebo

Pain

 

 

 

HAQ-DI

 

 

 

Fatigue (FACIT-F)

I1:-26,8*

I2:-24,2*

C:-11,4

 

I1:-0,56*

I2:-0,46*

C:-0,21

 

I1:6,9*

I2:5,8*

C:2,1

(Tanaka et al., 2016)

Phase 2B

Multicentre, Japan

Patients with moderate to severe active adult-onset RA despite stable treatment with MTX.

 

N=145, 81,4% female, mean age 54 years, mean disease duration 6 years

12 weeks

I1: baricitinib 1mg QD + MTX

 

I2: baricitinib 2mg QD + MTX

 

I3: baricitinib 4mg QD + MTX

 

I4: baricitinib 8mg QD + MTX

Placebo + MTX

ACR20

 

 

 

 

ACR50

 

 

 

 

 

ACR70

I1:70%*

I2:83%*

I3:70%*

I4:86%*

 

I1:35%*

I2:48%*

I3:58%*

I4:56%*

C: 8%

 

I1:13%*

I2:32%

I3:34%*

I4:20%*

C:0%

(Keystone et al., 2017; P. C. Taylor et al., 2017)

Phase 3

Multicentre, 26 countries

Patients with active RA, inadequate response to MTX

 

N=1307, 77,1% female, mean age 53 years, mean disease duration 10 years

52 weeks At 12 weeks, both intervention groups were compared with placebo. After 52 weeks, I1 was compared to I2.

I1: baricitinib 4mg OD

 

I2: adalimumab 40mg Q2W

Placebo until 24 weeks, then switched to baricitinib

ACR20 12 wks

 

 

ACR20 at 52 wks

 

HAQ-DI 12 wks

 

 

HAQ-DI at 52 weeks

 

Pain at 52 weeks

 

Patient’s assessment of disease activity at 52 weeks

I1: 70%*

I2: 61%*

C: 40%

 

I1: 70%*

I2: 60%

 

I1: -0,68*

I2: -0,55*

C: -0,33

 

I1: -0,77*

I2: -0,66

 

I1: -36,1*

I2: -30,3

 

I1: -36,3*

I2: -30,3

* p-value <0,05. OD: once daily, Q2W: every other week

 

Risk of bias tabel

Study reference

Random sequence generation

Allocation concealment

Blinding of participants and personnel

Blinding of outcome assessment

Incomplete outcome data

Other bias

Selective reporting

(Conaghan et al., 2016)

L

?

L

L

L

L

L

(Dougados et al., 2017)

L

?

L

L

L

Study designed by industry

L

(Fleischmann et al., 2017)

L

?

L

L

L

L

L

(Genovese, Kremer, et al., 2016; J.

Smolen et al., 2017)

L

?

L

L

L

Study designed by industry

L

(V. Strand et al., 2017)

L

?

L

L

L

Study designed by industry

L

(Tanaka et al., 2016)

L

L

L

L

L

L

L

(Keystone et al., 2017; P. C.

Taylor et al., 2017)

L

?

L

L

L

Study designed by industry

L

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

Burgos-Vargas 2017(Burgos- Vargas et al., 2017)

Review naar effectiviteit van Tofacitinib. De 4 geïncludeerde studies zijn al afzonderlijk geïncludeerd.

Charles-Schoeman 2016 (Charles-Schoeman et al., 2016)

Review van eerder afzonderlijk geïncludeerde studies

Charles-Schoeman 2017 (Charles-Schoeman et al., 2017)

Post-hoc analyse

Cohen 2016 (Cohen et al., 2016)

Post-hoc analyse

Fleischmann 2016 (Fleischmann et al., 2016)

Review van eerder afzonderlijk geïncludeerde studies

Genovese 2016 (Genovese, Vollenhoven, et al., 2016)

Extensie studie

Gottenberg 2016 (Gottenberg

et al., 2016)

Gaat niet over targeted synthetic DMARDs

(V Strand et al., 2016)

Studie al eerder geïncludeerd voor de Europese richtlijn

Wallenstein 2016 (Wallenstein

et al., 2016)

Studie al eerder geïncludeerd voor de Europese richtlijn

Winthrop 2016 (Winthrop et al., 2016)

Effectiviteit ten aanzien van pneumococcal titres. responses

Yamanaka 2016 (Yamanaka et al., 2016)

Extensie studie

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-10-2019

Laatst geautoriseerd : 30-10-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening.

Daaruit bleek dat voor enkele modules eerder beoordeeld moet worden of ze nog actueel zijn. Een termijn van 2 jaar is aangehouden voor de modules over optimale behandelstrategie, bDMARDs, bsDMARDs en tsDMARDs. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn bestaande uit meerdere modules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module1

Regiehouder(s)2

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3

Frequentie van beoordeling op actualiteit4

Wie houdt er toezicht op actualiteit5

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6

Optimale behandel- strategie

NVR

2019

2024

Eens in 2 jaar

NVR

 

csDMARDs

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

Glucocorticoïden

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

bDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

bsDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

tsDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

Organisatie van zorg

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

1 Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van uniform en optimaal beleid ten aanzien van de medicamenteuze behandeling van volwassen patiënten met RA.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de medicamenteuze behandeling van patiënten met RA. Dit zijn onder meer reumatologen en reumatologen-in-opleiding, huisartsen, apothekers, reumaverpleegkundigen en verpleegkundig specialisten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met RA (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Prof. dr. P.L.C.M. (Piet) van Riel, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen, Bernhoven Ziekenhuis Uden, NVR (voorzitter)
  • Drs. E.W.F. (Etienne) Blaas, verpleegkundig specialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, V&VN Reumatologie
  • Dr. R.J. (Radjesh) Bisoendial, reumatoloog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVR
  • Dr. M. (Monique) Hoekstra, reumatoloog, Isala, Zwolle, NVR
  • Dr. T.L.Th.A. (Tim) Jansen, reumatoloog, Viecuri Medisch Centrum, Venlo, NVR
  • Drs. I. (Iris) Koopmans, beleidsmedewerker patiëntenbelangen, ReumaNederland, Amsterdam
  • Prof. dr. W.F. (Willem) Lems, Reumatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam, NVR
  • Dr. P.G. (Petra) van Peet, docent onderzoeker LUMC afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde, huisarts Praktijk Schinkelshoek/ van Peet, Voorhout, NHG
  • Dr. H.G. (Hennie) Raterman, Reumatoloog, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVR
  • Drs. M.J.H. (Marieke) Scholte-Voshaar, patiënte
  • Dr. G.F. (Gijs) Snijders, reumatoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVR
  • Drs. J.P.A. (Judith) Vetten, poliklinisch apotheker, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVZA
  • Dr. K. (Karen) Visser, reumatoloog, HagaZiekenhuis, Den Haag, NVR

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. M. (Myrthe) van Vilsteren, gezondheidswetenschapper/ epidemioloog, NVR bureau

 

Met dank aan:

  • P. (Pieter) Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. I. (Irina) Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E.P. (Ilse) Jansma, literatuurspecialist, VU Medisch Centrum, Amsterdam
  • Prof. dr. A.E.R.C.H. (Annelies) Boonen, reumatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVR

Belangenverklaringen

De KNMG-code (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter beoordeling van de Geneeskunde) ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

P. van Riel

Reumatoloog Bernhoven 0.6 fte, hoogleraar reumatologie, IQ Healthcare, Radboud UMC Nijmegen, 0.4 fte

1.Lid raad van toezicht patientenregisters.nl (onbetaald), 2. President van het DREAM register (onbetaald), 3. Medisch adviseur Nationale Vereniging Reumazorg Nederland (onbetaald), 4. Lid DSMB Gilead (betaald), 5. Lid DSMB Celltrion (betaald), 6. Lid DSMB Astellas (betaald)

Lid adviesraad van Abbvie, Pfizer, BMS, Roche, MSD, Lilly, R-Pharm. Extern gefinancierd onderzoek door Pfizer, Abbvie, Lilly, UCB

Geen actie

E. Blaas

Verpleegkundig specialist in UMC Utrecht, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie

Geen

Geen

Geen actie

R. Bisoendial

Reumatoloog in het Maasstadziekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

M. Hoekstra

Reumatoloog

Geen

Vakgroep neemt deel aan ASCORE studie (abatacept bij RA)

Geen actie

T. Jansen

Reumatoloog/ medisch leider reumatologie Viecuri MC te Venlo

Voorzitter DREAM platform (onbetaald), co-editor Clinical Rheumatology (betaald), ad hoc adviseur bij Farma bedrijven Abbvie/Eli Lilly/ Janssen/Celgene/Grunenthal (slechts op verzoek; met en zonder fee/ onkosten- vergoeding). Voorzitter AdviesRaad Olatec (onbetaald); Lid Adviescie Nichi-Iko (infliximab similar)

Geen, behoudend incidenteel lid adviescommissie (biosimilars etc) ad hoc. Lid adviescommissie reumapatientenvereniging (onbetaald), lid medische adviesraad sarcoidose patientbelangen vereniging (onbetaald)

Geen actie

I. Koopmans

Beleidsmedewerker Patientenbelangen ReumaNederland, Lid van de Rekenkamer Lelystad, gemeente Lelystad

Geen

Geen

Geen actie

W. Lems

Reumatoloog in VUmc (0.8 fte) en in Reade (0.2 fte). Taken patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek naar osteoporose, osteoartrose en reumatoïde artritis

Geen

Lid adviesraad osteoporosevereniging, sponsoring voor onderzoek verkregen van Zonmw, Reumafonds en farma (Pfizer, Abbvie, Roche, MSD, Eli Lilly. Lid adviesraad Amgen, Eli Lilly, UCB, MSD, Abbvie, Pfizer, Roche

Geen actie

P. van Peet

LUMC afdeling PHEG docent, onderzoeker, staflid, 50%, Huisartspraktijk Schinkelshoek/ van Peet te Voorhout 40%

Geen

Geen

Geen actie

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

H. Raterman

Reumatoloog

Geen

Promotietraject rituximab behandeling bij reumatoide artritis

Geen actie

M. Scholte- Voshaar

Patiënte

PhD reumatologie UT Enschede

PhD deels betaald door Roche en Pfizer, Barriers and facilitators in IA patients towards DMARD use

Geen actie

G. Snijders

Reumatoloog

Geen

Geen

Geen actie

J. Vetten

Poliklinisch apotheker

Geen

Geen

Geen actie

K. Visser

Reumatoloog, lid commissie kwaliteit

Geen betaalde nevenwerkzaamheden, NVR kwaliteitscommissie, in 2017 2x presentatie ‘aan boord’ sessie gesponsord door Pfizer tegen kleine vergoeding

Promotieonderzoek 2006- 2010 LUMC Improved studie investigator initiated maar grant van Abbott/ Abbvie voor de studie

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiënt actief te betrekken bij de werkgroep en alle werkgroep bijeenkomsten. Daarnaast zat een beleidsmedewerker patiëntenbelangen namens ReumaNederland in de werkgroep. Meerdere patiënten vanuit ReumaNederland hebben meegedacht en commentaar geleverd, wat door de beleidsmedewerker is ingebracht bij de werkgroepvergaderingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan ReumaNederland en ReumaZorg Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (modules) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Deze richtlijn is opgesteld op basis van de meeste recente EULAR recommendations (2016). Hiervoor is het adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk, van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten gevolgd.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de meest recente EULAR recommendations (2016) op noodzaak tot revisie en volledigheid. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit patiëntenperspectief, door eerdergenoemde patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept- uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. De zoekstrategie van de eerder genoemde EULAR recommendations werd geactualiseerd vanaf februari 2016.

 

De werkgroep heeft gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten en overwegingen een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten beschreven onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, beschreven, beoordeeld en gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken, omdat de NVR een lopende kwaliteitsregistratie heeft over RA (DQRA).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast wordt de conceptrichtlijn ter commentaar voorgelegd aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Zorgautoriteit, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Lareb, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Referenties

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.