Targeted synthetic DMARDs bij reumatoïde artritis
Uitgangsvraag
Wat is de plaats van targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis?
Aanbeveling
Indien het behandeldoel niet is bereikt met een csDMARD strategie, wordt behandeling met een tsDMARD aanbevolen. De keuze van het middel wordt bepaald door patiëntfactoren, bestaande ervaring en kosten.
Na falen op een bDMARD wordt switchen naar een ander bDMARD (inclusief een tweede TNF-alfa-blokker) of tsDMARD aanbevolen.
Voor de plaats van deze middelen in de behandeling verwijzen wij u naar het Flowdiagram reumatoïde artritis.
Overwegingen
Op basis van de literatuur blijkt dat beide tsDMARDs een bewezen effect hebben op de ziekteactiviteit en PROMs bij volwassen patiënten met reumatoïde artritis. Lange termijn studies laten een blijvend effect zien.
In de EULAR richtlijn voor de behandeling van RA worden de tsDMARDs naast de bDMARDs geplaatst. Er zijn 2 “head to head” vergelijkingen met adalimumab, waaruit blijkt dat de effectiviteit van baricitinib vergelijkbaar of mogelijk iets beter is na 3 maanden, en de effectiviteit van tofacitinib vergelijkbaar na 6 maanden.
Op dit moment is er op basis van de literatuur geen uitspraak te doen over de exacte plaats van de tsDMARDs in de behandelstrategie van reumatoïde artritis.
De tsDMARDs worden qua prijs ingeschaald bij de bDMARD, en behoren daarmee tot de dure geneesmiddelen waarvoor lokaal per ziekenhuis een budget is.
Wat betreft bijwerkingen: de meeste voorkomende bijwerkingen zijn infecties, met name luchtweginfecties. Een significant verhoogd risico op herpes infecties werd gevonden, RR 3.1 (Chatzidionysiou et al., 2017).
De meest voorkomende laboratoriumafwijkingen zijn een milde daling van neutrofielen en lymfocytenaantal bij tofacitinib en daling hemoglobine (Hb) bij baricitinib.
Het is niet uitgesloten dat baricitinib en toafcitinib baricitinib geassocieerd zijn met een verhoogde kans op veneuze tromboembolie (VTE)(i.e. diep veneuze trombose en longembolie). Derhalve wordt geadviseerd om baricitinib (en mogelijk ook tofacitinib) voorzichtig te gebruiken bij patiënten met risicofactoren VTE zoals een hogere leeftijd, obesitas, een voorgeschiedenis met VTE of bij patiënten die chirurgie ondergaan en worden geïmmobiliseerd (Verden, Dimbil, Kyle, Overstreet, & Hoffman, 2018).
Verder zijn er verhogingen van bloedlipiden bij met baricitinib- alsook tofacitinib- behandelde patiënten gemeld. Een eventueel effect van deze verhoogde lipideparameters op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit is niet vastgesteld.
In de praktijk wordt momenteel ervaring opgedaan met deze nieuwe groep middelen. Aan de hand hiervan, op basis van gegevens over veiligheid uit lange termijn observationele studies zal de plaats van de tsDMARDs verder worden bepaald. Voor bijwerkingen zoals deze worden beschreven in de officiële productinformatie (Summary of Product Characteristics, SmPC) van geneesmiddelen, kunt u desgewenst de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB) raadplegen via https://www.cbg-meb.nl/.
Daarbij kunnen andere specifieke overwegingen een rol spelen om dit middel een plaats te geven, zoals het voordeel van orale toediening. Hierbij verwijzen wij ook naar het NVR standpunt: Indicatie en behandeling met tsDMARDs (Huizinga & Nurmohamed, 2018).
Plaats in de behandeling:
20 De tsDMARDs kunnen worden ingezet na falen van een bDMARD of na een 2e csDMARD. Gezien de uitgebreide ervaring met TNF-alfa-blokkers worden die over het algemeen als eerste ingezet na falen csDMARD, daarna een ander bDMARD of een tsDMARD.
|
Specifieke Nederlandse situatie |
Nvt |
|
Patiëntvoorkeur |
De orale toedieningswijze van de tsDMARDs kan een belangrijk voordeel betekenen voor de langere termijn ten aanzien van therapie-adherentie en uiteindelijk behaalde effect |
|
Voorkeur vanuit eerstelijn |
Nvt |
|
Veiligheidsaspecten |
Er worden iets vaker herpes of andere virale /schimmelinfecties gezien bij gebruik van baricitinib/tofacitinib; de betekenis hiervan voor de alledaagse praktijk bij verouderende populaties zal nog moeten blijken
Effecten op cardiovasculaire uitkomsten zijn nog onderwerp van studie
Bij patiënten met een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie moet behandeling met baricitinib of tofacitinib goed worden afgewogen
Voor bijwerkingen zoals deze worden beschreven in de officiële productinformatie (Summary of Product Characteristics, SmPC) van geneesmiddelen, kunt u desgewenst de website van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG-MEB) raadplegen via https://www.cbg-meb.nl/. |
|
Overige aspecten waaronder financiële |
De huidige prijs van de tsDMARDs is dermate hoog dat dit een hoge positionering momenteel nog voorkomt. Bij significante verandering in prijs is wellicht een eerste keuspositie in specifieke subgroepen voorstelbaar. De effectiviteit van baricitinib en tofacitinib na falen op IL6-remmers /een eerdere tsDMARD is onbekend |
Onderbouwing
Achtergrond
Janus kinase (JAK)-remmers zijn targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drug (tsDMARDS), en remmen de enzymen die de signaaltransductie verzorgen nadat cytokines aan cytokine receptoren binden. Er zijn 4 JAKs; JAK1, JAK2, JAK3 en TYk2. Recent (voorjaar 2017) zijn binnen Nederland twee tsDMARDs beschikbaar gekomen, tofacitinib en baricitinib. Tofacitinib remt met name JAK1 en JAK3, baricitinib met name JAK1 en JAK2. Deze middelen worden oraal gegeven en door het remmen van de cytokine-cytokine receptor geïnduceerde signaal transductie worden de effecten van verhoogde pro-inflammatoire cytokine productie geremd. Dit betekent dat naast het wegvangen van cytokinen door antilichamen of fusie-eiwitten er nu ook orale middelen zijn die de effecten van te hoge cytokine productie in reumatoïde artritis (RA) kunnen remmen.
Conclusies
|
Hoog GRADE |
Tofacitinib in combinatie met MTX is effectief op ziekteactiviteit, bij patiënten met onvoldoende response op MTX of andere csDMARDs, op korte termijn
Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017) |
|
Matig GRADE |
Tofacitinib als monotherapie is effectief voor patiënten met onvoldoende response op MTX of andere csDMARDs
Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017) |
|
Laag GRADE |
Gebrek in aantal studies maakt dat er vergelijkbare effectiviteit moet worden geclaimd van mono- of combinatietherapie met tofacitinib bij patiënten die niet eerder met MTX behandeld zijn
Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017; Conaghan et al., 2016) |
|
Matig GRADE |
Tofacitinib combinatietherapie is niet inferieur aan combinatietherapie met adalimumab, bij patiënten met onvoldoende response op MTX
Bronnen: (Fleischmann et al., 2017) |
|
Hoog GRADE |
Baricitinib combinatietherapie is effectief op ziekteactiviteit voor patiënten met onvoldoende response op MTX of andere csDMARDs, op korte termijn
Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017; Dougados et al., 2017; Genovese, Kremer, et al., 2016; Tanaka et al., 2016) |
|
Matig GRADE |
Baricitinib combinatietherapie is effectiever als combinatietherapie met adalimumab, bij patiënten met onvoldoende response op MTX
Bronnen: (Keystone et al., 2017; P. Taylor et al., 2017) |
|
Laag GRADE |
Baricitinib monotherapie is effectief bij patienten die niet eerder csDMARDs gebruikten.
Bronnen: (Chatzidionysiou et al., 2017) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving tofacitinib
We updated the body of evidence described in the European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations published in 2016 (Chatzidionysiou et al., 2017; J. S. Smolen et al., 2017). The EULAR recommendations states that tofacitinib is effective and safe in the short term (level of evidence (LOE): 1A). In our update, we found 3 new studies on tofacitinib. Conaghan et al performed an RCT with Methotrexate (MTX)-naïve patients with early active RA (Conaghan et al., 2016). They compared two interventions (Tofacitinib 10mg 2d1, and tofacitinib 10mg 2d1 + MTX) to MTX with placebo. The second study on tofacitinib describes the evaluation of an RCT with PROMs in which tofacitinib 10mg 2d1, and tofacitinib 5mg 2d1 are compared to placebo (V. Strand et al., 2017). Finally, Fleischmann et al performed an RCT in which patients were randomized to either tofacitinib monotherapy (5 mg twice daily), tofacitinib (5 mg twice daily) plus MTX, or adalimumab (40 mg every other week) plus MTX (Fleischmann et al., 2017). The patient population consisted of patients with active RA despite MTX therapy. After 6 months of follow-up, all three groups were compared.
Resultaten tofacitinib Disease activity
Results from our update as well as the EULAR recommendations show positive effects of tofacitinib on disease activity. The effectiveness of tofacitinib has been studied among patients who are MTX, csDMARD or bDMARD inadequate responders (Chatzidionysiou et al., 2017). All four studies included in the EULAR recommendations show a significant difference after 3 or 6 months of follow up between the intervention and control condition, on the American College of Rheumatology (ACR)20 classification criteria. In three studies tofacitinib was prescribed in combination with MTX or csDMARDs, and one in monotherapy. Tofacitinib was given in 2 different doses, 10mg twice daily, or 5mg twice daily. Although 10mg twice daily is more effective compared to placebo, the difference between 5 and 10mg twice daily is marginal.
Tofacitinib for DMARD naïve or MTX naïve patients shows unstable results. In the ORAL start study, tofacitinib is effective on ACR70 classification criteria compared to MTX (Lee et al., 2014). In the study by Conaghan et al, tofacitinib in combination with MTX is effective on ACR50 criteria, but not on ACR20 and ACR70 criteria (Conaghan et al., 2016).
In the study of Fleischmann et al, it was shown that tofacitinib combination therapy with MTX was non-inferior to adalimumab combination therapy with MTX (Fleischmann et al., 2017). Tofacitinib monotherapy was not shown to be non-inferior to either combination (ACR50 after 6 months: 38% in the tofacitinib monotherapy group, 46% in the tofacitinib combination therapy group, and 44% in de adalimumab combination therapy group).
Bewijskracht van de literatuur
Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er bewijs van hoge kwaliteit is dat tofacitinib in combinatie met MTX effectief is bij patiënten met onvoldoende response op MTX/ csDMARDs, op de korte termijn.
Er is bewijs van matige kwaliteit dat tofacitinib monotherapie effectief is bij patiënten met onvoldoende response op MTX/csDMARDs. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten.
Er is bewijs van lage kwaliteit dat tofacitinib, in combinatie met MTX of als monotherapie, effectief is bij patiënten die niet eerder met MTX behandeld zijn. De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege inconsistentie van de resultaten en het geringe aantal patiënten.
Er is bewijs van matige kwaliteit dat tofacitinib combinatietherapie niet inferieur is bij patiënten met onvoldoende response op MTX, in vergelijking met adalimumab combinatietherapie. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten.
PROMs
Multiple studies included the outcome function, which was measured with the Health Assessment Questionnaire (HAQ) (Chatzidionysiou et al., 2017; V. Strand et al., 2017). All these studies showed the effectiveness of tofacitinib for patients who are MTX/ Tumor necrosis factor inhibitor (TNFi)/ csDMARD or bDMARD inadequate responders. Tofacitinib was given as combination therapy in all studies except one. Several studies were performed in which other PROMs were measured (Chatzidionysiou et al., 2017; V. Strand et al., 2017). It was shown that tofacitinib was effective on pain and fatigue for patients who respond inadequately to MTX/ TNFi/ bDMARD/ csDMARD. Tofacitinib was given as combination therapy in all studies except one.
Beschrijving baricitinib
On baricitinib, the EULAR recommendations state that baricitinib is effective and safe in the short term (LOE: 1A). We found 4 studies on baricitinib. Dougados et al performed an RCT in bDMARD naïve patients with inadequate response to ≥1 csDMARD, in which they compared 4mg baricitinib or 2mg baricitinib to placebo (Dougados et al., 2017). Baricitinib or placebo was added to any stable background therapy. Genovese et al performed an RCT with patients with an inadequate response or intolerance to TNFi. They compared either baricitinib 4mg or baricitinib 2mg to placebo. Baricitinib or placebo was added to any stable background therapy. In an RCT in Japanese centres, patients with moderate to severe active RA despite stable treatment with MTX were included. They randomized participants to one of four interventions (baricitinib 1mg + MTX, baricitinib 2mg + MTX, baricitinib 4mg + MTX, baricitinib 8mg + MTX), or to placebo + MTX (Tanaka et al., 2016). Finally, Keystone et al performed an RCT with patients with active RA and an inadequate response to MTX (P. Taylor et al., 2017). Participants were randomized to either baricitinib 4mg once daily, adalimumab 40mg every other week, or placebo until 24 weeks followed by baricitinib. After 12 weeks of follow up, the intervention groups were compared to the placebo group. After 52 weeks of follow up, both intervention groups were compared.
Disease activity
In the four studies on baricitinib identified in our update, baricitinib as combination therapy was compared to placebo with MTX, or in one study ADA with MTX (Dougados et al., 2017; Genovese, Kremer, et al., 2016; Tanaka et al., 2016; P. Taylor et al., 2017). Patients in these studies were either MTX, bDMARD or csDMARD inadequate reponders. All studies showed that baricitinib was more effective on ACR20 criteria than placebo after a follow up of 12 weeks. In one study, it was even shown that baricitinib was more effective on ACR20 criteria than adalimumab after 12 weeks of follow up (70% in baricitinib group vs 61% in adalimumab group vs 40% in placebo group). In the EULAR recommendations, one study was included in which baricitinib as monotherapy was given to DMARD naïve patients. ACR20 criteria after 24 weeks show a significant difference between intervention and control group (77% vs 62%)(Chatzidionysiou et al., 2017).
Bewijskracht van de literatuur
Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er bewijs van hoge kwaliteit is dat baricitinib combinatie therapie effectief is bij patiënten met onvoldoende response op MTX of andere csDMARDs, op de korte termijn.
Er is bewijs van matige kwaliteit dat baricitinib combinatie therapie effectiever is dan adalimumab bij patiënten met onvoldoende response op MTX. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten.
Er is bewijs van lage kwaliteit dat baricitinib monotherapie effectief is bij patiënten die niet eerder csDMARDs gebruikten. De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege het geringe aantal patiënten en extrapoleerbaarheid van de resultaten.
PROMs
Function (Health assessment questionnaire (HAQ)) was analysed in two studies (Keystone et al., 2017; J. Smolen et al., 2017). In a population with an inadequate response to TNF inhibitors, baricitinib combination therapy was effective on function (HAQ) after 12 weeks of follow up. In patients with an inadequate response to MTX, baricitinib combination therapy was effective on function (HAQ) after 12 weeks of follow up. Baricitinib combination therapy was also effective on function after 52 weeks, when compared to ADA.
Other PROMs were analysed in two studies (Keystone et al., 2017; J. Smolen et al., 2017). In a population with inadequate response to TNF inhibitors, baricitinib combination therapy was effective on pain (visual analogue scale (VAS) after 12 weeks of follow up. In another study, baricitinib was effective after 52 weeks of follow up, on pain and patient’s global assessment of disease activity, when compared to adalimumab.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):
Wat is de effectiviteit van tsDMARDs in vergelijking met andere DMARDs bij patiënten met RA?
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte ziekteactiviteit, functie en radiologische schade voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) zoals pijn en moeheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.
De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane CENTRAL Library (via Wiley) is op 18-12-2017 met relevante zoektermen gezocht naar relevante randomized controlled trials (RCTs). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De gecombineerde literatuurzoekactie leverde na ontdubbeling 8546 treffers op.
Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:
- Patiënten: Volwassen patiënten met een diagnose RA
- Interventie: Behandeling met een tsDMARD (tofacitinib, baricitinib), mono of in combinatie met csDMARDs
- Controle: In vergelijking met een andere DMARD (bDMARD), csDMARD)
- Uitkomsten: ziekteactiviteit, functie, radiologische schade, PRO’s
- Studie design: gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 19 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 8 artikelen op basis van 6 studies definitief geselecteerd. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias (RoB) tabellen.
Referenties
- Burgos-Vargas, R., Cardiel, M., Xibillé, D., Pacheco-Tena, C., Pascual-Ramos, V., Abud-Mendoza, C., . . . Santana, K. (2017). Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, in patients from Mexico with rheumatoid arthritis: Pooled efficacy and safety analyses from Phase 3 and LTE studies. Reumatologia Clinica. doi:10.1016/j.reuma.2017.04.006
- Charles-Schoeman, C., Burmester, G., Nash, P., Zerbini, C. A., Soma, K., Kwok, K., . . . Fleischmann, R. (2016). Efficacy and safety of tofacitinib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 75(7), 1293-1301. doi:10.1136/annrheumdis- 2014-207178
- Charles-Schoeman, C., van der Heijde, D., Burmester, G. R., Nash, P., Zerbini, C. A. F., Connell, C. A., . . .Fleischmann, R. (2017). Effect of Glucocorticoids on the Clinical and Radiographic Efficacy of Tofacitinib in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Posthoc Analysis of Data from 6 Phase III Studies. J Rheumatol. doi:10.3899/jrheum.170486
- Chatzidionysiou, K., Emamikia, S., Nam, J., Ramiro, S., Smolen, J., Van Der Heijde, D., . . . Landewé, R. (2017). Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: A systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 1102-1107. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210711
- Cohen, S. B., Koenig, A., Wang, L., Kwok, K., Mebus, C. A., Riese, R. J., & Fleischmann, R. M. (2016). Efficacy and safety of tofacitinib in US and non-US rheumatoid arthritis patients: Pooled analyses of phase II and III. Clinical and Experimental Rheumatology, 34(1), 32-36.
- Conaghan, P. G., Østergaard, M., Bowes, M. A., Wu, C., Fuerst, T., Van Der Heijde, D., . . . Wilkinson, B. (2016). Comparing the effects of tofacitinib, methotrexate and the combination, on bone marrow oedema, synovitis and bone erosion in methotrexate-naive, early active rheumatoid arthritis: Results of an exploratory randomised MRI study incorporating semiquantitative and quantitative techniques. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(6), 1024-1033. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208267
- Dougados, M., Heijde, D., Chen, Y., Greenwald, M., Drescher, E., Liu, J., . . . Emery, P. (2017). Baricitinib in patients with inadequate response or intolerance to conventional synthetic DMARDs: results from the RA-BUILD study. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(1), 88-95. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/940/CN-01374940/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-210094
- Fleischmann, R., Alam, J., Arora, V., Bradley, J. D., Schlichting, D. E., & Muram, D. (2016). Safety and efficacy of baricitinib in elderly patients with moderate to severe rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatology, 68, 1970-1971. doi:10.1002/art.39977
- Fleischmann, R., Mysler, E., Hall, S., Kivitz, A.J., Moots, R.J., Luo, Z., . . . Smolen, J.S. (2017). Efficacy and safety of tofacitinib monotherapy, tofacitinib with methotrexate, and adalimumab with methotrexate in patients with rheumatoid arhtritis (ORAL Strategy): a phase 3b/4, double-blind, head-to-head, randomised controlled trial. The Lancet, 390(10093), 457-468.
- Genovese, M., Kremer, J., Zamani, O., Ludivico, C., Krogulec, M., Xie, L., . . . Smolen, J. (2016). Baricitinib in Patients with Refractory Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine, 374(13), 1243-1252. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/614/CN- 01139614/frame.html doi:10.1056/NEJMoa1507247
- Genovese, M., Vollenhoven, R., Wilkinson, B., Wang, L., Zwillich, S., Gruben, D., . . . Jones, T. (2016). Switching from adalimumab to tofacitinib in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis research & therapy, 18, 145. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/011/CN- 01425011/frame.html doi:10.1186/s13075-016-1049-3
- Gottenberg, J. E., Brocq, O., Perdriger, A., Lassoued, S., Berthelot, J. M., Wendling, D., . . . Ravaud, P. (2016). Non- TNF-Targeted Biologic vs a Second Anti-TNF Drug to Treat Rheumatoid Arthritis in Patients With Insufficient Response to a First Anti-TNF Drug: A Randomized Clinical Trial. Jama, 316(11), 1172-1180. doi:10.1001/jama.2016.13512
- Huizinga, T., & Nurmohamed, M. (2018). Indicatie en behandeling van reumatoide artritis met JAK-remmers. NVR standpunt.
- Keystone, E., Taylor, P., Tanaka, Y., Gaich, C., DeLozier, A., Dudek, A., . . . Weinblatt, M. (2017). Patient-reported outcomes from a phase 3 study of baricitinib versus placebo or adalimumab in rheumatoid arthritis: secondary analyses from the RA-BEAM study. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(11), 1853-1861. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/349/CN- 01420349/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2017-211259
- Lee, E. B., Fleischmann, R., Hall, S., Wilkinson, B., Bradley, J. D., Gruben, D., . . . Investigators, O. S. (2014). Tofacitinib versus methotrexate in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, 370(25), 2377-2386. doi:10.1056/NEJMoa1310476
- Smolen, J., Kremer, J., Gaich, C., DeLozier, A., Schlichting, D., Xie, L., . . . Combe, B. (2017). Patient-reported outcomes from a randomised phase III study of baricitinib in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to biological agents (RA-BEACON). Annals of the Rheumatic Diseases, 76(4), 694-700. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/291/CN- 01379291/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-209821
- Smolen, J. S., Landewé, R., Bijlsma, J., Burmester, G., Chatzidionysiou, K., Dougados, M., . . . Van Der Heijde, D. (2017). EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 960-977. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210715
- Strand, V., Kremer, J. M., Gruben, D., Krishnaswami, S., Zwillich, S. H., & Wallenstein, G. V. (2017). Tofacitinib in Combination With Conventional Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis: Patient-Reported Outcomes From a Phase III Randomized Controlled Trial. Arthritis Care and Research, 69(4), 592-598. doi:10.1002/acr.23004
- Strand, V., Vollenhoven, R., Lee, E., Fleischmann, R., Zwillich, S., Gruben, D., . . . Wallenstein, G. (2016). Tofacitinib or adalimumab versus placebo: patient-reported outcomes from a phase 3 study of active rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford, England), 55(6), 1031-1041. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/304/CN-01166304/frame.html doi:10.1093/rheumatology/kev442
- Tanaka, Y., Emoto, K., Cai, Z., Aoki, T., Schlichting, D., Rooney, T., & Macias, W. (2016). Efficacy and safety of baricitinib in Japanese patients with active rheumatoid arthritis receiving background methotrexate therapy: a 12-week, double-blind, randomized placebo-controlled study. Journal of Rheumatology, 43(3), 504-511. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/997/CN- 01136997/frame.html doi:10.3899/jrheum.150613
- Taylor, P., Keystone, E., Heijde, D., Weinblatt, M., Carmen, M. L., Reyes, G. J., . . . Tanaka, Y. (2017). Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. New England Journal of Medicine, 376(7), 652- 662. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/769/CN- 01306769/frame.html doi:10.1056/NEJMoa1608345
- Taylor, P. C., Krogulec, M., Dudek, A., Dudler, J., Drescher, E., Cseuz, R., . . . Torre, I. D. L. (2017). Baricitinib versus placebo or adalimumab in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: Results of a 52-week study. International Journal of Rheumatic Diseases, 20, 37. doi:10.1111/1756- 185X.13178
- Verden, A., Dimbil, M., Kyle, R., Overstreet, B., & Hoffman, K. B. (2018). Analysis of Spontaneous Postmarket Case Reports Submitted to the FDA Regarding Thromboembolic Adverse Events and JAK Inhibitors. Drug Saf, 41(4), 357-361. doi:10.1007/s40264-017-0622-2
- Wallenstein, G. V., Kanik, K. S., Wilkinson, B., Cohen, S., Cutolo, M., Fleishmann, R., . . . Zwillich, S. H. (2016). Effects of the oral Janus kinase inhibitor tofacitinib on patient-reported outcomes in patients with active rheumatoid arthritis: results of two Phase 2 randomised controlled trials. Clin Exp Rheumatol, 34(3), 430- 442.
- Winthrop, K. L., Silverfield, J., Racewicz, A., Neal, J., Lee, E. B., Hrycaj, P., . . . Bingham, C. O. (2016). The effect of tofacitinib on pneumococcal and influenza vaccine responses in rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(4), 687-695. doi:10.1136/annrheumdis-2014-207191
- Yamanaka, H., Tanaka, Y., Takeuchi, T., Sugiyama, N., Yuasa, H., Toyoizumi, S., . . . Zwillich, S. (2016). Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, as monotherapy or with background methotrexate, in Japanese patients with rheumatoid arthritis: an open-label, long-term extension study. Arthritis research & therapy, 18, 34. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/311/CN- 01200311/frame.html doi:10.1186/s13075-016-0932-2
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study type |
Setting |
Patient characteristics |
Follow up |
Intervention |
Control |
Outcomes |
Results |
|
(Conaghan et al., 2016) |
Phase 2 RCT |
Multicentre, Central and Latin America, Europe and the USA |
MTX-naïve adult patients with early active RA and synovitis in an index wrist or hand
N=109, 83% female, mean age 48,8 years, mean disease duration 0,73 years |
12 months |
I1:tofacitinib 10 mg 2d1 with MTX
I2:tofacitinib 10 mg 2d1 with placebo |
MTX with placebo |
Van der Heijde mTSS
ACR20/50/ 70 |
I1: 0,85 I2: -0,15* C: 1,36
I1:83/66*/29% I2:67/50/33% C:57/35/24% |
|
(Dougados et al., 2017) |
Phase 3 RCT |
Multicentre, 22 countries |
bDMARD-naïve patients with inadequate response or intolerance to ≥1 csDMARD
N=684, 82% female, mean age 52 years, mean disease duration 8 years |
12 and 24 weeks |
I1: baricitinib 4 mg
I2: baricitinib 2 mg
Intervention as well as placebo treatment were added to any stable background therapies |
Placebo |
ACR20 at 12 weeks
LS mean change mTSS at 24 weeks |
I1:62%* I2:59%* C:39%
I1: 0.15* I2: 0.33* C: 0.70 |
|
(Fleischma nn et al., 2017) |
Phase 3b/4 RCT |
Multicentre, 25 countries |
Patients with active RA despite treatment with MTX 15-25 mg per week
N=1152, 83% female, mean age 50 years, mean disease duration 6 years |
6 months |
I1: tofacitinib (5 mg twice daily) combined with MTX
I2: adalimumab (40 mg every other week) combined with MTX |
Tofacitinib monotherapy (5 mg twice daily) |
ACR50
DAS28<2,6 |
I1: 46% I2: 44% C: 38%
I1: 12% I2: 12% C: 10% |
|
(Genovese, Kremer, et al., 2016; J. Smolen et al., 2017) |
Phase 3 |
Multicentre, 24 countries |
Patients with inadequate response/ intolerance to TNFi
N=527, 82% female, mean age 56 years, mean disease duration 14 years |
12 weeks |
I1: baricitinib 4 mg
I2: baricitinib 2 mg
Intervention as well as control treatment were added to therapies patients were already receiving |
Placebo |
ACR20
HAQ-DI
Pain (VAS) |
I1:55%* I2:48%* C:27%
I1:-0,41* I2: -0,37* C:-0,17
I1:-22,3* I2:-17,1* C:-8,8 |
|
(V. Strand et al., 2017) |
Phase 3 |
Multicentre |
Patients with active RA and inadequate response to ≥ csDMARD or bDMARD
N=792, 77,4-83,8% female, mean age 52 years, mean disease duration 8,1-9,9 years |
12 weeks |
I1: tofacitinib 10 mg 2d1
I2: tofacitinib 5 mg 2d1
Both were given in combination with csDMARDs |
Placebo |
Pain
HAQ-DI
Fatigue (FACIT-F) |
I1:-26,8* I2:-24,2* C:-11,4
I1:-0,56* I2:-0,46* C:-0,21
I1:6,9* I2:5,8* C:2,1 |
|
(Tanaka et al., 2016) |
Phase 2B |
Multicentre, Japan |
Patients with moderate to severe active adult-onset RA despite stable treatment with MTX.
N=145, 81,4% female, mean age 54 years, mean disease duration 6 years |
12 weeks |
I1: baricitinib 1mg QD + MTX
I2: baricitinib 2mg QD + MTX
I3: baricitinib 4mg QD + MTX
I4: baricitinib 8mg QD + MTX |
Placebo + MTX |
ACR20
ACR50
ACR70 |
I1:70%* I2:83%* I3:70%* I4:86%*
I1:35%* I2:48%* I3:58%* I4:56%* C: 8%
I1:13%* I2:32% I3:34%* I4:20%* C:0% |
|
(Keystone et al., 2017; P. C. Taylor et al., 2017) |
Phase 3 |
Multicentre, 26 countries |
Patients with active RA, inadequate response to MTX
N=1307, 77,1% female, mean age 53 years, mean disease duration 10 years |
52 weeks At 12 weeks, both intervention groups were compared with placebo. After 52 weeks, I1 was compared to I2. |
I1: baricitinib 4mg OD
I2: adalimumab 40mg Q2W |
Placebo until 24 weeks, then switched to baricitinib |
ACR20 12 wks
ACR20 at 52 wks
HAQ-DI 12 wks
HAQ-DI at 52 weeks
Pain at 52 weeks
Patient’s assessment of disease activity at 52 weeks |
I1: 70%* I2: 61%* C: 40%
I1: 70%* I2: 60%
I1: -0,68* I2: -0,55* C: -0,33
I1: -0,77* I2: -0,66
I1: -36,1* I2: -30,3
I1: -36,3* I2: -30,3 |
* p-value <0,05. OD: once daily, Q2W: every other week
Risk of bias tabel
|
Study reference |
Random sequence generation |
Allocation concealment |
Blinding of participants and personnel |
Blinding of outcome assessment |
Incomplete outcome data |
Other bias |
Selective reporting |
|
(Conaghan et al., 2016) |
L |
? |
L |
L |
L |
L |
L |
|
(Dougados et al., 2017) |
L |
? |
L |
L |
L |
Study designed by industry |
L |
|
(Fleischmann et al., 2017) |
L |
? |
L |
L |
L |
L |
L |
|
(Genovese, Kremer, et al., 2016; J. Smolen et al., 2017) |
L |
? |
L |
L |
L |
Study designed by industry |
L |
|
(V. Strand et al., 2017) |
L |
? |
L |
L |
L |
Study designed by industry |
L |
|
(Tanaka et al., 2016) |
L |
L |
L |
L |
L |
L |
L |
|
(Keystone et al., 2017; P. C. Taylor et al., 2017) |
L |
? |
L |
L |
L |
Study designed by industry |
L |
Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel
|
Auteur en jaartal |
Redenen van exclusie |
|
Burgos-Vargas 2017(Burgos- Vargas et al., 2017) |
Review naar effectiviteit van Tofacitinib. De 4 geïncludeerde studies zijn al afzonderlijk geïncludeerd. |
|
Charles-Schoeman 2016 (Charles-Schoeman et al., 2016) |
Review van eerder afzonderlijk geïncludeerde studies |
|
Charles-Schoeman 2017 (Charles-Schoeman et al., 2017) |
Post-hoc analyse |
|
Cohen 2016 (Cohen et al., 2016) |
Post-hoc analyse |
|
Fleischmann 2016 (Fleischmann et al., 2016) |
Review van eerder afzonderlijk geïncludeerde studies |
|
Genovese 2016 (Genovese, Vollenhoven, et al., 2016) |
Extensie studie |
|
Gottenberg 2016 (Gottenberg et al., 2016) |
Gaat niet over targeted synthetic DMARDs |
|
(V Strand et al., 2016) |
Studie al eerder geïncludeerd voor de Europese richtlijn |
|
Wallenstein 2016 (Wallenstein et al., 2016) |
Studie al eerder geïncludeerd voor de Europese richtlijn |
|
Winthrop 2016 (Winthrop et al., 2016) |
Effectiviteit ten aanzien van pneumococcal titres. responses |
|
Yamanaka 2016 (Yamanaka et al., 2016) |
Extensie studie |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 30-10-2019
Laatst geautoriseerd : 30-10-2019
Geplande herbeoordeling : 01-01-2025
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening.
Daaruit bleek dat voor enkele modules eerder beoordeeld moet worden of ze nog actueel zijn. Een termijn van 2 jaar is aangehouden voor de modules over optimale behandelstrategie, bDMARDs, bsDMARDs en tsDMARDs. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn bestaande uit meerdere modules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
|
Module1 |
Regiehouder(s)2 |
Jaar van autorisatie |
Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3 |
Frequentie van beoordeling op actualiteit4 |
Wie houdt er toezicht op actualiteit5 |
Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6 |
|
Optimale behandel- strategie |
NVR |
2019 |
2024 |
Eens in 2 jaar |
NVR |
|
|
csDMARDs |
NVR |
2019 |
2024 |
Eens in 5 jaar |
NVR |
|
|
Glucocorticoïden |
NVR |
2019 |
2024 |
Eens in 5 jaar |
NVR |
|
|
bDMARDs |
NVR |
2019 |
2021 |
Eens in 2 jaar |
NVR |
Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen |
|
bsDMARDs |
NVR |
2019 |
2021 |
Eens in 2 jaar |
NVR |
Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen |
|
tsDMARDs |
NVR |
2019 |
2021 |
Eens in 2 jaar |
NVR |
Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen |
|
Organisatie van zorg |
NVR |
2019 |
2024 |
Eens in 5 jaar |
NVR |
|
1 Naam van de module
2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)
3 Maximaal na vijf jaar
4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar
5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft
6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van uniform en optimaal beleid ten aanzien van de medicamenteuze behandeling van volwassen patiënten met RA.
Doelgroep
Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de medicamenteuze behandeling van patiënten met RA. Dit zijn onder meer reumatologen en reumatologen-in-opleiding, huisartsen, apothekers, reumaverpleegkundigen en verpleegkundig specialisten.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met RA (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).
De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
Werkgroep:
- Prof. dr. P.L.C.M. (Piet) van Riel, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen, Bernhoven Ziekenhuis Uden, NVR (voorzitter)
- Drs. E.W.F. (Etienne) Blaas, verpleegkundig specialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, V&VN Reumatologie
- Dr. R.J. (Radjesh) Bisoendial, reumatoloog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVR
- Dr. M. (Monique) Hoekstra, reumatoloog, Isala, Zwolle, NVR
- Dr. T.L.Th.A. (Tim) Jansen, reumatoloog, Viecuri Medisch Centrum, Venlo, NVR
- Drs. I. (Iris) Koopmans, beleidsmedewerker patiëntenbelangen, ReumaNederland, Amsterdam
- Prof. dr. W.F. (Willem) Lems, Reumatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam, NVR
- Dr. P.G. (Petra) van Peet, docent onderzoeker LUMC afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde, huisarts Praktijk Schinkelshoek/ van Peet, Voorhout, NHG
- Dr. H.G. (Hennie) Raterman, Reumatoloog, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVR
- Drs. M.J.H. (Marieke) Scholte-Voshaar, patiënte
- Dr. G.F. (Gijs) Snijders, reumatoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVR
- Drs. J.P.A. (Judith) Vetten, poliklinisch apotheker, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVZA
- Dr. K. (Karen) Visser, reumatoloog, HagaZiekenhuis, Den Haag, NVR
Met ondersteuning van:
- Dr. M. (Myrthe) van Vilsteren, gezondheidswetenschapper/ epidemioloog, NVR bureau
Met dank aan:
- P. (Pieter) Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Dr. I. (Irina) Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
- Drs. E.P. (Ilse) Jansma, literatuurspecialist, VU Medisch Centrum, Amsterdam
- Prof. dr. A.E.R.C.H. (Annelies) Boonen, reumatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVR
Belangenverklaringen
De KNMG-code (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter beoordeling van de Geneeskunde) ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
P. van Riel |
Reumatoloog Bernhoven 0.6 fte, hoogleraar reumatologie, IQ Healthcare, Radboud UMC Nijmegen, 0.4 fte |
1.Lid raad van toezicht patientenregisters.nl (onbetaald), 2. President van het DREAM register (onbetaald), 3. Medisch adviseur Nationale Vereniging Reumazorg Nederland (onbetaald), 4. Lid DSMB Gilead (betaald), 5. Lid DSMB Celltrion (betaald), 6. Lid DSMB Astellas (betaald) |
Lid adviesraad van Abbvie, Pfizer, BMS, Roche, MSD, Lilly, R-Pharm. Extern gefinancierd onderzoek door Pfizer, Abbvie, Lilly, UCB |
Geen actie |
|
E. Blaas |
Verpleegkundig specialist in UMC Utrecht, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
R. Bisoendial |
Reumatoloog in het Maasstadziekenhuis |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
M. Hoekstra |
Reumatoloog |
Geen |
Vakgroep neemt deel aan ASCORE studie (abatacept bij RA) |
Geen actie |
|
T. Jansen |
Reumatoloog/ medisch leider reumatologie Viecuri MC te Venlo |
Voorzitter DREAM platform (onbetaald), co-editor Clinical Rheumatology (betaald), ad hoc adviseur bij Farma bedrijven Abbvie/Eli Lilly/ Janssen/Celgene/Grunenthal (slechts op verzoek; met en zonder fee/ onkosten- vergoeding). Voorzitter AdviesRaad Olatec (onbetaald); Lid Adviescie Nichi-Iko (infliximab similar) |
Geen, behoudend incidenteel lid adviescommissie (biosimilars etc) ad hoc. Lid adviescommissie reumapatientenvereniging (onbetaald), lid medische adviesraad sarcoidose patientbelangen vereniging (onbetaald) |
Geen actie |
|
I. Koopmans |
Beleidsmedewerker Patientenbelangen ReumaNederland, Lid van de Rekenkamer Lelystad, gemeente Lelystad |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
W. Lems |
Reumatoloog in VUmc (0.8 fte) en in Reade (0.2 fte). Taken patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek naar osteoporose, osteoartrose en reumatoïde artritis |
Geen |
Lid adviesraad osteoporosevereniging, sponsoring voor onderzoek verkregen van Zonmw, Reumafonds en farma (Pfizer, Abbvie, Roche, MSD, Eli Lilly. Lid adviesraad Amgen, Eli Lilly, UCB, MSD, Abbvie, Pfizer, Roche |
Geen actie |
|
P. van Peet |
LUMC afdeling PHEG docent, onderzoeker, staflid, 50%, Huisartspraktijk Schinkelshoek/ van Peet te Voorhout 40% |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Gemelde belangen |
Ondernomen actie |
|
H. Raterman |
Reumatoloog |
Geen |
Promotietraject rituximab behandeling bij reumatoide artritis |
Geen actie |
|
M. Scholte- Voshaar |
Patiënte |
PhD reumatologie UT Enschede |
PhD deels betaald door Roche en Pfizer, Barriers and facilitators in IA patients towards DMARD use |
Geen actie |
|
G. Snijders |
Reumatoloog |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
J. Vetten |
Poliklinisch apotheker |
Geen |
Geen |
Geen actie |
|
K. Visser |
Reumatoloog, lid commissie kwaliteit |
Geen betaalde nevenwerkzaamheden, NVR kwaliteitscommissie, in 2017 2x presentatie ‘aan boord’ sessie gesponsord door Pfizer tegen kleine vergoeding |
Promotieonderzoek 2006- 2010 LUMC Improved studie investigator initiated maar grant van Abbott/ Abbvie voor de studie |
Geen actie |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiënt actief te betrekken bij de werkgroep en alle werkgroep bijeenkomsten. Daarnaast zat een beleidsmedewerker patiëntenbelangen namens ReumaNederland in de werkgroep. Meerdere patiënten vanuit ReumaNederland hebben meegedacht en commentaar geleverd, wat door de beleidsmedewerker is ingebracht bij de werkgroepvergaderingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan ReumaNederland en ReumaZorg Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (modules) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.
Deze richtlijn is opgesteld op basis van de meeste recente EULAR recommendations (2016). Hiervoor is het adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk, van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten gevolgd.
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de meest recente EULAR recommendations (2016) op noodzaak tot revisie en volledigheid. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit patiëntenperspectief, door eerdergenoemde patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept- uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. De zoekstrategie van de eerder genoemde EULAR recommendations werd geactualiseerd vanaf februari 2016.
De werkgroep heeft gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
Formuleren van de conclusies
Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten en overwegingen een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten beschreven onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, beschreven, beoordeeld en gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Organisatie van zorg
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.
Indicatorontwikkeling
Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken, omdat de NVR een lopende kwaliteitsregistratie heeft over RA (DQRA).
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast wordt de conceptrichtlijn ter commentaar voorgelegd aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Zorgautoriteit, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Lareb, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Referenties
Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.
Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.
Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.
Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.