Glucocorticoïden bij reumatoïde artritis

Laatst beoordeeld: 30-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van glucocorticoïden bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis?

Aanbeveling

Overbruggingstherapie met glucocorticoïden wordt aanbevolen bij de start of verandering van csDMARDs en kan overwogen worden bij de start of verandering van een bDMARD of tsDMARD.

 

Kies als overbruggingstherapie een glucocorticoïdschema per os (bijvoorbeeld prednison 30 mg of 15 mg per dag step-down) of een intramusculaire glucocorticoïdinjectie (80-120 mg), waarbij zo vlot mogelijk afgebouwd dient te worden om de cumulatieve dosis te beperken.

 

In combinatie met csDMARDs is onderhoudstherapie met glucocorticoïden te overwegen in een zo laag mogelijke dosis (≤7,5 mg) met inachtneming van patiëntkenmerken en voorkeuren, risico’s en alternatieven.

 

Voor de plaats van deze middelen in de behandeling verwijzen wij u naar het Flowdiagram reumatoïde artritis.

Overwegingen

Zoals beschreven in de literatuursamenvattingen bestaat er direct bewijs (van der Veen & Bijlsma, 1993; van Gestel et al., 1995) en indirect bewijs (Criswell et al., 2000; Gotzsche & Johansen, 2004; Kirwan et al., 2007) voor de effectiviteit van GCs als overbruggingstherapie bij het starten van csDMARD therapie in zowel vroege als langer bestaande RA en naast mono- of combinatietherapie. GCs zijn sneller werkzaam dan csDMARDs en kunnen het beloop van RA beïnvloeden in de vroege fase (window of opportunity). Bovendien lijkt de GC component in een combinatiestrategie additief effect te hebben, aangezien de combinatie van csDMARDs zonder GCs weinig meerwaarde boven monotherapie heeft (Katchamart, Trudeau, Phumethum, & Bombardier, 2010). Indirect ondersteunen ook recentere trials het concept van bridging met GC als onderdeel van een succesvolle initiële behandeling van RA (de Jong et al., 2013; ter Wee et al., 2015; Verschueren et al., 2017; Wevers-de Boer et al., 2012). Daarbij dient wel opgemerkt te worden dat in deze studies ook het treat-to-target (T2T) principe werd gevolgd en in sommige trials een zeer vroege RA populatie werd behandeld. Niet alleen verbetering van klinische uitkomstmaten, maar ook het effect op radiografische progressie op langere termijn is daarbij aangetoond (van Tuyl et al., 2010).

 

Overbruggingstherapie kan ook worden gegeven bij de switch naar of additie van een ander DMARD bij onvoldoende effect op de voorgaande behandelstap. Dit is eerder te overwegen bij csDMARDs dan bij bDMARDs of tsDMARDs, gezien het snellere werkingsmechanisme en verhoogde verwachte infectierisico bij de laatstgenoemde combinaties. De keuze hiervoor is dus afhankelijk van de activiteit, de noodzaak tot snelle reductie van inflammatie en comorbiditeit van de patiënt. Een alternatieve strategie is de inzet van GCs als onderhoudstherapie in combinatie met csDMARDs voor een langere periode na start van de behandeling, bij bepaalde patiëntcategorieën zoals ouderen of bij een contra-indicatie voor bDMARDs. Voor de effectiviteit van een dergelijke strategie bestaat RCT bewijs met tevens lange termijn veiligheidsdata uit de CAMERA studies (Bakker et al., 2012; Safy et al., 2017). Tenslotte is aangetoond dat bij een lokale opvlamming van activiteit in een gewricht of peesregio, lokale intratenosynoviale injectie met GC effectiever en langer werkzaam is dan een intramusculaire injectie (Ammitzbøll-Danielsen et al., 2017).

T.a.v. de optimale dosis, duur en route van overbruggingstherapie bestaat onvoldoende bewijs voor een specifieke aanbeveling. Bestaande studies bieden echter wel handvatten en het is wenselijk om hier in de praktijk dichtbij te blijven. Overbrugging kan bestaan uit een periode prednison in lage tot intermediaire dosis (7,5-15 mg/dag), een hogere dosis step-down strategie of een intramusculaire steroïdinjectie. Een step-down GC strategie afbouwend van 30 mg naar 7,5-5 mg in 9 weken (COBRA light of slim) bleek non-inferieur aan de traditionele COBRA afbouwend van 60 mg naar 7,5 mg per dag in 6 weken. Ook na 4 jaar waren effectiviteitsdata gelijk net als het percentage DMARD- en biologicalgebruik (Konijn et al., 2017). Een step-down regime afbouwend van 15 mg naar 2,5 mg per dag in 10 weken was even effectief als een intramusculaire steroïdinjectie met methylprednisolon, toegevoegd aan een initiële combinatietherapie van csDMARDs (de Jong et al., 2013). Een vergelijking tussen step-down van 30 mg of 15 mg is alleen indirect te maken, en wordt beperkt door verschillen in patiëntkarakteristieken, DMARD gebruik en uitkomstmaten in deze twee trials. Ook de duur van overbruggingstherapie varieerde in bovenstaande studies, terwijl in de dagelijkse praktijk vaak sneller naar nul wordt afgebouwd. De werkgroep adviseert om één van beide schema’s als uitgangspunt te hanteren of voor een intramusculaire injectie te kiezen. Daarnaast pleit de EULAR richtlijn voor snel afbouwen binnen (meestal) 3 tot (exceptioneel) 6 maanden, om steroïdgerelateerde complicaties tot een minimum te beperken. Omdat 3 maanden ook het eerste evaluatiemoment is van de gekozen DMARD therapie, is het logisch dat GC voor die tijd zijn afgebouwd (Smolen et al., 2017).

GC in een lage dosis kunnen voor een langere periode voorgeschreven worden naast csDMARDs als onderhoudstherapie. Hoewel de effectiviteit hiervan is aangetoond is het grootste bezwaar (en tevens discussiepunt) van deze strategie het ontbreken van robuuste lange termijn veiligheidsdata en de definitie van een veilige ‘threshold dosis’. Onderhoudstherapie met 10 mg prednison gedurende 2 jaar naast methotrexaat zoals geëvalueerd in de CAMERA-II studie, in een T2T context, leidde tot betere klinische en radiologische resultaten dan methotrexaat en placebo (Bakker et al., 2012). Lange termijn follow-up liet zien dat 31% van de patiënten uit de voormalige prednisongroep een biological DMARD (bDMARD) was gestart versus 50% in de voormalige placebogroep (Safy et al., 2017). Dit zou implicaties kunnen hebben voor de kosteneffectiviteit van een dergelijke strategie, echter lange termijn veiligheid dient daar ook in mee te wegen. Hoewel geen significant verschil in bijwerkingen en bekende complicaties van GCs werd gezien, was er na 6 jaar wel een numeriek verschil in cardiovasculaire events en mortaliteit ten nadele van de voormalige prednisongroep (12% versus 7% en 9% versus 5%, respectievelijk). De lange termijndata van de COBRA studie lieten dit signaal niet zien (van Tuyl et al., 2010). In de BARFOT trial, waarin gedurende 2 jaar een combinatie van csDMARDs met prednison 7,5 mg per dag of placebo werd gegeven, werd ook een safety signaal gerapporteerd: na 10 jaar was de incidentie van ischemisch coronairlijden en mortaliteit gelijk, maar het risico op cerebrovasculaire events hoger in de prednisongroep (Ajeganova, Svensson, Hafstrom, & Group, 2014).

De resultaten van studies naar de associatie tussen GC gebruik en het optreden van cardiovasculaire ziekten, maar ook infecties en mortaliteit zijn vaak tegenstrijdig en lastig te interpreteren (Ajeganova et al., 2014; del Rincon, Battafarano, Restrepo, Erikson, & Escalante, 2014; Dixon, Suissa, & Hudson, 2011). Belemmerende factoren hierbij zijn het studietype (observationeel versus RCT), bias by indication (actieve RA is zelf een risicofactor voor hart- en vaatziekten), follow-up duur, definitie van uitkomsten, bias door aan/afwezigheid van bekende risicofactoren en patiëntkenmerken. Een minimaal acceptabele en veilige dosering of duur van prednisonbehandeling is dan ook niet makkelijk vast te stellen. In een poging tot standaardisatie van nomenclatuur werd eerder een lage dosis prednison geformuleerd als <=7,5mg per dag (Buttgereit et al., 2002). Desalniettemin is in de EULAR guideline en daaropvolgende updates over de bewoording rondom dosis en duur van GCs hevig gediscussieerd (Smolen et al., 2017) en deze terminologie weer verlaten. Een recente EULAR task force ter verbetering van de implementatie van de EULAR aanbevelingen bestudeerde de literatuur ten aanzien van de vier meest zorgwekkende complicaties van GC therapie: osteoporose, diabetes mellitus, cardiovasculaire ziekten en infecties. De task force kwam tot de formulering dat het risico op ‘harm’ acceptabel laag lijkt bij langdurige GC therapie in een dosering van ≤5 mg prednison per dag en verhoogd is bij doseringen >10 mg/dag; tussen >5 en ≤10 mg/dag bepalen vooral individuele patiëntkenmerken het risico (Strehl et al., 2016).

Toekomstige studies (o.a. de GLORIA studie) zullen hier hopelijk meer helderheid en validatie verschaffen.

 

Naast patiëntkenmerken (zoals bijvoorbeeld de aanwezigheid van andere risicofactoren voor bijwerkingen) dienen ook patiëntvoorkeuren ten aanzien van GC therapie geïnventariseerd en meegewogen te worden in het behandelplan. Uit onderzoek is gebleken dat de zorgen van patiënten en reumatologen over GC gerelateerde complicaties zoals diabetes, osteoporose en cardiovasculaire ziekten voor een groot deel overeenkomen. Patiënten zijn echter ook bezorgd over potentieel ernstige maar zeldzamere bijwerkingen, eerdere ervaringen en ziekteprogressie (van der Goes et al., 2010; van Tuyl et al., 2008). Risicofactoren, profylactische maatregelen en adviezen ten aanzien van monitoring bij GC gebruik staan vermeld in de richtlijnen voor verantwoord gebruik van GC (Hoes et al., 2007). Daarnaast bestaan algemene richtlijnen ter preventie van GC geïnduceerde osteoporose en gastrointestinale complicaties.

Samenvattend kunnen glucocorticoïden worden ingezet bij de behandeling van RA als overbruggingstherapie bij de start of verandering van DMARDs, als onderhoudstherapie in een lage dosis voor een langere periode en lokaal bij activiteit in een gewricht of peesregio. Het is wenselijk om uit te gaan van het COBRA light of het tREACH schema of te kiezen voor een intramusculaire injectie, waarbij zo vlot mogelijk afgebouwd dient worden om de cumulatieve dosis te beperken. Bovenal is van belang het beleid individueel af te stemmen met de patiënt op basis van de ernst van de RA, comorbiditeiten, risicofactoren voor complicaties, alternatieven en patiëntvoorkeuren.

Inleiding

Glucocorticoïden (GCs) hebben een anti-inflammatoire werking en remmen ook effectief structurele gewrichtsschade en functieverlies bij Reumatoïde Artritis (RA) (Kirwan, 1995; Mottonen, Hannonen, & Boers, 1999; van Everdingen, Jacobs, Siewertsz Van Reesema, & Bijlsma, 2002). De werking van GCs treedt snel op. Daarom kunnen GCs worden ingezet als overbruggingstherapie bij de start van disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) therapie, wanneer er sprake is van een (lokale) opvlamming van RA, of bij verandering van DMARD therapie. GCs kunnen systemisch of lokaal worden ingezet. Voorbeelden van lokale therapie zijn een intra- articulaire of intra-tenosynoviale injectie in een ontstoken gewricht of respectievelijk peesregio. Systemische therapie kan worden gegeven in de vorm van tabletten per os, intramusculaire injectie of intraveneuze toediening. GCs hebben een breed risicoprofiel welke samenhangt met de toedieningsvorm, de (cumulatieve) dosis en de duur van therapie (Hoes, Jacobs, Verstappen, Bijlsma, & Van der Heijden, 2009). Het risicoprofiel omvat o.a. verhoogde kans op infecties, osteoporose en osteonecrose, diabetes, cataract, psychische reacties en gastro-intestinale en cardiovasculaire problematiek. Een optimale dosering en toedieningsschema (de laagst mogelijke hoeveelheid voor een zo kort mogelijke periode) alsook het opstarten van profylactische therapie in de vorm van b.v. osteoporoseprofylaxe en maagprotectie, zijn manieren om hierop anticiperen.

Conclusies

 

 

 

Hoog GRADE

Overbruggingstherapie met GCs naast csDMARDs is effectief ten aanzien van verbetering ziekteactiviteit en remming van radiologische schade, zowel op korte als lange termijn.

GC overbruggingstherapie is effectief in verschillende doseringen en toedieningsschema’s via orale of intramusculaire toediening.

 

(Ammitzbøll-Danielsen et al., 2017; Chatzidionysiou et al., 2017; Verschueren et al., 2017)

 

Op basis van de literatuur wordt geconcludeerd dat er lage kwaliteit bewijs is dat een echogeleide intratenosynoviale injectie met GCs effectiever is dan een intramusculaire steroïdinjectie, bij lokale tenosynovitis. De bewijskracht werd met 2 niveaus verlaagd gezien imprecisie van de resultaten (sparse data).

 

 

Laag GRADE

Bij lokale tenosynovitis is een echogeleide intratenosynoviale GC-injectie effectiever dan een intramusculaire steroïdinjectie.

 

(Ammitzbøll-Danielsen et al., 2017)

Samenvatting literatuur

EULAR 2010 (Gorter et al., 2010):

A total of 172 publications was found, of which 11 (including three Cochrane reviews concerning 33 trials) met the criteria for detailed assessment. Evidence that GCs are effective as bridging therapy was obtained. A Cochrane review by Gotzsche and Johansen included 11 RCTs that compared GCs (dose 10 - 15mg/day) with placebo or NSAIDs in patients with RA (Gotzsche & Johansen, 2004). Significantly better clinical outcomes within 1 month were reported in the GC-treated groups for signs and symptoms, supporting the concept of bridging. In only 1 of the trials GCs were actually used to bridge the gap between the start of a DMARD and its onset (van Gestel, Laan, Haagsma, van de Putte, & van Riel, 1995). In an additional RCT increased efficacy was shown with a methylprednisolon pulse bridging therapy in addition to the initiation of methotrexate in RA (van der Veen & Bijlsma, 1993). Level of evidence (LOE): 1b.

The addition of GCs, to either csDMARD monotherapy or combinations, yields clinical benefits and inhibition of radiographic progression that may extend over many years. The addition of GCs in a dose equivalent to a maximum of 7.5mg/day to csDMARD monotherapy was studied in a number of RCTs (Capell et al., 2004; Choy et al., 2005; Hansen et al., 1999; Svensson et al., 2005; Wassenberg, Rau, Steinfeld, & Zeidler, 2005). GCs were predominantly given for a longer period (1-2 years). Overall, the addition of GCs in comparison with placebo yielded significantly better outcomes with regard to symptoms and function, and significantly reduced radiographic damage progression. LOE: 1b.

Three pivotal RCTs studied the effect of GCs as part of a strategy including csDMARD combinations versus csDMARD monotherapy: the COBRA study (Boers et al., 1997), the BeSt study (Goekoop-Ruiterman et al., 2005) and the FIN-RACo study (T. Mottonen et al., 1999). GCs were given in a step-down high dose regimen (60mg tapered in several weeks to 7.5mg and tapering to zero thereafter). The combination treatment arms in which GCs were added performed better with regard to the main clinical, functional and radiographic outcomes. Early benefits in clinical outcomes were associated with long-term benefits in radiographic progression. It is, however, difficult to conclude whether the observed effects can be solely attributed to the GCs rather than the combination of conventional synthetic DMARDs (csDMARDs), as control arms of csDMARD combinations without GCs or DMARD monotherapy with mandatory GCs were lacking. LOE: 2b.

 

In a large Cochrane review it was demonstrated that in RA of < 2 years duration the addition of either low-dose GCs (<7.5mg/day) or a high-dose step-down regimen to DMARDs leads to a reduction in radiographic progression (Kirwan, Bijlsma, Boers, & Shea, 2007). In a second Cochrane review in mostly longstanding RA, GCs (up to 15mg/day) improved disease activity and functional status (Criswell et al., 2000). LOE: 1a.

 

EULAR 2013:

Of 222 potentially relevant articles, five new studies relating to four RCTs were included (Bakker, Jacobs, Welsing, & Verstappen, 2012; Fedorenko, Lukina, & Sigidin Ya, 2011; Machold et al., 2010; Montecucco, Todoerti, Sakellariou, Scire, & Caporali, 2012; Todoerti et al., 2010). Two studies were RCTs with a low RoB (Bakker et al., 2012; Machold et al., 2010). In the SAVE trial a single GC (methylprednisolone 120mg) intramuscular injection in patients with very early arthritis who did not yet meet the RA 1987 classification criteria, did not result in more drug-free persistent remission after both 12 and 52 weeks (Machold et al., 2010). The CAMERA II study reported the efficacy of prednison 10mg/day added to methotrexate in a 2-year placebo-controlled double-blind RCT in RA of shorter dan 1 year duration. After 2 years there was significantly less damage progression and better American College of Rheumatology 70 (ACR70) response in the combination therapy arm (Bakker et al., 2012). Also, in this tight control strategy trial, the need for additional treatment (sc methotrexate, ciclosporin or adalimumab) was significantly lower in the methotrexate plus prednisone group. The other studies that were found were open- label trials with a high risk of bias, but also showed the clinical superiority of the combination of GCs with methotrexate. A final study which is mentioned in this update of the EULAR recommendations is the tREACH trial (de Jong et al., 2013). In this trial an intramuscular injection with methylprednisolone 120 mg or triamcinolone 80 mg or an oral GC tapering scheme (15 mg/day in the first month to 2,5mg/day after 10 weeks) were equally effective as bridging treatment (added to methotrexate, sulfasalazine and hydroxychloroquine combination).

 

EULAR 2016:

Efficacy of addition of GCs to csDMARDs

Of 348 hits, 4 studies were included in the analysis. A small study by Menon et al showed greater efficacy of a combination of csDMARDs with intra-articular GCs than with csDMARDs alone in patients with RA with less than 2 years disease duration, but this was an open label study with high RoB (Menon, Kothari, Gogna, & Sharma, 2014). In the CareRA trial patients with early RA, but without poor prognostic factors, benefited from the addition of GCs (COBRA-slim) to Methotrexate (MTX) with no differences in safety observed (Verschueren, De Cock, Corluy, Joos, Langenaken, Taelman, Raeman, Ravelingien, Vandevyvere, Lenaerts, Geens, Geusens, Vanhoof, Durnez, Remans, Vander Cruyssen, Van Essche, Sileghem, De Brabanter, Joly, Van der Elst, et al., 2015). The primary end point of this study was not met, since the percentage of patients achieving remission at week 16 was only numerically but not significantly higher in the GC group (65.1% vs 46.8%, p=0.08). However, this substudy analysis did not have sufficient statistical power and had a high RoB, primarily due to lack of blinding. The COBRA-light non-inferiority trial compared two different GC strategies; the COBRA-light strategy (prednisolone at 30 mg/day, tapered to 7.5 mg/day in 9 weeks) in combination with MTX; and the COBRA strategy, using prednisolone at 60 mg/day (tapered to 7.5 mg/day in 6 weeks) in combination with both MTX and sulfasalazine. The lower dose of GCs was efficacious in suppressing clinical disease activity and improving functional ability, but non-inferiority could not be claimed formally (den Uyl et al., 2014; ter Wee et al., 2015). The degree of radiographic progression was similar in the two groups (COBRA and COBRA-light). However, this study also had a high RoB (open design), and no comparison with application of conventional GCs was performed.

In a double-blind RCT with patients with established RA, low-dose prednisone with modified release (‘chronotherapy’) added to existing DMARD treatment in patients with active disease had a significant effect on disease activity and health-related quality of life compared with placebo (Buttgereit et al., 2013). A pooled analysis could not be performed because of significant heterogeneity of the studies regarding designs, patient populations, doses and routes of administration of GCs, and outcome measures. The results of the newer RCTs are in accordance with the previously formulated standpoint that GC when added to csDMARD therapy may have beneficial effects. Safety aspects, as addressed in a separate systematic literature search (SLR), have to be taken into consideration (Ramiro et al., 2017). LOE: 1a.

 

Current update:

Of 355 articles 2 RCTs were found that displayed new or additional evidence for the use of GCs in RA (Ammitzbøll- Danielsen et al., 2017; Verschueren et al., 2017). Two other studies did not completely fulfill the inclusion criteria based on the PICO and will be discussed in the consideration section (Konijn et al., 2017; Safy et al., 2017). In the first RCT intramuscular versus ultrasound-guided intratenosynovial betamethasone injection was compared in 50 RA patients with stable disease and tenosynovitis in hand or ankle region (Ammitzbøll-Danielsen et al., 2017) in a double-blind placebo-controlled fashion. It was shown that after 4 weeks of follow-up, 64% versus 25% of patients achieved ultrasound defined remission (Greyscale <=1 and Dopplerscore 0) after ultrasound-guided intratenosynovial versus intramuscular injection, respectively. After 12 weeks remission percentages were 44% versus 8%, respectively. Patients in the intratenosynovial group also reported significantly less pain.

In the Belgian CareRA trial, a randomized pragmatic open-label superiority trial, DMARD-inexperienced patients with RA less than 1 year duration were stratified into a high-risk and a low-risk group on the basis of erosions, rheumatoid factor and anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) and disease activity score 28 (DAS28) (Verschueren et al., 2017). High-risk patients (n=289) were randomized into either COBRA Classic (MTX, sulfasalazine and prednisone step-down from 60mg), COBRA Slim (MTX, prednisone step-down from 30mg), or COBRA Avant Garde (MTX, leflunomide, prednisone step-down from 30mg). Low-risk patients (n=90) were randomised into MTX tight step-up (monotherapy without GCs) or COBRA Slim. A low prednison dosage (7.5mg/day in Classic and 5mg/day in Slim) was maintained until week 28.

The results after 16 weeks were described previously in the EULAR systematic review. High-risk patients did not benefit more from combination of MTX with other csDMARDs in comparison to MTX monotherapy (both combined with glucocorticoids), after 16 weeks of follow-up (Verschueren, De Cock, Corluy, Joos, Langenaken, Taelman, Raeman, Ravelingien, Vandevyvere, Lenaerts, Geens, Geusens, Vanhoof, Durnez, Remans, Vander Cruyssen, Van Essche, Sileghem, De Brabanter, Joly, Meyfroidt, et al., 2015). In our update, we identified the one- year follow-up results of the CareRA trial (Verschueren et al., 2017). It was shown that in the high-risk group, there was no difference in DAS28 CRP remission percentages between the groups receiving either the COBRA Slim, Classic, or Avant Garde regiment (60%, 64% and 62%, respectively). No significant differences were found for secondary outcomes health assessment questionnaire (HAQ), EULAR responses and radiographic progression. Hence, there was no superiority of csDMARD combination therapy in comparison to MTX monotherapy, all combined with GCs. Furthermore, step-down from 60mg prednisone had no advantage in comparison to step- down from 30mg but was associated with more side effects. On the other hand, more GC injections and treatment adaptations were needed in the Slim group. In the low-risk RA group, there was no difference in DAS28 CRP remission between COBRA slim and MTX tight step-up after one year of follow-up (67% versus 57%, respectively), although in the group receiving COBRA Slim, time-to-remission was shorter. Also, the power in this subgroup was low.

 

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de literatuur wordt geconcludeerd dat er hoge kwaliteit bewijs is dat overbruggingstherapie met GCs naast csDMARDs effectief is ten aanzien van verbetering van ziekteactiviteit en remming van radiologische schade, zowel op korte als lange termijn.

Op basis van de literatuur wordt geconcludeerd dat er hoge kwaliteit bewijs is dat overbruggingstherapie met GCs effectief is in verschillende doseringsschema’s via orale of intramusculaire toediening.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag:

Wat is de effectiviteit van GCs bij patiënten met RA naast DMARD behandeling?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziekteactiviteit, functie en radiologische schade kritieke uitkomstmaten; en patiënt- gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) zoals pijn en moeheid belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane CENTRAL Library (via Wiley) is op 18-12-2017 met relevante zoektermen gezocht naar randomized controlled trial (RCTs), gepubliceerd na 2016 (voortbordurend op de evidence die reeds samengevat is door de European League Against Rheumatism (EULAR) tot 2016). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde na verwijdering van duplicaten 8546 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Volwassen patiënten met een diagnose RA
  • Behandeling met GCs (in bepaalde dosis of toedieningsroute) naast DMARD therapie
  • In vergelijking met geen GCs of GCs in een andere toedieningsroute of dosis
  • Uitkomstmaten: ziekteactiviteit, functie, radiologische schade, PROM’s
  • Studie design: gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek

 

Op basis van titel en abstract werden uit 355 artikelen in eerste instantie 12 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 10 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 2 studies definitief geselecteerd. Daarnaast zijn twee studies geëxcludeerd omdat ze lange termijn follow-up data beschreven van reeds voor 2016 gepubliceerde RCTs die al in de bestaande EULAR aanbevelingen zijn verwerkt. Desalniettemin werden deze follow-up data wel meegenomen in de overwegingen.

Twee studies zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias (RoB) tabellen.

Referenties

  1. Ajeganova, S., Svensson, B., Hafstrom, I., & Group, B. S. (2014). Low-dose prednisolone treatment of early rheumatoid arthritis and late cardiovascular outcome and survival: 10-year follow-up of a 2-year randomised trial. BMJ Open, 4(4), e004259. doi:10.1136/bmjopen-2013-004259
  2. Alten, R., Grahn, A., Rice, P., Holt, R., & Buttgereit, F. (2015). Response of patient reported symptoms of stiffness and pain during the day from adding low-dose delayed-release (DR) prednisone to stable DMARD therapy over 12 weeks in patients with moderate rheumatoid arthritis (RA). Annals of the Rheumatic Diseases, 74, 1068. doi:10.1136/annrheumdis-2015-eular.1244
  3. Ammitzbøll-Danielsen, M., Østergaard, M., Fana, V., Glinatsi, D., Døhn, U. M., Ørnbjerg, L. M., . . . Terslev, L. (2017). Intramuscular versus ultrasound-guided intratenosynovial glucocorticoid injection for tenosynovitis in patients with rheumatoid arthritis: A randomised, double-blind, controlled study. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(4), 666-672. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209840
  4. Bakker, M. F., Jacobs, J. W., Welsing, P., & Verstappen, S. M. (2012). Utrecht Rheumatoid Arthritis cohort study group. Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based, tight control strategy for early rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med, 156, 329-339.
  5. Boers, M., Aletaha, D., Mela, C. M., Baker, D. G., & Smolen, J. S. (2016). Glucocorticoid Effect on Radiographic Progression in Placebo Arms of Rheumatoid Arthritis Biologics Trials. J Rheumatol, 43(6), 1024-1026. doi:10.3899/jrheum.150932
  6. Boers, M., Verhoeven, A. C., Markusse, H. M., van de Laar, M. A., Westhovens, R., van Denderen, J. C., . . . van der Linden, S. (1997). Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet, 350(9074), 309-318. doi:10.1016/S0140-6736(97)01300-7
  7. Buttgereit, F., da Silva, J. A., Boers, M., Burmester, G. R., Cutolo, M., Jacobs, J., . . . Bijlsma, J. W. (2002). Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis, 61(8), 718-722.
  8. Buttgereit, F., Mehta, D., Kirwan, J., Szechinski, J., Boers, M., Alten, R. E., . . . Saag, K. G. (2013). Low-dose prednisone chronotherapy for rheumatoid arthritis: a randomised clinical trial (CAPRA-2). Ann Rheum Dis, 72(2), 204-210. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201067
  9. Capell, H. A., Madhok, R., Hunter, J. A., Porter, D., Morrison, E., Larkin, J., . . . Poon, F. W. (2004). Lack of radiological and clinical benefit over two years of low dose prednisolone for rheumatoid arthritis: results of a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis, 63(7), 797-803. doi:10.1136/ard.2003.014050
  10. Charles-Schoeman, C., van der Heijde, D., Burmester, G. R., Nash, P., Zerbini, C. A. F., Connell, C. A., . . .Fleischmann, R. (2017). Effect of Glucocorticoids on the Clinical and Radiographic Efficacy of Tofacitinib in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Posthoc Analysis of Data from 6 Phase III Studies. J Rheumatol. doi:10.3899/jrheum.170486
  11. Chatzidionysiou, K., Emamikia, S., Nam, J., Ramiro, S., Smolen, J., Van Der Heijde, D., . . . Landewé, R. (2017). Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: A systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 1102-1107. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210711
  12. Choy, E. H., Kingsley, G. H., Khoshaba, B., Pipitone, N., Scott, D. L., & Intramuscular Methylprednisolone Study, G. (2005). A two year randomised controlled trial of intramuscular depot steroids in patients with established rheumatoid arthritis who have shown an incomplete response to disease modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, 64(9), 1288-1293. doi:10.1136/ard.2004.030908
  13. Criswell, L. A., Saag, K. G., Sems, K. M., Welch, V., Shea, B., Wells, G., & Suarez-Almazor, M. E. (2000). Moderate- term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev(2), CD001158. doi:10.1002/14651858.CD001158
  14. de Jong, P. H., Hazes, J. M., Barendregt, P. J., Huisman, M., van Zeben, D., van der Lubbe, P. A., . . . Weel, A. E. (2013). Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial. Ann Rheum Dis, 72(1), 72-78. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201162
  15. del Rincon, I., Battafarano, D. F., Restrepo, J. F., Erikson, J. M., & Escalante, A. (2014). Glucocorticoid dose thresholds associated with all-cause and cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol, 66(2), 264-272. doi:10.1002/art.38210
  16. den Uyl, D., ter Wee, M., Boers, M., Kerstens, P., Voskuyl, A., Nurmohamed, M., . . . Lems, W. (2014). A non-inferiority trial of an attenuated combination strategy ('COBRA-light') compared to the original COBRA strategy: clinical results after 26 weeks. Ann Rheum Dis, 73(6), 1071-1078. doi:10.1136/annrheumdis- 2012-202818
  17. Dixon, W. G., Suissa, S., & Hudson, M. (2011). The association between systemic glucocorticoid therapy and the risk of infection in patients with rheumatoid arthritis: systematic review and meta-analyses. Arthritis Res Ther, 13(4), R139. doi:10.1186/ar3453
  18. Fedorenko, E., Lukina, G., & Sigidin Ya, A. (2011). Remission as the main goal of treatment in early rheumatoid arthritis patients: comparative efficacy of four treatment regimens. Ann Rheum Dis, 70(suppl 3), 598.
  19. Goekoop-Ruiterman, Y. P., de Vries-Bouwstra, J. K., Allaart, C. F., van Zeben, D., Kerstens, P. J., Hazes, J. M., . . .Dijkmans, B. A. (2005). Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum, 52(11), 3381-3390. doi:10.1002/art.21405
  20. Gorter, S. L., Bijlsma, J. W., Cutolo, M., Gomez-Reino, J., Kouloumas, M., Smolen, J. S., & Landewe, R. (2010). Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 69(6), 1010-1014. doi:10.1136/ard.2009.127332
  21. Gotzsche, P. C., & Johansen, H. K. (2004). Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev(3), CD000189. doi:10.1002/14651858.CD000189.pub2
  22. Gutierrez, M., Di Matteo, A., Rosemffet, M., Cazenave, T., Rodriguez-Gil, G., Diaz, C. H., . . . Pineda, C. (2016). Short-term efficacy to conventional blind injection versus ultrasound-guided injection of local corticosteroids in tenosynovitis in patients with inflammatory chronic arthritis: A randomized comparative study. Joint Bone Spine, 83(2), 161-166. doi:10.1016/j.jbspin.2015.04.017
  23. Hansen, M., Podenphant, J., Florescu, A., Stoltenberg, M., Borch, A., Kluger, E., . . . Hansen, T. M. (1999). A randomised trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects. Ann Rheum Dis, 58(11), 713-718.
  24. Hoes, J. N., Jacobs, J. W., Boers, M., Boumpas, D., Buttgereit, F., Caeyers, N., . . . Bijlsma, J. W. (2007). EULAR evidence-based recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis, 66(12), 1560-1567. doi:10.1136/ard.2007.072157
  25. Hoes, J. N., Jacobs, J. W., Verstappen, S. M., Bijlsma, J. W., & Van der Heijden, G. J. (2009). Adverse events of low- to medium-dose oral glucocorticoids in inflammatory diseases: a meta-analysis. Ann Rheum Dis, 68(12), 1833-1838. doi:10.1136/ard.2008.100008
  26. Katchamart, W., Trudeau, J., Phumethum, V., & Bombardier, C. (2010). Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev(4), CD008495. doi:10.1002/14651858.CD008495
  27. Kirwan, J. R. (1995). The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med, 333(3), 142-146. doi:10.1056/NEJM199507203330302
  28. Kirwan, J. R., Bijlsma, J. W., Boers, M., & Shea, B. J. (2007). Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev(1), CD006356. doi:10.1002/14651858.CD006356
  29. Konijn, N., Tuyl, L., Boers, M., Uyl, D., Ter, W. M., Wijden, L., . . . Lems, W. (2017). Similar efficacy and safety of initial COBRA-light and COBRA therapy in rheumatoid arthritis: 4-year results from the COBRA-light trial. Rheumatology (Oxford, England), 56(9), 1586-1596. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/089/CN-01423089/frame.html doi:10.1093/rheumatology/kex223
  30. Konijn, N., Van Tuyl, L., Boers, M., Den Uijl, D., Ter Wee, M., Kerstens, P., . . . Lems, W. (2016). Similar clinical and radiological outcome in the cobra and cobra-light treatment group 4 years after initiation of the cobra- light trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 75, 157. doi:10.1136/annrheumdis-2016-eular.1987
  31. Li, H., Shen, L., Li, C., & Wu, R. (2016). Efficacy and safety of rh-TNFR:Fc versus glucocorticoid in patients with moderate and severe rheumatoid arthritis. International Journal of Rheumatic Diseases, 19, 171. doi:10.1111/1756-185X.12962
  32. Machold, K. P., Landewe, R., Smolen, J. S., Stamm, T. A., van der Heijde, D. M., Verpoort, K. N., . . . Huizinga, T. W. (2010). The Stop Arthritis Very Early (SAVE) trial, an international multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial on glucocorticoids in very early arthritis. Ann Rheum Dis, 69(3), 495-502. doi:10.1136/ard.2009.122473
  33. Menon, N., Kothari, S. Y., Gogna, A., & Sharma, R. (2014). Comparison of intra-articular glucocorticoid injections with DMARDs versus DMARDs alone in rheumatoid arthritis. J Assoc Physicians India, 62(8), 673-676.
  34. Montecucco, C., Todoerti, M., Sakellariou, G., Scire, C. A., & Caporali, R. (2012). Low-dose oral prednisone improves clinical and ultrasonographic remission rates in early rheumatoid arthritis: results of a 12-month open-label randomised study. Arthritis Res Ther, 14(3), R112. doi:10.1186/ar3838
  35. Mottonen, T., Hannonen, P., Leirisalo-Repo, M., Nissila, M., Kautiainen, H., Korpela, M., . . . Friman, C. (1999). Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet, 353(9164), 1568-1573.
  36. Mottonen, T. T., Hannonen, P. J., & Boers, M. (1999). Combination DMARD therapy including corticosteroids in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol, 17(6 Suppl 18), S59-65.
  37. Ramiro, S., Sepriano, A., Chatzidionysiou, K., Nam, J. L., Smolen, J. S., van der Heijde, D., . . . Landewe, R. B. M. (2017). Safety of synthetic and biological DMARDs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 76(6), 1101-1136. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210708
  38. Safy, M., Jacobs, J. W. G., Ijff, N. D., Bijlsma, J. W. J., Van Laar, J. M., & De Hair, M. J. H. (2017). Long-term outcome is better when a methotrexate-based treatment strategy is combined with 10 mg prednisone daily: Follow-up after the second Computer-Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(8), 1432-1435. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210647
  39. Smolen, J. S., Landewé, R., Bijlsma, J., Burmester, G., Chatzidionysiou, K., Dougados, M., . . . Van Der Heijde, D. (2017). EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 960-977. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210715
  40. Stock, T., Fleishaker, D., Wang, X., Mukherjee, A., & Mebus, C. (2017). Improved disease activity with fosdagrocorat (PF-04171327), a partial agonist of the glucocorticoid receptor, in patients with rheumatoid arthritis: a Phase 2 randomized study. International Journal of Rheumatic Diseases, (no pagination). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/413/CN- 01336413/frame.html doi:10.1111/1756-185X.13053
  41. Stouten, V., Joly, J., De Cock, D., Pazmino, S., Van Der Elst, K., Westhovens, R., & Verschueren, P. (2017). Sustained effectiveness after remission induction with methotrexate and step-down glucocorticoids in patients with early rheumatoid arthritis following a treat-to-target strategy after 2 years. Arthritis and Rheumatology, 69.
  42. Strehl, C., Bijlsma, J. W., de Wit, M., Boers, M., Caeyers, N., Cutolo, M., . . . Buttgereit, F. (2016). Defining conditions where long-term glucocorticoid treatment has an acceptably low level of harm to facilitate implementation of existing recommendations: viewpoints from an EULAR task force. Ann Rheum Dis, 75(6), 952-957. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208916
  43. Svensson, B., Boonen, A., Albertsson, K., van der Heijde, D., Keller, C., & Hafstrom, I. (2005). Low-dose prednisolone in addition to the initial disease-modifying antirheumatic drug in patients with early active rheumatoid arthritis reduces joint destruction and increases the remission rate: a two-year randomized trial. Arthritis Rheum, 52(11), 3360-3370. doi:10.1002/art.21298
  44. ter Wee, M. M., den Uyl, D., Boers, M., Kerstens, P., Nurmohamed, M., van Schaardenburg, D., . . . Lems, W. F. (2015). Intensive combination treatment regimens, including prednisolone, are effective in treating patients with early rheumatoid arthritis regardless of additional etanercept: 1-year results of the COBRA-light open-label, randomised, non-inferiority trial. Ann Rheum Dis, 74(6), 1233-1240. doi:10.1136/annrheumdis-2013-205143
  45. Todoerti, M., Scire, C. A., Boffini, N., Bugatti, S., Montecucco, C., & Caporali, R. (2010). Early disease control by low-dose prednisone comedication may affect the quality of remission in patients with early rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci, 1193, 139-145. doi:10.1111/j.1749-6632.2009.05367.x
  46. van der Goes, M. C., Jacobs, J. W., Boers, M., Andrews, T., Blom-Bakkers, M. A., Buttgereit, F., . . . Bijlsma, J. W. (2010). Patient and rheumatologist perspectives on glucocorticoids: an exercise to improve the implementation of the European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis, 69(6), 1015-1021. doi:10.1136/ard.2009.114579
  47. van der Veen, M. J., & Bijlsma, J. W. (1993). The effect of methylprednisolone pulse therapy on methotrexate treatment of rheumatoid arthritis. Clin Rheumatol, 12(4), 500-505.
  48. van Everdingen, A. A., Jacobs, J. W., Siewertsz Van Reesema, D. R., & Bijlsma, J. W. (2002). Low-dose prednisone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med, 136(1), 1-12.
  49. van Gestel, A. M., Laan, R. F., Haagsma, C. J., van de Putte, L. B., & van Riel, P. L. (1995). Oral steroids as bridge therapy in rheumatoid arthritis patients starting with parenteral gold. A randomized double-blind placebo-controlled trial. Br J Rheumatol, 34(4), 347-351.
  50. van Tuyl, L. H., Boers, M., Lems, W. F., Landewe, R. B., Han, H., van der Linden, S., . . . Voskuyl, A. E. (2010). Survival, comorbidities and joint damage 11 years after the COBRA combination therapy trial in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 69(5), 807-812. doi:10.1136/ard.2009.108027
  51. van Tuyl, L. H., Plass, A. M., Lems, W. F., Voskuyl, A. E., Kerstens, P. J., Dijkmans, B. A., & Boers, M. (2008). Discordant perspectives of rheumatologists and patients on COBRA combination therapy in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 47(10), 1571-1576. doi:10.1093/rheumatology/ken323
  52. Verschueren, P., De Cock, D., Corluy, L., Joos, R., Langenaken, C., Taelman, V., . . . Westhovens, R. (2015). Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment: the CareRA trial. Ann Rheum Dis, 74(1), 27-34. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205489
  53. Verschueren, P., De Cock, D., Corluy, L., Joos, R., Langenaken, C., Taelman, V., . . . Westhovens, R. (2017). Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(3), 511-520. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209212
  54. Verschueren, P., De Cock, D., Corluy, L., Joos, R., Langenaken, C., Taelman, V., . . . Care, R. A. s. g. (2015). Patients lacking classical poor prognostic markers might also benefit from a step-down glucocorticoid bridging scheme in early rheumatoid arthritis: week 16 results from the randomized multicenter CareRA trial. Arthritis Res Ther, 17, 97. doi:10.1186/s13075-015-0611-8
  55. Wassenberg, S., Rau, R., Steinfeld, P., & Zeidler, H. (2005). Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum, 52(11), 3371-3380. doi:10.1002/art.21421
  56. Wevers-de Boer, K., Visser, K., Heimans, L., Ronday, H. K., Molenaar, E., Groenendael, J. H., . . . Allaart, C. F. (2012). Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study). Ann Rheum Dis, 71(9), 1472-1477. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200736

Evidence tabellen

Study

reference

Study

type

Setting

Patient

characteristics

Follow

up

Intervention

Control

Outcomes

Results

(Ammitzbøll- Danielsen et al., 2017)

RCT

Monocentre Denmark

Patients with stable RA and tenosynovitis (hand or ankle region)

 

N=50, 75,3%

female, mean age 56,3 years, mean disease duration 62,4 months

4 and

12

weeks

Intramuscular injection of 14 mg betamethasone in the gluteal muscles, and placebo saline injection intrasynoviaal

Intrasynovial betametha- sone, and placebo saline injection intramuscular

Remission in week 4 (Grey scale ≤1 and Doppler score=0)

 

Remission at week 12 (Grey scale ≤1 and Doppler score=0)

 

VAS pain tenosyno- vitis at week 4/

12

I: 25%* C: 64%

 

 

 

 

 

 

I: 8%* C: 44*

 

 

 

 

 

 

I: -20*/ -7* C: -43/ -41

(Verschueren et al., 2017)

RCT

Multicentre, Belgium

All included patients were stratified into a high- risk or low- risk group

DMARD-

inexperienced patients with early RA

 

N=379, 69%

female, mean age 52 years, mean disease duration 2,5 weeks

1 year

High-risk: 1.COBRA Classic: MTX 15 mg/wk,

SSZ 2 g/dd, prednisone step- down from 60 mg 2.COBRA Slim:

MTX 15 mg/wk, prednisone step- down from 30 mg 3.COBRA Avant Garde: MTX 15 mg/wk, leflunomide 10 mg/dd, prednisone step- down from 30 mg

Low-risk: 1.COBRA Slim

2.MTX tight step-up: MTX 15 mg/wk, no oral steroids

Primary outcome: Remission (DAS28(C RP)<2.6)

Secondary outcomes: radiograp hic evolution (Sharp van der Heijde score), EULAR

response, HAQ

High risk group: no differences between all three groups

Low risk group: no differences between both groups, although remission was achieved earlier in the COBRA

Slim group

* p<0,05

 

Risk of bias tabel

Study reference

Random sequence

generation

Allocation concealment

Blinding of participants

and personnel

Blinding of outcome

assessment

Incomplete outcome data

Other bias

Selective reporting

(Ammitzbøll- Danielsen et al., 2017)

L

?

L

L

H (many participants lost-to-follow-

up)

H (relatively large differences between groups

at baseline)

L

(Verschueren

et al., 2017)

L

?

H

H

L

L

L

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

(Boers, Aletaha, Mela, Baker, & Smolen, 2016)

Post-hoc analyse

(Charles-Schoeman et al., 2017)

Post-hoc analyse

(Gutierrez et al., 2016)

Studiepopulatie bestond niet alleen uit patiënten met RA

(Npc Konijn et al., 2017)

Open-label extensie studie

(Safy et al., 2017)

Open-label extensie studie

(Stock, Fleishaker, Wang, Mukherjee, & Mebus, 2017)

Fase 2 studie naar niet geregistreerd middel Fosdagrocorat

(Alten, Grahn, Rice, Holt, & Buttgereit, 2015)

Conference abstract

(N. Konijn et al., 2016)

Conference abstract

(Li, Shen, Li, & Wu, 2016)

Conference abstract

(Stouten et al., 2017)

Conference abstract

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-10-2019

Laatst geautoriseerd : 30-10-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening.

Daaruit bleek dat voor enkele modules eerder beoordeeld moet worden of ze nog actueel zijn. Een termijn van 2 jaar is aangehouden voor de modules over optimale behandelstrategie, bDMARDs, bsDMARDs en tsDMARDs. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn bestaande uit meerdere modules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module1

Regiehouder(s)2

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3

Frequentie van beoordeling op actualiteit4

Wie houdt er toezicht op actualiteit5

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6

Optimale behandel- strategie

NVR

2019

2024

Eens in 2 jaar

NVR

 

csDMARDs

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

Glucocorticoïden

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

bDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

bsDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

tsDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

Organisatie van zorg

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

1 Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van uniform en optimaal beleid ten aanzien van de medicamenteuze behandeling van volwassen patiënten met RA.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de medicamenteuze behandeling van patiënten met RA. Dit zijn onder meer reumatologen en reumatologen-in-opleiding, huisartsen, apothekers, reumaverpleegkundigen en verpleegkundig specialisten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met RA (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Prof. dr. P.L.C.M. (Piet) van Riel, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen, Bernhoven Ziekenhuis Uden, NVR (voorzitter)
  • Drs. E.W.F. (Etienne) Blaas, verpleegkundig specialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, V&VN Reumatologie
  • Dr. R.J. (Radjesh) Bisoendial, reumatoloog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVR
  • Dr. M. (Monique) Hoekstra, reumatoloog, Isala, Zwolle, NVR
  • Dr. T.L.Th.A. (Tim) Jansen, reumatoloog, Viecuri Medisch Centrum, Venlo, NVR
  • Drs. I. (Iris) Koopmans, beleidsmedewerker patiëntenbelangen, ReumaNederland, Amsterdam
  • Prof. dr. W.F. (Willem) Lems, Reumatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam, NVR
  • Dr. P.G. (Petra) van Peet, docent onderzoeker LUMC afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde, huisarts Praktijk Schinkelshoek/ van Peet, Voorhout, NHG
  • Dr. H.G. (Hennie) Raterman, Reumatoloog, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVR
  • Drs. M.J.H. (Marieke) Scholte-Voshaar, patiënte
  • Dr. G.F. (Gijs) Snijders, reumatoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVR
  • Drs. J.P.A. (Judith) Vetten, poliklinisch apotheker, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVZA
  • Dr. K. (Karen) Visser, reumatoloog, HagaZiekenhuis, Den Haag, NVR

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. M. (Myrthe) van Vilsteren, gezondheidswetenschapper/ epidemioloog, NVR bureau

 

Met dank aan:

  • P. (Pieter) Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. I. (Irina) Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E.P. (Ilse) Jansma, literatuurspecialist, VU Medisch Centrum, Amsterdam
  • Prof. dr. A.E.R.C.H. (Annelies) Boonen, reumatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVR

Belangenverklaringen

De KNMG-code (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter beoordeling van de Geneeskunde) ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

P. van Riel

Reumatoloog Bernhoven 0.6 fte, hoogleraar reumatologie, IQ Healthcare, Radboud UMC Nijmegen, 0.4 fte

1.Lid raad van toezicht patientenregisters.nl (onbetaald), 2. President van het DREAM register (onbetaald), 3. Medisch adviseur Nationale Vereniging Reumazorg Nederland (onbetaald), 4. Lid DSMB Gilead (betaald), 5. Lid DSMB Celltrion (betaald), 6. Lid DSMB Astellas (betaald)

Lid adviesraad van Abbvie, Pfizer, BMS, Roche, MSD, Lilly, R-Pharm. Extern gefinancierd onderzoek door Pfizer, Abbvie, Lilly, UCB

Geen actie

E. Blaas

Verpleegkundig specialist in UMC Utrecht, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie

Geen

Geen

Geen actie

R. Bisoendial

Reumatoloog in het Maasstadziekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

M. Hoekstra

Reumatoloog

Geen

Vakgroep neemt deel aan ASCORE studie (abatacept bij RA)

Geen actie

T. Jansen

Reumatoloog/ medisch leider reumatologie Viecuri MC te Venlo

Voorzitter DREAM platform (onbetaald), co-editor Clinical Rheumatology (betaald), ad hoc adviseur bij Farma bedrijven Abbvie/Eli Lilly/ Janssen/Celgene/Grunenthal (slechts op verzoek; met en zonder fee/ onkosten- vergoeding). Voorzitter AdviesRaad Olatec (onbetaald); Lid Adviescie Nichi-Iko (infliximab similar)

Geen, behoudend incidenteel lid adviescommissie (biosimilars etc) ad hoc. Lid adviescommissie reumapatientenvereniging (onbetaald), lid medische adviesraad sarcoidose patientbelangen vereniging (onbetaald)

Geen actie

I. Koopmans

Beleidsmedewerker Patientenbelangen ReumaNederland, Lid van de Rekenkamer Lelystad, gemeente Lelystad

Geen

Geen

Geen actie

W. Lems

Reumatoloog in VUmc (0.8 fte) en in Reade (0.2 fte). Taken patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek naar osteoporose, osteoartrose en reumatoïde artritis

Geen

Lid adviesraad osteoporosevereniging, sponsoring voor onderzoek verkregen van Zonmw, Reumafonds en farma (Pfizer, Abbvie, Roche, MSD, Eli Lilly. Lid adviesraad Amgen, Eli Lilly, UCB, MSD, Abbvie, Pfizer, Roche

Geen actie

P. van Peet

LUMC afdeling PHEG docent, onderzoeker, staflid, 50%, Huisartspraktijk Schinkelshoek/ van Peet te Voorhout 40%

Geen

Geen

Geen actie

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

H. Raterman

Reumatoloog

Geen

Promotietraject rituximab behandeling bij reumatoide artritis

Geen actie

M. Scholte- Voshaar

Patiënte

PhD reumatologie UT Enschede

PhD deels betaald door Roche en Pfizer, Barriers and facilitators in IA patients towards DMARD use

Geen actie

G. Snijders

Reumatoloog

Geen

Geen

Geen actie

J. Vetten

Poliklinisch apotheker

Geen

Geen

Geen actie

K. Visser

Reumatoloog, lid commissie kwaliteit

Geen betaalde nevenwerkzaamheden, NVR kwaliteitscommissie, in 2017 2x presentatie ‘aan boord’ sessie gesponsord door Pfizer tegen kleine vergoeding

Promotieonderzoek 2006- 2010 LUMC Improved studie investigator initiated maar grant van Abbott/ Abbvie voor de studie

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiënt actief te betrekken bij de werkgroep en alle werkgroep bijeenkomsten. Daarnaast zat een beleidsmedewerker patiëntenbelangen namens ReumaNederland in de werkgroep. Meerdere patiënten vanuit ReumaNederland hebben meegedacht en commentaar geleverd, wat door de beleidsmedewerker is ingebracht bij de werkgroepvergaderingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan ReumaNederland en ReumaZorg Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (modules) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Deze richtlijn is opgesteld op basis van de meeste recente EULAR recommendations (2016). Hiervoor is het adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk, van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten gevolgd.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de meest recente EULAR recommendations (2016) op noodzaak tot revisie en volledigheid. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit patiëntenperspectief, door eerdergenoemde patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept- uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. De zoekstrategie van de eerder genoemde EULAR recommendations werd geactualiseerd vanaf februari 2016.

 

De werkgroep heeft gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten en overwegingen een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten beschreven onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, beschreven, beoordeeld en gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken, omdat de NVR een lopende kwaliteitsregistratie heeft over RA (DQRA).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast wordt de conceptrichtlijn ter commentaar voorgelegd aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Zorgautoriteit, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Lareb, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Referenties

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.