Conventional synthetic DMARDs bij reumatoïde artritis

Laatst beoordeeld: 30-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van conventional synthetic DMARDs bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis?

Aanbeveling

Start methotrexaat in adequate dosering indien mogelijk in combinatie met glucocorticoïden overbruggingstherapie als onderdeel van de initiële behandelstrategie.

 

Bij contra-indicatie of intolerantie voor methotrexaat dienen leflunomide of sulfasalazine overwogen te worden als onderdeel van de initiële behandelstrategie.

 

De initiële behandelstrategie kan aangepast worden door te switchen naar of te combineren met andere csDMARDs (bij onvoldoende verbetering na 3 maanden of wanneer het behandeldoel na 6 maanden niet is bereikt).

 

Dosisreductie van csDMARDs kan worden overwogen bij langdurige lage ziekteactiviteit of remissie, bij voorkeur nadat eventuele bDMARDs, tsDMARDs of glucocorticoïden volledig zijn afgebouwd.

 

Voor de plaats van deze middelen in de behandeling verwijzen wij u naar het Flowdiagram reumatoïde artritis.

Overwegingen

De effectiviteit van MTX op ziekteactiviteit, fysiek functioneren, kwaliteit van leven en radiologische progressie bij RA is ruimschoots aangetoond. De laatste jaren hebben meerdere gerandomiseerde strategiestudies laten zien dat in een T2T setting initiële monotherapie MTX niet inferieur is aan MTX gecombineerd met andere csDMARDs, zeker indien GCs als overbrugging worden toegevoegd aan MTX. Daarnaast gaat MTX monotherapie gepaard met minder bijwerkingen. MTX monotherapie leidt niet tot meer radiologische progressie vergeleken met csDMARDs combinatietherapie. Wel leidt de combinatie van csDMARDs tot sneller bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit. De meest effectieve dosis van MTX ligt rond 25 mg per week, maar kan per patiënt verschillen gezien de interindividuele variatie in onder andere biologische beschikbaarheid. MTX kan zowel subcutaan als oraal worden toegediend. Deze toedieningsvormen hebben een vergelijkbare effectiviteit, waarbij de effectiviteit van subcutane toediening bij hogere doseringen wel hoger is en subcutane toediening gepaard gaat met minder (gastro-intestinale) bijwerkingen (Braun et al., 2008). Bij een dosis hoger dan 15 mg, kan het daarom raadzaam zijn MTX subcutaan voor te schrijven (Schiff, Jaffe, & Freundlich, 2014). Echter dient de keuze voor oraal of subcutaan altijd in samenspraak met de patiënt plaats te vinden. Het maximale effect van MTX kan na 3 tot 6 maanden behandeling in een dosis van rond de 25 mg per week beoordeeld worden.

 

Van de overige csDMARDs hebben sulfasalazine en leflunomide hun effectiviteit in studies bewezen en zijn mogelijk even effectief als MTX (Emery et al., 2000). De gebruikte dosis MTX in deze studies lag echter veel lager dan tegenwoordig aanbevolen wordt. In het geval van een contra-indicatie of intolerantie voor MTX kan voor deze middelen gekozen worden.

 

Het tegenwoordig nog sporadisch voorgeschreven goud heeft zijn effectiviteit bewezen, maar gaat gepaard met de nodige bijwerkingen.

Antimalaria middelen als hydroxychloroquine hebben positieve effecten op ziekteactiviteit, maar geen aangetoonde effectiviteit op radiologische progressie. Wel lijken ze een positieve rol te spelen op het glucose- en lipidenmetabolisme (Hage, Al-Badri, & Azar, 2014). Antimalaria middelen kunnen een rol spelen in combinatie therapie van csDMARDs (Sharma et al., 2016). Wel moet er bij gebruik van antimalaria middelen rekening worden gehouden met de zeldzame bijwerking retinopathie. Hierbij verwijzen wij naar het standpunt van de NVR: (Hydroxy)chloroquine en retinopathiescreening (Raterman et al., 2018).

Wanneer een patiënt in stabiele remissie is, na het afbouwen van eventuele bDMARDs, tsDMARDs en GCs, kan worden overwogen de dosis van csDMARDs te verlagen. Het wetenschappelijk bewijs voor afbouwen van csDMARDs is beperkt, de potentiele voordelen voor de patiënt zijn echter wel groot (Subesinghe & Scott, 2015). csDMARDs kunnen verschillende ernstige bijwerkingen geven voor de patiënt. Het kan dan voordelig zijn de dosis dermate te verlagen tot het minimum waarmee remissie wel behouden blijft. De beste afbouwstrategie van csDMARDs is onbekend. In het verleden hebben verschillende kleine studies laten zien dat het mogelijk is om, bij stabiele remissie met methotrexaat monotherapie, de methotrexaat dosering te taperen van 1x per week naar een dosis van 1x in de twee weken (Kremer et al., 1995; Luis et al., 1999; Tishler, Caspi, & Yaron, 1992). Het compleet stoppen met methotrexaat bij MTX monotherapie is echter geassocieerd met een sterk verhoogd risico op opvlamming (Gotzsche et al., 1996; Kremer, Rynes, & Bartholomew, 1987; ten Wolde et al., 1996). Wanneer een combinatie van verschillende csDMARDs wordt gegeven is het ook mogelijk de dosis van methotrexaat te reduceren (Boers et al., 1997; Goekoop-Ruiterman et al., 2005; Mottonen et al., 1999). Opgemerkt dient nog te worden dat het onbekend is wat het effect van afbouwen van csDMARDs is op het verhoogd cardiovasculair risico van RA.

Inleiding

Conventional synthetic DMARDs (csDMARDs) worden ook wel klassieke DMARDs genoemd. De bekendste hiervan is methotrexaat (MTX). De csDMARDs onderdrukken gewrichtsontstekingen en kunnen blijvende schade aan de gewrichten tegengaan. De csDMARDs maken deel uit van de eerste stap van de medicamenteuze behandeling na het stellen van de diagnose reumatoïde artritis (RA). Ze kunnen ingezet worden als monotherapie of in combinatie met een andere csDMARDs, targeted synthetic DMARDs (tsDMARDs), biological DMARDS (bDMARDs) en glucocorticoïden (GCs).

 

De effectiviteit van csDMARDs is ruimschoots aangetoond. Huidig onderzoek richt zich meer op het optimale gebruik van csDMARDs, op het afbouwen daarvan en de vraag of csDMARDs als monotherapie gegeven moeten worden of in combinatie met andere csDMARDs of GCs.

Conclusies

 

 

 

Hoog GRADE

In een treat-to-target (T2T) setting is initiële MTX monotherapie even effectief en gaat gepaard met minder bijwerkingen in vergelijking met MTX in combinatie met andere csDMARDs, zeker indien GCs tijdelijk worden toegevoegd. Initiële combinatietherapie leidt wel tot sneller bereiken van remissie of lage ziekteactiviteit.

 

Bronnen: (Akdemir et al., 2016; Chatzidionysiou et al., 2017; Kuijper et al., 2016; Li et al., 2016; Markusse et al., 2016; Verschueren et al., 2017)

Samenvatting literatuur

First, we will describe the results of the European League Against Rheumatism (EULAR) review, published in 2017.

Then we will describe any new studies or longer follow-up results we found in our current update.

 

EULAR:

In total 518 studies were screened (until February 2016). The selection of articles is shown in online supplementary figure S2. Only two new studies comparing MTX monotherapy with MTX in combination with another csDMARD without differences in GC usage were included in the systematic literature review. In the tREACH trial, that applied tight control principles, at 12 months, disease activity, functional ability and radiographic progression were similar in the two groups who received csDMARD combination therapy (MTX, sulfasalazine and hydroxychloroquine) with either oral GCs or intramuscular GCs and the group that received MTX monotherapy (see online supplementary table S1). GCs were given either intramuscularly (methylprednisolone 120 mg or triamcinolone 80 mg) or in an oral tapering scheme (weeks 1–4: 15 mg/day, weeks 5–6: 10 mg/day, weeks 7–8: 5 mg/day and weeks 9–10: 2.5 mg/day). In addition, a higher number of medication adjustments due to adverse events (AEs) were applied in the combination group (P. H. de Jong et al., 2013; P. H. de Jong et al., 2014). Interestingly, for the two groups on combination therapy, intramuscular and oral GCs were similarly effective as modes of bridging therapy. In the CareRA trial patients with early RA and risk factors for more aggressive disease did not benefit from combination of MTX with other csDMARDs in comparison to MTX monotherapy (both combined with GCs) (see online supplementary table S1). In these arms GCs were dosed orally using a weekly step-down scheme (30–20– 12.5–10–7.5–5 mg prednisone). Monotherapy with MTX was better tolerated (Verschueren et al., 2015). The CareRA trial has a high RoB (open label).

The results of the newer RCTs are in accordance with the previously formulated standpoint that combination of csDMARDs is not better than monotherapy with MTX. The need for more optimal use of csDMARDs, particularly regarding the dose of csDMARDs, however, is obvious. One double-blind RCT failed to show differences between two starting doses of MTX, namely 7.5 mg and 15 mg weekly (Dhir et al., 2014). In the CONCERTO trial initiating adalimumab+MTX combination therapy, the efficacy of 10 mg/week and 20 mg/week MTX was not statistically different in patients with early RA (Burmester et al., 2015). One study compared a loading dose of leflunomide (100 mg×1 for 3 days) with a fixed dose of 20 mg daily and did not show differences in efficacy but a better safety profile for the fixed dose (Cutolo, Bolosiu, Perdriset, & Group, 2013). A weekly dose of 50 mg leflunomide showed similar benefits to a daily dose of 10 mg leflunomide for the treatment of mild-to-moderate early RA (Ren et al., 2016). The latter however was an open superiority study with a high RoB and 10 mg leflunomide daily is considered a suboptimal dose.

 

Current update:

In our update, we found several studies adding to the body of evidence regarding to the comparable efficacy of MTX monotherapy versus combination therapy with csDMARDs. The two-year data of the tREACH study showed that regardless of initial treatment strategy, 57% of patients achieved sustained remission defined as disease activity score (DAS) < 1.6 on two consecutive visits (Kuijper et al., 2016). Of patients achieving sustained remission, 52% of the combination group versus 37% (p=0.09) of the monotherapy group achieved this within 6 months, and 84% and 76% within one year (p=0.27), respectively.

In the aforementioned CareRA trial, DMARD-naive patients with early RA were stratified into a high-risk and a low-risk group (Verschueren et al., 2015, 2017). High-risk patients were randomized into either COBRA Classic (MTX, sulfasalazine and prednisone step-down from 60mg), COBRA Slim (MTX, prednisone step-down from 30mg), or COBRA Avant Garde (MTX, leflunomide, prednisone step-down from 30mg). Low-risk patients were randomised into MTX tight step-up or COBRA Slim. As described earlier in the EULAR systematic review, high-risk patients with early RA did not benefit from combination of MTX with other csDMARDs (COBRA classic or Avant Garde) in comparison to MTX monotherapy (COBRA Slim) (both combined with glucocorticoids), after 16 weeks of follow-up (Verschueren et al., 2015). In our update, we identified the one-year follow-up results of the CareRA trial (Verschueren et al., 2017). After one year of follow-up, it was shown that in the high-risk group, the proportion of patients with DAS28-CRP <3.2 was similar between the groups receiving either the COBRA Slim, Classic, or Avant Garde regiment. Hence, there was no benefit of csDMARD combination therapy in comparison to MTX monotherapy, all combined with prednisone. Furthermore, 60mg prednisone had no advantage over 30mg. In the low-risk group, there was no difference in the proportion of patients with DAS28- C-reactive protein (CRP) <3.2 between both groups after one year of follow-up, although in the group receiving COBRA Slim, time- to-remission was shorter. In addition, less adverse events occurred in patients with COBRA Slim compared with COBRA Classic or COBRA Avant Garde.

In the Dutch BeSt trial, patients with early active RA were randomised into four groups; sequential monotherapy, step-up combination therapy, initial combination therapy with prednisone, or initial combination therapy with infliximab (Akdemir et al., 2016; Markusse et al., 2016). The 10 year follow-up results give insight in the long term outcomes of either monotherapy or combination therapy (step-up combination therapy, initial combination therapy, or combination therapy with infliximab) (Markusse et al., 2016). Concerning time to remission, it was shown that during the first year, low disease activity (DAS < 2.4) was achieved earlier in patients allocated to either initial combination with prednisone or initial combination with infliximab. In subsequent years, continued targeted treatment resulted in comparable levels of disease activity in all four strategies. After 10 years of follow- up, there were no differences between the groups on disease activity, functional capacity and radiographic progression.

In another publication of the BeSt study the efficacy of the four dynamic treatment strategies in patients with anticitrullinated protein antibody-negative (ACPA-negative) RA was analysed (Akdemir et al., 2016). It was shown that initial combination therapy with MTX, sulfasalazine and prednisone, or MTX and infliximab, was most effective for ACPA-negative patients. It resulted in earlier functional improvement without additional adverse events, compared to initial monotherapy. After 10 years of targeted treatment, ACPA-negative participants in all four treatment arms achieved favourable clinical outcomes and radiographic progression was limited. The authors suggest that there is no reason to weigh the initial treatment choice based on the presence of ACPA.

A randomised controlled trial in China evaluated whether tapering to leflunomide combination therapy or to leflunomide monotherapy was more effective on maintaining low disease activity, defined as DAS28 < 3.2 (Li et al., 2016). Patients were first treated with MTX, leflunomide and hydroxychloroquine up to 36 weeks. Patients achieving remission or low disease activity (n=176) were then randomised into either leflunomide with hydroxychloroquine, or to leflunomide monotherapy. Of these 176 patients, 36,9% maintained low disease activity. There was no difference in maintenance of low disease activity between the combination or monotherapy group (Li et al., 2016).

 

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er hoge kwaliteit bewijs is dat initiële MTX monotherapie niet inferieur is aan MTX combinatietherapie. Wel leidt initiële combinatietherapie tot snellere remissie, wat van groot belang kan zijn voor de patiënt.

 

Op basis van de literatuur wordt geconcludeerd dat er bewijs van hoge kwaliteit is dat MTX monotherapie sneller en vaker leidt tot vermindering van ziekteactiviteit in combinatie met GCs.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van csDMARDs in vergelijking met geen of een andere csDMARD bij patiënten met RA?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziekteactiviteit, functie en radiologische schade voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en patiëntgerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) zoals pijn en moeheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet à priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane CENTRAL Library (via Wiley) is op 18-12-2017 met relevante zoektermen gezocht naar relevante randomized controlled trials (RCTs). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De gecombineerde literatuurzoekactie leverde na ontdubbeling 8546 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Volwassen patiënten met een diagnose RA
  • Behandeling met een csDMARD (methotrexaat, hydroxychloroquine, sulfasalazine, leflunomide, azathioprine, goud, in mono- of combinatietherapie)
  • In vergelijking met geen of een andere csDMARD
  • Uitkomstmaten: ziekte-activiteit, radiologische schade, functie, en Patient Reported Outcome Measures (PROMs) (zoals pijn, moeheid, kwaliteit van leven)
  • Studiedesign: gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 15 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 10 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 5 studies definitief geselecteerd.

 

Deze 5 onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias (RoB) tabellen.

Referenties

  1. Akdemir, G., Markusse, I. M., Dirven, L., Riyazi, N., Steup-Beekman, G. M., Kerstens, P., . . . Allaart, C. F. (2016). Effectiveness of four dynamic treatment strategies in patients with anticitrullinated protein antibody- negative rheumatoid arthritis: a randomised trial. RMD Open, 2(1), e000143. doi:10.1136/rmdopen-2015- 000143
  2. Boers, M., Verhoeven, A. C., Markusse, H. M., van de Laar, M. A., Westhovens, R., van Denderen, J. C., . . . van der Linden, S. (1997). Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet, 350(9074), 309-318. doi:10.1016/S0140-6736(97)01300-7
  3. Braun, J., Kastner, P., Flaxenberg, P., Wahrisch, J., Hanke, P., Demary, W., . . . Group, M.-M. R. S. (2008).Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial. Arthritis Rheum, 58(1), 73-81. doi:10.1002/art.23144
  4. Burmester, G. R., Kivitz, A. J., Kupper, H., Arulmani, U., Florentinus, S., Goss, S. L., . . . Fleischmann, R. M. (2015). Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial. Ann Rheum Dis, 74(6), 1037-1044. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204769
  5. Charles-Schoeman, C., Yin, L. Y., Shahbazian, A., Wang, X., Elashoff, D., Curtis, J., . . . Reddy, S. (2017). Improvement of High-Density Lipoprotein Function in Patients With Early Rheumatoid Arthritis Treated With Methotrexate Monotherapy or Combination Therapies in a Randomized Controlled Trial. Arthritis & rheumatology (hoboken, N.J.), 69(1), 46-57. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/695/CN-01336695/frame.html doi:10.1002/art.39833
  6. Chatzidionysiou, K., Emamikia, S., Nam, J., Ramiro, S., Smolen, J., Van Der Heijde, D., . . . Landewé, R. (2017). Efficacy of glucocorticoids, conventional and targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: A systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 1102-1107. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210711
  7. Cutolo, M., Bolosiu, H., Perdriset, G., & Group, L. S. (2013). Efficacy and safety of leflunomide in DMARD-naive patients with early rheumatoid arthritis: comparison of a loading and a fixed-dose regimen. Rheumatology (Oxford), 52(6), 1132-1140. doi:10.1093/rheumatology/kes321
  8. de Jong, P. H., Hazes, J. M., Barendregt, P. J., Huisman, M., van Zeben, D., van der Lubbe, P. A., . . . Weel, A. E. (2013). Induction therapy with a combination of DMARDs is better than methotrexate monotherapy: first results of the tREACH trial. Ann Rheum Dis, 72(1), 72-78. doi:10.1136/annrheumdis-2011-201162
  9. de Jong, P. H., Hazes, J. M., Han, H. K., Huisman, M., van Zeben, D., van der Lubbe, P. A., . . . Weel, A. E. (2014). Randomised comparison of initial triple DMARD therapy with methotrexate monotherapy in combination with low-dose glucocorticoid bridging therapy; 1-year data of the tREACH trial. Ann Rheum Dis, 73(7), 1331-1339. doi:10.1136/annrheumdis-2013-204788
  10. de Jong, P. H. P., Hazes, J. M., Buisman, L. R., Barendregt, P. J., van Zeben, D., van der Lubbe, P. A., . . . Weel, A. E. A. M. (2016). Best cost-effectiveness and worker productivity with initial triple DMARD therapy compared with methotrexate monotherapy in early rheumatoid arthritis: Cost-utility analysis of the tREACH trial. Rheumatology (United Kingdom), 55(12), 2138-2147. doi:10.1093/rheumatology/kew321
  11. Dhir, V., Singla, M., Gupta, N., Goyal, P., Sagar, V., Sharma, A., . . . Singh, S. (2014). Randomized controlled trial comparing 2 different starting doses of methotrexate in rheumatoid arthritis. Clin Ther, 36(7), 1005-1015. doi:10.1016/j.clinthera.2014.05.063
  12. Emery, P., Breedveld, F. C., Lemmel, E. M., Kaltwasser, J. P., Dawes, P. T., Gomor, B., . . . Loew-Friedrich, I. (2000). A comparison of the efficacy and safety of leflunomide and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 39(6), 655-665.
  13. Goekoop-Ruiterman, Y. P., de Vries-Bouwstra, J. K., Allaart, C. F., van Zeben, D., Kerstens, P. J., Hazes, J. M., . . . Dijkmans, B. A. (2005). Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum, 52(11), 3381-3390. doi:10.1002/art.21405
  14. Gotzsche, P. C., Hansen, M., Stoltenberg, M., Svendsen, A., Beier, J., Faarvang, K. L., . . . Endahl, L. (1996). Randomized, placebo controlled trial of withdrawal of slow-acting antirheumatic drugs and of observer bias in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol, 25(4), 194-199.
  15. Hage, M. P., Al-Badri, M. R., & Azar, S. T. (2014). A favorable effect of hydroxychloroquine on glucose and lipid metabolism beyond its anti-inflammatory role. Ther Adv Endocrinol Metab, 5(4), 77-85. doi:10.1177/2042018814547204
  16. Konijn, N., Tuyl, L., Boers, M., Uyl, D., Ter, W. M., Wijden, L., . . . Lems, W. (2017). Similar efficacy and safety of initial COBRA-light and COBRA therapy in rheumatoid arthritis: 4-year results from the COBRA-light trial. Rheumatology (Oxford, England), 56(9), 1586-1596. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/089/CN-01423089/frame.html doi:10.1093/rheumatology/kex223
  17. Konijn, N., Tuyl, L., Boers, M., Ven, P., Uyl, D., ter, W. M., . . . Nurmohamed, M. (2016). The short-term effects of two high-dose, step-down prednisolone regimens on body composition in early rheumatoid arthritis. Rheumatology (United Kingdom), 55(9), 1615-1622. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/719/CN-01288719/frame.html doi:10.1093/rheumatology/kew221
  18. Kremer, J. M., Davies, J. M., Rynes, R. I., Fink, S., Lawrence, D. A., Petrillo, G. F., & Mullaly, P. M. (1995). Every- other-week methotrexate in patients with rheumatoid arthritis. A double-blind, placebo-controlled prospective study. Arthritis Rheum, 38(5), 601-607.
  19. Kremer, J. M., Rynes, R. I., & Bartholomew, L. E. (1987). Severe flare of rheumatoid arthritis after discontinuation of long-term methotrexate therapy. Double-blind study. Am J Med, 82(4), 781-786.
  20. Kuijper, T., Luime, J., Jong, P., Gerards, A., Zeben, D., Tchetverikov, I., . . . Weel, A. (2016). Tapering conventional synthetic DMARDs in patients with early arthritis in sustained remission: 2-year follow-up of the tREACH trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(12), 2119-2123. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/762/CN-01302762/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-209272
  21. Levitsky, A., Wick, M. C., Möttönen, T., Leirisalo-Repo, M., Laasonen, L., Korpela, M., . . . Rantalaiho, V. (2016). Early treatment intensification induces favourable radiographic outcomes according to predicted versus observed radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a subanalysis of the randomised FIN- RACo and NEO-RACo trials. Clinical and Experimental Rheumatology, 34(6), 1065-1071.
  22. Li, R., Zhao, J. X., Su, Y., He, J., Chen, L. N., Gu, F., . . . Li, Z. G. (2016). High remission and low relapse with prolonged intensive DMARD therapy in rheumatoid arthritis (PRINT): A multicenter randomized clinical trial. Medicine (United States), 95(28). doi:10.1097/MD.0000000000003968
  23. Luis, M., Pacheco-Tena, C., Cazarin-Barrientos, J., Lino-Perez, L., Goycochea, M. V., Vazquez-Mellado, J., & Burgos- Vargas, R. (1999). Comparison of two schedules for administering oral low-dose methotrexate (weekly versus every-other-week) in patients with rheumatoid arthritis in remission: a twenty-four week, single blind, randomized study. Arthritis Rheum, 42(10), 2160-2165. doi:10.1002/1529- 0131(199910)42:10<2160::AID-ANR17>3.0.CO;2-T
  24. Markusse, I., Akdemir, G., Dirven, L., Goekoop-Ruiterman, Y., Groenendael, J., Han, K., . . . Allaart, C. (2016). Long- Term Outcomes of Patients With Recent-Onset Rheumatoid Arthritis After 10 Years of Tight Controlled Treatment: a Randomized Trial. Annals of Internal Medicine, 164(8), 523-531. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/283/CN-01153283/frame.html doi:10.7326/M15-0919
  25. Modi, J. V., Patel, K. R., Patel, Z. M., Patel, H. R., Dhanani, S. S., & Shah, B. H. (2017). Dose response relationship of hydroxychloroquine sulphate in the treatment of rheumatoid arthritis: A randomised control study. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 8(2), 856-858. doi:10.13040/IJPSR.0975- 8232.8 (2).856-58
  26. Møller-Bisgaard, S., Ejbjerg, B., Eshed, I., Hørslev-Petersen, K., Hetland, M., Jurik, A., . . . Østergaard, M. (2017). Effect of a treat-to-target strategy based on methotrexate and intra-articular betamethasone with or without additional cyclosporin on MRI-assessed synovitis, osteitis, tenosynovitis, bone erosion, and joint space narrowing in early rheumatoid arthritis: results from a 2-year randomized double-blind placebo-controlled trial (CIMESTRA). Scandinavian Journal of Rheumatology, 46(5), 335-345. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/722/CN-01413722/frame.html doi:10.1080/03009742.2016.1209550
  27. Mottonen, T., Hannonen, P., Leirisalo-Repo, M., Nissila, M., Kautiainen, H., Korpela, M., . . . Friman, C. (1999). Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet, 353(9164), 1568-1573.
  28. Raterman, H.G., Nurmohamed, M.T., Bos, W.H., van Eijk, I.C. (2018). (Hydroxy)chloroquine en retinopathiescreening. NVR standpunt.
  29. Ren, L. M., Li, R., Chen, L. N., Zhu, P., Gu, F., Sun, L. Y., . . . Su, Y. (2016). Efficacy and safety of weekly leflunomide for the treatment of early rheumatoid arthritis: a randomized, multi-center study. International Journal of Rheumatic Diseases, 19(7), 651-657. doi:10.1111/1756-185X.12677
  30. Safy, M., Jacobs, J. W. G., Ijff, N. D., Bijlsma, J. W. J., Van Laar, J. M., & De Hair, M. J. H. (2017). Long-term outcome is better when a methotrexate-based treatment strategy is combined with 10 mg prednisone daily: Follow-up after the second Computer-Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(8), 1432-1435. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210647
  31. Schiff, M. H., Jaffe, J. S., & Freundlich, B. (2014). Head-to-head, randomised, crossover study of oral versus subcutaneous methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: drug-exposure limitations of oral methotrexate at doses >/=15 mg may be overcome with subcutaneous administration. Ann Rheum Dis, 73(8), 1549-1551. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205228
  32. Sharma, T. S., Wasko, M. C., Tang, X., Vedamurthy, D., Yan, X., Cote, J., & Bili, A. (2016). Hydroxychloroquine Use Is Associated With Decreased Incident Cardiovascular Events in Rheumatoid Arthritis Patients. J Am Heart Assoc, 5(1). doi:10.1161/JAHA.115.002867
  33. Subesinghe, S., & Scott, I. C. (2015). Key findings from studies of methotrexate tapering and withdrawal in rheumatoid arthritis. Expert Rev Clin Pharmacol, 8(6), 751-760. doi:10.1586/17512433.2015.1077698
  34. ten Wolde, S., Breedveld, F. C., Hermans, J., Vandenbroucke, J. P., van de Laar, M. A., Markusse, H. M., . . . Dijkmans, B. A. (1996). Randomised placebo-controlled study of stopping second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet, 347(8998), 347-352.
  35. Tishler, M., Caspi, D., & Yaron, M. (1992). Methotrexate treatment of rheumatoid arthritis: is a fortnightly maintenance schedule enough? Ann Rheum Dis, 51(12), 1330-1331.
  36. Verschueren, P., De Cock, D., Corluy, L., Joos, R., Langenaken, C., Taelman, V., . . . Westhovens, R. (2015). Methotrexate in combination with other DMARDs is not superior to methotrexate alone for remission induction with moderate-to-high-dose glucocorticoid bridging in early rheumatoid arthritis after 16 weeks of treatment: the CareRA trial. Ann Rheum Dis, 74(1), 27-34. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205489
  37. Verschueren, P., De Cock, D., Corluy, L., Joos, R., Langenaken, C., Taelman, V., . . . Westhovens, R. (2017). Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(3), 511-520. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209212
  38. Wijesinghe, H., Galappatthy, P., Silva, R., Seneviratne, S., Saravanamuttu, U., Udagama, P., . . . Wijayaratne, L. (2017). Leflunomide is equally efficacious and safe compared to low dose rituximab in refractory rheumatoid arthritis given in combination with methotrexate: results from a randomized double blind controlled clinical trial. BMC Musculoskeletal Disorders, 18(1) (no pagination). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/080/CN-01405080/frame.html doi:10.1186/s12891-017-1673-3

Evidence tabellen

Study reference

Study type

Setting

Patient characteristics

Follow- up

Intervention

Control

Outcomes

Results

(Kuijper et al., 2016)

RCT

Multicentre, Netherlands

Patients with early arthritis, and a high risk of developing persistent arthritis

N=281, 68% female,

mean age 53,2 years, mean disease duration 167 days

2 years

Triple DMARD therapy: MTX 25 mg/wk, sulfasalazine 2000 mg/day, hydroxychloro- quine 400 mg/day

Bridging therapy with glucocorticoids

MTX

mono therapy: MTX 25

mg/wk

 

Bridging therapy with glucocor ticoids

Achieving sustained remission within 6

months/ 1 year

 

Flare after tapering DMARDs

I: 52%/ 84%

 

C: 37%/ 76%

 

 

No differences between both groups

 

Study reference

Study type

Setting

Patient characteristics

Follow- up

Intervention

Control

Outcomes

Results

(Li et al., 2016)

RCT

Multicentre, China.

 

All patients were treated with MTX, leflunomide and hydroxychloro quine. In phase 2, patients achieving remission or low disease activity were randomised into 1 of 2 tapering protocols

Adult patients with active RA

 

N=346, 176

randomized after open-label period. 86% female, mean age 49 years, mean disease duration 6 years

48

weeks after randomi sation tapering study

Tapering to leflunomide and hydroxychloro quine

Tapering to lefluno- mide mono- therapy

Maintenan- ce of low disease activity or remission

I: 37,1%

 

C: 36,8%

(Markusse et al., 2016)

RCT

Multicentre, Netherlands

Patients with early active RA

 

N=508, 68%

female, mean age 54 years, mean disease duration 24 weeks

10 years

  1. Step-up combination therapy, starting with MTX

monotherapy

 

  1. initial combination therapy with MTX,

sulfasalazine and prednisone

 

  1. initial combination therapy with MTX and infliximab

Sequential mono- therapy (MTX)

HAQ, Sharp- van der Heijde score, adverse events,

DAS-

remission

During the first year, low disease activity was achieved earlier with the initial combina- tion therapy groups (I2 and I3). In the following years, up to 10 years of follow-up, there were no differences between the groups on remission, HAQ, or radio- graphic progression

 

Study reference

Study type

Setting

Patient characteristics

Follow-up

Intervention

Control

Outcomes

Results

(Akdemir et al., 2016)

RCT

Multicentre, the Netherlands

Recent-onset active patients with RA, ACPA- negative

 

 

N=184, 74%

female, mean age 54,8 years, mean symptom duration 22,5 weeks

10 years

I1: step-up combination therapy

I2: initial combination therapy with MTX,

sulfasalazine, prednisone

 

I3: initial combination with MTX and infliximab

Sequen- tial mono- therapy with MTX

DAS-

remission, HAQ after 10 years

No differences between all four groups

(Verschueren et al., 2017)

RCT

Multicentre, Belgium

 

All included patients were stratified into a high- risk or low- risk group

DMARD-

inexperienced patients with early RA

 

N=379, 69%

female, mean age 52 years, mean disease duration 2,5 weeks

1 year

High-risk:

 

  1. COBRA

Classic: MTX 15

mg/wk, SSZ 2 g/dd, prednisone

step-down from 60 mg

 

  1. COBRA Slim:

MTX 15 mg/wk, prednisone

step-down from 30 mg

 

  1. COBRA Avant Garde: MTX 15 mg/wk, leflunomide 10 mg/dd, prednisone

step-down from 30 mg

Low- risk:

 

  1. COBR

A Slim

 

  1. MTX

tight step-up: MTX 15

mg/wk, no oral steroids

Primary outcome: Remission (DAS28(CRP

)<2.6)

 

Secondary outcomes: radio- graphic evolution (Sharp van der Heijde score), EULAR

response, HAQ

High risk group: no differences between all three groups

Low risk group: no differences between both groups, although remission was achieved earlier in the COBRA Slim group

 

 Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

(Charles-Schoeman et al., 2017)

HDL als uitkomstmaat

(P. H. P. de Jong et al., 2016)

Uitkomstmaten kosteneffectiviteit en arbeidsproductiviteit

(Konijn et al., 2016)

Uitkomst is body composition

(Konijn et al., 2017)

Betreft een extensie studie

(Levitsky et al., 2016)

Betreft een post-hoc analyse

(Modi et al., 2017)

Geen vergelijking tussen verschillende csDMARDs of placebo

(Møller-Bisgaard et al., 2017)

Betreft cyclosporine, en valt daarmee buiten de inclusiecriteria

(Ren et al., 2016)

Studie al eerder geïncludeerd in de EULAR recommendations

(Safy et al., 2017)

Betreft post-trial follow-up

(Wijesinghe et al., 2017)

Geen vergelijking tussen verschillende csDMARDs of placebo

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-10-2019

Laatst geautoriseerd : 30-10-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening.

Daaruit bleek dat voor enkele modules eerder beoordeeld moet worden of ze nog actueel zijn. Een termijn van 2 jaar is aangehouden voor de modules over optimale behandelstrategie, bDMARDs, bsDMARDs en tsDMARDs. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn bestaande uit meerdere modules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module1

Regiehouder(s)2

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3

Frequentie van beoordeling op actualiteit4

Wie houdt er toezicht op actualiteit5

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6

Optimale behandel- strategie

NVR

2019

2024

Eens in 2 jaar

NVR

 

csDMARDs

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

Glucocorticoïden

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

bDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

bsDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

tsDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

Organisatie van zorg

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

1 Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van uniform en optimaal beleid ten aanzien van de medicamenteuze behandeling van volwassen patiënten met RA.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de medicamenteuze behandeling van patiënten met RA. Dit zijn onder meer reumatologen en reumatologen-in-opleiding, huisartsen, apothekers, reumaverpleegkundigen en verpleegkundig specialisten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met RA (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Prof. dr. P.L.C.M. (Piet) van Riel, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen, Bernhoven Ziekenhuis Uden, NVR (voorzitter)
  • Drs. E.W.F. (Etienne) Blaas, verpleegkundig specialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, V&VN Reumatologie
  • Dr. R.J. (Radjesh) Bisoendial, reumatoloog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVR
  • Dr. M. (Monique) Hoekstra, reumatoloog, Isala, Zwolle, NVR
  • Dr. T.L.Th.A. (Tim) Jansen, reumatoloog, Viecuri Medisch Centrum, Venlo, NVR
  • Drs. I. (Iris) Koopmans, beleidsmedewerker patiëntenbelangen, ReumaNederland, Amsterdam
  • Prof. dr. W.F. (Willem) Lems, Reumatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam, NVR
  • Dr. P.G. (Petra) van Peet, docent onderzoeker LUMC afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde, huisarts Praktijk Schinkelshoek/ van Peet, Voorhout, NHG
  • Dr. H.G. (Hennie) Raterman, Reumatoloog, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVR
  • Drs. M.J.H. (Marieke) Scholte-Voshaar, patiënte
  • Dr. G.F. (Gijs) Snijders, reumatoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVR
  • Drs. J.P.A. (Judith) Vetten, poliklinisch apotheker, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVZA
  • Dr. K. (Karen) Visser, reumatoloog, HagaZiekenhuis, Den Haag, NVR

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. M. (Myrthe) van Vilsteren, gezondheidswetenschapper/ epidemioloog, NVR bureau

 

Met dank aan:

  • P. (Pieter) Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. I. (Irina) Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E.P. (Ilse) Jansma, literatuurspecialist, VU Medisch Centrum, Amsterdam
  • Prof. dr. A.E.R.C.H. (Annelies) Boonen, reumatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVR

Belangenverklaringen

De KNMG-code (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter beoordeling van de Geneeskunde) ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

P. van Riel

Reumatoloog Bernhoven 0.6 fte, hoogleraar reumatologie, IQ Healthcare, Radboud UMC Nijmegen, 0.4 fte

1.Lid raad van toezicht patientenregisters.nl (onbetaald), 2. President van het DREAM register (onbetaald), 3. Medisch adviseur Nationale Vereniging Reumazorg Nederland (onbetaald), 4. Lid DSMB Gilead (betaald), 5. Lid DSMB Celltrion (betaald), 6. Lid DSMB Astellas (betaald)

Lid adviesraad van Abbvie, Pfizer, BMS, Roche, MSD, Lilly, R-Pharm. Extern gefinancierd onderzoek door Pfizer, Abbvie, Lilly, UCB

Geen actie

E. Blaas

Verpleegkundig specialist in UMC Utrecht, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie

Geen

Geen

Geen actie

R. Bisoendial

Reumatoloog in het Maasstadziekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

M. Hoekstra

Reumatoloog

Geen

Vakgroep neemt deel aan ASCORE studie (abatacept bij RA)

Geen actie

T. Jansen

Reumatoloog/ medisch leider reumatologie Viecuri MC te Venlo

Voorzitter DREAM platform (onbetaald), co-editor Clinical Rheumatology (betaald), ad hoc adviseur bij Farma bedrijven Abbvie/Eli Lilly/ Janssen/Celgene/Grunenthal (slechts op verzoek; met en zonder fee/ onkosten- vergoeding). Voorzitter AdviesRaad Olatec (onbetaald); Lid Adviescie Nichi-Iko (infliximab similar)

Geen, behoudend incidenteel lid adviescommissie (biosimilars etc) ad hoc. Lid adviescommissie reumapatientenvereniging (onbetaald), lid medische adviesraad sarcoidose patientbelangen vereniging (onbetaald)

Geen actie

I. Koopmans

Beleidsmedewerker Patientenbelangen ReumaNederland, Lid van de Rekenkamer Lelystad, gemeente Lelystad

Geen

Geen

Geen actie

W. Lems

Reumatoloog in VUmc (0.8 fte) en in Reade (0.2 fte). Taken patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek naar osteoporose, osteoartrose en reumatoïde artritis

Geen

Lid adviesraad osteoporosevereniging, sponsoring voor onderzoek verkregen van Zonmw, Reumafonds en farma (Pfizer, Abbvie, Roche, MSD, Eli Lilly. Lid adviesraad Amgen, Eli Lilly, UCB, MSD, Abbvie, Pfizer, Roche

Geen actie

P. van Peet

LUMC afdeling PHEG docent, onderzoeker, staflid, 50%, Huisartspraktijk Schinkelshoek/ van Peet te Voorhout 40%

Geen

Geen

Geen actie

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

H. Raterman

Reumatoloog

Geen

Promotietraject rituximab behandeling bij reumatoide artritis

Geen actie

M. Scholte- Voshaar

Patiënte

PhD reumatologie UT Enschede

PhD deels betaald door Roche en Pfizer, Barriers and facilitators in IA patients towards DMARD use

Geen actie

G. Snijders

Reumatoloog

Geen

Geen

Geen actie

J. Vetten

Poliklinisch apotheker

Geen

Geen

Geen actie

K. Visser

Reumatoloog, lid commissie kwaliteit

Geen betaalde nevenwerkzaamheden, NVR kwaliteitscommissie, in 2017 2x presentatie ‘aan boord’ sessie gesponsord door Pfizer tegen kleine vergoeding

Promotieonderzoek 2006- 2010 LUMC Improved studie investigator initiated maar grant van Abbott/ Abbvie voor de studie

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiënt actief te betrekken bij de werkgroep en alle werkgroep bijeenkomsten. Daarnaast zat een beleidsmedewerker patiëntenbelangen namens ReumaNederland in de werkgroep. Meerdere patiënten vanuit ReumaNederland hebben meegedacht en commentaar geleverd, wat door de beleidsmedewerker is ingebracht bij de werkgroepvergaderingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan ReumaNederland en ReumaZorg Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (modules) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Deze richtlijn is opgesteld op basis van de meeste recente EULAR recommendations (2016). Hiervoor is het adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk, van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten gevolgd.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de meest recente EULAR recommendations (2016) op noodzaak tot revisie en volledigheid. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit patiëntenperspectief, door eerdergenoemde patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept- uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. De zoekstrategie van de eerder genoemde EULAR recommendations werd geactualiseerd vanaf februari 2016.

 

De werkgroep heeft gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten en overwegingen een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten beschreven onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, beschreven, beoordeeld en gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken, omdat de NVR een lopende kwaliteitsregistratie heeft over RA (DQRA).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast wordt de conceptrichtlijn ter commentaar voorgelegd aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Zorgautoriteit, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Lareb, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Referenties

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.