Biosimilars bij reumatoïde artritis

Laatst beoordeeld: 30-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van biosimilars bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis?

Aanbeveling

Biosimilars en originator bDMARDs zijn even effectief en even veilig en derhalve uitwisselbaar. Omdat onduidelijk is wat de effecten op termijn zijn van veelvuldig omzetten, dient dit zoveel mogelijk voorkomen te worden.

 

Voor de plaats van deze middelen in de behandeling verwijzen wij u naar het Flowdiagram reumatoïde artritis.

Overwegingen

Diverse studies hebben laten zien dat bsDMARDs gelijkwaardig zijn aan de originator biologicals wat betreft effectiviteit, veiligheid en kwaliteit. Het protocollair omzetten van een originator naar een bsDMARD is derhalve inhoudelijk mogelijk voor de gehele groep patiënten die een biological gebruiken en waarvan een bsDMARD lokaal beschikbaar is.

Studies hebben aangetoond dat patiënten die behandeld worden met een originator bDMARD kunnen worden omgezet naar een bsDMARD zonder verlies van effectiviteit of veiligheid. Wanneer om financiële redenen of beschikbaarheid omzetten overwogen wordt, dient dit in gezamenlijke besluitvorming met de patiënt plaats te vinden. Alleen in het geval een patiënt grote bezwaren heeft tegen een dergelijkeverandering kan afgeweken worden van een protocollaire omzetting. Er moet altijd de mogelijkheid zijn terug om te zetten naar de originator bij verlies van effectiviteit, of bij het optreden van bijwerkingen. Er moet bij iedere patiënt gestreefd worden om het omzetten tijdens een behandeling zoveel mogelijk te beperken. Hierbij sluiten wij ons aan bij het eerder opgestelde standpunt van de NVR: Vergelijkbaarheid TNF remmers en plaatsbepaling biosimilar TNF remmers (Den Broeder & Landewe, 2015). In dit standpunt wordt onder andere gesteld dat:

  • Bij patiënten bij wie de start van een TNF-alfa-blokker wordt overwogen geldt voor de geregistreerde TNF- alfa-blokker - inclusief bsDMARD - dat zij gelijkwaardig zijn met betrekking tot te verwachten effectiviteit en                bijwerkingen.    Derhalve              kunnen                de           toedieningswijze,            de                toedieningsfrequentie, specifieke patiëntkenmerken en de kosten van de behandeling in de keuze worden betrokken.
  • Een innovator TNF-alfa-blokker kan worden omgezet naar een bsDMARD TNF-alfa-blokker, als voldaan wordt aan de volgende randvoorwaarden:
    • Er zijn geen signalen dat uitwisseling bij deze specifieke innovator/bsDMARD combinatie tot problemen heeft geleid.
    • De patiënt is van tevoren geïnformeerd.
    • Er vindt nauwkeurige klinische monitoring plaats van effectiviteit en bijwerkingen, bij voorkeur in onderzoeksverband.
    • Bij vermindering van effectiviteit of ontstaan van bijwerkingen kan de mogelijkheid worden aangeboden om terug te keren naar de innovator TNF-alfa-blokker.
    • In het patiënten of medicatie dossier van de apotheek wordt op detailniveau (product en batch) informatie vastgelegd, zodat bij mogelijke problemen traceerbaarheid van het product geborgd is
    • Tijdens de langdurige behandeling van de individuele patiënt wordt ernaar gestreefd zo min mogelijk om te zetten (zoals bijvoorbeeld bij wisselingen van preferentiebeleid), omdat frequent omzetten de beoordeling van de relatie middel en bijwerkingen bemoeilijkt, en ten koste gaat van de traceerbaarheid.

Inleiding

Biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) zijn, sinds hun opkomst, een belangrijke groep geneesmiddelen binnen de reumatologie. Het zijn effectieve middelen, maar de kosten zijn hoog. Van een aantal bDMARDs is het patent verlopen, waardoor de biological (originator) mag worden gereproduceerd door andere farmaceuten. Het reproduceren van een bDMARD is ingewikkeld omdat de medicijnen uit menselijke en/of dierlijke eiwitten bestaan. Doordat de synthese van de eiwitten in levende cellen plaatsvindt, zijn de bDMARD en biosimilar (reproductie van de bDMARD) nooit helemaal identiek. Omdat biosimilar (bsDMARD) geneesmiddelen niet identiek zijn aan de originator, wordt elk biosimilar geneesmiddel apart beoordeeld. Het belangrijkste onderdeel van de beoordeling is een vergelijking tussen de bsDMARD en originator; er moet worden aangetoond dat er geen sprake is van significante verschillen in kwaliteit, veiligheid en effectiviteit. Door de introductie van bsDMARDs is er sprake van marktwerking hetgeen invloed heeft op de prijs van de biological originator en bsDMARD. Hierdoor zal afhankelijk van de onderhandelingen met de fabrikant soms de originator en soms de bsDMARD goedkoper zijn.

Samenvatting literatuur

In the previous systematic review performed for the European League Against Rheumatism (EULAR), multiple studies were identified evaluating biosimilars for infliximab, adalimumab, etanercept and rituximab (Nam et al., 2017). Based on these studies it was stated that bsDMARDs are as effective as the originator bDMARD in the treatment of patients with RA. In our current update, we identified 12 new RCTs on biosimilars for etanercept (ETN), adalimumab (ADA), infliximab and rituximab (RTX).

 

BsDMARDs for etanercept

We found three new studies on bsDMARDs for ETN; HD203, SB4 and LBEC0101. In the study of Bae, adults with active RA and insufficient response to methotrexate (MTX) were included in the study (Bae et al., 2017). HD203 was compared to ETN. The study of Emery focused on patients with moderate to severe RA despite MTX treatment, and SB4 was compared to ETN (Emery, Vencovsky, et al., 2017a, 2017b). Matsuno et al also included patients with active RA under MTX treatment (Matsuno et al., 2017). This multicentre study in Korea and Japan evaluated LBEC0101.

 

BsDMARDs for adalimumab

We found four new studies on bsDMARDs for ADA; ABP501, CinnoRA, Exemptia and SB5. Cohen et al evaluated the bsDMARD ABP501 in ADA-naïve patients with moderate to severe RA who had an inadequate response to MTX (Cohen et al., 2017). In the study of Jamshidi et al, CinnoRA was evaluated in 10 centres in Iran for patients with moderate to severe RA and an inadequate response to conventional DMARDs (Jamshidi et al., 2017). In an RCT performed in India, the bsDMARD Exemptia was evaluated. The target population consisted of patients with moderate to severe RA and a background of MTX treatment (Jani et al., 2016). Finally the bsDMARD SB5 was evaluated in patients with moderate to severe RA despite MTX treatment (Weinblatt et al., 2017).

 

BsDMARDs for infliximab

We found two studies on bsDMARDs for infliximab; SB2 and CT-P13. SB2 was evaluated in biologic naïve patients with moderate to severe RA under MTX treatment (J. S. Smolen, J. Y. Choe, N. Prodanovic, J. Niebrzydowski, I. Staykov, E. Dokoupilova, A. Baranauskaite, R. Yatsyshyn, M. Mekic, W. Porawska, H. Ciferska, K. Jedrychowicz-Rosiak, A. Zielinska, J. Choi, et al., 2017). In another RCT, CT-P13 was evaluated in patients with active RA and an inadequate response to MTX (D. Yoo et al., 2016).

 

BsDMARDs for rituximab

We found three studies on bsDMARDs for RTX; GP2013, PF-05280586 and CT-P10. Smolen et al evaluated SB2 in patients with RA that were refractory or intolerant to conventional DMARDs and at least one tumor necrosis factor inhibitor (TNFi) (J. Smolen et al., 2017). PF-05280586 was evaluated in patients with active RA that were refractory to anti-TNF therapy on a background of MTX (Williams et al., 2016). Finally, CT-P10 was evaluated in patients with active RA under MTX treatment and inadequate response to previous anti-TNF treatment (D. Yoo et al., 2017; D. H. Yoo et al., 2017).

 

Resultaten

For bsDMARDs, the proposed research questions aim to evaluate whether a bsDMARD is comparable to its originator in the domains of effectiveness, safety and quality. In our current update, we found 12 new RCTs in which a bsDMARD was compared to its originator. Most studies used American College of Rheumatology (ACR)20 criteria as their primary outcome, while other outcomes included, amongst others, ACR50/70, DAS28, HAQ, and pain (see also the evidence table). Mostly bsDMARDs were equivalent to their originator on most outcomes, and even superior in two studies. In the study of Bae et al, the proportion of patients achieving ACR50 criteria were significantly higher in the bsDMARD group, although this was only a secondary outcome and the study was not powered to show differences for secondary end points (Bae et al., 2017). In the study of Matsuno et al, in the bsDMARD group, fewer injection site reactions and antidrug antibodies were observed (Matsuno et al., 2017).

The underlying mechanisms for these differences have not been clarified yet, according to the authors.

 

Bewijskracht van de literatuur

Concerning the research performed on bsDMARDs, the aim is not to study its effectiveness, hence the aim is to demonstrate that the bsDMARD is comparable to its originator. When comparability is demonstrated, a bsDMARD is considered for approval by the Food and Drug Administration (FDA) or European Medicines Agency (EMA). Given the nature of research on newly developed bsDMARDs, for most bsDMARDs described in this chapter, only one RCT is available demonstrating comparability between bsDMARD and originator. Only for the bsDMARD CT-P13, there are two RCTs available showing comparability, the study of Yoo et al in our update, and the study of Takeuchi et al in the previous EULAR review (Takeuchi et al., 2015; D. H. Yoo et al., 2016). In the perspective of Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations (GRADE) methodology, this means that we can only conclude that there is low quality of evidence that bsDMARDs are comparable to their originator, due to imprecision.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Zijn bsDMARDs gelijkwaardig aan de oorspronkelijke bDMARD qua effectiviteit, veiligheid en kwaliteit?

 

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziekteactiviteit, functie en radiologische schade voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) zoals pijn moeheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep definieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.

 

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane CENTRAL Library (via Wiley) is op 18-12-2017 met relevante zoektermen gezocht naar relevante randomized controlled trials (RCTs). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De gecombineerde literatuurzoekactie leverde na ontdubbeling 8546 treffers op.

 

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

  • Volwassen patiënten met een diagnose reumatoïde artritis (RA)
  • Behandeling met een bsDMARD
  • In vergelijking met een biological originator DMARD (boDMARD)
  • Uitkomsten ziekteactiviteit, functie, radiologische schade, PROM’s
  • Studie design: gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek

 

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 24 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 10 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 14 artikelen op basis van 12 studies definitief geselecteerd. 12 onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

  1. Bae, S. C., Kim, J., Choe, J. Y., Park, W., Lee, S. H., Park, Y. B., . . . Ahn, Y. (2017). A phase III, multicentre, randomised, double-blind, active-controlled, parallel-group trial comparing safety and efficacy of HD203, with innovator etanercept, in combination with methotrexate, in patients with rheumatoid arthritis: The HERA study. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(1), 65-71. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207613
  2. Chen, X., Li, Z., Wu, H., Zhao, D., Li, X., Xu, J., . . . Bao, C. (2016). A randomized, controlled trial of efficacy and safety of Anbainuo, a bio-similar etanercept, for moderate to severe rheumatoid arthritis inadequately responding to methotrexate. Clinical Rheumatology, 35(9), 2175-2183. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/391/CN-01307391/frame.html doi:10.1007/s10067-016-3302-1
  3. Cohen, S., Genovese, M. C., Choy, E., Perez-Ruiz, F., Matsumoto, A., Pavelka, K., . . . Kaur, P. (2017). Efficacy and safety of the biosimilar ABP 501 compared with adalimumab in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: A randomised, double-blind, phase III equivalence study. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(10), 1679-1687. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210459
  4. Den Broeder, A., & Landewe, R. (2015). Vergelijkbaarheid TNF remmers en plaatsbepaling biosimilar TNF remmers: update 2015. NVR standpunt.
  5. Emery, P., Vencovsky, J., Sylwestrzak, A., Leszczynski, P., Porawska, W., Baranauskaite, A., . . . Ghil, J. (2017a). 52- week results of the phase 3 randomized study comparing SB4 with reference etanercept in patients with active rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 56(12), 2093-2101. doi:10.1093/rheumatology/kex269
  6. Emery, P., Vencovsky, J., Sylwestrzak, A., Leszczynski, P., Porawska, W., Baranauskaite, A., . . . Ghil, J. (2017b). A phase III randomised, double-blind, parallel-group study comparing SB4 with etanercept reference product in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis, 76(1), 51-57. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207588
  7. Emery, P., Vencovsky, J., Sylwestrzak, A., Leszczynski, P., Porawska, W., Stasiuk, B., . . . Ghil, J. (2017). Long-term efficacy and safety in patients with rheumatoid arthritis continuing on SB4 or switching from reference etanercept to SB4. Ann Rheum Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211591
  8. Jamshidi, A., Gharibdoost, F., Vojdanian, M., Soroosh, S. G., Soroush, M., Ahmadzadeh, A., . . . Rashti, A. M. (2017). A phase III, randomized, two-armed, double-blind, parallel, active controlled, and non-inferiority clinical trial to compare efficacy and safety of biosimilar adalimumab (CinnoRA(R)) to the reference product (Humira(R)) in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther, 19(1), 168. doi:10.1186/s13075-017-1371-4
  9. Jani, R. H., Gupta, R., Bhatia, G., Rathi, G., Ashok Kumar, P., Sharma, R., . . . Mendiratta, S. K. (2016). A prospective, randomized, double-blind, multicentre, parallel-group, active controlled study to compare efficacy and safety of biosimilar adalimumab (Exemptia; ZRC-3197) and adalimumab (Humira) in patients with rheumatoid arthritis. Int J Rheum Dis, 19(11), 1157-1168. doi:10.1111/1756-185x.12711
  10. Jørgensen, K. K., Olsen, I. C., Goll, G. L., Lorentzen, M., Bolstad, N., Haavardsholm, E. A., . . . Zettel, C. C. (2017). Switching from originator infliximab to biosimilar CT-P13 compared with maintained treatment with originator infliximab (NOR-SWITCH): a 52-week, randomised, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet, 389(10086), 2304-2316. doi:10.1016/S0140-6736(17)30068-5
  11. Matsuno, H., Tomomitsu, M., Hagino, A., Shin, S., Lee, J., & Song, Y. W. (2017). A phase III, multicenter, double- blind, randomized, parallel-group study to evaluate the similarities between LBEC0101 and etanercept reference product in terms of efficacy and safety in patients with active rheumatoid arthritis inadequately responding to methotrexate. Arthritis and Rheumatology, 69.
  12. Nam, J. L., Takase-Minegishi, K., Ramiro, S., Chatzidionysiou, K., Smolen, J. S., van der Heijde, D., . . . Landewe, R. (2017). Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 76(6), 1113-1136. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210713
  13. Smolen, J., Cohen, S., Tony, H.-P., Scheinberg, M., Kivitz, A., Balanescu, A., . . . Shisha, T. (2017). A randomised, double-blind trial to demonstrate bioequivalence of GP2013 and reference rituximab combined with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. (no pagination), 2017, Date of Publication: June 21. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/947/CN-01393947/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2017-211281
  14. Smolen, J. S., Choe, J. Y., Prodanovic, N., Niebrzydowski, J., Staykov, I., Dokoupilova, E., . . . Rho, Y. H. (2017). Comparing biosimilar SB2 with reference infliximab after 54 weeks of a double-blind trial: clinical, structural and safety results. Rheumatology (Oxford), 56(10), 1771-1779. doi:10.1093/rheumatology/kex254
  15. Smolen, J. S., Choe, J. Y., Prodanovic, N., Niebrzydowski, J., Staykov, I., Dokoupilova, E., . . . Rho, Y. H. (2017). Safety, immunogenicity and efficacy after switching from reference infliximab to biosimilar SB2 compared with continuing reference infliximab and SB2 in patients with rheumatoid arthritis: results of a randomised, double-blind, phase III transition study. Ann Rheum Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2017- 211741
  16. Takeuchi, T., Yamanaka, H., Tanaka, Y., Sakurai, T., Saito, K., Ohtsubo, H., . . . Nambu, Y. (2015). Evaluation of the pharmacokinetic equivalence and 54-week efficacy and safety of CT-P13 and innovator infliximab in Japanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol, 25(6), 817-824. doi:10.3109/14397595.2015.1022297
  17. Weinblatt, M. E., Baranauskaite, A., Niebrzydowski, J., Dokoupilova, E., Zielinska, A., Jaworski, J., . . . Ghil, J. (2017). Phase III Randomized Study of SB5, an Adalimumab Biosimilar, Versus Reference Adalimumab in Patients With Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. doi:10.1002/art.40336
  18. Williams, J. H., Hutmacher, M. M., Zierhut, M. L., Becker, J. C., Gumbiner, B., Spencer-Green, G., . . . Meng, X. (2016). Comparative assessment of clinical response in patients with rheumatoid arthritis between PF- 05280586, a proposed rituximab biosimilar, and rituximab. British Journal of Clinical Pharmacology, 82(6), 1568-1579. doi:10.1111/bcp.13094
  19. Winthrop, K. L., Silverfield, J., Racewicz, A., Neal, J., Lee, E. B., Hrycaj, P., . . . Bingham, C. O. (2016). The effect of tofacitinib on pneumococcal and influenza vaccine responses in rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(4), 687-695. doi:10.1136/annrheumdis-2014-207191
  20. Yamanaka, H., Nagaoka, S., Lee, S. K., Bae, S. C., Kasama, T., Kobayashi, H., . . . Takeuchi, T. (2016). Discontinuation of etanercept after achievement of sustained remission in patients with rheumatoid arthritis who initially had moderate disease activity-results from the ENCOURAGE study, a prospective, international, multicenter randomized study. Mod Rheumatol, 26(5), 651-661. doi:10.3109/14397595.2015.1123349
  21. Yamanaka, H., Tanaka, Y., Takeuchi, T., Sugiyama, N., Yuasa, H., Toyoizumi, S., . . . Zwillich, S. (2016). Tofacitinib, an oral Janus kinase inhibitor, as monotherapy or with background methotrexate, in Japanese patients with rheumatoid arthritis: an open-label, long-term extension study. Arthritis research & therapy, 18, 34. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/311/CN- 01200311/frame.html doi:10.1186/s13075-016-0932-2
  22. Yoo, D., Racewicz, A., Brzezicki, J., Yatsyshyn, R., Arteaga, E., Baranauskaite, A., . . . Park, W. (2016). A phase III randomized study to evaluate the efficacy and safety of CT-P13 compared with reference infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54-week results from the PLANETRA study. Arthritis research & therapy, 18(1). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/277/CN- 01141277/frame.html doi:10.1186/s13075-016-0981-6
  23. Yoo, D., Suh, C.-H., Shim, S., Jeka, S., Molina, F., Hrycaj, P., . . . Park, W. (2017). Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Up to Two Courses of the Rituximab Biosimilar CT-P10 Versus Innovator Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis: results up to Week 72 of a Phase I Randomized Controlled Trial. BioDrugs, 31(4), 357-367. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/116/CN-01405116/frame.html doi:10.1007/s40259-017-0232-7
  24. Yoo, D. H., Racewicz, A., Brzezicki, J., Yatsyshyn, R., Arteaga, E. T., Baranauskaite, A., . . . Park, W. (2016). A phase III randomized study to evaluate the efficacy and safety of CT-P13 compared with reference infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54-week results from the PLANETRA study. Arthritis Research and Therapy, 18(1). doi:10.1186/s13075-016-0981-6
  25. Yoo, D. H., Suh, C. H., Shim, S. C., Jeka, S., Cons-Molina, F. F., Hrycaj, P., . . . Park, W. (2017). A multicentre randomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(3), 566- 570. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209540
  26. Zhang, W., Kernstock, R. M., Karrer, E. E., Cohen, S. B., Chindalore, V. L., Kivitz, A. J., . . . Garg, J. P. (2016). A Phase 1 Dose-Escalation Study of ASP2409, a Selective T-Cell Costimulation Inhibitor, in Stable Rheumatoid Arthritis Patients on Methotrexate Therapy. Clinical Pharmacology in Drug Development, 5(4), 259-268. doi:10.1002/cpdd.237
  27. Zhao, L., Jiang, Z., Zhang, Y., Ma, H., & Cai, C. (2017). Analysis of efficacy and safety of treatment of active rheumatoid arthritis with iguratimod and methotrexate. Biomedical Research (India), 28(5), 2353-2359. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/023/CN- 01367023/frame.html

Evidence tabellen

Study reference

Study type

Setting

Patient characteristics

Follow up

Intervention

Control

Outcomes

Results

(Bae et al., 2017)

Phase 3 RCT

Multicentre, Korea

Adult patients with active RA and insufficient clinical response to MTX during ≥6 months prior to screening

N=294, 87%

female, mean age 51 years, mean disease duration 7,6 years

48

weeks

HD203 25 mg

subcutaneous ly, twice weekly. In combination with MTX

Etanercept 25 mg subcutaneo usly, twice weekly. In combinatio n with MTX

ACR 20 at

24

weeks/48 weeks

 

Secondary outcomes: ACR 70, DAS28, EULAR

response, CDAI, SDAI

 

 

ACR 50 24/

48 weeks

I: 83%/86% C: 81%/82%

No differences between both groups

 

Proportion achieving ACR 50

significantly higher in HD203

group

(Cohen et al., 2017)

Phase 3, RCT

Multicentre, 12 countries across Europe, North America and Latin America

Adalimumab- naïve adult patients with moderate to severe RA who had an inadequate response to MTX

N=526, 81%

female, mean age 55,9 years, mean disease duration 9,4 years

26

weeks

ABP 501 40

mg subcutaneous ly, every two weeks

Adalimuma b 40 mg subcutaneo usly, every two weeks

ACR 20 at

24 weeks

 

Secondary outcome: ACR 50 and

70, DAS28

I: 74,6%

 

C: 72,4%

 

 

No differences between groups on secondary outcomes

(Emery, Vencovsky, et al., 2017a, 2017b)

Phase 3, RCT

Multicentre, 10 countries across Europe, Latin America and Asia

Patients with moderate to severe RA despite MTX treatment

N=596, 84%

female, mean age 51,8 years, mean disease duration 6,1 years

24

weeks/ 52

weeks

SB4 50 mg,

weekly. In combination with MTX and folic acid

Etanercept 50 mg, weekly. In combinatio n with MTX and folic acid

Primary outcome ACR 20 at

24 weeks

 

Secondary outcomes: ACR50, ACR70, DAS28, EULAR

response, HAQ, SDAI, CDAI at 24

and 52 weeks

I: 78,1%

 

C: 80,3%

 

 

No differences between groups on secondary outcomes

(Jamshidi et al., 2017)

Phase 3, RCT

Multicentre, 10 centres in Iran

Adult patients with active, moderate to severe RA, inadequate response to conventional DMARDs

N=136, 86,8%

female, mean age 47,9 years, mean disease duration not known

24

weeks

CinnoRA 40 mg every other week. In combination with MTX (15 mg/week), folic acid (1mg/day) and prednisolone (7,5 mg/day)

Adalimuma b (Humira) 40 mg every other week. In combinatio n with MTX (15

mg/week), folic acid (1mg/day) and prednisolon e (7,5

mg/day)

Primary outcome: good and moderate DAS-based EULAR

response

 

Secondary outcomes: ACR 20/50/70, HAQ

No differences between both groups on all outcomes

(Jani et al., 2016)

Phase 3, RCT

Multicentre, India

Adult patients with moderate to severe RA. Background of MTX treatment

N=120, 82,5%

female, mean age 45 years, mean disease duration 3,7 years

12

weeks

Exemptia 40 mg every other week, in combination with MTX

Adalimuma b 40 mg every other week, in combinatio n with MTX

Primary outcome: ACR 20 after

12 weeks

 

Secondary outcome: ACR50/ 70,

HAQ, pain, DAS28

I:78% C: 80%

 

 

 

 

No differences between both groups on all secondary outcomes

(Matsuno et al., 2017)

Phase 3, RCT

Multicentre, Korea and Japan

Patients with active RA despite MTX treatment

 

N=374, 84,9%

female, mean age 54,1 years, mean disease duration 7,7 years

54

weeks

LBEC0101 50

mg once a week, in combination with MTX

Etanercept 50 mg once a week, in combinatio n with MTX

Primary outcome: DAS28-ESR

at 24 weeks.

 

Secondary outcome: DAS28-ESR

at 12/ 52 weeks, ACR 20 at 12/

24/ 52

weeks

I: -3,01

 

C: -2,86

 

No difference between both groups on efficacy outcomes. In biosimilar group less injection site

erythema’s and antidrug antibodies.

(J. S. Smolen, J. Y. Choe, N. Prodanovic, J. Niebrzydowski, I. Staykov, E. Dokoupilova, A. Baranauskaite, R. Yatsyshyn, M. Mekic, W. Porawska, H. Ciferska, K. Jedrychowicz- Rosiak, A. Zielinska, J. Choi, et al., 2017)

Phase 3, RCT

Multicentre, 11 countries in Europe and Asia

Biologic naïve patients with moderate to severe RA despite MTX therapy ≥6 months

N= 584, 80,1%

female, mean age 52,1 years, mean disease duration 6,4 years

54

weeks

SB2 3 mg/kg

at 0-2-6-14-

22-30-38-46

weeks. In combination with MTX

Infliximab 3

mg/kg at 0-

2-6-14-22-

30-38-46

weeks. In combinatio n with MTX

ACR20/50/7 0

 

 

 

 

 

 

DAS28, HAQ, mTSS

I: 64,5%/ 40,8%/

23,2%

 

C: 68,4%/ 38,7%/

23,1%

 

No differences between groups on all other outcomes

(J. Smolen et al., 2017)

RCT

Multicentre, 16 countries in Europe, USA, South- America, Asia

Patients with RA refractory or intolerant to csDMARDs and at least one TNFi

N=312, 84,1%

female, mean age 54 years, mean disease duration 10,8 years

24

weeks

GP2013 1000

mg intravenous infusion on day 1 and 15. In combination with MTX, and prednisone at infusion

Rituximab- EU or RTX- US. In

combinatio n with MTC and prednisone at infusion

Primary endpoint: change in DAS28-CRP

from baseline to week 24.

Secondary outcomes: ACR 20/50/70, CDAI, SDAI, HAQ,

peripheral CD19

positive B- cell count

I: -2,07

 

C:-2,11

 

 

 

 

 

 

No differences between groups on all other outcomes

(Weinblatt et al., 2017)

Phase 3, RCT

Multicentre, 7 countries in Europe and Asia

Patients with moderate to severe RA despite MTX treatment

N=544, 81,1%

female, mean age 51,2 years, mean disease duration 5,5 years

24

weeks

SB5 40 mg

subcutaneous ly, every other week

Adalimuma b 40 mg subcutaneo usly every other week

Primary outcome: ACR 20

 

Secondary outcomes: ACR 50/70, DAS28-ESR, EULAR

response

I: 72,4%

 

C: 72,2%

 

No differences between groups on all other secondary outcomes

(Williams et al., 2016)

RCT

Multicentre, countries not specified

Patients with active RA refractory to anti-TNF therapy on a background of MTX

N=214, 77,6%

female, mean age 54,8 years, mean disease duration 11,7 years

24

weeks

PF-05280586

1000 mg on

day 1 and 15, intravenous infusion

Rituximab- EU or rituximab- US 1000 mg

on day 1

and 15, intravenous infusion

ACR 20/50/70

 

DAS28-CRP AUC

No differences between groups on all outcomes

(D. H. Yoo et al., 2016)

Phase 3, RCT

Multicentre, 19 countries in Europe, Asia, Latin America and the Middle East

Patients with active RA and an inadequate response to MTX

N=606. 82,7%

female, mean age 50 years,

mean disease duration not specified

54

weeks

CT-P13 3

mg/kg intravenously at week 0, 2,

6 and then

every 8 weeks. In combination with MTX

Infliximab 3 mg/kg intravenousl y at week 0, 2, 6 and

then every 8 weeks. In combinatio n with MTX

Primary outcome: ACR20 at

week 30

 

Secondary outcomes: ACR20/50/7 0, DAS28,

SDAI, CDAI, EULAR

response, pain, HAQ, SF-36, mTSS

(all efficacy measures at 14, 30 and

54 weeks)

No differences between both groups on all outcomes

(D. Yoo et al., 2017; D. H. Yoo et al., 2017)

Phase 1, RCT

Multicentre, 8 countries in Europe, Asia and Latin America

Patients with active RA despite MTX treatment, and inadequate response to previous anti- TNF treatment

N=154, 88,3%

female, mean age 50,3 years, mean disease duration 10,7 years

24

weeks and 48 weeks

CT-P10 1000

mg intravenously at week 0 and

2. For follow- up of 48 weeks, patients received a second course between weeks 24 and 48, based on disease activity

Rituximab- EU 1000 mg

intravenousl y at week 0 and 2. For follow-up of 48 weeks, patients received a second course between weeks 24

and 48, based on disease activity

DAS28, ACR 20/50/70, EULAR

response, SDAI, CDAI

No differences between both groups on all outcomes

 

Cochrane risk of bias assessment biosimilars

Study

Biosimilar DMARD

Random sequence generation

Allocation concealment

Blinding of participants and personnel

Blinding of outcome assessment

Incomplete outcome data

Other bias

Selective reporting

(Bae et al., 2017)

HD203 /

etanercept

L

?

L

L

L

Study funded by industry

L

(Cohen et al., 2017)

ABP501 /

adalimumab

L

?

L

L

L

Study funded by industry

L

(Emery, Vencovsky, et al., 2017a, 2017b)

SB4 /

etanercept

L

?

L

L

L

Study funded by industry

L

(Jamshidi et al., 2017)

CinnoRA / adalimumab

L

L

L

L

L

Study funded by industry

L

(Jani et al., 2016)

Exemptia (ZRC 3197) /

adalimumab

L

?

L

L

?

Study funded by industry

L

(Matsuno et al., 2017)

LBEC0101 /

etanercept

L

?

L

L

L

Study funded by industry

L

(J. S. Smolen, J. Y. Choe, N. Prodanovic, J. Niebrzydowski, I. Staykov,

E. Dokoupilova, A. Baranauskaite, R. Yatsyshyn, M. Mekic, W. Porawska, H. Ciferska, K. Jedrychowicz-Rosiak, A. Zielinska, J. Choi, et al., 2017)

SB2/

infliximab

L

L

L

L

? (>20%

lost to follow-up)

Study funded by industry

L

(J. Smolen et al., 2017)

GP2013/

rituximab

L

?

L

L

L

Study funded by industry

L

(Weinblatt et al., 2017)

SB5/

adalimumab

L

?

L

L

L

Study funded by industry

L

(Williams et al., 2016)

PF- 05280586/

rituximab

L

?

L

L

L

Study funded by industry

L

(D. H. Yoo et al., 2016)

CT-P13/

infliximab

L

?

L

L

? (≥20%

lost to follow-up)

Study funded by industry

L

(D. Yoo et al., 2017; D. H.

Yoo et al., 2017)

CT-P10/

rituximab

L

?

L

L

L

Study funded by industry

L

 

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal

Redenen van exclusie

(Chen et al., 2016)

Biosimilar vergeleken met placebo

(Emery, Vencovsky, Sylwestrzak, Leszczynski, Porawska, Stasiuk, et al., 2017)

Extensie studie

(Jørgensen et al., 2017)

Resultaten niet apart gerapporteerd voor RA

(J. S. Smolen, J. Y. Choe, N. Prodanovic, J. Niebrzydowski, I. Staykov, E. Dokoupilova, A. Baranauskaite, R. Yatsyshyn, M. Mekic, W. Porawska, H. Ciferska, K. Jedrychowicz-Rosiak, A. Zielinska, Y. Lee, et al., 2017)

Studie naar veiligheid omzetten

(Winthrop et al., 2016)

Geen vergelijking met biosimilar

(H. Yamanaka et al., 2016)

Stop-studie

(H Yamanaka et al., 2016)

Geen vergelijking met biosimilar

(D. Yoo et al., 2016)

Open label extensie studie

(Zhang et al., 2016)

Fase I studie

(Zhao, Jiang, Zhang, Ma, & Cai, 2017)

Fase IV studie naar nieuwe DMARD Iguratimod

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-10-2019

Laatst geautoriseerd : 30-10-2019

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening.

Daaruit bleek dat voor enkele modules eerder beoordeeld moet worden of ze nog actueel zijn. Een termijn van 2 jaar is aangehouden voor de modules over optimale behandelstrategie, bDMARDs, bsDMARDs en tsDMARDs. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn bestaande uit meerdere modules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

 

Module1

Regiehouder(s)2

Jaar van autorisatie

Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3

Frequentie van beoordeling op actualiteit4

Wie houdt er toezicht op actualiteit5

Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6

Optimale behandel- strategie

NVR

2019

2024

Eens in 2 jaar

NVR

 

csDMARDs

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

Glucocorticoïden

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

bDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

bsDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

tsDMARDs

NVR

2019

2021

Eens in 2 jaar

NVR

Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen

Organisatie van zorg

NVR

2019

2024

Eens in 5 jaar

NVR

 

1 Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Geautoriseerd door:
  • Nederlands Huisartsen Genootschap
  • Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
  • Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
  • Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van uniform en optimaal beleid ten aanzien van de medicamenteuze behandeling van volwassen patiënten met RA.

 

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de medicamenteuze behandeling van patiënten met RA. Dit zijn onder meer reumatologen en reumatologen-in-opleiding, huisartsen, apothekers, reumaverpleegkundigen en verpleegkundig specialisten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met RA (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

 

Werkgroep:

  • Prof. dr. P.L.C.M. (Piet) van Riel, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen, Bernhoven Ziekenhuis Uden, NVR (voorzitter)
  • Drs. E.W.F. (Etienne) Blaas, verpleegkundig specialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, V&VN Reumatologie
  • Dr. R.J. (Radjesh) Bisoendial, reumatoloog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVR
  • Dr. M. (Monique) Hoekstra, reumatoloog, Isala, Zwolle, NVR
  • Dr. T.L.Th.A. (Tim) Jansen, reumatoloog, Viecuri Medisch Centrum, Venlo, NVR
  • Drs. I. (Iris) Koopmans, beleidsmedewerker patiëntenbelangen, ReumaNederland, Amsterdam
  • Prof. dr. W.F. (Willem) Lems, Reumatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam, NVR
  • Dr. P.G. (Petra) van Peet, docent onderzoeker LUMC afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde, huisarts Praktijk Schinkelshoek/ van Peet, Voorhout, NHG
  • Dr. H.G. (Hennie) Raterman, Reumatoloog, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVR
  • Drs. M.J.H. (Marieke) Scholte-Voshaar, patiënte
  • Dr. G.F. (Gijs) Snijders, reumatoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVR
  • Drs. J.P.A. (Judith) Vetten, poliklinisch apotheker, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVZA
  • Dr. K. (Karen) Visser, reumatoloog, HagaZiekenhuis, Den Haag, NVR

 

Met ondersteuning van:

  • Dr. M. (Myrthe) van Vilsteren, gezondheidswetenschapper/ epidemioloog, NVR bureau

 

Met dank aan:

  • P. (Pieter) Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Dr. I. (Irina) Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
  • Drs. E.P. (Ilse) Jansma, literatuurspecialist, VU Medisch Centrum, Amsterdam
  • Prof. dr. A.E.R.C.H. (Annelies) Boonen, reumatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVR

Belangenverklaringen

De KNMG-code (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter beoordeling van de Geneeskunde) ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

P. van Riel

Reumatoloog Bernhoven 0.6 fte, hoogleraar reumatologie, IQ Healthcare, Radboud UMC Nijmegen, 0.4 fte

1.Lid raad van toezicht patientenregisters.nl (onbetaald), 2. President van het DREAM register (onbetaald), 3. Medisch adviseur Nationale Vereniging Reumazorg Nederland (onbetaald), 4. Lid DSMB Gilead (betaald), 5. Lid DSMB Celltrion (betaald), 6. Lid DSMB Astellas (betaald)

Lid adviesraad van Abbvie, Pfizer, BMS, Roche, MSD, Lilly, R-Pharm. Extern gefinancierd onderzoek door Pfizer, Abbvie, Lilly, UCB

Geen actie

E. Blaas

Verpleegkundig specialist in UMC Utrecht, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie

Geen

Geen

Geen actie

R. Bisoendial

Reumatoloog in het Maasstadziekenhuis

Geen

Geen

Geen actie

M. Hoekstra

Reumatoloog

Geen

Vakgroep neemt deel aan ASCORE studie (abatacept bij RA)

Geen actie

T. Jansen

Reumatoloog/ medisch leider reumatologie Viecuri MC te Venlo

Voorzitter DREAM platform (onbetaald), co-editor Clinical Rheumatology (betaald), ad hoc adviseur bij Farma bedrijven Abbvie/Eli Lilly/ Janssen/Celgene/Grunenthal (slechts op verzoek; met en zonder fee/ onkosten- vergoeding). Voorzitter AdviesRaad Olatec (onbetaald); Lid Adviescie Nichi-Iko (infliximab similar)

Geen, behoudend incidenteel lid adviescommissie (biosimilars etc) ad hoc. Lid adviescommissie reumapatientenvereniging (onbetaald), lid medische adviesraad sarcoidose patientbelangen vereniging (onbetaald)

Geen actie

I. Koopmans

Beleidsmedewerker Patientenbelangen ReumaNederland, Lid van de Rekenkamer Lelystad, gemeente Lelystad

Geen

Geen

Geen actie

W. Lems

Reumatoloog in VUmc (0.8 fte) en in Reade (0.2 fte). Taken patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek naar osteoporose, osteoartrose en reumatoïde artritis

Geen

Lid adviesraad osteoporosevereniging, sponsoring voor onderzoek verkregen van Zonmw, Reumafonds en farma (Pfizer, Abbvie, Roche, MSD, Eli Lilly. Lid adviesraad Amgen, Eli Lilly, UCB, MSD, Abbvie, Pfizer, Roche

Geen actie

P. van Peet

LUMC afdeling PHEG docent, onderzoeker, staflid, 50%, Huisartspraktijk Schinkelshoek/ van Peet te Voorhout 40%

Geen

Geen

Geen actie

 

Werkgroeplid

Functie

Nevenfuncties

Gemelde belangen

Ondernomen actie

H. Raterman

Reumatoloog

Geen

Promotietraject rituximab behandeling bij reumatoide artritis

Geen actie

M. Scholte- Voshaar

Patiënte

PhD reumatologie UT Enschede

PhD deels betaald door Roche en Pfizer, Barriers and facilitators in IA patients towards DMARD use

Geen actie

G. Snijders

Reumatoloog

Geen

Geen

Geen actie

J. Vetten

Poliklinisch apotheker

Geen

Geen

Geen actie

K. Visser

Reumatoloog, lid commissie kwaliteit

Geen betaalde nevenwerkzaamheden, NVR kwaliteitscommissie, in 2017 2x presentatie ‘aan boord’ sessie gesponsord door Pfizer tegen kleine vergoeding

Promotieonderzoek 2006- 2010 LUMC Improved studie investigator initiated maar grant van Abbott/ Abbvie voor de studie

Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiënt actief te betrekken bij de werkgroep en alle werkgroep bijeenkomsten. Daarnaast zat een beleidsmedewerker patiëntenbelangen namens ReumaNederland in de werkgroep. Meerdere patiënten vanuit ReumaNederland hebben meegedacht en commentaar geleverd, wat door de beleidsmedewerker is ingebracht bij de werkgroepvergaderingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan ReumaNederland en ReumaZorg Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (modules) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

 

Deze richtlijn is opgesteld op basis van de meeste recente EULAR recommendations (2016). Hiervoor is het adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk, van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten gevolgd.

 

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de meest recente EULAR recommendations (2016) op noodzaak tot revisie en volledigheid. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit patiëntenperspectief, door eerdergenoemde patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep.

 

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept- uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

 

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. De zoekstrategie van de eerder genoemde EULAR recommendations werd geactualiseerd vanaf februari 2016.

 

De werkgroep heeft gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

 

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

 

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

 

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

 

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

 

GRADE

Definitie

Hoog

  • er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Matig

  • er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laag

  • er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laag

  • er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;
  • de literatuurconclusie is zeer onzeker.

 

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten en overwegingen een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten beschreven onder het kopje 'Overwegingen'.

 

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, beschreven, beoordeeld en gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.

 

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

 

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

 

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken, omdat de NVR een lopende kwaliteitsregistratie heeft over RA (DQRA).

 

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

 

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast wordt de conceptrichtlijn ter commentaar voorgelegd aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Zorgautoriteit, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Lareb, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

 

Referenties

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.