Biological DMARDs bij reumatoïde artritis

Beoordeeld: 30-10-2019

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van Biological disease-modifying antirheumatic drugs bij de behandeling van patiënten met reumatoïde artritis?

Aanbeveling

Indien het behandeldoel niet is bereikt met een csDMARD strategie, wordt behandeling met een bDMARD aanbevolen. De keuze van het middel wordt bepaald door patiëntfactoren, bestaande ervaring en kosten.

Na falen op een bDMARD wordt switchen naar een ander bDMARD (inclusief een tweede TNF-alfa-blokker) aanbevolen.

Combineer indien mogelijk bDMARDs met een csDMARD, bij voorkeur methotrexaat.

Probeer bij patiënten met stabiele lage ziekteactiviteit of remissie op bDMARD therapie de dosis van de bDMARD te reduceren (en waar mogelijk te stoppen).

Voor de plaats van deze middelen in de behandeling verwijzen wij u naar het Flowdiagram reumatoïde artritis.

Overwegingen

Aan de behandeling van csDMARDs wordt een bDMARD toegevoegd wanneer het behandeldoel niet wordt gehaald. MTX is als hoeksteen van de behandeling het eerste keus geneesmiddel. Bij behandeling met een bDMARD in combinatie met csDMARD ten opzichte van bDMARD monotherapie bewijzen diverse studies dat de combinatietherapie effectiever is op het gebied van de verlaging van de ziekteactiviteit en minder radiologische progressie. De langere follow up van de FUNCTION studie en de GO-BEFORE studie bevestigt dit voordeel waarbij geen nieuwe veiligheidsgegevens zijn gevonden.

Vooralsnog kan er geen duidelijke voorkeur uitgesproken worden wat de volgorde in behandeling moet zijn van de diverse bDMARDs gezien er geen bewijs is dat er verschil in effectiviteit is tussen de verschillende bDMARDs. Aspecten op het gebied van patiëntenvoorkeur en kosteneffectiviteit spelen een rol in het vaststellen van de keuze voor de bDMARD.

Bij onvoldoende response van een eerste TNF-alfa-blokker is er noodzaak om een keuze te maken voor een andere bDMARD. Hierbij kan zowel gekozen voor een tweede TNF-alfa-blokker als een geneesmiddel met een andere werkingsmechanisme (mode of action), omdat voor beide strategieën aangetoond is, dat dit kan leiden tot een lage ziekteactiviteit status en er vooralsnog geen superioriteit is aangetoond voor een van beide behandelstrategieën. Uit een eerdere Nederlandse studie zijn wel aanwijzingen over de effectiviteit van een tweede TNF-alfa-blokker na falen op een eerste TNF-alfa-blokker (Jamnitski et al., 2011). Uit deze studie blijkt dat patiënten die anti-drug antilichamen hadden tegen de eerste TNF, een betere klinische response hadden op de tweede TNF, dan patiënten die geen anti-drug antilichamen hadden tegen de eerste TNF-alfa-blokker. Hoewel farmacokinetische aspecten, zoals therapeutic drugmonitoring, in sommige praktijken gebruikelijk zijn, is er vooralsnog onvoldoende bewijskracht om dit standaard in de dagelijkse praktijkvoering aan te raden. Daarnaast zijn er ook studies die laten zien dat switchen naar een bDMARD met een ander werkingsmechanisme juist effectiever is (Wei et al., 2017; Chastek et al., 2017).

Bij het bereiken van een stabiele lage ziekteactiviteit bij patiënten die een bDMARD gebruiken valt te overwegen om dosisreductie van bDMARD door te voeren in ogenschouw nemend dat bDMARDs een verhoogd infectierisico met zich meebrengen en het gebruik van bDMARDs gepaard gaat met hoge kosten. De huidige afbouwstudies (zoals de DRESS studie) laten zien dat dosisreductie tot 50% in een deel van de patiënten mogelijk is zonder hierbij een flare van ziekte te krijgen, progressie van structurele radiologische schade of impact op kwaliteit van leven van de patiënt te hebben. Relevant hierbij is dat er gebruikt gemaakt wordt van een behandelstrategie zoals een T2T principe zodat een flare in vroegtijdig stadium aan het licht komt en gemonitord kan worden of patiënten in een lage ziekteactiviteit zijn.

Dosisreductie is mogelijk in een deel van de patiënten die een stabiele lage ziekteactiviteit hebben. Daarnaast is er ook bewijs, met name uit de Nederlandse POEET studie, dat stoppen met een bDMARD mogelijk is bij bijna de helft van de patiënten. Er is echter ook een groot deel van de patiënten die na stoppen van een bDMARD geen lage ziekteactiviteit behoudt.

Nieuwe bDMARDs zoals de IL-6-remmer sarilumab, lijken een belangrijke plaats te kunnen hebben in de behandeling van RA, gezien de bewezen effectiviteit in registratiestudies. De werkgroep kan echter geen advies uitbrengen wat de plaatsbepaling moet zijn, gezien de recente registratie van sarilumab.

Onderbouwing

Achtergrond

Biological disease-modifying antirheumatic drugs (bDMARDs) zijn medicijnen op basis van dierlijk en/of menselijk eiwit. De werkzame stof is gemaakt door levende cellen. bDMARDs richten zich op specifieke cellen en/of eiwitten die verantwoordelijk zijn voor chronische ontstekingsprocessen. De bDMARDs remmen de werking van onder andere ontstekingseiwitten of afweercellen in het lichaam. Er zijn 3 soorten bDMARDs met elk een ander werkingsmechanisme. Tumor necrosis factor alfa (TNF-alfa)-blokkers (adalimumab (ADA), certolizumab pegol (CZP), etanercept (ETN), golimumab, infliximab), B- en T-cel remmers (abatacept (ABT), rituximab (RTX)), Interleukin (IL)6 remmers (sarilumab, tocilizumab (TCZ)) en IL1-remmers (anakinra). Biosimilars worden beschreven in Module 6.

Conclusies

1. bDMARDs in combination with csDMARDs versus csDMARDs only

Hoog GRADE

bDMARD in combinatie met csDMARD (in het bijzonder methotrexaat) is effectiever dan csDMARD monotherapie, bij patiënten die MTX naïef zijn.

(G. Burmester et al., 2017; P Emery et al., 2016; Nam et al., 2017; Peterfy et al., 2016; Schiff et al., 2014; Y Tanaka et al., 2016)

2. bDMARDs + MTX versus bDMARD monotherapy:

Hoog GRADE

TNF-alfa-blokker in combinatie met MTX is bij patiënten die MTX naïef zijn effectiever dan monotherapie met TNF-alfa-blokkers.

(Nam et al., 2017)

3. bDMARD strategy studies: differences in effectiveness between different bDMARDs for bDMARD-naïve patients

Zeer lage GRADE

Het is onvoldoende duidelijk of er een verschil is in effectiviteit tussen de verschillende bDMARDs in bDMARD-naïeve patiënten.

(Porter et al., 2016; Smolen et al., 2016; Takeuchi et al., 2017)

4. Switching between bDMARDs in TNFi-inadequate responders with RA

Hoog GRADE

Wanneer patiënten onvoldoende response tonen op de 1^e TNF-alfa-blokker, kan worden gekozen voor zowel een bDMARD met een ander werkingsmechanisme alsook een 2^e TNF- alfa-blokker.

(J. E. Gottenberg et al., 2016; Nam et al., 2017)

5. bDMARD stopping

Matig GRADE

Wanneer patiënten stabiele remissie of een lage ziekteactiviteit hebben bereikt met een bDMARD, kan een deel dit behouden ondanks stoppen met de bDMARD.

(Ghiti Moghadam et al., 2016; Nam et al., 2017; Pavelka et al., 2017)

6. bDMARD dose reduction

Matig GRADE

Wanneer met een bDMARD stabiele lage ziekteactiviteit is bereikt, kan bij een groot deel van de patiënten de dosis van deze bDMARD gereduceerd worden met behoud van lage ziekteactiviteit.

(Nam et al., 2017)

Samenvatting literatuur

1. bDMARDs in combination with csDMARDs versus csDMARDs only

First, we will describe the results of the EULAR review. Then we will describe any new studies or longer follow-up results we found in our current update.

EULAR:

Nine new studies have been published after 2013 confirming evidence for the efficacy of a bDMARD+csDMARD versus a csDMARD (Atsumi et al., 2016; Behrens et al., 2016; P. Emery, Bingham, & Burmester, 2015; P. Emery, Burmester, et al., 2015; Kim et al., 2013; Kivitz et al., 2014; Scott et al., 2016; Takeuchi et al., 2013; Takeuchi et al., 2014). In DMARD-naive RA (2010 ACR/EULAR(D. Aletaha et al., 2010)), the C-EARLY study met its primary endpoint of sustained Disease Activity Score using a 28 joint count (DAS28)<2.6 between weeks 40 and 52 (CZP+MTX vs placebo+MTX: 29% vs 15%) (P. Emery, Bingham, Burmester, et al., 2015). Furthermore, patients treated with CZP had significantly better improvement in Health assessment questionnaire disability index (HAQ- DI), and health-related quality of life, measured with the Short Form 36 (SF36). In MTX-naive RA, C-OPERA confirmed better efficacy of CZP+MTX compared with MTX alone (Atsumi et al., 2016). CARDERA-2 failed to demonstrate radiological superiority of anakinra (ANA)+MTX versus MTX monotherapy (Scott et al., 2016). In mixed DMARD-inadequate response (IR) patients, subcutaneous TCZ+MTX was superior to background MTX in the BREVACTA study (ACR 20 at week 24: 61% vs 32% at week 24) (Kivitz et al., 2014), and RTX+background leflunomide to leflunomide in the AMARA study (Behrens et al., 2016).

The results of these new randomised controlled trials (RCTs) are in accordance with the previously formulated standpoint that a combination of a bDMARD and a csDMARD is more effective than a csDMARD alone. Level of evidence (LOE) as in the previous systematic literature reviews (SLRs):1 1A.

Current update:

Two new studies on the effectiveness of bDMARDs in combination with csDMARDs versus csDMARDs were identified; on RTX and certolizumab. In the RA-SCORE study, patients with active RA despite MTX therapy were randomised into either two infusions of placebo, RTX 500 mg or RTX 1000 mg intravenously on days 1 and 15, all combined with MTX (Peterfy et al., 2016). The primary endpoint was the change in Magnetic resonance imaging (MRI) erosion score after 24 weeks. Patients treated with RTX demonstrated significantly reduced erosion and cartilage loss. Furthermore, significantly more patients in both rituximab groups achieved American College of Rheumatology (ACR)20 and ACR50 compared with patients in the placebo group.

In the study of Schiff et al, patients with active RA who had discontinued an initially effective TNF inhibitor were randomised into a placebo group, or to CZP 400 mg at weeks 0, 2 and 4, followed by 200 mg every 2 weeks, all combined with stable dosing csDMARDs (Schiff, Von Kempis, Goldblum, Tesser, & Mueller, 2014). After 12 weeks of follow-up, ACR20 response was achieved in 61,5% of the CZP group, and none of the placebo-treated patients.

Two year follow-up results of the FUNCTION study are now available (G. Burmester et al., 2017). In the FUNCTION study, three different regimens of TCZ therapy were compared against MTX monotherapy, in patients who were MTX-naïve. It was shown that patients treated with tocilizumab monotherapy or TCZ + MTX maintained clinical benefits during their second year of treatment with no new safety signals.

Five year follow-up results were described of the GO-BEFORE study (P Emery et al., 2016). In the GO-BEFORE study, MTX-naïve patients with active RA were randomized to receive golimumab monotherapy, golimumab combination therapy with MTX or MTX monotherapy. Clinical efficacy with golimumab treatment was maintained through week 256, while no unexpected adverse events (AE’s) occurred. Differences in improvement in HAQ-DI were observed in favour of the group treated with golimumab, but these differences did not differ significantly.

In the GO-FORTH study, patients with active RA despite MTX treatment were treated with golimumab in combination with MTX, or with placebo in combination with MTX (Y Tanaka et al., 2016). Patients in the placebo group were switched to golimumab after 14 weeks. The response to golimumab + MTX was maintained over 156 weeks in patients with active RA despite MTX treatment. The majority of patients did not experience radiographic progression through week 156. Patients in the intervention group improved more on the HAQ-DI, although not statistically significant.

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er een hoge kwaliteit bewijs is dat bDMARDs in combinatie met csDMARDs effectiever zijn dan behandeling met alleen csDMARDs, bij patiënten die MTX naïef zijn.

2. bDMARDs + MTX versus bDMARD monotherapy EULAR:

In the MTX-naive RA AVERT study, a status of DAS28<2.6 was more often achieved with ABT+MTX than with MTX monotherapy or ABT monotherapy at 12 months (60.9% vs 45.2% vs 42.5%). The FUNCTION study also showed higher proportions of patients with DAS remission and ACR responses—and less radiographic progression—with TCZ 8 mg/kg+MTX compared with TCZ monotherapy (G. R. Burmester et al., 2017; G. R. Burmester et al., 2016). TCZ monotherapy had more DAS28<2.6 and less radiographic progression than MTX monotherapy, but most other secondary endpoints, including physical function, were not different. In MTX-IR RA patients, the SURPRISE study showed at week 24, the time of the primary endpoint, that a status of DAS28<2.6 was more often achieved when adding TCZ to MTX versus switching from MTX to TCZ (70% vs 55%) (Kaneko et al., 2016). This modest benefit had disappeared at week 52 (72% vs 70%). Clinically relevant radiographic progression was lower with TCZ+MTX combination therapy than with TCZ monotherapy (van der Heijde-Sharp score ≥3: 7% vs 15%).

Improvement in HAQ-DI did not differ between both groups at week 52.

The results of the newer RCTs are in accordance with the previously formulated standpoint that a combination of any bDMARD and a csDMARD is more effective than bDMARD monotherapy (LOE as in the previous SLRs:1 1B).

Current update:

No new studies were found.

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er een hoge kwaliteit bewijs is dat TNF-alfa- blokkers in combinatie met MTX effectiever zijn dan wanneer deze middelen als monotherapie worden gegeven. Voor andere bDMARDs, zoals TCZ, komt dit verschil niet duidelijk naar voren in de literatuur.

3. bDMARD strategy studies: differences in effectiveness between different bDMARDs for bDMARD-naïve patients

Current update:

In the study of Porter et al, patients with active, seropositive RA and an inadequate response to csDMARDs were randomized to be treated either with rituximab or with a TNF inhibitor (adalimumab or etanercept)(Porter et al., 2016). In this open-label, non-inferiority trial, it was shown that rituximab was non-inferior to initial TNF inhibitor treatment in patients seropositive for RA and naïve to treatment with bDMARDs. Patients in the rituximab group had more improvement on HAQ-DI, but no differences between groups on EuroQol-5D (EQ-5D) quality of life, and Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) depression and anxiety were observed.

The EXXELERATE study compares efficacy of two bDMARDS within the same class; CZP and adalimumab (both TNF inhibitors) (Smolen et al., 2016). The patient population consisted of patients with RA who had prognostic factors for severe disease progression. The study was double-blind until 12 weeks, after which participants were classified as responders or non-responders. Non-responders to the first TNF inhibitor were switched to the other TNF inhibitor with no washout period. After 12 weeks of follow-up, no difference was observed in ACR20 response. Switching after 12 weeks without a washout period was safe, and 58% and 62% of the switchers achieved low disease activity (LDA) or a DAS28- erythrocyte sedimentation rate (ESR) reduction 1,2 or greater after another 12 weeks. No differences were observed on HAQ-DI.

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er zeer lage kwaliteit bewijs is voor welke bDMARD gekozen moet worden wanneer een patiënt gaat starten met zijn 1^e bDMARD. De bewijskracht is met 3 niveaus verlaagd gezien extrapoleerbaarheid en het geringe aantal patiënten.

4. Switching between bDMARDs in TNFi-inadequate responders with RA

EULAR:

Previous meta-analyses of RCTs had already demonstrated efficacy of all bDMARD classes in patients failing a TNFi (TNFi-IR) (LOE: 1A) (Nam et al., 2010; Schoels, Aletaha, Smolen, & Wong, 2012). To date, new bDMARD switching trials of this type could not be found. Patients from the DREAM cohort, who had failed a first TNFi and had DAS28≥3.2, were randomised to receive ABT or RTX, or a second TNFi in a trial with a non-inferiority design. The mean (SD) 12-month DAS28 were 3.8 (1.2) versus 3.4 (1.2) versus 3.5 (1.5) in the ABT, RTX and TNFi groups, respectively (Manders et al., 2015). In the ROC trial, patients who failed their first TNFi were randomised to either a second TNFi or to another mode of action bDMARD (ABT, RTX or TCZ) (J. Gottenberg, Brocq, & Perdriger, 2015). At week 48, EULAR good response was 60% with a non-TNFi bDMARD versus 43.2% for a second TNFi.

The results of the newer RCTs are in accordance with the previously formulated standpoint that patients who have failed their first TNFi may expect benefit from a second TNFi or from a non-TNFi biological (LOE: 1A). There is insufficient evidence to prioritise either strategy.

Current update:

One new study was identified on switching to another bDMARD after an insufficient response to a first anti-TNF drug (J. E. Gottenberg et al., 2016). Patients with persistent disease activity and an insufficient response to anti- TNF therapy were randomised to receive a non-TNF targeted bDMARD or an anti-TNF that differed from their previous treatment. After 52 weeks of follow-up, more patients in the non-TNF group than in the second anti-TNF group achieved low disease activity or remission (both statistically significant). The study of Gottenberg has a high RoB (open-label).

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er een hoge kwaliteit bewijs is dat zowel een 2^e TNF-alfa-blokker als een bDMARD met een ander werkingsmechanisme kan worden ingezet wanneer een patiënt onvoldoende response toont op de 1^e TNF-alfa-blokker. Ook al is er in deze update een studie geselecteerd die laat zien dat een bDMARD met een ander werkingsmechanisme een gunstiger effect geeft, verandert dit de literatuurconclusie niet (gezien de beperkingen in de onderzoeksopzet).

5. bDMARD stopping

EULAR:

In patients with MTX-naive RA, the AVERT trial showed that patients with DAS28<3.2 on ABT+MTX, ABT or MTX maintained their drug-free status (DAS28<2.6, both at 12 and 18 months) in only 14.8% after stopping ABT+MTX, 12.4% after stopping ABT and 7.8% after stopping MTX (P. Emery, Burmester, et al., 2015). No differences on HAQ-DI were observed. In patients with MTX-IR RA, in the ENCOURAGE study, patients with DAS28<2.6 on

ETN+MTX at 6 and 12 months were randomly assigned to strategies stopping or continuing their treatment. There were higher proportions of patients with DAS28<2.6 when continuing medication (88%) versus withdrawing ETN and continuing MTX (54%) (Yamanaka et al., 2016), although patients did not differ on HAQ-DI scores. In patients with MTX-IR RA that had participated in the ACT-RAY study, a follow-up study showed that in those with sustained DAS28<2.6 and discontinued TCZ only 38.4% of the TCZ+MTX group and 35.1% of the TCZ monotherapy group maintained that state for an average of 3 months (Huizinga et al., 2015). The majority of those who lost response (84%) responded well to TCZ reintroduction, but 16% did not. Patients did not differ on HAQ-DI scores.

The results of the newer RCTs are in accordance with the previously formulated standpoint that a variable but relatively low proportion of patients who have sustained low disease activity or remission on a strategy with a bDMARD can stop that bDMARD (and continue MTX) without losing their status of low disease activity/remission (LOE: 2B).

Current update:

In the study of Pavelka et al, patients with moderate to severe RA despite MTX therapy were first all treated with etanercept (ETN) (Pavelka et al., 2017). Patients achieving LDA after 24 weeks (DAS28-ESR <3,2) were randomised to receive ETN combined with MTX or placebo combined with MTX. In the ETN and placebo combination groups, 44% versus 17% achieved DAS28-ESR LDA at week 52, and 34% versus 13% achieved DAS28-ESR remission. After induction of response with ETN combination therapy following a treat-to-target (T2T) approach, the ETN combination therapy was significantly more effective in maintaining LDA and remission than a biologic-free regimen. Patients in the ETN combination groups furthermore experienced less pain, had better functional status (HAQ-DI), and better quality of life.

In the Dutch POET collaboration, an RCT was performed in which patients who had stable low disease activity with TNFi treatment were randomized into a group who stopped their TNFi or a group who continued TNFi treatment (Ghiti Moghadam et al., 2016). All other medications were left at the discretion of the treating rheumatologist in both groups. In cases of disease flare, TNFi treatment could be restarted in the stop group, or switched in the group who continued treatment. In the stop group, 40,1% and 51,2% of patients experienced a flare within 6 and 12 months. In the group who continued treatment, this was 11,9% and 18,2%, respectively. Besides stopping the TNFi, higher baseline DAS28 scores and a disease duration >10 years were predictors of time to flare.

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er matige kwaliteit bewijs is dat een deel van de patiënten die stabiele remissie of lage ziekteactiviteit bereikt hebben met een bDMARD, kan stoppen met deze bDMARD zonder remissie of lage ziekteactiviteit kwijt te raken. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd gezien tegenstrijdige resultaten.

6. bDMARD dose reduction

EULAR:

In MTX-naive RA patients, in a substudy of AGREE, patients with a DAS28 erythrocyte sedimentation rate (DAS28- ESR) <2.6 at year 2 on ABT 10 mg/kg+MTX were randomised to ABT 10 mg/kg (full dose)+MTX versus ABT 5 mg/kg (half dose)+MTX (Westhovens et al., 2015). Similar relapse rates were seen in both groups (31% in the ABT 10 mg/kg and 34% in the 5 mg/kg groups). The open-label non-inferiority DRESS RCT, in which patients in stable low disease activity on ADA or ETN were randomised to usual care or a dose reduction strategy (stepwise increase in injection intervals), showed that continuation versus dose reduction led to similar rates of ‘major flare’ (10% vs 12%), and similar scores on HAQ-DI (van Herwaarden et al., 2015). In the OPTIRRA RCT, patients in stable (3 months) low disease activity (DAS28<3.2) on ADA or ETN were randomised to continue ADA or ETN, taper ADA or ETN by 33% or taper ADA or ETN by 66% (Galloway et al., 2015). Similar flare rates were seen in the continuation and ADA or ETN 33% tapering group (14% vs 13%), but a higher rate in the ADA or ETN 66% tapering group (37%). HAQ-DI scores were comparable between groups. The SMART study, in which TNFi-IR RA patients who achieved a EULAR (moderate or good) response on standard dose RTX were randomised to receive RTX 1000 mg once or RTX 1000 mg twice, suggested non-inferiority of both strategies (adjusted mean difference in DAS28-C reactive protein (DAS28- CRP) area under the curve 51.4 (95% CI −13.2 to 234)) (Mariette et al., 2014).

The results of the newer RCTs are in accordance with the previously formulated standpoint that a significant proportion of patients who have sustained low disease activity on a strategy with a bDMARD can taper that bDMARD (and continue MTX) without losing their status of low disease activity and that reducing the dose of the bDMARD by up to 50% or increasing the interval between doses accordingly conveys similar results as continuing full dose (LOE: 2B).

Current update:

No new studies were found.

Bewijskracht van de literatuur

Op basis van de beschikbare literatuur wordt geconcludeerd dat er matige kwaliteit bewijs is dat een bDMARD tot wel 50% kan worden afgebouwd bij patiënten die een stabiele lage ziekteactiviteit hebben bereikt. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd gezien de tegenstrijdige resultaten.

7. New bDMARDs

EULAR:

Several new bDMARDs targeting well-known targets have undergone phase II or III clinical trials in MTX-IR or mixed-DMARD-IR RA patients and have consistently shown superiority in clinical responses versus placebo. These include the human IL6-receptor-inhibitor sarilumab (Genovese et al., 2015). Studies have formally demonstrated efficacy for sarilumab in patients previously exposed to other bDMARDs (Fleischmann, Castelar-Pinheiro, & Brzezicki, 2015).

Current update:

The MONARCH study compared the new bDMARD sarilumab to ADA. Patients with active RA with MTX intolerance or inadequate response were randomised to receive either sarilumab or ADA. After 24 weeks of follow-up, sarilumab was superior to adalimumab in the primary endpoint of change from baseline in DAS28-ESR (-3,28 vs -2,20; p<0,0001). Sarilumab-treated patients furthermore achieved significantly higher ACR 20/50/70 response rates, had significantly greater improvement on the HAQ-DI, and achieved Clinical Disease Activity Index (CDAI) remission and low disease activity more. Adverse events were comparable between both groups.

Bewijskracht van de literatuur

Sarilumab is onlangs geregistreerd in Nederland. Studies laten hoopvolle resultaten zien maar lange termijn data en veiligheid op de lange termijn zijn nog niet bekend. Gezien het feit dat het hier gaat om een nieuw middel, is ervoor gekozen geen GRADE beoordeling te doen.

Zoeken en selecteren

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag (vragen):

Wat is de effectiviteit van bDMARDs in combinatie met csDMARDs in vergelijking met csDMARDs?
Wat is de effectiviteit van bDMARDs in combinatie met Methotrexate (MTX) in vergelijking met bDMARD monotherapie?
Is er een verschil in effectiviteit tussen de verschillende bDMARDs bij bDMARD-naïeve patiënten?
Wat is de effectiviteit van switchen naar een andere bDMARD bij onvoldoende response op de eerste TNF-alfa-remmer?
Blijven patiënten in remissie na stoppen met een bDMARD?
Blijven patiënten in remissie na afbouwen van een bDMARD?

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte ziekteactiviteit, functie en radiologische schade voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en PROMs zoals pijn en moeheid voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID), Embase (via Embase.com) en de Cochrane CENTRAL Library (via Wiley) is op 18-12-2017 met relevante zoektermen gezocht naar relevante randomized controlled trials (RCTs). De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De gecombineerde literatuurzoekactie leverde na ontdubbeling 8546 treffers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria:

Volwassen patiënten met een diagnose RA
Behandeling met een bDMARD (adalimumab, certolizumab-pegol, etanercept, golimumab, infliximab, anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab, sarilumab) monotherapie of in combinatie met een csDMARD
In vergelijking met een andere DMARD (csDMARD, csDMARD combinatie, andere bDMARD)
Uitkomsten ziekteactiviteit, functie, radiologische schade, PROM’s
Studie design: gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek

Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 89 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 60 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en 29 studies definitief geselecteerd.

Van deze 29 studies waren 17 artikelen al geïncludeerd in de systematische review van de European League Against Rheumatism (EULAR). Er zijn 12 nieuwe studies gevonden, welke staan beschreven in deze module.

De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidencetabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.

Referenties

Akdemir, G., Heimans, L., Bergstra, S. A., Goekoop, R. J., van Oosterhout, M., van Groenendael, J., . . . Allaart, C. F. (2018). Clinical and radiological outcomes of 5-year drug-free remission-steered treatment in patients with early arthritis: IMPROVED study. Ann Rheum Dis, 77(1), 111-118. doi:10.1136/annrheumdis-2017- 211375
Akdemir, G., Markusse, I. M., Dirven, L., Riyazi, N., Steup-Beekman, G. M., Kerstens, P., . . . Allaart, C. F. (2016). Effectiveness of four dynamic treatment strategies in patients with anticitrullinated protein antibody- negative rheumatoid arthritis: a randomised trial. RMD Open, 2(1), e000143. doi:10.1136/rmdopen-2015- 000143
Akiyama, M., Kaneko, Y., Kondo, H., & Takeuchi, T. (2016). Comparison of the clinical effectiveness of tumour necrosis factor inhibitors and abatacept after insufficient response to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis. Clinical Rheumatology, 35(11), 2829-2834. doi:10.1007/s10067-016-3227-8
Aletaha, D., Bingham, C., Tanaka, Y., Agarwal, P., Kurrasch, R., Tak, P., & Popik, S. (2017). Efficacy and safety of sirukumab in patients with active rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF therapy (SIRROUND-T): a randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multinational, phase 3 study. Lancet, (no pagination). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/696/CN- 01330696/frame.html doi:10.1016/S0140-6736%2817%2930401-4
Aletaha, D., Neogi, T., Silman, A. J., Funovits, J., Felson, D. T., Bingham, C. O., 3rd, . . . Hawker, G. (2010). 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis, 69(9), 1580-1588. doi:10.1136/ard.2010.138461
Atsumi, T., Yamamoto, K., Takeuchi, T., Yamanaka, H., Ishiguro, N., Tanaka, Y., . . . Koike, T. (2016). The first double-blind, randomised, parallel-group certolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA, shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheum Dis, 75(1), 75-83. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207511
Beals, C., Baumgartner, R., Peterfy, C., Balanescu, A., Mirea, G., Harabagiu, A., . . . Dardzinski, B. J. (2017). Magnetic resonance imaging of the hand and wrist in a randomized, double-blind, multicenter, placebo- controlled trial of infliximab for rheumatoid arthritis: Comparison of dynamic contrast enhanced assessments with semi-quantitative scoring. PLoS ONE, 12(12), e0187397. doi:10.1371/journal.pone.0187397
Behrens, F., Rossmanith, T., Köhm, M., Alten, R., Aringer, M., Backhaus, M., . . . Burkhardt, H. (2016). Rituximab in combination with leflunomide: Results from a multicenter randomized placebo controlled investigator initiated clinical trial in active rheumatoid arthritis (AMARA-study). Annals of the Rheumatic Diseases, 75, 502. doi:10.1136/annrheumdis-2016-eular.5684
Bingham, C. O., Mendelsohn, A. M., Kim, L., Xu, Z., Leu, J., Han, C., . . . Weinblatt, M. E. (2015). Maintenance of Clinical and Radiographic Benefit with Intravenous Golimumab Therapy in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Despite Methotrexate Therapy: Week-112 Efficacy and Safety Results of the Open- Label Long-Term Extension of a Phase III, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial. Arthritis Care and Research, 67(12), 1627-1636. doi:10.1002/acr.22556
Blanco, F. J., Möricke, R., Dokoupilova, E., Codding, C., Neal, J., Andersson, M., . . . Richards, H. (2017). Secukinumab in Active Rheumatoid Arthritis: A Phase III Randomized, Double-Blind, Active Comparator– and Placebo-Controlled Study. Arthritis and Rheumatology, 69(6), 1144-1153. doi:10.1002/art.40070
Bouman, C. A., van Herwaarden, N., van den Hoogen, F. H., Fransen, J., van Vollenhoven, R. F., Bijlsma, J. W., . . . den Broeder, A. A. (2017). Long-term outcomes after disease activity-guided dose reduction of TNF inhibition in rheumatoid arthritis: 3-year data of the DRESS study - a randomised controlled pragmatic non-inferiority strategy trial. Ann Rheum Dis, 76(10), 1716-1722. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211169
Burmester, G., Lin, Y., Patel, R., Adelsberg, J., Mangan, E., Graham, N., . . . Lee, E. (2016). Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Annals of the rheumatic diseases. (no pagination), 2016, Date of Publication: November 17. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/545/CN-01292545/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-210310
Burmester, G., Rigby, W., Vollenhoven, R., Kay, J., Rubbert-Roth, A., Blanco, R., . . . Dimonaco, S. (2017). Tocilizumab combination therapy or monotherapy or methotrexate monotherapy in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis: 2-year clinical and radiographic results from the randomised, placebo-controlled FUNCTION trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(7), 1279-1284. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/550/CN-01410550/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-210561
Burmester, G., Rubbert-Roth, A., Cantagrel, A., Hall, S., Leszczynski, P., Feldman, D., . . . Mysler, E. (2016). Efficacy and safety of subcutaneous tocilizumab versus intravenous tocilizumab in combination with traditional DMARDs in patients with RA at week 97 (SUMMACTA). Annals of the Rheumatic Diseases, 75(1), 68-74. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/939/CN- 01133939/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2015-207281
Burmester, G. R., Rigby, W. F., Van Vollenhoven, R. F., Kay, J., Rubbert-Roth, A., Blanco, R., . . . Dimonaco, S. (2017). Tocilizumab combination therapy or monotherapy or methotrexate monotherapy in methotrexate-naive patients with early rheumatoid arthritis: 2-year clinical and radiographic results from the randomised, placebo-controlled FUNCTION trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(7), 1279-1284. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210561
Burmester, G. R., Rigby, W. F., Van Vollenhoven, R. F., Kay, J., Rubbert-Roth, A., Kelman, A., . . . Mitchell, N. (2016). Tocilizumab in early progressive rheumatoid arthritis: FUNCTION, a randomised controlled trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(6), 1081-1091. doi:10.1136/annrheumdis-2015-207628
Carubbi, F., Zugaro, L., Cipriani, P., Conchiglia, A., Gregori, L., Danniballe, C., . . . Giacomelli, R. (2016). Safety and efficacy of intra-articular anti-tumor necrosis factor α agents compared to corticosteroids in a treat-to- target strategy in patients with inflammatory arthritis and monoarthritis flare. International Journal of Immunopathology and Pharmacology, 29(2), 252-266. doi:10.1177/0394632015593220
Chastek B., Becker L. K., Chen C. I., Mahajan P., Curtis J. R. (2017). Outcomes of tumor necrosis factor inhibitor cycling versus switching to a disease-modifying anti-rheumatic drug with a new mechanism of action among patients with rheumatoid arthritis. J Med Econ, 20(5), 464-473.
Chen, X., Li, Z., Wu, H., Zhao, D., Li, X., Xu, J., . . . Bao, C. (2016). A randomized, controlled trial of efficacy and safety of Anbainuo, a bio-similar etanercept, for moderate to severe rheumatoid arthritis inadequately responding to methotrexate. Clinical Rheumatology, 35(9), 2175-2183. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/391/CN-01307391/frame.html doi:10.1007/s10067-016-3302-1
Combe, B., Furst, D. E., Keystone, E. C., Van Der Heijde, D., Luijtens, K., Ionescu, L., . . . Emery, P. (2016). Certolizumab Pegol Efficacy Across Methotrexate Regimens: A Pre-Specified Analysis of Two Phase III Trials. Arthritis Care and Research, 68(3), 299-307. doi:10.1002/acr.22676
Dougados, M. R., Van Der Heijde, D. M., Brault, Y., Koenig, A. S., & Logeart, I. S. (2014). When to adjust therapy in patients with rheumatoid arthritis after initiation of etanercept plus methotrexate or methotrexate alone: Findings from a randomized study (COMET). Journal of Rheumatology, 41(10), 1922-1934. doi:10.3899/jrheum.131238
Dumitru, R., Horton, S., Hodgson, R., Wakefield, R., Hensor, E., Emery, P., & Buch, M. (2016). A prospective, single- centre, randomised study evaluating the clinical, imaging and immunological depth of remission achieved by very early versus delayed Etanercept in patients with Rheumatoid Arthritis (VEDERA). BMC Musculoskeletal Disorders, 17(1). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/917/CN-01141917/frame.html doi:10.1186/s12891-016-0915-0
Durez, P., Vanthuyne, M., Soyfoo, M. S., Hoffman, I., Malaise, M., & Geusens, P. (2017). Efficacy of golimumab in Belgian patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs: sub-analysis of the GO-MORE study. Acta Clinica Belgica: International Journal of Clinical and Laboratory Medicine, 72(6), 424-428. doi:10.1080/17843286.2017.1314079
Edwards, C. J., A, J. K. O., Naisbett-Groet, B., & Kiely, P. (2017). Tapering versus steady-state methotrexate in combination with tocilizumab for rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind trial. Rheumatology (Oxford). doi:10.1093/rheumatology/kex358
Emery, P., Bingham, C., & Burmester, G. (2015). The first study of certolizumab pegol in combination with methotrexate in DMARD-naive early rheumatoid arthritis patients ld to sustained clinical response and inhibition of radiographic progression at 52 weeks: The C-early randomized, double-blind, controlled phase 3 study. Ann Rheum Dis, 74(Suppl 2)(712).
Emery, P., Bingham, C. O., Burmester, G. R., Bykerk, V. P., Furst, D. E., Mariette, X., . . . Weinblatt, M. (2015). The first study of certolizumab pegol in combination with methotrexate in DMARD-naïve early rheumatoid arthritis patients led to sustained clinical response and inhibition of radiographic progression at 52 weeks: The C-early randomized, double-blind, controlled phase 3 study. Annals of the Rheumatic Diseases, 74, 712. doi:10.1136/annrheumdis-2015-eular.1493
Emery, P., Burmester, G. R., Bykerk, V. P., Combe, B. G., Furst, D. E., Barre, E., . . . Huizinga, T. W. (2015). Evaluating drug-free remission with abatacept in early rheumatoid arthritis: results from the phase 3b, multicentre, randomised, active-controlled AVERT study of 24 months, with a 12-month, double-blind treatment period. Ann Rheum Dis, 74(1), 19-26. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206106
Emery, P., Fleischmann, R., Strusberg, I., Durez, P., Nash, P., Amante, E., . . . Hsia, E. (2016). Efficacy and Safety of Subcutaneous Golimumab in Methotrexate-Naive Patients With Rheumatoid Arthritis: five-Year Results of a Randomized Clinical Trial. Arthritis care & research, 68(6), 744-752. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/606/CN-01158606/frame.html doi:10.1002/acr.22759
Fleischmann, R., Castelar-Pinheiro, G. D., & Brzezicki, J. (2015). Efficacy and safety of sarilumab in combination with csdmards in patients with active rheumatoid arthritis who were inadequate responders or intolerant of anti-TNF+/- therapy: Results from a phase 3 study. Arthritis Rheumatol, 67 (Suppl 10), 1266-1268.
Gallo, G., Brock, F., Kerkmann, U., Kola, B., & Huizinga, T. W. (2016). Efficacy of etanercept in combination with methotrexate in moderate-to-severe rheumatoid arthritis is not dependent on methotrexate dosage. RMD Open, 2(1), e000186. doi:10.1136/rmdopen-2015-000186
Galloway, J. B., Kingsley, G., Ma, M., Lorente-Canovas, B., Cope, A., Ibrahim, F., & Scott, D. L. (2015). Optimising treatment with TNF inhibitors in rheumatoid arthritis with different dose tapering strategies: The OPTTIRA trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 74, 706. doi:10.1136/annrheumdis-2015-eular.4684
Genovese, M. C., Fleischmann, R., Kivitz, A. J., Rell-Bakalarska, M., Martincova, R., Fiore, S., . . . van der Heijde, D. (2015). Sarilumab Plus Methotrexate in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Methotrexate: Results of a Phase III Study. Arthritis Rheumatol, 67(6), 1424-1437. doi:10.1002/art.39093
Ghiti Moghadam, M., Vonkeman, H. E., ten Klooster, P. M., Tekstra, J., van Schaardenburg, D., Starmans-Kool, M.,. . . Jansen, T. L. (2016). Stopping Tumor Necrosis Factor Inhibitor Treatment in Patients With Established Rheumatoid Arthritis in Remission or With Stable Low Disease Activity: A Pragmatic Multicenter, Open- Label Randomized Controlled Trial. Arthritis and Rheumatology, 68(8), 1810-1817. doi:10.1002/art.39626
Glinatsi, D., Heiberg, M. S., Rudin, A., Nordström, D., Haavardsholm, E. A., Gudbjornsson, B., . . . Hetland, M. L. (2017). Head-to-head comparison of aggressive conventional therapy and three biological treatments and comparison of two de-escalation strategies in patients who respond to treatment: Study protocol for a multicenter, randomized, open-label, blinded-assessor, phase 4 study. Trials, 18(1). doi:10.1186/s13063- 017-1891-x
Gossec, L., Ahdjoudj, S., Alemao, E., & Strand, V. (2017). Improvements in Fatigue in 1536 Patients with Rheumatoid Arthritis and Correlation with Other Treatment Outcomes: A Post Hoc Analysis of Three Randomized Controlled Trials of Abatacept. Rheumatol Ther, 4(1), 99-109. doi:10.1007/s40744-017-0054- 6
Gottenberg, J., Brocq, O., & Perdriger, A. (2015). In the multicenter randomized controlled rotation or change trial, a non-TNF targeted therapy has a higher efficacy than a second anti-tnf at 3, 6 and 12 months. Arthritis Rheumatol, 67 (Suppl 10), 3725-3727.
Gottenberg, J. E., Brocq, O., Perdriger, A., Lassoued, S., Berthelot, J. M., Wendling, D., . . . Ravaud, P. (2016). Non- TNF-Targeted Biologic vs a Second Anti-TNF Drug to Treat Rheumatoid Arthritis in Patients With Insufficient Response to a First Anti-TNF Drug: A Randomized Clinical Trial. Jama, 316(11), 1172-1180. doi:10.1001/jama.2016.13512
Heimans, L., Akdemir, G., Boer, K. V. C. W. D., Goekoop-Ruiterman, Y. P., Molenaar, E. T., van Groenendael, J. H. L. M., . . . Allaart, C. F. (2016). Two-year results of disease activity score (DAS)-remission-steered treatment strategies aiming at drug-free remission in early arthritis patients (the IMPROVED-study). Arthritis Research and Therapy, 18(1). doi:10.1186/s13075-015-0912-y
Huffstutter, J. E., Kafka, S., Brent, L. H., Matucci-Cerinic, M., Tang, K. L., Chevrier, M., . . . DeHoratius, R. J. (2017). Clinical response to golimumab in rheumatoid arthritis patients who were receiving etanercept or adalimumab: results of a multicenter active treatment study. Current Medical Research and Opinion, 33(4), 657-666. doi:10.1080/03007995.2016.1277195
Huizinga, T. W., Conaghan, P. G., Martin-Mola, E., Schett, G., Amital, H., Xavier, R. M., . . . Dougados, M. (2015). Clinical and radiographic outcomes at 2 years and the effect of tocilizumab discontinuation following sustained remission in the second and third year of the ACT-RAY study. Ann Rheum Dis, 74(1), 35-43. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205752
Jamnitski, A., Bartelds, G. M., Nurmohamed, M. T., van Schouwenburg, P. A., van Schaardenburg, D., Stapel, S. O.,. . . Wolbink, G. J. (2011). The presence or absence of antibodies to infliximab or adalimumab determines the outcome of switching to etanercept. Ann Rheum Dis, 70(2), 284-288. doi:10.1136/ard.2010.135111
Kaeley, G. S., Evangelisto, A. M., Nishio, M. J., Goss, S. L., Liu, S., Kalabic, J., & Kupper, H. (2016). Methotrexate dosage reduction upon adalimumab initiation: Clinical and ultrasonographic outcomes from the randomized noninferiority MUSICA trial. Journal of Rheumatology, 43(8), 1480-1489. doi:10.3899/jrheum.151009
Kaneko, Y., Atsumi, T., Tanaka, Y., Inoo, M., Kobayashi-Haraoka, H., Amano, K., . . . Takeuchi, T. (2016). Comparison of adding tocilizumab to methotrexate with switching to tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: 52-week results from a prospective, randomised, controlled study (SURPRISE study). Annals of the Rheumatic Diseases, 75(11), 1917-1923. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/057/CN-01380057/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2015-208426
Kavanaugh, A., Puig, L., Gottlieb, A. B., Ritchlin, C., You, Y., Li, S., . . . McInnes, I. B. (2016). Efficacy and safety of ustekinumab in psoriatic arthritis patients with peripheral arthritis and physician-reported spondylitis: post-hoc analyses from two phase III, multicentre, double-blind, placebo-controlled studies (PSUMMIT- 1/PSUMMIT-2). Ann Rheum Dis, 75(11), 1984-1988. doi:10.1136/annrheumdis-2015-209068
Keystone, E., Genovese, M., Hall, S., Bae, S., Han, C., Gathany, T., . . . Hsia, E. (2016). Safety and Efficacy of Subcutaneous Golimumab in Patients with Active Rheumatoid Arthritis despite Methotrexate Therapy: final 5-year Results of the GO-FORWARD Trial. Journal of Rheumatology, 43(2), 298-306. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/746/CN-01132746/frame.html doi:10.3899/jrheum.150712
Keystone, E. C., Breedveld, F. C., Heijde, D. V. D., Van Vollenhoven, R. F., Emery, P., Smolen, J. S., . . . Kavanaugh, A. (2017). Achieving comprehensive disease control in patients with early and established rheumatoid arthritis treated with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone. RMD Open, 3(2). doi:10.1136/rmdopen-2017-000445
Keystone, E. C., Pope, J. E., Thorne, J. C., Poulin-Costello, M., Phan-Chronis, K., Vieira, A., & Haraoui, B. (2016). Two-year radiographic and clinical outcomes from the Canadian Methotrexate and Etanercept Outcome study in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford), 55(2), 327-334. doi:10.1093/rheumatology/kev338
Kievit, W., van Herwaarden, N., van den Hoogen, F. H., van Vollenhoven, R. F., Bijlsma, J. W., van den Bemt, B. J., .. . den Broeder, A. A. (2016). Disease activity-guided dose optimisation of adalimumab and etanercept is a cost-effective strategy compared with non-tapering tight control rheumatoid arthritis care: analyses of the DRESS study. Ann Rheum Dis, 75(11), 1939-1944. doi:10.1136/annrheumdis-2015-208317
Kim, J., Ryu, H., Yoo, D. H., Park, S. H., Song, G. G., Park, W., . . . Song, Y. W. (2013). A clinical trial and extension study of infliximab in Korean patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment. J Korean Med Sci, 28(12), 1716-1722. doi:10.3346/jkms.2013.28.12.1716
Kivitz, A., Olech, E., Borofsky, M., Zazueta, B. M., Navarro-Sarabia, F., Radominski, S. C., . . . Pope, J. E. (2014). Subcutaneous Tocilizumab Versus Placebo in Combination With Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Care and Research, 66(11), 1653-1661. doi:10.1002/acr.22384
Kivitz, A., Wallace, T., Olech, E., Borofsky, M., Devenport, J., Pei, J., & Michalska, M. (2016). Long-Term Safety and Efficacy of Subcutaneously Administered Tocilizumab for Adult Rheumatoid Arthritis: A Multicenter Phase 3b Long-term Extension Study. Rheumatol Ther, 3(2), 291-304. doi:10.1007/s40744-016-0043-1
Kremer, J., Blanco, R., Halland, A., Brzosko, M., Burgos-Vargas, R., Mela, C., . . . Fleischmann, R. (2016). Clinical efficacy and safety maintained up to 5 years in patients with rheumatoid arthritis treated with tocilizumab in a randomised trial. Clinical and Experimental Rheumatology, 34(4), 625-633. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/485/CN-01179485/frame.html
Kuijper, T., Luime, J., Jong, P., Gerards, A., Zeben, D., Tchetverikov, I., . . . Weel, A. (2016). Tapering conventional synthetic DMARDs in patients with early arthritis in sustained remission: 2-year follow-up of the tREACH trial. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(12), 2119-2123. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/762/CN-01302762/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-209272
l'Ami, M. J., Krieckaert, C. L., Nurmohamed, M. T., van Vollenhoven, R. F., Rispens, T., Boers, M., & Wolbink, G. J. (2017). Successful reduction of overexposure in patients with rheumatoid arthritis with high serum adalimumab concentrations: an open-label, non-inferiority, randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211781
Levitsky, A., Wick, M. C., Möttönen, T., Leirisalo-Repo, M., Laasonen, L., Korpela, M., . . . Rantalaiho, V. (2016). Early treatment intensification induces favourable radiographic outcomes according to predicted versus observed radiographic progression in early rheumatoid arthritis: a subanalysis of the randomised FIN- RACo and NEO-RACo trials. Clinical and Experimental Rheumatology, 34(6), 1065-1071.
Manders, S. H., Kievit, W., Adang, E., Brus, H. L., Moens, H. J., Hartkamp, A., . . . van Riel, P. L. (2015). Cost-effectiveness of abatacept, rituximab, and TNFi treatment after previous failure with TNFi treatment in rheumatoid arthritis: a pragmatic multi-centre randomised trial. Arthritis research & therapy, 17, 134. doi:10.1186/s13075-015-0630-5
Mariette, X., Rouanet, S., Sibilia, J., Combe, B., Le Loet, X., Tebib, J., . . . Dougados, M. (2014). Evaluation of low- dose rituximab for the retreatment of patients with active rheumatoid arthritis: a non-inferiority randomised controlled trial. Ann Rheum Dis, 73(8), 1508-1514. doi:10.1136/annrheumdis-2013-203480
Martin-Martin, L. S., Giovannangeli, F., Bizzi, E., Massafra, U., Ballanti, E., Cassol, M., & Migliore, A. (2017). An open randomized active-controlled clinical trial with low-dose SKA cytokines versus DMARDs evaluating low disease activity maintenance in patients with rheumatoid arthritis. Drug Design, Development and Therapy, 11, 985-994. doi:10.2147/DDDT.S118298
Nam, J. L., Takase-Minegishi, K., Ramiro, S., Chatzidionysiou, K., Smolen, J. S., van der Heijde, D., . . . Landewe, R. (2017). Efficacy of biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, 76(6), 1113-1136. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210713
Nam, J. L., Winthrop, K. L., van Vollenhoven, R. F., Pavelka, K., Valesini, G., Hensor, E. M., . . . Buch, M. H. (2010). Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis, 69(6), 976-986. doi:10.1136/ard.2009.126573
Oba, K., Horie, N., Sato, N., Saito, K., Takeuchi, T., Mimori, T., . . . Tanaka, Y. (2017). Remission induction by Raising the dose of Remicade in RA (RRRR) study: rationale and study protocol for a randomized controlled trial comparing for sustained clinical remission after discontinuation of infliximab in patients with rheumatoid arthritis. Contemporary Clinical Trials Communications, 8, 49-54. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/783/CN-01417783/frame.html doi:10.1016/j.conctc.2017.08.007
Ogata, A., Tanaka, Y., Ishii, T., Kaneko, M., Miwa, H., & Ohsawa, S. (2017). A randomized, double-blind, parallel- group, phase III study of shortening the dosing interval of subcutaneous tocilizumab monotherapy in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to subcutaneous tocilizumab every other week: Results of the 12-week double-blind period. Mod Rheumatol, 1-9. doi:10.1080/14397595.2017.1332507
Pavelka, K., Akkoc, N., Al-Maini, M., Zerbini, C., Karateev, D., Nasonov, E., . . . Vlahos, B. (2017). Maintenance of remission with combination etanercept-DMARD therapy versus DMARDs alone in active rheumatoid arthritis: results of an international treat-to-target study conducted in regions with limited biologic access. Rheumatology International, 37(9), 1469-1479. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/465/CN-01405465/frame.html doi:10.1007/s00296-017-3749-7
Peterfy, C., Emery, P., Tak, P. P., Østergaard, M., DiCarlo, J., Otsa, K., . . . Gabriele, A. (2016). MRI assessment of suppression of structural damage in patients with rheumatoid arthritis receiving rituximab: Results from the randomised, placebo-controlled, double-blind RA-SCORE study. Annals of the Rheumatic Diseases, 75(1), 170-177. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206015
Porter, D., van Melckebeke, J., Dale, J., Messow, C. M., McConnachie, A., Walker, A., . . . McInnes, I. B. (2016). Tumour necrosis factor inhibition versus rituximab for patients with rheumatoid arthritis who require biological treatment (ORBIT): an open-label, randomised controlled, non-inferiority, trial. The Lancet, 388(10041), 239-247. doi:10.1016/S0140-6736(16)00380-9
Portier, A., Gossec, L., Tubach, F., Alfaiate, T., Pham, T., Saraux, A., . . . Fautrel, B. (2017). Patient-perceived flares in rheumatoid arthritis: A sub-analysis of the STRASS treatment tapering strategy trial. Joint Bone Spine, 84(5), 577-581. doi:10.1016/j.jbspin.2016.10.001
Quattrocchi, E., Ostergaard, M., Taylor, P., Vollenhoven, R., Chu, M., Mallett, S., . . . Kurrasch, R. (2016). Safety of repeated open-label treatment courses of intravenous ofatumumab, a human anti-CD20 monoclonal antibody, in rheumatoid arthritis: results from three clinical trials. PLoS ONE, 11(6). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/367/CN-01178367/frame.html doi:10.1371/journal.pone.0157961
Schiff, M. H., Von Kempis, J., Goldblum, R., Tesser, J. R., & Mueller, R. B. (2014). Rheumatoid arthritis secondary non-responders to TNF can attain an efficacious and safe response by switching to certolizumab pegol: A phase IV, randomised, multicentre, double-blind, 12-week study, followed by a 12-week open-label phase. Annals of the Rheumatic Diseases, 73(12), 2174-2177. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205325
Schoels, M., Aletaha, D., Smolen, J. S., & Wong, J. B. (2012). Comparative effectiveness and safety of biological treatment options after tumour necrosis factor alpha inhibitor failure in rheumatoid arthritis: systematic review and indirect pairwise meta-analysis. Ann Rheum Dis, 71(8), 1303-1308. doi:10.1136/annrheumdis- 2011-200490
Scott, I., Ibrahim, F., Simpson, G., Kowalczyk, A., White-Alao, B., Hassell, A., . . . Scott, D. (2016). A randomised trial evaluating anakinra in early active rheumatoid arthritis. Clinical and Experimental Rheumatology, 34(1), 88-93. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/480/CN- 01138480/frame.html
Smolen, J., Agarwal, S., Ilivanova, E., Xu, X., Miao, Y., Zhuang, Y., . . . Baker, D. (2017). A randomised phase II study evaluating the efficacy and safety of subcutaneously administered ustekinumab and guselkumab in patients with active rheumatoid arthritis despite treatment with methotrexate. Annals of the rheumatic diseases. (no pagination), 2017, Date of Publication: January 13. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/404/CN-01333404/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2016-209831
Smolen, J., Burmester, G., Combe, B., Curtis, J., Hall, S., Haraoui, B., . . . Fleischmann, R. (2016). Head-to-head comparison of certolizumab pegol versus adalimumab in rheumatoid arthritis: 2-year efficacy and safety results from the randomised EXXELERATE study. Lancet (london, england), 388(10061), 2763-2774. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/253/CN- 01288253/frame.html doi:10.1016/S0140-6736(16)31651-8
Smolen, J., Cohen, S., Tony, H.-P., Scheinberg, M., Kivitz, A., Balanescu, A., . . . Shisha, T. (2017). A randomised, double-blind trial to demonstrate bioequivalence of GP2013 and reference rituximab combined with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases. (no pagination), 2017, Date of Publication: June 21. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/947/CN-01393947/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2017-211281
Smolen, J. S., Choe, J. Y., Prodanovic, N., Niebrzydowski, J., Staykov, I., Dokoupilova, E., . . . Rho, Y. H. (2017). Comparing biosimilar SB2 with reference infliximab after 54 weeks of a double-blind trial: clinical, structural and safety results. Rheumatology (Oxford), 56(10), 1771-1779. doi:10.1093/rheumatology/kex254
Smolen, J. S., Choe, J. Y., Prodanovic, N., Niebrzydowski, J., Staykov, I., Dokoupilova, E., . . . Rho, Y. H. (2017). Safety, immunogenicity and efficacy after switching from reference infliximab to biosimilar SB2 compared with continuing reference infliximab and SB2 in patients with rheumatoid arthritis: results of a randomised, double-blind, phase III transition study. Ann Rheum Dis. doi:10.1136/annrheumdis-2017- 211741
Sode, J., Krintel, S. B., Carlsen, A. L., Hetland, M. L., Johansen, J. S., Horslev-Petersen, K., . . . Heegaard, N. H. H. (2017). Plasma MicroRNA Profiles in Patients with Early Rheumatoid Arthritis Responding to Adalimumab plus Methotrexate vs Methotrexate Alone: A Placebo-controlled Clinical Trial. J Rheumatol. doi:10.3899/jrheum.170266
Strand, V., Michalska, M., Birchwood, C., Pei, J., Tuckwell, K., Finch, R., . . . Jones, G. (2017). Impact of tocilizumab monotherapy on patient-reported outcomes in patients with rheumatoid arthritis from two randomised controlled trials. RMD Open, 3(2). doi:10.1136/rmdopen-2017-000496
Tahir, H., Deodhar, A., Genovese, M., Takeuchi, T., Aelion, J., Van den Bosch, F., . . . Richards, H. B. (2017). Secukinumab in Active Rheumatoid Arthritis after Anti-TNFalpha Therapy: A Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Study. Rheumatol Ther, 4(2), 475-488. doi:10.1007/s40744-017-0086-y
Takeuchi, T., Harigai, M., Tanaka, Y., Yamanaka, H., Ishiguro, N., Yamamoto, K., . . . Baker, D. (2017). Clinical efficacy, radiographic, and safety results of golimumab monotherapy in Japanese patients with active rheumatoid arthritis despite prior therapy with disease-modifying antirheumatic drugs: Final results of the GO-MONO trial through week 120. Mod Rheumatol, 1-10. doi:10.1080/14397595.2017.1404731
Takeuchi, T., Miyasaka, N., Zang, C., Alvarez, D., Fletcher, T., Wajdula, J., . . . Vlahos, B. (2013). A phase 3 randomized, double-blind, multicenter comparative study evaluating the effect of etanercept versus methotrexate on radiographic outcomes, disease activity, and safety in Japanese subjects with active rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol, 23(4), 623-633. doi:10.1007/s10165-012-0742-6
Takeuchi, T., Tanaka, Y., Yamanaka, H., Amano, K., Nagamine, R., Park, W., . . . Mashimo, H. (2016). Efficacy and safety of olokizumab in Asian patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis, previously exposed to anti-TNF therapy: Results from a randomized phase II trial. Modern Rheumatology, 26(1), 15-23. doi:10.3109/14397595.2015.1074648
Takeuchi, T., Yamanaka, H., Ishiguro, N., Miyasaka, N., Mukai, M., Matsubara, T., . . . Tanaka, Y. (2014). Adalimumab, a human anti-TNF monoclonal antibody, outcome study for the prevention of joint damage in Japanese patients with early rheumatoid arthritis: the HOPEFUL 1 study. Ann Rheum Dis, 73(3), 536- 543. doi:10.1136/annrheumdis-2012-202433
Tanaka, Y., Harigai, M., Takeuchi, T., Yamanaka, H., Ishiguro, N., Yamamoto, K., . . . Yoshinari, T. (2016). Clinical efficacy, radiographic progression, and safety through 156 weeks of therapy with subcutaneous golimumab in combination with methotrexate in Japanese patients with active rheumatoid arthritis despite prior methotrexate therapy: final results of the randomized GO-FORTH trial. Modern Rheumatology, 26(4), 481-490. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/019/CN-01166019/frame.html doi:10.3109/14397595.2015.1109762
Tanaka, Y., Yamanaka, H., Ishiguro, N., Miyasaka, N., Kawana, K., Hiramatsu, K., & Takeuchi, T. (2016). Adalimumab discontinuation in patients with early rheumatoid arthritis who were initially treated with methotrexate alone or in combination with adalimumab: 1 year outcomes of the HOPEFUL-2 study. RMD Open, 2(1), e000189. doi:10.1136/rmdopen-2015-000189
Tanaka, Y., Yamanaka, H., Ishiguro, N., Miyasaka, N., Kawana, K., Kimura, J., . . . Takeuchi, T. (2017). Low disease activity for up to 3 years after adalimumab discontinuation in patients with early rheumatoid arthritis: 2- year results of the HOPEFUL-3 Study. Arthritis research & therapy, 19(1) (no pagination). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/807/CN-01367807/frame.html doi:10.1186/s13075-017-1264-6
Teitsma, X. M., Jacobs, J. W. G., Welsing, P. M. J., Petho-Schramm, A., Borm, M. E. A., Hendriks, L., . . . Bijlsma, J. W. J. (2017). Patient-reported outcomes in newly diagnosed early rheumatoid arthritis patients treated to target with a tocilizumab- or methotrexate-based strategy. Rheumatology (Oxford), 56(12), 2179-2189. doi:10.1093/rheumatology/kex319
Teitsma, X. M., Jacobs, J. W. G., Welsing, P. M. J., Petho-Schramm, A., Borm, M. E. A., van Laar, J. M., . . . Bijlsma, J. W. J. (2017). Radiographic joint damage in early rheumatoid arthritis patients: comparing tocilizumab- and methotrexate-based treat-to-target strategies. Rheumatology (Oxford). doi:10.1093/rheumatology/kex386
Tlustochowicz, W., Rahman, P., Seriolo, B., Krammer, G., Porter, B., Widmer, A., & Richards, H. (2016). Efficacy and Safety of Subcutaneous and Intravenous Loading Dose Regimens of Secukinumab in Patients with Active Rheumatoid Arthritis: results from a Randomized Phase II Study. Journal of Rheumatology, 43(3), 495-503. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/998/CN- 01136998/frame.html doi:10.3899/jrheum.150117
van Herwaarden, N., van der Maas, A., Minten, M. J., van den Hoogen, F. H., Kievit, W., van Vollenhoven, R. F., . . . den Broeder, A. A. (2015). Disease activity guided dose reduction and withdrawal of adalimumab or etanercept compared with usual care in rheumatoid arthritis: open label, randomised controlled, non- inferiority trial. BMJ, 350, h1389. doi:10.1136/bmj.h1389
Van Vollenhoven, R. F., Wax, S., Li, Y., & Tak, P. P. (2015). Safety and efficacy of atacicept in combination with rituximab for reducing the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: A phase II, randomized, double- blind, placebo-controlled pilot trial. Arthritis and Rheumatology, 67(11), 2828-2836. doi:10.1002/art.39262
Wei W., Knapp K., Wang L., et al. (2017) Treatment Persistence and Clinical Outcomes of Tumor Necrosis Factor Inhibitor Cycling or Switching to a New Mechanism of Action Therapy: Real-world Observational Study of Rheumatoid Arthritis Patients in the United States with Prior Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapy. Adv Ther., 34(8), 1936–1952. doi:10.1007/s12325-017-0578-8
Weinblatt, M. E., Baranauskaite, A., Niebrzydowski, J., Dokoupilova, E., Zielinska, A., Jaworski, J., . . . Ghil, J. (2017). Phase III Randomized Study of SB5, an Adalimumab Biosimilar, Versus Reference Adalimumab in Patients With Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. doi:10.1002/art.40336
Weinblatt, M. E., Fleischmann, R., van Vollenhoven, R. F., Emery, P., Huizinga, T. W. J., Cutolo, M., . . . Dougados, M. (2015). Twenty-eight-week results from the REALISTIC phase IIIb randomized trial: Efficacy, safety and predictability of response to certolizumab pegol in a diverse rheumatoid arthritis population. Arthritis Research and Therapy, 17(1). doi:10.1186/s13075-015-0841-9
Weinblatt, M. E., McInnes, I. B., Kremer, J. M., Miranda, P., Vencovsky, J., Guo, X., . . . Burmester, G. R. (2017). A Randomized Phase IIb Study of Mavrilimumab and Golimumab in Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. doi:10.1002/art.40323
Weinblatt, M. E., Mease, P., Mysler, E., Takeuchi, T., Drescher, E., Berman, A., . . . Emery, P. (2015). The efficacy and safety of subcutaneous clazakizumab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results from a multinational, phase IIb, randomized, double-blind, placebo/active-controlled, dose-ranging study. Arthritis & rheumatology (hoboken, N.J.), 67(10), 2591-2600. doi:10.1002/art.39249
Westhovens, R., Robles, M., Ximenes, A. C., Wollenhaupt, J., Durez, P., Gomez-Reino, J., . . . Murthy, B. (2015). Maintenance of remission following 2 years of standard treatment then dose reduction with abatacept in patients with early rheumatoid arthritis and poor prognosis. Ann Rheum Dis, 74(3), 564-568. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206149
Williams, J., Hutmacher, M., Zierhut, M., Becker, J.-C., Gumbiner, B., Spencer-Green, G., . . . Meng, X. (2016). Comparative assessment of clinical response in patients with rheumatoid arthritis between PF-05280586, a proposed rituximab biosimilar, and rituximab. British Journal of Clinical Pharmacology, 82(6), 1568- 1579. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/636/CN- 01247636/frame.html doi:10.1111/bcp.13094
Yamanaka, H., Nagaoka, S., Lee, S. K., Bae, S. C., Kasama, T., Kobayashi, H., . . . Takeuchi, T. (2016). Discontinuation of etanercept after achievement of sustained remission in patients with rheumatoid arthritis who initially had moderate disease activity-results from the ENCOURAGE study, a prospective, international, multicenter randomized study. Mod Rheumatol, 26(5), 651-661. doi:10.3109/14397595.2015.1123349
Yoo, D., Prodanovic, N., Jaworski, J., Miranda, P., Ramiterre, E., Lanzon, A., . . . Park, W. (2017). Efficacy and safety of CT-P13 (biosimilar infliximab) in patients with rheumatoid arthritis: comparison between switching from reference infliximab to CT-P13 and continuing CT-P13 in the PLANETRA extension study. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(2), 355-363. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/298/CN-01329298/frame.html doi:10.1136/annrheumdis-2015-208786
Yoo, D., Racewicz, A., Brzezicki, J., Yatsyshyn, R., Arteaga, E., Baranauskaite, A., . . . Park, W. (2016). A phase III randomized study to evaluate the efficacy and safety of CT-P13 compared with reference infliximab in patients with active rheumatoid arthritis: 54-week results from the PLANETRA study. Arthritis research & therapy, 18(1). Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/277/CN-01141277/frame.html doi:10.1186/s13075-016-0981-6
Yoo, D., Suh, C.-H., Shim, S., Jeka, S., Molina, F., Hrycaj, P., . . . Park, W. (2017). Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Up to Two Courses of the Rituximab Biosimilar CT-P10 Versus Innovator Rituximab in Patients with Rheumatoid Arthritis: results up to Week 72 of a Phase I Randomized Controlled Trial. BioDrugs, 31(4), 357-367. Retrieved from http://onlinelibrary.wiley.com/o/cochrane/clcentral/articles/116/CN-01405116/frame.html doi:10.1007/s40259-017-0232-7
Yoo, D. H., Suh, C. H., Shim, S. C., Jeka, S., Cons-Molina, F. F., Hrycaj, P., . . . Park, W. (2017). A multicentre randomised controlled trial to compare the pharmacokinetics, efficacy and safety of CT-P10 and innovator rituximab in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(3), 566- 570. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209540

Evidence tabellen

Study reference	Study type	Setting	Patient characteristics	Follow up	Intervention	Control	Outcomes	Results
(Peterfy et al., 2016)	RCT, phase 3b	Multicentre, 17 countries	Patients with active RA despite MTX therapy N=185, 77,4% female, mean age 49,9 years, mean disease duration 4,6 years	24 weeks	I1: Rituximab 500 mg on days 1 and 15 I2: Rituximab 1000 mg on days 1 and 15 Both combined with MTX	Placebo on days 1 and 15, combined with MTX	% patients with no newly eroded joints % patients with no progression of erosions Genant- modified Sharp score ACR 20/50/70	I1: 77,4* I2: 73,3* C: 55,6 I1: 50 I2: 51,7* C: 33,3 I1: 0,31* I2: 0,30 C: 0,76 I1: 51,6/ 24,2/11,3* I2: 51,7/ 26,7/8,3 C:28,6/ 11,1/1,6
(Schiff et al., 2014)	RCT, phase IV	Multicentre	Patients with active RA who had discontinued an initially effective TNF inhibitor N=37, mean age 57,6 years, mean disease duration 13 years	12 weeks	Subcutaneous liquid certolizumab pegol (400 mg at weeks 0, 2 and 4, followed by 200 mg every 2 weeks), plus stable dosing with csDMARDs	Placebo, plus stable dosing with csDMARDs	ACR20 DAS28, CDAI	I: 61,5* C: 0 Significantly higher in CZP treated patients
(J. E. Gottenberg et al., 2016)	RCT	Multicentre, France	Patients with persistent disease activity and an insufficient response to anti-TNF therapy N=300, 83,2% female, mean age 57,1 years, mean disease duration 10 years	52 weeks	A non-TNF bDMARD (abatacept, rituximab or tocilizumab) The choice for the bDMARD was left to the treating physician	A second anti- TNF bDMARD (adalimumab, certolizumab, etanercept, infliximab or golimumab) The choice for the bDMARD was left to the treating physician	Low disease activity (DAS28- ESR<3,2) DAS28 remission (DAS28- ESR<2,6)	I: 41%* C: 23% I: 27%* C: 14%
(Porter et al., 2016)	RCT	Multicentre, UK	Patients with active, seropositive RA and inadequate response to csDMARDs N=295, 72% female, mean age 57 years, mean disease duration 7,4 years	52 weeks	Rituximab intravenously 1g, on days 1 and 15. Patients who responded were given rituximab again after 26 weeks	TNF inhibitor (adalimumab 40 mg subcutaneously every other week, or etanercept 50 mg per week subcutaneously	Mean change in DAS28-ESR ACR 20/ 50/70 HAQ EQ-5D health utility score, EQ-5D VAS, HADS depression/ anxiety	I: -2,6 C: -2,4 I: 66/ 49/ 23% C: 71/ 45/26% I: -0,49* C: -0,38 No differences between both groups
(Smolen et al., 2016)	RCT	Multicentre, worldwide	Patients with RA and prognostic factors for severe disease progression N=908, 79% female, mean age 53,2 years, mean disease duration 5,9 years	104 weeks	Certolizumab pegol (400 mg weeks 0, 2, 4 then 200 mg once every 2 weeks), in combination with MTX	Adalimumab (40 mg once every 2 weeks), in combination with MTX After 12 weeks, participants in both groups were classified as responder or non- responder. Non- responders were then switched to the other TNF inhibitor	ACR20 after 12 weeks DAS28-ESR LDA after 104 weeks HAQ-DI after 104 weeks	I: 69% C: 71% I: 35% C: 33% I: -0,62 C: -0,72
(G. Burmester, Y. Lin, et al., 2016)	RCT, phase III	Multicentre, 86 centres in Europe, Israel, Russia, South Africa, South Korea and the USA	Patients with active RA who should not continue treatment with MTX due to intolerance or inadequate response N=369, 83,2% female, mean age 52,3 years, mean disease duration 7,4 years	24 weeks	Sarilumab 200 mg every other week plus placebo	Adalimumab 40 mg every other week plus placebo	Least squares mean change DAS28-ESR from baseline ACR 20/ 50/70 HAQ-DI FACIT-fatigue SF-36 physical component	I: -3,28* C: -2,20 I: 71,7/ 45,7/ 23,4% C: 58,4/ 29,7/ 11,9% I: -0,61 C: -0,43 I: 10,2 C: 8,4 I: 8,7* C: 6,1
(Pavelka et al., 2017)	RCT	Multicentre, 19 countries	Patients with moderate to severe RA despite MTX therapy received etanercept for 24 weeks. Patients who achieved LDA, were randomised N randomised=3 46, 84,3% female, mean age 46,7 years, mean symptom duration 8,2 years	52 weeks in total (24 weeks open label, and 24 weeks RCT)	Etanercept 50 mg weekly subcutaneous injection plus oral MTX with or without other csDMARDs	Placebo plus oral MTX with or without other csDMARDs	DAS28-ESR Pain VAS HAQ-DI EuroQoL total index	I: 3,3* C: 4,1 I:24,0* C: 33,8 I: 0,6* C: 0,9 I: 0,7* C: 0,6
(G. Burmester et al., 2017)	RCT	Multicentre	MTX-naïve patients with early progressive RA N=1157, 78,3% female, mean age 50,1 years, mean disease duration 0,45 years	2 years	I1: 8mg/kg TCZ+MTX I2: 4 mg/kg TCZ+MTX I3: 8 mg/kg TCZ+ placebo	Placebo+ MTX	CDAI remission ACR/EULAR Boolean remission	I1: 37,9% I2: 27,8% I3:32,5% C: 20,2% I1: 23,1% I2: 17,0% I3: 19,2% C: 10,1%
(P Emery et al., 2016)	RCT	Multicentre	Patients with active RA, MTX-naïve N=637, 82,9% female, mean age 49,5 years, mean disease duration 3,5 years	5 years	I1: Golimumab 100 mg every 4 weeks + placebo I2: Golimumab 50 mg every 4 weeks + MTX I3: Golimumab 100 mg every 4 weeks + MTX	Placebo every 4 weeks + MTX	ACR 20/ 50/ 70 Improvement from baseline HAQ	I1:73,6/ 52,2/ 37,1% I2:71,7/ 55,3/ 35,8% I3:78,0/ 61,0/ 40,9% C:68,1/ 50,0/ 38,1% I1: 0,70 I2: 0,65 I3: 0,80 C:0,68
(Y Tanaka et al., 2016)	RCT	Multicentre, Japan	Patients with active RA despite MTX treatment N= 261, 85,9% female, mean age 50,5 years, mean disease duration 8,5 years	156 weeks	I1: Golimumab 50 mg in combination with MTX I2: golimumab 100 mg in combination with MTX Both were administered at baseline and every 4 weeks thereafter	Placebo in combination with MTX At week 24, all patients receiving placebo were switched to golimumab 50 mg	ACR 20/ 50/ 70 Improvement from baseline in HAQ-DI	I1: 94,1/ 88,2/ 67,6% I2: 89,5/ 81,6/ 57,9% C: 97,1/ 79,4/ 61,8% I1: 0,75 I2: 0,71 C: 0,54
(Ghiti Moghadam et al., 2016)	RCT	Multicentre, the Netherlands	Patients with established RA who are in remission or have stable low disease activity N=819, 67% female, mean age 60 years, mean disease duration 11,7 years	52 weeks	Patients stop with their TNFi. All other medication were left at the discretion of the treating rheumatologis t. In case of disease flare, TNFi treatment could be restarted	Patients continue treatment with their TNFi. All other medications were left at the discretion of the treating rheumatologis t. In case of disease flare, TNFi treatment could be switched	Flare rate: experienced a flare within 6/ 12 months Regained disease control	I: 40,1/ 51,2% C: 11,9/ 18,2% 47,5% of patients in the stop group restarted their TNFi after experiencing a flare. The median time to regained LDA or remission upon flare was 12 weeks and 14 weeks respectively

* p-value <0,05; SHS: Sharp-van der Heijde score; SF-36: 36-item Short Form; PCS: physical component score; MCS: mental component score.

Risk of bias tabel

Study reference	Random sequence generation	Allocation concealment	Blinding of participants and personnel	Blinding of outcome assessment	Incomplete outcome data	Other bias	Selective reporting
(Peterfy et al., 2016)	L	?	L	L	? (many participants lost to follow-up)	L	L
(Schiff et al., 2014)	L	?	L	L	L	L	L
(J. E. Gottenberg et al., 2016)	L	L	H	H	L	L	L
(Porter et al., 2016)	L	L	H	H	L	L	L
(Smolen et al., 2016)	L	L	L (first 12 weeks) H (until week 104)	L	? (many participants lost to follow-up)	L	L
(G. Burmester, Y. Lin, et al., 2016)	L	L	L	L	L	L	L
(Pavelka et al., 2017)	L	L	L	L	L	L	L
(G. Burmester et al., 2017)	L	L	L	L	L	L	L
(P Emery et al., 2016)	L	?	L (until week 52)	L (until week 52)	? (many participants lost to follow-up)	L	L
(Y Tanaka et al., 2016)	L	?	L	L	? (many participants lost to follow-up)	L	L

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel

Auteur en jaartal	Redenen van exclusie
(Akdemir et al., 2018)	Populatie bestond niet alleen uit patiënten met RA
(Akdemir et al., 2016)	Betreft studie over treat-to-target behandelstrategie
(Akiyama, Kaneko, Kondo, & Takeuchi, 2016)	Geen RCT
(D Aletaha et al., 2017)	Betreft nog niet geregistreerd middel sirukumab
(Beals et al., 2017)	Betreft afwijkende uitkomstmaten
(Bingham et al., 2015)	Open label extensie studie
(Blanco et al., 2017)	Betreft nog niet geregistreerd middel secukinumab
(Bouman et al., 2017)	Open-label extensie studie
(G. Burmester, A. Rubbert-Roth, et al., 2016)	Vergelijking betreft tocilizumab intraveneus versus subcutaan
(Carubbi et al., 2016)	Populatie bestond ook uit patiënten met een ander diagnose dan RA
(Chen et al., 2016)	Interventie betreft een biosimilar
(Combe et al., 2016)	Post-hoc analyse
(Dougados, Van Der Heijde, Brault, Koenig, & Logeart, 2014)	Post-hoc analyse
(Dumitru et al., 2016)	In beide armen mogelijk dezelfde bDMARD
(Durez et al., 2017)	Geen vergelijkingsarm
(Edwards, A, Naisbett-Groet, & Kiely, 2017)	Afbouw studie MTX
(Gallo, Brock, Kerkmann, Kola, & Huizinga, 2016)	Post-hoc analyse
(Glinatsi et al., 2017)	Betreft een studieprotocol
(Gossec, Ahdjoudj, Alemao, & Strand, 2017)	Post-hoc analyse
(Heimans et al., 2016)	Niet iedereen kreeg een anti-TNF
(Huffstutter et al., 2017)	Vergelijking betreft golimumab intraveneus versus subcutaan
(Kaeley et al., 2016)	Vergelijking betreft adalimumab en MTX hoog, versus adalimumab en MTX laag
(Kavanaugh et al., 2016)	Artritis psoriatica studie
(E. C. Keystone et al., 2016)	Stop studie MTX
(Keystone et al., 2017)	Post-hoc analyse
(E. Keystone et al., 2016)	Open label extensie studie
(Kievit et al., 2016)	Geen vergelijking tussen etanercept en adalimumab
(Kivitz et al., 2016)	Open label extensie studie
(Kremer et al., 2016)	Open label extensie studie
(Kuijper et al., 2016)	Betreft afbouwen van conventionele DMARDs
(l'Ami et al., 2017)	Serumspiegel studie
(Levitsky et al., 2016)	Post-hoc analyse
(Martin-Martin et al., 2017)	Vergelijking met cytokines
(Oba et al., 2017)	Studie protocol
(Ogata et al., 2017)	Vergelijking tussen doseerinterval tocilizumab
(Portier et al., 2017)	Post hoc analyse
(Quattrocchi et al., 2016)	Betreft nog niet geregistreerd middel ofatumumab
(J. S. Smolen, J. Y. Choe, N. Prodanovic, J. Niebrzydowski, I. Staykov, E. Dokoupilova, A. Baranauskaite, R. Yatsyshyn, M. Mekic, W. Porawska, H. Ciferska, K. Jedrychowicz-Rosiak, A. Zielinska, Y. Lee, et al., 2017)	Interventie betreft een biosimilar
(J. S. Smolen, J. Y. Choe, N. Prodanovic, J. Niebrzydowski, I. Staykov, E. Dokoupilova, A. Baranauskaite, R. Yatsyshyn, M. Mekic, W. Porawska, H. Ciferska, K. Jedrychowicz-Rosiak, A. Zielinska, J. Choi, et al., 2017)	Interventie betreft een biosimilar
(J. Smolen, S. Agarwal, et al., 2017)	Betreft nog niet geregistreerde middelen ustekinumab en guselkumab
(J. Smolen, S. Cohen, et al., 2017)	Interventie betreft een biosimilar
(Sode et al., 2017)	Vergelijkt plasma microRNA
(Strand et al., 2017)	Post-hoc analyse
(Tahir et al., 2017)	Betreft nog niet geregistreerd middel secukinumab
(Takeuchi et al., 2016)	Betreft nog niet geregistreerd middel olokizumab
(Takeuchi et al., 2017)	Vergelijking met placebo, na 16 weken krijgt controlegroep ook de interventie
(Y. Tanaka et al., 2016)	Open label extensie studie
(Tanaka et al., 2017)	Observationele extensie studie
(Teitsma, Jacobs, Welsing, Petho-Schramm, Borm, van Laar, et al., 2017)	Betreft studie over treat-to-target behandelstrategie
(Teitsma, Jacobs, Welsing, Petho-Schramm, Borm, Hendriks, et al., 2017)	Betreft studie over treat-to-target behandelstrategie
(Tlustochowicz et al., 2016)	Betreft niet geregistreerd middel secukinumab
(Van Vollenhoven, Wax, Li, & Tak, 2015)	Betreft nog niet geregistreerd middel atacicept
(Weinblatt, Fleischmann, et al., 2015)	Open label extensie studie
(Weinblatt, McInnes, et al., 2017)	Betreft nog niet geregistreerd middel mavrilimumab
(Weinblatt, Baranauskaite, et al., 2017)	Interventie betreft een biosimilar
(Weinblatt, Mease, et al., 2015)	Betreft nog niet geregistreerd middel clazakizumab
(Williams et al., 2016)	Interventie betreft een biosimilar
(Yoo et al., 2016)	Interventie betreft een biosimilar
(D. H. Yoo et al., 2017)	Interventie betreft een biosimilar
(D. Yoo, C.-H. Suh, et al., 2017)	Interventie betreft een biosimilar
(D. Yoo, N. Prodanovic, et al., 2017)	Interventie betreft een biosimilar

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 30-10-2019

Laatst geautoriseerd : 30-10-2019

Geplande herbeoordeling : 01-01-2025

Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2024 bepaalt het bestuur van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie of de modules van deze richtlijn nog actueel zijn. Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heeft de werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening.

Daaruit bleek dat voor enkele modules eerder beoordeeld moet worden of ze nog actueel zijn. Een termijn van 2 jaar is aangehouden voor de modules over optimale behandelstrategie, bDMARDs, bsDMARDs en tsDMARDs. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

De Nederlandse Vereniging voor Reumatologie is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn bestaande uit meerdere modules. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Module1	Regiehouder(s)2	Jaar van autorisatie	Eerstvolgende beoordeling actualiteit richtlijn3	Frequentie van beoordeling op actualiteit4	Wie houdt er toezicht op actualiteit5	Relevante factoren voor wijzigingen in aanbeveling6
Optimale behandel- strategie	NVR	2019	2024	Eens in 2 jaar	NVR
csDMARDs	NVR	2019	2024	Eens in 5 jaar	NVR
Glucocorticoïden	NVR	2019	2024	Eens in 5 jaar	NVR
bDMARDs	NVR	2019	2021	Eens in 2 jaar	NVR	Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen
bsDMARDs	NVR	2019	2021	Eens in 2 jaar	NVR	Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen
tsDMARDs	NVR	2019	2021	Eens in 2 jaar	NVR	Lopend onderzoek, mogelijk nieuwe middelen
Organisatie van zorg	NVR	2019	2024	Eens in 5 jaar	NVR

1 Naam van de module

2 Regiehouder van de module (deze kan verschillen per module en kan ook verdeeld zijn over meerdere regiehouders)

3 Maximaal na vijf jaar

4 (half)Jaarlijks, eens in twee jaar, eens in vijf jaar

5 regievoerende vereniging, gedeelde regievoerende verenigingen, of (multidisciplinaire) werkgroep die in stand blijft

6 Lopend onderzoek, wijzigingen in vergoeding/organisatie, beschikbaarheid nieuwe middelen

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie

Geautoriseerd door:

Nederlands Huisartsen Genootschap
Nederlandse Vereniging voor Reumatologie
Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland
Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie en werd gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Doel en doelgroep

Doel

Het doel van deze richtlijn is het verkrijgen van uniform en optimaal beleid ten aanzien van de medicamenteuze behandeling van volwassen patiënten met RA.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de medicamenteuze behandeling van patiënten met RA. Dit zijn onder meer reumatologen en reumatologen-in-opleiding, huisartsen, apothekers, reumaverpleegkundigen en verpleegkundig specialisten.

Samenstelling werkgroep

Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2017 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met RA (zie hiervoor de samenstelling van de werkgroep).

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep:

Prof. dr. P.L.C.M. (Piet) van Riel, reumatoloog, Radboud UMC Nijmegen, Bernhoven Ziekenhuis Uden, NVR (voorzitter)
Drs. E.W.F. (Etienne) Blaas, verpleegkundig specialist, Universitair Medisch Centrum Utrecht, V&VN Reumatologie
Dr. R.J. (Radjesh) Bisoendial, reumatoloog, Maasstadziekenhuis, Rotterdam, NVR
Dr. M. (Monique) Hoekstra, reumatoloog, Isala, Zwolle, NVR
Dr. T.L.Th.A. (Tim) Jansen, reumatoloog, Viecuri Medisch Centrum, Venlo, NVR
Drs. I. (Iris) Koopmans, beleidsmedewerker patiëntenbelangen, ReumaNederland, Amsterdam
Prof. dr. W.F. (Willem) Lems, Reumatoloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam, NVR
Dr. P.G. (Petra) van Peet, docent onderzoeker LUMC afdeling Public Health en Eerstelijnsgeneeskunde, huisarts Praktijk Schinkelshoek/ van Peet, Voorhout, NHG
Dr. H.G. (Hennie) Raterman, Reumatoloog, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVR
Drs. M.J.H. (Marieke) Scholte-Voshaar, patiënte
Dr. G.F. (Gijs) Snijders, reumatoloog, Radboud UMC, Nijmegen, NVR
Drs. J.P.A. (Judith) Vetten, poliklinisch apotheker, Noordwest Ziekenhuisgroep, Alkmaar, NVZA
Dr. K. (Karen) Visser, reumatoloog, HagaZiekenhuis, Den Haag, NVR

Met ondersteuning van:

Dr. M. (Myrthe) van Vilsteren, gezondheidswetenschapper/ epidemioloog, NVR bureau

Met dank aan:

P. (Pieter) Broos MSc, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. I. (Irina) Mostovaya, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Drs. E.P. (Ilse) Jansma, literatuurspecialist, VU Medisch Centrum, Amsterdam
Prof. dr. A.E.R.C.H. (Annelies) Boonen, reumatoloog, Maastricht UMC+, Maastricht, NVR

Belangenverklaringen

De KNMG-code (Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter beoordeling van de Geneeskunde) ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van de Nederlandse Vereniging voor Reumatologie.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
P. van Riel	Reumatoloog Bernhoven 0.6 fte, hoogleraar reumatologie, IQ Healthcare, Radboud UMC Nijmegen, 0.4 fte	1.Lid raad van toezicht patientenregisters.nl (onbetaald), 2. President van het DREAM register (onbetaald), 3. Medisch adviseur Nationale Vereniging Reumazorg Nederland (onbetaald), 4. Lid DSMB Gilead (betaald), 5. Lid DSMB Celltrion (betaald), 6. Lid DSMB Astellas (betaald)	Lid adviesraad van Abbvie, Pfizer, BMS, Roche, MSD, Lilly, R-Pharm. Extern gefinancierd onderzoek door Pfizer, Abbvie, Lilly, UCB	Geen actie
E. Blaas	Verpleegkundig specialist in UMC Utrecht, afdeling Reumatologie en Klinische Immunologie	Geen	Geen	Geen actie
R. Bisoendial	Reumatoloog in het Maasstadziekenhuis	Geen	Geen	Geen actie
M. Hoekstra	Reumatoloog	Geen	Vakgroep neemt deel aan ASCORE studie (abatacept bij RA)	Geen actie
T. Jansen	Reumatoloog/ medisch leider reumatologie Viecuri MC te Venlo	Voorzitter DREAM platform (onbetaald), co-editor Clinical Rheumatology (betaald), ad hoc adviseur bij Farma bedrijven Abbvie/Eli Lilly/ Janssen/Celgene/Grunenthal (slechts op verzoek; met en zonder fee/ onkosten- vergoeding). Voorzitter AdviesRaad Olatec (onbetaald); Lid Adviescie Nichi-Iko (infliximab similar)	Geen, behoudend incidenteel lid adviescommissie (biosimilars etc) ad hoc. Lid adviescommissie reumapatientenvereniging (onbetaald), lid medische adviesraad sarcoidose patientbelangen vereniging (onbetaald)	Geen actie
I. Koopmans	Beleidsmedewerker Patientenbelangen ReumaNederland, Lid van de Rekenkamer Lelystad, gemeente Lelystad	Geen	Geen	Geen actie
W. Lems	Reumatoloog in VUmc (0.8 fte) en in Reade (0.2 fte). Taken patiëntenzorg, onderwijs en onderzoek naar osteoporose, osteoartrose en reumatoïde artritis	Geen	Lid adviesraad osteoporosevereniging, sponsoring voor onderzoek verkregen van Zonmw, Reumafonds en farma (Pfizer, Abbvie, Roche, MSD, Eli Lilly. Lid adviesraad Amgen, Eli Lilly, UCB, MSD, Abbvie, Pfizer, Roche	Geen actie
P. van Peet	LUMC afdeling PHEG docent, onderzoeker, staflid, 50%, Huisartspraktijk Schinkelshoek/ van Peet te Voorhout 40%	Geen	Geen	Geen actie

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
H. Raterman	Reumatoloog	Geen	Promotietraject rituximab behandeling bij reumatoide artritis	Geen actie
M. Scholte- Voshaar	Patiënte	PhD reumatologie UT Enschede	PhD deels betaald door Roche en Pfizer, Barriers and facilitators in IA patients towards DMARD use	Geen actie
G. Snijders	Reumatoloog	Geen	Geen	Geen actie
J. Vetten	Poliklinisch apotheker	Geen	Geen	Geen actie
K. Visser	Reumatoloog, lid commissie kwaliteit	Geen betaalde nevenwerkzaamheden, NVR kwaliteitscommissie, in 2017 2x presentatie ‘aan boord’ sessie gesponsord door Pfizer tegen kleine vergoeding	Promotieonderzoek 2006- 2010 LUMC Improved studie investigator initiated maar grant van Abbott/ Abbvie voor de studie	Geen actie

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een patiënt actief te betrekken bij de werkgroep en alle werkgroep bijeenkomsten. Daarnaast zat een beleidsmedewerker patiëntenbelangen namens ReumaNederland in de werkgroep. Meerdere patiënten vanuit ReumaNederland hebben meegedacht en commentaar geleverd, wat door de beleidsmedewerker is ingebracht bij de werkgroepvergaderingen. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan ReumaNederland en ReumaZorg Nederland.

Methode ontwikkeling

Evidence based

Implementatie

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (modules) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Deze richtlijn is opgesteld op basis van de meeste recente EULAR recommendations (2016). Hiervoor is het adviesrapport Adapteren van internationale richtlijnen naar de Nederlandse praktijk, van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten gevolgd.

Knelpuntenanalyse

Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de knelpunten. De werkgroep beoordeelde de aanbevelingen uit de meest recente EULAR recommendations (2016) op noodzaak tot revisie en volledigheid. Tevens zijn er knelpunten aangedragen vanuit patiëntenperspectief, door eerdergenoemde patiëntvertegenwoordigers in de werkgroep.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept- uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor de afzonderlijke uitgangsvragen werd aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. De zoekstrategie van de eerder genoemde EULAR recommendations werd geactualiseerd vanaf februari 2016.

De werkgroep heeft gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration: Cochrane – voor gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidencetabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Matig	er is matige zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten en overwegingen een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten beschreven onder het kopje 'Overwegingen'.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, beschreven, beoordeeld en gewogen onder het kopje ‘Overwegingen’.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Organisatie van zorg

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Organisatie van Zorg.

Indicatorontwikkeling

Er werden geen interne kwaliteitsindicatoren ontwikkeld om het toepassen van de richtlijn in de praktijk te volgen en te versterken, omdat de NVR een lopende kwaliteitsregistratie heeft over RA (DQRA).

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als aanbeveling in de Kennislacunes beschreven (onder aanverwante producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn wordt aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. Daarnaast wordt de conceptrichtlijn ter commentaar voorgelegd aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg en Jeugd, Nederlandse Zorgautoriteit, Zorginstituut Nederland, Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlandse Vereniging van Ziekenhuizen, Samenwerkende Topklinische opleidingsziekenhuizen, Zelfstandige Klinieken Nederland, Lareb, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen en Zorgverzekeraars Nederland. De commentaren worden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren wordt de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn wordt aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.

Referenties

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 (2012). Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. https://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/richtlijnontwikkeling.html

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Richtlijnendatabase

Reumatoïde Artritis (RA)

Reumatoïde Artritis (RA)

Biological DMARDs bij reumatoïde artritis

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Overwegingen

Onderbouwing

Achtergrond

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep

Belangenverklaringen

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling

Implementatie

Werkwijze

Bijlagen