What are the benefits and risks of anti-depressants (SNRIs, SSRIs, NaSSaS, RIMAs, TCAs, MAIOs), compared with placebo for patients with PTSS?

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

De wetenschappelijke onderbouwing voor de effectiviteit van de meeste farmacotherapeutische middelen bij de behandeling van PTSS is overwegend zwak. De huidige onderzoeken slagen er niet in overtuigend aan te tonen dat deze middelen daadwerkelijk effectief zijn in het verlichten van PTSS-symptomen (Williams et al., 2022).

Hoewel er soms enig bewijs voor effectiviteit bestaat, is dit vaak onvoldoende om tot duidelijke conclusies te komen, grotendeels vanwege de beperkingen in de studieopzet, zoals korte behandelperioden, gebrekkige randomisatie, kleine steekproeven en inconsistente resultaten. Zo zijn de behandelperioden vaak te kort om een volledig beeld te krijgen van de effectiviteit van de middelen op lange termijn. Daarnaast is er sprake van onduidelijkheid en problemen met betrekking tot de randomisatie en de toewijzing van behandelingen, wat kan leiden tot vertekeningen in de resultaten. Ook zijn de onderzoeksgroepen vaak te klein, wat de statistische kracht van de bevindingen vermindert en de betrouwbaarheid van de resultaten in twijfel trekt. De brede betrouwbaarheidsintervallen wijzen op een aanzienlijke mate van onzekerheid, en de onderzoeksresultaten zijn vaak heterogeen, wat betekent dat er veel variatie is tussen de bevindingen van verschillende studies. Bovendien lijkt het percentage uitvallers tijdens de behandeling vergelijkbaar te zijn tussen de verschillende onderzochte middelen en placebo, wat de bewijskracht voor effectiviteit verder ondermijnt.

Er werden geen resultaten gerapporteerd voor de uitkomstmaat ‘loss of diagnosis’. De gevolgen voor de kwaliteit van leven werden slechts beperkt gerapporteerd en alleen voor de alfablokker prazosine, waarbij geen effect op de vermindering van PTSS symptomen werd gevonden in vergelijking met placebo. Uit onze analyse blijkt dat er geen overtuigend bewijs is dat farmacotherapie een klinisch effectieve behandelmethode is voor PTSS-patiënten.

Deze bevindingen suggereren dat de positie van farmacotherapie ten opzichte van de eerdere richtlijn heroverwogen moet worden. Benzodiazepinen nemen hierin een opmerkelijke positie in, aangezien ze nog steeds veelvuldig worden voorgeschreven. Er zijn echter aanwijzingen uit studies dat het gebruik van benzodiazepinen het risico op het ontwikkelen van PTSS kan verhogen (Campos, 2022). Bovendien bieden benzodiazepinen geen langdurige of effectieve oplossing voor de behandeling van PTSS (Guina, 2015).

Vanwege de risico's op afhankelijkheid en het gebrek aan substantiële ondersteuning voor de effectiviteit ervan, wordt geadviseerd uiterst terughoudend te zijn bij het gebruik van benzodiazepines als onderdeel van de behandeling van PTSS. Het terugdringen van het voorschrijven van benzodiazepinen kan effectief worden gerealiseerd door het bevorderen van alternatieve behandelingsopties die bewezen effectief zijn. Bovendien kan ondersteuning worden geboden voor het stoppen met benzodiazepinen door verschillende afbouwstrategieën aan te bieden.

Kwaliteit van het bewijs

I Vergelijking van Farmacotherapie en Placebo

Placebo-gecontroleerde gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) spelen een belangrijke rol in het klinisch onderzoek naar de behandeling van PTSS. Dit komt vooral door de noodzaak om objectief bewijs te verzamelen over de effectiviteit van nieuwe therapieën. RCTs zijn essentieel voor het verkrijgen van regelgevende goedkeuring voor nieuwe medicijnen. Bovendien bieden ze een consistente vergelijkingsbasis om de werkzaamheid van verschillende behandelingen te beoordelen.

Echter, uit de studies blijkt dat RCT’s in het onderzoek naar farmacotherapie voor PTSS ook nadelen hebben. Een van deze nadelen is de vaak korte duur van de behandeling in vergelijking met placebo in de meeste studies. Daarnaast richt farmacotherapie zich mogelijk niet altijd op de achterliggende biologische mechanismen die een rol spelen bij PTSS. PTSS is een complexe aandoening met biologische, psychologische en sociale componenten, waardoor een enkele farmacologische interventie niet alle onderliggende mechanismen en de diversiteit aan symptomen effectief kan aanpakken.

II Voortschrijdend inzicht vergelijking tussen Farmacotherapie en Psychotherapie

In recente jaren heeft er een opmerkelijke verschuiving plaatsgevonden in de opzet van verschillende nieuwe studies naar de behandeling van PTSS. De traditionele RCT's met placebo worden aangevuld of vervangen door directe vergelijkingen tussen farmacotherapie en psychotherapie. Deze benadering erkent de noodzaak om de effectiviteit van medicatie in relatie tot niet-farmacologische behandelingen te beoordelen.

Recent gepubliceerde onderzoeken, waaronder een meta-analyse door Sonis en Cook (2019), hebben geprobeerd deze twee behandelmodaliteiten te vergelijken, maar vonden onvoldoende bewijs om een duidelijk verschil in effectiviteit tussen SSRI's en traumagerichte psychotherapieën voor het verminderen van PTSS-symptomen aan te tonen. Ondanks enige kritiek op de gebruikte studies vanwege potentiële bias en bovengenoemde beperkingen, bieden ze waardevolle inzichten en richtingen voor toekomstig onderzoek.

Bijvoorbeeld, het werk van Rauch (2019), dat juist geen significante verschillen vond tussen behandeling met sertraline en 'prolonged exposure' therapie na 24 weken, en Zoellner (2019), die de invloed van patiëntvoorkeur op behandeluitkomsten belichtte, tonen aan dat zowel medicatie als psychotherapie effectief kunnen zijn voor PTSS. Deze bevindingen benadrukken het belang van het betrekken van patiënten bij de keuze van hun behandeling om therapietrouw en uiteindelijk de effectiviteit van de behandeling te bevorderen.

Onderzoek naar toevoeging van farmacotherapie bij psychotherapie is schaars. De huidige resultaten van farmacologische augmentatie zijn over het algemeen gemengd en heterogeen voor de farmacologische middelen die in meer dan één studie zijn getest. Aanvullende studies en replicaties zijn nodig om te identificeren welke farmacologische middelen effectief zijn, in welke combinaties, en om patiëntgroepen te identificeren die het meeste baat hebben bij een op maat gemaakte behandeling van PTSS (Meister, 2023). Recent onderzoek naar de toevoeging van MDMA bij de psychotherapeutische behandeling van PTSS is veelbelovend maar nog niet voldoende implementeerbaar in de klinische praktijk (Hoskins, 2021).      

III Benadering voor inzet farmacotherapie

Het is van belang te erkennen dat, hoewel volgens onze vastgestelde criteria de medicijnen die we hebben onderzocht geen klinisch significante voordelen vertoonden ten opzichte van placebo, het toch belangrijk is om de waarde van farmacotherapie voor PTSS vanuit een andere invalshoek te beschouwen (Friedman en Bernardi, 2017). De behandeling van PTSS vormt namelijk een uitdaging voor clinici vanwege de complexe en heterogene aard van de stoornis (Brady, 2000; Galatzer-Levy & Bryant, 2013). PTSS omvat uit een breed scala aan symptomen, gegroepeerd in vier hoofdclusters, die zich zeer divers kunnen manifesteren. Deze diversiteit van de symptomen van PTSS heeft een aanzienlijke nadelige impact op de ontwikkeling van effectieve farmacotherapieën. Deze stoornis omvat een breed scala aan symptomen, waaronder angst, depressie, slaapproblemen, hyperarousal, nachtmerries, dissociatie, en stemmingswisselingen. Deze variatie in symptomen maakt het lastig om één enkele farmacologische behandeling te ontwikkelen die effectief is voor alle patiënten. Deze diversiteit benadrukt daarentegen juist wel de mogelijkheid van een symptoomgerichte benadering, die zich niet richt op de stoornis als geheel maar op de individuele symptoomclusters, zoals de symptomen waar de patient het meeste last heeft (Birkeland, 2020).

Zo ondersteunt de betrokkenheid van diverse neurobiologische systemen in de pathofysiologie van PTSS, zoals het serotonerge, GABA, glutamaat, dopamine, en noradrenaline systemen (Singewald, 2023), rationale voor een dergelijke gerichte farmacotherapeutische interventie. Een hierop gebaseerde meer symptoom/systeemgerichte aanpak kan richting geven aan interventies gericht op specifieke pathofysiologische mechanismen, en biedt daarmee mogelijke behandelopties die nauw aansluiten bij de individuele symptomatologie van PTSS-patiënten.

Een symptoomgerichte farmacotherapeutische benadering kan helpen om de intensiteit en frequentie van symptomen te verminderen. SSRI's kunnen effectief zijn in het verminderen van angst- en depressieve symptomen, terwijl andere medicijnen, zoals prazosine, nuttig zijn bij de behandeling van slaapstoornissen en nachtmerries (Boschloo, 2023; Reist, 2021; Zhang, 2020). Hoewel bijvoorbeeld een symptoomgerichte aanpak voor slaapproblemen bij PTSS de slaapkwaliteit aanzienlijk kan verbeteren, leidt dit niet altijd tot een volledige verlichting van het gehele klachtenbeeld of een vermindering van PTSS als geheel. Andere symptomen, zoals angst en hyperarousal, kunnen blijven bestaan en vereisen aanvullende behandelingen om het algehele herstel te bevorderen. Ofschoon onderzoek naar deze symptoomgerichte behandelaanpak ontbreekt, en terughoudenheid in het voorschrijven van deze medicatie op zijn plaats is, kan er in individuele gevallen voor gekozen worden op deze wijze de meest invaliderende en meest verstorende symptomen gericht aan te pakken.

Op deze manier kan het ook een mogelijkheid geven om patiënten in staat te stellen om deel te nemen aan andere vormen van behandeling, zoals psychotherapie. Voor sommige patiënten kunnen de symptomen van PTSS immers zo overweldigend zijn dat ze niet in staat zijn om te profiteren van therapieën zoals cognitieve gedragstherapie (CGT) of eye movement desensitization and reprocessing (EMDR). Door gericht deze symptomen te verminderen, kan medicatie patiënten ook helpen om meer betrokken en ontvankelijk te zijn voor deze behandelingen.

Het is belangrijk te benadrukken dat terwijl farmacotherapie niet de benadeling van voorkeur is, de klinische indruk bestaat dat er verschillende symptoomclusters zijn waarvoor  medicamenteuze interventies ingezet kunnen worden:

• Angst en paniek: SSRI's zoals sertraline en paroxetine zijn effectief in het verminderen van algemene angstsymptomen;
• Depressieve symptomen: SSRI's en SNRI's, inclusief venlafaxine, bieden ondersteuning bij depressieve symptomen;
• Slaapproblemen en nachtmerries: alfa1-adrenerge antagonisten zijn effectief voor PTSS-gerelateerde nachtmerries, zoals bijvoorbeeld prazosine of doxazosine, of lage dosis quetiapine;
• Hyperarousal en hypervigilantie, en psychotische symptomen: antipsychotica zoals quetiapine en olanzapine, risperidon of kort gebruik van propanolol kunnen deze symptomen verminderen;
• Stemmingswisselingen: stemmingsstabilisatoren zoals lamotrigine, valproaat of topiramaat kunnen ingezet worden;
• Dissociatieve symptomen: lamotrigine of antipsychotica, of naltrexon kunnen in sommige gevallen overwogen worden.

Sommige van de genoemde symptomen reagren vrij snel, en kunnen kortdurend zijn, zolas angst en paniek en interventie voor slaap, interventie gerricht op andere klachten vereisen en wat lager durende behnadeling (zolas stemming of depressieve symptomen). Het is belangrijk te benoemen dat er nog slechts weinig bekend is over de risico's op terugval, recidive van PTSS en de duurzaamheid van interventies. In het kader van gezamenlijke besluitvorming kunnen patiënten samen met hun zorgverlener beslissen om interventies af te bouwen, ondanks de onzekerheden die hieromtrent bestaan.

Waarden en voorkeuren van patiënten (geschreven door MIND)

Communicatie en bejegening bij farmacotherapie

Patiënten met PTSS ervaren vaak klachten zoals angst, nachtmerries, slaapproblemen, prikkelbaarheid, dissociatie en vermijdingsgedrag, die voortkomen uit onverwerkte trauma's. Psychotherapie speelt een centrale rol in de verwerking van trauma's, soms ondersteund door medicatie. Deze klachten, die zowel bio-psycho-sociale oorzaken en gevolgen hebben als variëren in ernst, vereisen een empathische en patiëntgerichte benadering in de behandeling.

Hoewel er geen medicatie tegen PTSS bestaat kan symptoomgerichte medicatie als verlichtend ervaren worden in het geval wanneer klachten als te heftig en/of te intrusief zijn. Hierbij is het belangrijk dat de zorgverlener(s) en de patiënt gezamenlijk tot een integraal behandelplan komen.

Bij het overwegen van farmacotherapie gericht op symptoomreductie bij (te) heftige PTSS-klachten:

• Overweeg de inzet van psychofarmaca voor symptoomclusters als de ernst van de symptomen de traumabehandeling en de traumaverwerking in de weg zitten indien er geen alternatieven zijn voor ondersteuning.
• Patiënten zijn gebaat bij een grondige voorlichting over effectiviteit (klinische relevantie) en over de specifieke werkzaamheid van medicatie, inclusief bijwerkingen en (klachten bij) afbouw van de medicatie.
• Het is belangrijk om de langetermijneffecten van medicatie te erkennen en te communiceren, aangezien deze vaak niet uitgebreid in studies worden onderzocht.
• Medicatie zo kort mogelijk, met een zo laag mogelijke dosering voorschrijven, inclusief een duidelijk afbouwplan. Tussendoor monitoren via regelmatige evaluaties en gezondheidschecks om het welzijn van de cliënt te waarborgen vanwege mogelijke bijwerkingen.
• Alternatieve ondersteuningsopties, zoals WRAP-cursussen en lotgenotencontact, bieden aanvullende hulpbronnen.
• Gebruik de beschikbare begeleidingsmogelijkheden binnen de GGZ en huisartspraktijken, zoals ondersteuning door POH-GGZ en herstelcoaches.
• Versterk het netwerk van de patiënt, inclusief netwerkpsychiatrie, om een ondersteunende omgeving te creëren.

In crisissituaties:

Beperk medicatie tot noodzakelijke gevallen. Patiëntervaringen tonen aan dat menselijk contact en ondersteuning essentieel zijn bij het overwinnen van een crisis.

Kosten (middelenbeslag)

Veel van de farmacotherapeutische opties voor PTSS worden off-label voorgeschreven, wat betekent dat ze worden gebruikt voor doeleinden buiten de indicaties waarvoor ze oorspronkelijk zijn goedgekeurd door regelgevende instanties. Bovendien zijn veel van deze medicijnen generiek, wat betekent dat ze geen patentbescherming meer hebben en over het algemeen tegen lagere kosten beschikbaar zijn. Deze factoren kunnen leiden tot aanzienlijke kostenbesparingen in de gezondheidszorg, vooral in situaties waar de budgetten beperkt zijn. Daarnaast vergroten lagere kosten de toegankelijkheid van behandelingen, waardoor een breder scala aan patiënten betaalbare toegang heeft tot noodzakelijke medicatie.

Desalniettemin vereist het off-label gebruik van medicatie zorgvuldige overweging en monitoring. Hoewel deze praktijk het potentieel heeft om de behandelingsmogelijkheden voor PTSS te verbreden, is de effectiviteit en veiligheid van het medicijn voor de specifieke off-label toepassing niet altijd even grondig onderzocht als tijdens het initiële registratieproces. Dit betekent dat zorgverleners zich goed bewust moeten zijn van het bestaande bewijs voor de effectiviteit van een medicijn voor een bepaalde off-label indicatie, evenals van mogelijke risico's en bijwerkingen.

Daarnaast moeten voorschrijvers zich bewust zijn van de juridische implicaties en aansprakelijkheidskwesties die gepaard gaan met het off-label voorschrijven van medicijnen. Het is van belang dat artsen hun beslissingen om medicijnen off-label voor te schrijven baseren op solide wetenschappelijk bewijs en “best practices” en dat zij deze beslissingen zorgvuldig documenteren, rekening houdend met zowel de potentiële voordelen voor de patiënt als de mogelijke risico's.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

Over het algemeen wordt farmacotherapie gezien als een acceptabele behandeloptie (Watts, 2015; Simiola, 2015; Swift, 2017; Zoellner, 2019), mits de medicatie wordt voorgeschreven door een deskundige arts met ervaring op het gebied van PTSS-behandeling. Eén van de belangrijkste overwegingen bij het voorschrijven van deze medicatie betreft de potentiële bijwerkingen, die kunnen variëren afhankelijk van het specifieke medicament en de individuele reactie van de patiënt.

Voor een gedetailleerd inzicht in de mogelijke bijwerkingen van verschillende psychofarmaca verwijzen we naar het Farmacotherapeutisch Kompas. Deze bijwerkingen moeten zorgvuldig worden gemonitord door de behandelend arts om de veiligheid van de patiënt te waarborgen en het behandelproces zo effectief mogelijk te maken. Dit vereist een actieve en continue opvolging van de patiënt, waarbij eventuele bijwerkingen nauwgezet worden geobserveerd en behandeld. Het is van groot belang dat zorgverleners alert zijn op mogelijke bijwerkingen en deze bespreken met de patiënt, zodat zij goed geïnformeerd zijn en de juiste ondersteuning ontvangen tijdens hun behandeling.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Het ontbreekt aan wetenschappelijk bewijs voor de superioriteit van farmacotherapie ten opzichte van placebo in de behandeling van PTSS. Daarom wordt geadviseerd om de initiële behandeling van PTSS niet met farmacotherapie te beginnen. Deze aanpak erkent de waarde van psychologische interventies als eerstelijnsbehandeling voor PTSS, wat in lijn is met een brede consensus over hun effectiviteit. Daarnaast wordt sterk afgeraden om benzodiazepines voor te schrijven, gezien de potentiële risico's en beperkte effectiviteit in de behandeling van PTSS.

Farmacotherapie kan worden overwogen als een symptoomgerichte benadering, vooral in situaties van ernstige klachten, het ontbreken van een effectieve respons op psychologische interventies,  of wanneer de inzet van psychotherapeutische  behandelingen niet op korte termijn beschikbaar is. Hoewel het off-label gebruik van medicatie nieuwe behandelopties kan openen, blijft het gebrek aan specifiek onderzoek naar de effectiviteit en veiligheid bij PTSS een punt van zorg. Dit vraagt om een kritische wetenschappelijke attitude, een algemeen beleid van terughoudendheid en extra deskundigheid van de voorschrijver.

Het belang van gezamenlijke besluitvorming ('shared decision making') staat centraal bij het indiceren, voorschrijven en al dan niet continueren van farmacotherapeutische interventies, waarbij de patiënt een actieve rol speelt in het behandelproces. Dit respecteert de autonomie en voorkeur van de patiënt, wat bijdraagt aan een meer persoonlijke en effectieve behandelervaring. Hoewel dit principe ideaal is, kan de praktische uitvoering complex zijn, vooral wanneer patiënten aangeven moeite te hebben met het begrijpen van de nuances van hun behandelopties.

Patiënten dienen gedetailleerde en begrijpelijke informatie te ontvangen over de voorgeschreven medicatie, inclusief dosering, gebruiksinstructies, mogelijke bijwerkingen en een duidelijk afbouwschema. Deze informatieverstrekking dient als basis voor geïnformeerde toestemming en stelt patiënten in staat om weloverwogen keuzes te maken over hun behandeling.

De respons op farmacotherapie dient goed te worden gemonitord en, indien nodig, de behandelstrategie dient aangepast door eventueel over te stappen op een alternatieve vorm van (symptoomgerichte) farmacotherapie bij een onvoldoende respons. Deze aanpak waarborgt een adaptieve en responsieve behandeling die is afgestemd op de individuele behoeften en vooruitgang van de patiënt. De noodzaak voor continue monitoring en potentieel aanpassen van de behandeling kan echter ook als belastend worden ervaren door zowel patiënten als zorgverleners, en vereist aanzienlijke middelen.