Kans op recidief psychose en bepalende factoren
Uitgangsvraag
1a. Wat is de kans dat iemand een recidief psychose krijgt
1b. Van welke factoren (demografisch, klinisch, sociaal) is bekend dat ze het risico op een recidief vergroten of verkleinen?
Aanbeveling
Heb aandacht voor potentieel beïnvloedbare risicofactoren in de behandeling: geringe sociale steun, kritische opmerkingen van verzorgers/ naasten, co-morbide stoornis in middelengebruik, tardieve dyskinesie, therapie-ontrouw, slechter algemeen functioneren en beperkt ziekte-inzicht. Dit zijn belangrijke risicofactoren voor een recidief.
Het verdient aanbeveling om samen te werken met de naastbetrokkenen bij het voorkómen van een recidief. Zij vervullen significante rollen en taken tijdens de verschillende behandelfases, maar ook daarvoor en daarna.
Heroverweeg ten minste halfjaarlijks het medicatiebeleid en bespreek dit met patiënt en met de naasten.
Overwegingen
Kwaliteit van het bewijs
- Er zijn geen studies gevonden naar terugval van mensen zonder medicatie en de enige studie van mensen die medicatie gebruikten en van voldoende kwaliteit was, is een studie naar terugval bij depotmedicatie. De resultaten uit de publicatie van Rubio et al 2020 kunnen doorgaans niet één op één worden vergeleken met de praktijk, die vaak grilliger verloopt. In deze studie zijn enkel personen bekeken die depotmedicatie ontvangen, wat niet representatief is voor de klinische praktijk, waarin het merendeel van de mensen medicatie niet in depot vorm neemt. De informatie uit deze studie is dan ook vooral een aanvulling op de risicofactoren voor terugval in de EBRO module vroege psychose (april 2017). De keuze van Rubio en collegae om te kijken naar patiënten die depotmedicatie gebruiken, schakelt immers therapie-ontrouw als factor uit. De conclusie met betrekking op het hogere risico op terugval bij personen in de VS, wordt door Rubio en collegae verklaard door mogelijk relatief beperkte beschikbaarheid van psychotherapeutische en/of sociale steun. Dit maakt de gevonden literatuur minder geschikt voor generalisatie naar de Nederlandse situatie.
Balans tussen gewenste en ongewenste effecten
-
De in de ‘Wetenschappelijk onderbouwing’ beschreven risicofactoren zijn bepaald aan de hand van verbanden op groepsniveau. Dit kan ten onrechte de indruk wekken dat een terugval op individueel niveau goed te voorspellen is, wat mensen een onterecht gevoel van veiligheid of juist angst voor een terugval kan bezorgen. Tegelijkertijd kan informatie over beïnvloedbare risicofactoren mensen helpen bij het maken van bepaalde keuzes, bv op het gebied van medicatiegebruik of leefstijl.
Patiëntenperspectief
- Het is van belang dat mensen goed geïnformeerd zijn over het risico op een recidief. Mensen leven in een betekenisvolle context. Het is begrijpelijk dat wanneer iemand een psychotische episode meemaakt, dit niemand uit de omgeving onberoerd laat. Na het doormaken van een psychotische episode navigeren mensen vaak tussen aan de ene kant rekening houden met hun kwetsbaarheid en henzelf -en hun omgeving- beschermen en aan de andere kant juist ook dúrven te leven en ontdekken dat grenzen verschuiven naarmate je verder herstelt.
Naastenperspectief
- Om tot herstel te komen is het belangrijk dat niet enkel de betrokkene zelf, maar ook zijn familie, vrienden, buren en collega’s een herstelgericht perspectief ontwikkelen. Naasten kunnen een belangrijke rol spelen bij het vergroten van weerbaarheid en worden indien dit het geval is zoveel mogelijk betrokken bij de behandeling.
Professioneel perspectief
- De beschikbare informatie over risicofactoren gaat over groepsgemiddelden en op basis daarvan kunnen geen eenduidige prognoses voor een individu worden gemaakt. Het verdient aanbeveling op basis van iemands eigen geschiedenis persoonlijke factoren die kwetsbaarheid en veerkracht beïnvloeden goed in kaart te brengen.
Organisatie van zorg
- Er dient in de behandeling structureel aandacht te zijn voor factoren waarvan bekend is dat zij samengaan met een verhoogde kans op recidief (zie conclusies). Dit zijn deels factoren die niet (meer) beïnvloedbaar zijn: mannelijk geslacht, lagere leeftijd bij eerste psychose, slechter sociaal functioneren vóór eerste psychose, ernstiger ziektebeeld op baseline. Er zijn echter ook potentieel beïnvloedbare risicofactoren: geringe sociale steun, kritische opmerkingen van verzorgers/ naasten, comorbide stoornis in middelengebruik, tardieve dyskinesie, therapie-ontrouw, slechter algemeen functioneren en beperkt ziekte-inzicht.
- Recidieven (en herstel) zijn niet enkel het gevolg van de onderliggende kwetsbaarheid, maar ook van de leefomstandigheden en leefstijl gerelateerde factoren zoals middelengebruik. Er dient daarom in de geboden zorg ook structureel aandacht te zijn voor de leefomstandigheden en leefstijl.
- Daarnaast zijn preventie en/ of uitstel van een eerste psychose belangrijk voor een zo gunstig mogelijk beloop. Hiervoor dient aandacht te zijn in GGZ-instellingen.
Maatschappelijk perspectief
- Er zijn voorlopige aanwijzingen (Wunderink et al., 2013) dat eerder afbouwen van medicatie weliswaar een (niet-significant) verhoogd risico geeft op recidief, maar samengaat met een hogere mate van functioneel herstel na zeven jaren. Te sterk inzetten op louter het voorkomen van recidief zou dus wellicht een negatieve invloed kunnen hebben op maatschappelijke participatie. Deze studie is uitgevoerd bij patiënten die één psychose hadden doorgemaakt en er werd alleen afgebouwd bij mensen die symptomatische remissie hadden bereikt. We weten dus niet of deze resultaten te generaliseren zijn naar mensen die meerdere psychoses hebben doorgemaakt en/of niet in symptomatische remissie komen.
Er rust een aanzienlijk stigma op psychotische stoornissen, waardoor maatschappelijke uitsluiting op de loer ligt. De stress die gepaard gaat met sociale isolatie kan bijdragen aan een recidief. Stigmabestrijding en goede voorlichting behoort tot de taken van hulpverleners.
- Ook het bevorderen van een gezonde leefomgeving is een maatschappelijke verantwoordelijkheid. Daarbij wordt bijvoorbeeld gedacht aan wet en regelgeving die een gezonde leefstijl bevorderen en voorlichting over de specifieke effecten van middelen op de psychische gezondheid.
Onderbouwing
Achtergrond
In deze module hanteren we het kwetsbaarheid-stress-model als onderliggende heuristiek om ernstig psychisch lijden in het bijzonder psychotische ervaringen, beter te begrijpen. Dit model heeft gevolgen voor de interpretatie van een ‘recidief’. Immers, het denken binnen het kader van een kwetsbaarheid-stress-model is niet categoriaal maar dimensioneel. De psychose-intensiteit die mensen ervaren varieert op een continue wijze: soms leidt het niet of nauwelijks tot invaliditeit, soms echter is er ernstig lijden dat veel impact heeft op het leven van iemand met een psychotische stoornis en diens naastbetrokkenen.
In het verleden werd een heropname als referentie gebruikt voor het bepalen van een recidief. En omdat je niet wel en niet opgenomen kunt zijn, en tot opname besloten wordt bij hoge nood, was deze definitie relatief eenduidig. Echter, over de laatste decennia zien we dat sommige mensen met een ernstige psychotische kwetsbaarheid, nooit worden opgenomen.. Ook worden soms mensen om andere redenen dan verhoogde ernst van psychische klachten opgenomen (instellen op medicatie, observatie, dak- en thuisloosheid).
Om tot een eenduidige definitie van remissie te komen, wordt soms gekozen voor een ‘cut-off’ score op een dimensionele schaal. De ‘Remission in Schizophrenia Working Group (RSWG)’ heeft remissie gedefinieerd als een dusdanige verbetering van symptomen dat deze niet langer invloed hebben op het gedrag (Andreasen e.a. 2005). De door de RSWG opgestelde remissiecriteria zijn algemeen geaccepteerd. Deze criteria bestaan uit afkappunten op continue symptoom-meetschalen.
De RSWG stelt dat herstel een ander fenomeen is dan remissie, waarbij remissie mogelijk een voorwaarde is voor herstel, maar zeker niet voldoende. De RSWG heeft in 2005 geen criteria voor herstel opgesteld, omdat meer onderzoek nodig was (Andreasen e.a. 2005). In de laatste twintig jaar is er toenemend aandacht voor uitkomstmaten op andere gebieden dan de symptoom-ernst, zoals sociaal en maatschappelijk functioneren. Daarnaast hebben ervaringen en verhalen vanuit de patiëntenbeweging aangetoond dat mensen met een psychotische kwetsbaarheid een productief en bevredigend leven kunnen leiden, ondanks voortdurende symptomen. Een veelgebruikte definitie van herstel, gebaseerd op het patiënt-perspectief is: ‘een individueel proces gericht op het hervinden van de persoonlijke identiteit en het hernemen van de regie op het leven’ (Anthony 1993). De term ‘persoonlijk herstel’ wordt veelvuldig gebruikt voor deze definitie van herstel (Slade 2009). In de Angelsaksiche literatuur worden vooral ‘clinical recovery’ en ‘personal recovery’ onderscheiden. De associatie tussen deze twee vormen van herstel is beperkt (Van Eck e.a. 2018). In de Nederlandstalige literatuur wordt vaak een verdere onderverdeling gezien in klinisch (ook wel: symptomatisch), maatschappelijk, functioneel en persoonlijk herstel (Van der Stel 2015).
Voor interpretatie van onderstaand literatuuronderzoek is het van belang zich te realiseren dat al deze literatuur uitgaat van de concepten ‘remissie’ en ‘recidief’ en niet van het concept ‘herstel’. Recidieven kunnen daarbij symptomatisch gedefinieerd zijn, of gedefinieerd als ‘heropname’. Zoals hierboven al beschreven bij uitgangsvraag 1, is ‘heropname’ van vele factoren afhankelijk, en zeker niet alleen van symptoomernst. Ook kan een heropname voor een individuele patiënt zowel een positieve als een negatieve uitkomst zijn. Een gedwongen opname kan zeer traumatiserend zijn. Tot slot worden in veel studies naar recidiefpreventie patiënten geïncludeerd die in een stabiele fase zijn, maar lang niet altijd wordt beschreven of ze ook voldoen aan remissiecriteria.
Wanneer een instrument (vragenlijst of interview) wordt gebruikt met een beperkte betrouwbaarheid (twee beoordelaars geven niet helemaal dezelfde beoordeling of op twee opeenvolgende momenten zijn beoordelingen verschillend terwijl het beeld hetzelfde is), dan is het goed mogelijk dat mensen technisch ‘herstellen’ of ‘hervallen’, zonder dat er iets aan het klinisch beeld veranderd is. Kortom, het vaststellen van een terugval is niet eenduidig, er is geen gouden standaard voor. De pragmatische definitie van terugval die we in deze module hanteren is een toename van symptomen, die gepaard gaat met veranderingen in het gedrag, waarvoor intensivering van zorg noodzakelijk is.
Na een psychose treedt vaak symptomatische remissie op. Bij sommige mensen blijven na de eerste psychose de symptomen weg, terwijl anderen opnieuw psychotische klachten ontwikkelen na verloop van tijd. Inschatting van de individuele kans op een terugval is van belang bij het opstellen van een behandelplan en relevant voor bijvoorbeeld beslissingen omtrent het al dan niet continueren van medicatie.
Er is een groep mensen met een psychosespectrumstoornis die chronisch psychotisch zijn en dus niet zodanig in remissie dat er sprake zou kunnen zijn van een terugval. Castelein e.a. (2021) volgden > 2000 patiënten met een psychosespectrumstoornis longitudinaal, waarbij data werden verzameld over symptomatisch, maatschappelijk én persoonlijk herstel. 16% van de patiënten was op alle drie de gebieden niet of beperkt hersteld, en voor 77% van deze groep gold dat een jaar later nog steeds. Dit betreft dus een groep bij wie het herstelproces, in ieder geval gedurende een jaar, stagneert. Bij die patiënten is aandacht nodig voor optimale farmacologische behandeling van chronische symptomen. maar ook voor herstelbevorderende interventies op andere domeinen (sociaal, maatschappelijk), wat niet aan bod komt in de ‘Wetenschappelijke onderbouwing’.
Conclusies
Vraag 1a
Terugval bij patiënten met een schizofreniespectrum stoornis die depot-antipsychotica gebruiken |
|
⊕⊕⊕⚪ |
Het is aannemelijk dat 22,97% van de patiënten met een schizofreniespectrum stoornis gedurende het gebruik van depotmedicatie binnen één jaar terugvalt.
Rubio2020 |
*downgrade voor heterogeniteit
Vraag 1b
Terugval bij patiënten met een schizofreniespectrum stoornis die depot-antipsychotica gebruiken |
|
⊕⊕⊕⚪ |
Het is aannemelijk dat patiënten in cohorten binnen de VS op elk gegeven tijdstip een hoger risico lopen op terugval dan patiënten uit andere landen.* Rubio2020 |
*heterogeniteit niet in te schatten
Terugval bij patiënten met een schizofreniespectrum stoornis die depot-antipsychotica gebruiken |
|
⊕⊕⊕⚪ |
Het is aannemelijk dat patiënten met een ernstiger ziektebeeld bij baseline een hoger risico lopen op terugval. *
Rubio2020 |
*heterogeniteit niet in te schatten
Terugval bij patiënten met een schizofreniespectrum stoornis die depot-antipsychotica gebruiken |
|
⊕⊕⚪⚪ |
Er zijn aanwijzingen dat de aanwezigheid van tardieve dyskinesie het risico op terugval bij patiënten met een psychose vergroten. *#
Rubio2020 |
*heterogeniteit niet in te schatten; #downgrade voor onnauwkeurigheid
Terugval bij patiënten met een schizofreniespectrum stoornis die depot-antipsychotica gebruiken |
|
⊕⊕⚪⚪ |
Er zijn aanwijzingen dat de aanwezigheid van comorbide verslaving het risico op terugval bij patiënten met een psychose vergroten. *#
Rubio2020 |
*heterogeniteit niet in te schatten; #downgrade voor onnauwkeurigheid
Terugval bij patiënten met een schizofreniespectrum stoornis die depot-antipsychotica gebruiken |
|
⊕⊕⚪⚪ |
Er zijn aanwijzingen dat mannen meer risico lopen op terugval.*#
Rubio2020 |
*heterogeniteit niet in te schatten; #downgrade voor onnauwkeurigheid
Terugval bij patiënten met een schizofreniespectrum stoornis die depot-antipsychotica gebruiken |
|
⊕⊕⚪⚪ |
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met een slechter algemeen functioneren geen groter risico hebben op een terugval.*#
Rubio2020 |
*heterogeniteit niet in te schatten; #downgrade voor onnauwkeurigheid
Terugval bij patiënten met een schizofreniespectrum stoornis die depot-antipsychotica gebruiken |
|
⊕⊕⚪⚪ |
Er zijn aanwijzingen dat patiënten met een lagere leeftijd ten tijde van diagnose geen groter risico hebben op een terugval, in vergelijking met een vastgestelde diagnose op oudere leeftijd.*#
Rubio2020 |
*heterogeniteit niet in te schatten; #downgrade voor onnauwkeurigheid
De volgende conclusies zijn geëxtrapoleerd vanuit de Zorgstandaard Psychose (EBRO module vroege psychose). Dit betreffen conclusies uit de EBRO module vroege psychose waarvan de werkgroep heeft beoordeeld dat ze ook relevant zijn voor mensen met een episodisch of aanhoudend beloop.
Middelengebruik als risicofactor |
|
|
Er is sterk bewijs dat middelenverslaving de kans op recidief psychose aanzienlijk vergroot.
Alvarez Jimenez2012 |
Ziekte-inzicht als risicofactor |
|
|
Er is sterk bewijs gevonden dat beperkt ziekte inzicht zorgt voor een twee keer zo grote kans op een recidief van psychose.
Alvarez Jimenez2012 |
Sociale rollen als risicofactor |
|
|
Er is bewijs dat als mensen voorafgaand aan hun eerste psychose slechter sociaal functioneerden, er iets meer dan twee keer zoveel kans is op een recidief psychose dan bij patiënten die nog wel goed functioneerden toen ze een eerste psychose kregen.
Alvarez Jimenez2012 |
Steun als risicofactor |
|
|
Er is sterk bewijs gevonden dat kritische opmerkingen van verzorgers samenhangen met een vergroot risico op terugval. Ook kan verminderde sociale steun of een kortere eerste opname het risico op terugval vergroten, hoewel dit bewijs zwak is.
Alvarez Jimenez2012 |
Samenwerking als risicofactor |
|
|
Er is erg sterk bewijs dat medicatie-therapieontrouw het risico op recidief psychose behoorlijk vergroot.
Alvarez Jimenez2012 |
Samenvatting literatuur
Beschrijving Rubio2020
In de systematische review van Rubio werden in totaal negentien cohorten meegenomen waarvan de patiënten afkomstig waren uit de interventie-armen van trials naar depotmedicatie bij mensen met een schizofrenie-spectrum stoornis. In totaal werd data van 5.130 individuele patiënten vergeleken. In twaalf studies werden patiënten langer dan een jaar gevolgd, in zeven studies langer dan twee jaar. Gemiddelde leeftijd van de patiënten was 39,92 (SD 0,91), en 60,76% was man. Met behulp van alle hazard-ratios (HR) werd een gepoolde HR inclusief 95% betrouwbaarheidsinterval (95% BI) voor baselinevariabelen over de tijd tot terugval geconstrueerd.
Risico op terugval tijdens depotmedicatie (Rubio2020)
De gepoolde incidentie van terugval over alle studies gemiddeld betrof 22,97 events per 100 participant-jaren.
Risicofactoren voor terugval tijdens depotmedicatie (Rubio2020)
Na Bonferroni correctie bleken het aandeel patiënten afkomstig uit de VS (HR 1,55 95%BI: 1,27; 1,90), de CGI-S-score bij baseline (HR 1,28 95%BI: 1,12; 1,48), algemeen functioneren (HR 1,01 95%BI: 1,01; 1,02) en leeftijd ten tijde van ontstaan van de psychotische stoornis (HR 0,97 95%BI: 0,96; 0,99) significante risicofactoren. Risicofactoren die enkel vóór Bonferroni-correctie significant waren, betroffen tardieve dyskinesie op baseline (HR 2,39 95%BI: 1,05; 5,42), comorbide verslaving (HR 1,55 95%BI: 1,15; 2,10) nicotinegebruik (HR: 1,20 95%BI: 1,02; 1,4) en man-zijn (HR: 1,19 95%BI: 1,03; 1,39). Deze effecten staan tevens weergegeven in tabel 1 in Evidence tabellen.
Kwaliteit van het bewijs
De kwaliteit van de studies in Rubio2020 is beoordeeld met de Newcastle Ottawa Scale (NOS) for the evaluation of nonrandomized studies (http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp).
Het risico op bias was met een gemiddelde score van 4,37 uit 6 relatief laag. Voor alle uitkomsten wordt daarom het risico op vertekening gering geschat. Door een relatief klein aantal personen bij met comorbide verslaving of tardieve dyskinesie (respectievelijk 346 en 145) is er gedowngrade voor imprecision. Een combinatie van een funnel-plot en de Duval and Tweedie fill and trim-test, wezen op een lage kans op publicatiebias.
Zoeken en selecteren
PICO (het review protocol van alle uitgangsvragen rond preventie van terugval is opgenomen als bijlage Review protocol).
P |
Personen met een psychotische stoornis met een episodisch of aanhoudend beloop (People with a recurrent/recurring or chronic psychotic disorder, in (partiele) remissie, stage 3 and 4) |
I |
- |
C |
- |
O |
Relapse (frequentie en tijd tot eerste recidiefpsychose) Relapse (Ziekenhuisopname door recidiefpsychose) |
T |
gedurende een bepaalde tijdsperiode (geen restricties) |
Selectie van studies
Op 21 december 2020 is er een search gedaan in Pubmed, PsycInfo en de Cochrane Library, de zoekstrategie is opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.. De search leverde na ontdubbelen 345 systematische reviews op. Na de eerste selectie bleven er 17 full text systematische reviews over. Na het beoordelen van de volledige tekst bleef er 1 review over. Studies werden niet meegenomen doordat de studie onvoldoende aansloot bij de hoofdvraag (k=5) een kwantitatieve analyse niet was uitgevoerd (k=4) en om overige redenen. De review van Rubio et al. (2020) betreft een meta-analyse op basis van individuele-patiëntgegevens naar de factoren die een terugval voorspellen bij depotmedicatie. Patiënten uit RCT’s die een langwerkend antipsychoticum kregen toegediend in een RCT-setting werden meegenomen. Naast de conclusies gebaseerd op studies vanuit uit de systematisch literatuur search, zijn in deze module ook conclusies vanuit de EBRO Module vroege psychose meegenomen.
Referenties
- Alvarez-Jimenez, M., Priede, A., Hetrick, S. E., Bendall, S., Killackey, E., Parker, A. G., ... & Gleeson, J. F. (2012). Risk factors for relapse following treatment for first episode psychosis: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Schizophrenia research, 139(1-3), 116-128.
- Andreasen NC, Carpenter WT Jr, Kane JM, Lasser RA, Marder SR, Weinberger DR. Remission in schizophrenia: proposed criteria and rationale for consensus. Am J Psychiatry. 2005 Mar;162(3):441-9. doi: 10.1176/appi.ajp.162.3.441. PMID: 15741458.
- Anthony WA. Recovery from mental illness: the guiding vision of the mental health service system in the 1990s. Psychosocial Rehabil J. 1993;16:11-23
- Rubio, J. M., Schoretsanitis, G., John, M., Tiihonen, J., Taipale, H., Guinart, D., ... & Kane, J. M. (2020). Psychosis relapse during treatment with long-acting injectable antipsychotics in individuals with schizophrenia-spectrum disorders: An individual participant data meta-analysis. The Lancet Psychiatry, 7(9), 749-761.
- Slade M. Personal Recovery and Mental Illness. A Guide for Mental Health Professionals. Cambridge, UK: Cambridge University Press; 2009
- Van der Stel J. Functioneel herstel en zelfregulatie: opgaven voor cliënten én psychiaters (2015). Tijdschrift voor Psychiatrie 57(2015)11, 815-822
- Van Eck RM, Burger TJ, Vellinga A, Schirmbeck F, de Haan L. The Relationship Between Clinical and Personal Recovery in Patiënts With Schizophrenia Spectrum Disorders: A Systematic Review and Meta-analysis. Schizophr Bull. 2018 Apr 6;44(3):631-642. doi: 10.1093/schbul/sbx088. PMID: 29036720; PMCID: PMC5890469.
- Wunderink L, Nieboer RM, Wiersma D, Sytema S, Nienhuis FJ. Recovery in remitted first-episode psychosis at 7 years of follow-up of an early dose reduction/discontinuation or maintenance treatment strategy: long-term follow-up of a 2-year randomized clinical trial. JAMA Psychiatry. 2013 Sep;70(9):913-20.
Evidence tabellen
Tabel 1. Risicofactoren voor terugval bij gebruik van depot-medicatie
Uitkomsten |
Aantal deelnemers |
Certainty of the evidence |
Relatief effect |
Risico op recidief voor cohorten in VS |
(19 RCT’s) |
⨁⨁⨁◯ |
HR 1.55 (1.27 tot 1.90) |
Risico op recidief voor personen met een ernstiger ziektebeeld bij baseline |
(19 RCT’s) |
⨁⨁⨁◯ |
HR 1.28 (1.12 tot 1.48) |
Risico op recidief voor personen met tardieve kinesie |
(17 RCT’s) |
⨁⨁◯◯ |
HR 2.39 (1.05 tot 5.42) |
Risico op recidief voor personen met comorbide verslaving |
(4 RCT’s) |
⨁⨁◯◯ |
HR 1.55 (1.15 tot 2.10) |
Risico op recidief voor mannen |
(19 RCT’s) |
⨁⨁◯◯ |
HR 1.19 (1.03 tot 1.39) |
Recidief voor personen met een slechter algemeen functioneren |
(19 RCT’s) |
⨁⨁◯◯ |
HR 1.01 (1.01 tot 1.02) |
Recidief voor personen met een hogere leeftijd bij onset |
(17 RCT’s) |
⨁⨁◯◯ |
HR 0.97 (0.96 tot 0.99) |
a. Heterogeniteit niet in te schatten, b. Laag aantal personen met tardieve kinesie binnen het totaal (n=145), c. Laag aantal personen met comorbide verslaving binnen het totaal (n=346), d. Na Bonferroni-correctie niet meer significant, e. Zeer klein effect (kijken of dit moet worden aangepast in de formulering?
Almerie2015 |
||||||
Tabel 2. Sociale vaardigheidstrainingen vs. TAU bij schizofrenie |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met TAU |
Risico met Sociale vaardigheidstrainingen |
|||||
Recidief |
351 per 1.000 |
183 per 1.000 |
RR 0.52 |
263 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat een sociale vaardigheidstraining ten opzichten van standaardzorg de kans op een recidief verkleint. |
Heropnames |
366 per 1.000 |
194 per 1.000 |
RR 0.53 |
143 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat een sociale vaardigheidstraining ten opzichten van standaardzorg de kans op heropnames verkleint. |
* zoals gerapporteerd door Almerie2015 a. De geïncludeerde studies hadden allen een verhoogde RoB. b. Er was heterogeniteit tussen de resultaten. c. Er was een sterk vermoeden op publication bias omdat een minderheid van alle studies deze uitkomst meenamen. d. de studie liet een verhoogd RoB zien. e. Gebaseerd op een klein aantal events.
Jones2018a |
||||||
Tabel 3. Cognitieve gedragstherapie + standaardzorg vs. andere therapievormen + standaardzorg bij schizofrenie |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met andere therapievormen + standaardzorg |
Risico met CBT + standaardzorg |
|||||
Recidief korte termijn |
38 per 1.000 |
28 per 1.000 |
RR 0.72 |
62 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat CBT in combinatie met standaard zorg de kans op het krijgen van een recidief op de korte termijn niet verkleint in vergelijking met andere vormen van therapie zoals psychoeducatie of familie therapieën. |
Recidief midden lange termijn |
230 per 1.000 |
232 per 1.000 |
RR 1.01 |
150 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat CBT in combinatie met standaard zorg de kans op het krijgen van een recidief op de midden lange termijn niet verkleint in vergelijking met andere vormen van therapie zoals psychoeducatie of familie therapieën. |
Recidief lange termijn |
463 per 1.000 |
486 per 1.000 |
RR 1.05 |
375 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat CBT in combinatie met standaard zorg de kans op het krijgen van een recidief op de lange termijn niet verkleint in vergelijking met andere vormen van therapie zoals psychoeducatie of familie therapieën. |
Heropnames korte termijn (bij afronding) |
212 per 1.000 |
93 per 1.000 |
RR 0.44 |
65 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat CBT in combinatie met standaard zorg de kans op heropnames op de korte termijn niet verkleint in vergelijking met andere vormen van therapie zoals psychoeducatie of familie therapieën. |
Heropnames midden lange termijn |
244 per 1.000 |
210 per 1.000 |
RR 0.86 |
344 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat CBT in combinatie met standaard zorg de kans op heropnames op de midden lange termijn niet verkleint in vergelijking met andere vormen van therapie zoals psychoeducatie of familie therapieën. |
Heropnames |
375 per 1.000 |
360 per 1.000 |
RR 0.96 |
943 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat CBT in combinatie met standaard zorg de kans op heropnames op de lange termijn niet verkleint in vergelijking met andere vormen van therapie zoals psychoeducatie of familie therapieën. |
* Grading overgenomen van Jones2019. a. klein aantal events en 95% BI doorkruist gebied van geen verschil. b. Bij meerdere studies is er een verhoogd RoB. c. 95% BI doorkruist het gebied van geen verschil.
Jones2018b
Tabel 4. Cognitieve gedragstherapie + standaardzorg vs. standaardzorg alleen bij schizofrenie |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met standaardzorg |
Risico met CGT + standaardzorg |
|||||
Recidief op de korte termijn |
159 per 1.000 |
35 per 1.000 |
RR 0.22 |
92 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat cognitieve gedragstherapie in combinatie met standaard zorg, in vergelijking met standaard zorg alleen, de kans op een recidief op de korte termijn niet verkleint. |
Recidief op de midden lange termijn |
268 per 1.000 |
142 per 1.000 |
RR 0.53 |
667 |
⨁⨁⨁⨁ |
Cognitieve gedragstherapie in combinatie met standaardzorg resulteert in een reductie van de kans op het optreden van een recidief op de midden lange termijn. |
Recidief op de lange termijn* |
333 per 1.000 |
260 per 1.000 |
RR 0.78 |
1538 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat cognitieve gedragstherapie in combinatie met standaard zorg, in vergelijking met standaard zorg alleen, de kans op een recidief op de lange termijn niet verkleint. |
a. Gebaseerd op een klein aantal events en breed 95% BI. b. Deel van de studies laat een verhoogd RoB zien. c. Heterogeniteit tussen de studies. d. 95% BI doorkruist het gebied van geen verschil.
Lincoln2007 |
||||||
Tabel 5. Psycho educatie versus TAU of wachtlijst controle groep in schizofrenie |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met TAU of wachtlijst |
Risico met psycho educatie |
|||||
Recidief direct na afronding |
|
ES 0.53 hoger |
- |
452 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat psycho-educatieve interventies bij de kans op het optreden van een recidief op het moment van afronding verkleint. |
Recidief op korte termijn |
|
ES 0.35 hoger |
- |
387 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat psycho-educatieve interventies de kans op het optreden van een recidief op de korte termijn verkleint. |
Recidief op midden lange termijn |
|
ES 0.48 hoger |
- |
362 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat psycho-educatieve interventies de kans op het optreden van een recidief op de midden lange termijn verkleint. |
Recidief op de lange termijn |
|
ES 0.21 hoger |
- |
144 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat psycho-educatieve interventies de kans op het optreden van een recidief op de lange termijn niet verkleint. |
Recidief op de midden lange termijn (interventie met familie betrokkenheid) |
|
ES 0.48 hoger |
- |
322 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat psycho-educatieve interventies waarin familieleden worden betrokken de kans op het optreden van een recidief op de midden lange termijn verkleint. |
Recidief op de midden lange termijn (interventie zonder familie betrokkenheid) |
|
ES 0.18 hoger |
- |
101 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat psycho-educatieve interventies waarin familieleden niet worden betrokken de kans op het optreden van een recidief op de midden lange termijn niet verkleint. |
a. Er was sprake van heterogeniteit tussen de studies. b. Gebaseerd op een klein aantal events en er is sprake van een klein effect. c. Gebaseerd op een klein aantal events. Er is sprake van een klein effect en het 95% BI doorkruist het gebied van geen verschil. e. Studies hadden onduidelijke of verhoogde risk of bias.
Pilling2002 |
||||||
Tabel 5. Familie georiënteerde interventies vs. andere interventies (inc. TAU) voor schizofrenie |
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met andere interventies (inc. TAU) |
Risico met familie georiënteerde interventies |
|||||
Recidief tijdens 1ste jaar van interventie |
|
|
OR 0.52 |
(11 RCT’s) |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat familie georiënteerde interventies, in vergelijking met andere interventies en TAU, de kans op een recidief verlagen tijdens de eerste 12 maanden van de interventie. |
Recidief |
|
|
OR 0.70 |
(4 RCT’s) |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat familie georiënteerde interventies, vergeleken met andere interventies en TAU, op de lange termijn geen verschil laten zien in de kans van het optreden van een recidief. |
a. Er was heterogeniteit in de uitkomsten. b. Gebaseerd op een klein aantal events en 95%BI doorkruist het gebied van geen verschil. c. Studies hadden onduidelijke of verhoogde risk of bias.
Tabel 6. Familie georiënteerde interventies vs. andere interventies (excl. TAU) voor schizofrenie |
||||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|||
Risico met andere interventies (excl. TAU) |
Risico met Familie georiënteerde interventies |
|||||||
Recidief tijdens de 1ste 12 maanden van de interventie |
|
|
OR 1.67 |
(5 RCT’s) |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat wanneer familie georiënteerde interventies vergeleken worden met andere actieve interventies er geen verschil is de kans van het optreden van een recidief tijdens het eerste jaar van de interventie. |
a. Er was heterogeniteit tussen de uitkomsten. b. Gebaseerd op een klein aantal events. c. Studies hadden onduidelijke of verhoogde risk of bias.
Leucht2009 |
||||||
Tabel 8. Atypische antipsychotica versus placebo voor schizofrenie |
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met placebo |
Risico met atypische antipsychotica |
|||||
Recidief: Amisulpride |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.50 |
246 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Amisulpride vergeleken met placebo de kans op een recidief niet verkleint |
Recidief: Aripiprazole |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.59 |
310 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat Aripiprazole in vergelijking met placebo de kans op een recidief verkleint. |
Recidief: Olazapine |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.29 |
559 |
⨁⨁⨁◯ |
Het is aannemelijk dat Olazapine in vergelijking met placebo de kans op een recidief verkleint. |
Recidief: Ziprasidone |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.57 |
277 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Ziprasidone in vergelijking met placebo de kans op een recidief verkleint. |
Recidief: Zotepine |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.18 |
119 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Zotepine in vergelijking met placebo de kans op een recidief verkleint. |
a. klein aantal events en 95% BI doorkruist het gebied van geen verschil b. gerapporteerde funnel plot geeft een indicatie voor publication bias c. gebaseerd op een klein aantal events. d. Studie(s) met verhoogde risk of bias.
Leucht2012 |
||||||
Tabel 8. Antipsychotica versus placebo voor schizofrenie |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met placebo |
Risico met antipsychotica |
|||||
Optreden van recidief |
642 per 1.000 |
257 per 1.000 |
RR 0.40 |
2669 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van antipsychotica vergeleken met placebo resulteert in een grote reductie van de kans op het optreden van een recidief. |
Heropnames |
256 per 1.000 |
97 per 1.000 |
RR 0.38 |
2090 |
⨁⨁⨁◯ |
Het is aannemelijk dat het gebruik van antipsychotica vergeleken met placebo resulteert in een grote reductie van de kans op heropnames. |
a. Tussen de studies was er verschil in de definitie van een recidief b. Onduidelijkheid over RoB van geïncludeerde studies.
Kishimoto2013
Tabel 10. 2de generatie antipsychotica versus 1ste generatie antipsychotica voor psychotische stoornissen |
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Certainty of the evidence |
Opmerkingen |
|
Risico met 1ste generatie antipsychotica |
Risico met 2de generatie antipsychotica |
|||||
Kans op recidief (afronding studie) - Amisulpride |
270 per 1.000 |
183 per 1.000 |
RR 0.68 |
144 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Amisulpride vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum niet leidt tot een toe of afname in de kans van het optreden van een recidief. |
Kans op recidief (afronding studie) - Aripirpazol |
212 per 1.000 |
171 per 1.000 |
RR 0.81 |
633 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Arpiprazole vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum niet leidt tot een toe of afname in de kans van het optreden van een recidief. |
Kans op recidief (afronding studie) - Clozapine |
196 per 1.000 |
141 per 1.000 |
RR 0.72 |
355 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Clozapine vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum niet leidt tot een toe of afname in de kans van het optreden van een recidief. |
Kans op recidief (afronding studie) - Iloperidone |
535 per 1.000 |
530 per 1.000 |
RR 0.99 |
473 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Iloperidone vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum niet leidt tot een toe of afname in de kans van het optreden van een recidief. |
Kans op recidief (afronding studie) - Olanzapine |
327 per 1.000 |
288 per 1.000 |
RR 0.88 |
1140 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Olanzapine vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum niet leidt tot een toe of afname in de kans van het optreden van een recidief. |
Kans op recidief (afronding studie) - Quetiapine |
500 per 1.000 |
500 per 1.000 |
RR 1.00 |
68 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Quetiapine vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum niet leidt tot een toe of afname in de kans van het optreden van een recidief. |
Kans op recidief (afronding studie) - Risperidon |
514 per 1.000 |
386 per 1.000 |
RR 0.75 |
1124 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Risperidone vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum leidt tot een afname in de kans van het optreden van een recidief. |
Kans op recidief (afronding studie) - Sertindol |
147 per 1.000 |
43 per 1.000 |
RR 0.29 |
203 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat Sertindole vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum leidt tot een afname in de kans van het optreden van een recidief. |
Kans op recidief (afronding studie) - Ziprasidone |
500 per 1.000 |
175 per 1.000 |
RR 0.35 |
66 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Ziprasidone vergeleken met een 1ste generatie antipsychoticum leidt tot een afname in de kans van het optreden van een recidief. |
a. Studies hanteren verschillende definities van een recidief, verschillende type controle groepen b. 95% BI doorkruist het gebied van geen verschil en klein aantal events c. klein effect en 95% BI doorkruist het gebied van geen verschil d. 95 % BI doorkruist het gebied van geen verschil e. klein aantal events f. Statistische heterogeniteit tussen studies g. Zeer klein aantal events. h. Geïncludeerde studie(s) hebben een onduidelijke of verhoogde risk of bias.
Mothi2013
|
||||||
Tabel 11. Pimozide versus Placebo voor Psychotische stoornissen |
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met Placebo |
Risico met Pimozide |
|||||
Optreden van recidief (3-12 maanden)* |
375 per 1.000 |
83 per 1.000 |
RR 0.22 |
20 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat Pimozide in vergelijking met placebo de kans op een recidief niet verkleint. |
a. bij een selectie van de respondenten werd gestopt met het geven van medicatie of placebo. b. zeer klein aantal events
Tabel 12. Pimozide versus andere antipsychotica voor Psychotische stoornissen |
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met andere antipsychotica |
Risico met Pimozide |
|||||
Optreden van recidief (3- 12 maanden) |
298 per 1.000 |
245 per 1.000 |
RR 0.82 |
227 |
⨁⨁◯◯ |
Er zijn aanwijzingen dat er geen verschil in de kans van het optreden van een recidief is wanneer Pimozide vergeleken wordt met andere antipsychotica. |
a. 95% BI doorkruist gebied van geen verschil en klein aantal events
|
||||||
Tabel 13. Pimozide + add-on antipsychotica versus antipsychotica voor Psychotische stoornissen |
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met antipsychotica |
Risico met Pimozide + add-on antipsychotica |
|||||
Optreden van een recidief (3 – 12 maanden) |
0 per 1.000 |
0 per 1.000 |
RR 0.28 |
(1 RCT) |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat wanneer Pimozide gecombineerd wordt met een ander antipsychoticum dit de kans verkleint op het optreden van een recidief in vergelijking met een behandeling met een enkel antipsychoticum. |
a. gebaseerd op incomplete data b. zeer klein aantal events
Højlund2021 |
||||||
Tabel 13. Lagere dosering versus standaard dosering voor schizofrenie |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Opmerkingen |
|
Risico met standaard dosering |
Risico met lagere dosering |
|||||
Opnames: lage dosering vs. standaard dosering |
164 per 1.000 |
180 per 1.000 |
RR 1.10 |
431 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat er geen verschil in de kans van het optreden van een opname is wanneer lage dosering van een antipsychoticum wordt vergeleken met de standaard dosering. |
Opnames: zeer lage dosering vs. standaard dosering |
139 per 1.000 |
201 per 1.000 |
RR 1.45 |
743 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat er geen verschil in de kans van het optreden van een opname is wanneer een zeer lage dosering van een antipsychoticum wordt vergeleken met de standaard dosering. |
Recidief: lage dosering vs. standaard dosering |
159 per 1.000 |
229 per 1.000 |
RR 1.44 |
1920 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat er grotere kans is op het optreden van een recidief wanneer een lage dosering antipsychoticum wordt vergeleken met de standaard dosering. |
Recidief: zeer lage dosering vs. standaard dosering |
165 per 1.000 |
284 per 1.000 |
RR 1.72 |
2058 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat een standaard dosering van een antipsychoticum vergeleken met een zeer lage dosering van hetzelfde middel de kans op een recidief verkleint. |
a. Aanwijzingen voor een verhoogde RoB bij een aantal van de geïncludeerde studies. b. Er is sprake van een klein effect. c. 95%BI doorkruist het gebied van geen verschil. d. 95%BI van geïncludeerde studies liggen aan verschillende kanten van punt van geen verschil. e. Er is statistische heterogeniteit tussen de studie uitkomsten. f. Studies includeren verschillende type medicatie die zowel oraal als intramusculair toegediend worden.
Kishimoto2021 |
||||||
Tabel 15. Antipsychotica injecties versus orale antipsychotica voor psychotische stoornissen |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met orale antipsychotica |
Risico met antipsychotica injecties |
|||||
Heropname/recidief (op laatst gemeten follow-up moment) |
|
|
RR 0.88 |
7833 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat depot medicatie (in de vorm van injecties) ten opzichte van oraal toegediende antipsychotica de gecombineerde kans op het optreden van een heropname of een recidief verkleint. |
Heropname (op laatst gemeten follow-up moment)) |
|
|
RR 0.83 |
4310 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat depot medicatie (in de vorm van injecties) ten opzichte van oraal toegediende antipsychotica de kans op het optreden van een heropname verkleint. |
Recidief (op laatst gemeten follow-up moment)) |
|
|
RR 0.89 |
7407 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat depot medicatie (in de vorm van injecties) ten opzichte van oraal toegediende antipsychotica de kans op het optreden van een recidief niet verkleint. |
a. Klein effect en BI doorkruist het gebied van klinisch geen verschil. b. Geïncludeerde studies hadden op meerdere punten een verhoogde of onduidelijke RoB. c. 95%BI van de afzonderlijke studies liggen aan verschillende kanten van het gebied van geen verschil. d. Het gevonden effect is klein.
Ortiz-Orendain2017 |
||||||
Tabel 16. Poly-farmaca versus mono-farmaca bij schizofrenie |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met monofarmaca |
Risico met polyfarmaca |
|||||
Recidief korte termijn (12 weken) tot lange termijn (>26 weken) bij klassiek antipsychotica + pimozide/perphenazine |
298 per 1.000 |
161 per 1.000 |
RR 0.54 |
442 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat er geen verschil is in de kans van een recidief wanneer een klassiek antipsychoticum geven wordt in combinatie met pimozide/perphenazine in vergelijking met een klassiek antipsychoticum alleen. |
Recidief op lange termijn (>26 weken) bij Clozapine + Sulpiride |
559 per 1.000 |
475 per 1.000 |
RR 0.85 |
70 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat er geen verschil is in de kans van een recidief wanneer Clozapine in combinatie geven wordt met Sulpiride in vergelijking met Clozapine alleen.
|
a. Studies hadden verhoogde RoB. b. De heterogeniteit tussen de studies was zeer hoog (> 85%) c. Het 95% BI doorkruist het gebied van geen verschil d. Studie liet verhoogde RoB zien op bijna alle criteria e. klein aantal events en 95% BI doorkruist gebied van geen verschil
Matsui2019 |
||||||
Tabel 17. Overstappen naar mono-farmaca vs. blijven bij poly-farmaca in schizofrenie |
||||||
|
||||||
Uitkomsten |
Absolute effecten* (95% CI) |
Relatief effect |
Aantal deelnemers |
Vertrouwen in het bewijs |
Conclusie |
|
Risico met blijven bij poly-farmaca |
Risico met overstappen naar mono-farmaca |
|||||
Recidief (bij afronding interventie) |
54 per 1.000 |
77 per 1.000 |
RR 1.43 |
123 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat de kans op een recidief niet verhoogd wanneer met van een poly-antipsychotica therapie overstapt naar een mono-antipsychotica regime. |
Heropnames (bij afronding interventie) |
89 per 1.000 |
121 per 1.000 |
RR 1.35 |
114 |
⨁◯◯◯ |
Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat de kans op heropnames niet verhoogd wanneer met van een poly-antipsychotica therapie overstapt naar een mono-antipsychotica regime. |
a. Studies hadden verhoogd RoB door missen van duidelijke random sequence generation en allocation concealment. b. Geen eenduidigheid tussen uitkomsten tussen de studies c .Gebaseerd op een klein aantal events en breed 95%BI. d .Gebaseerd op 1 RCT met een klein aantal events en effect doorkruist gebied van geen klinisch relevant verschil
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 15-11-2024
Laatst geautoriseerd : 15-11-2024
Geplande herbeoordeling : 15-11-2027
Het Nederlands Huisartsen Genootschap heeft verklaard geen bezwaar te hebben tegen de richtlijn.
Algemene gegevens
In opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) is er een multidisciplinaire richtlijn Psychosespectrum ontwikkeld. De ontwikkeling van de module werd methodologisch en organisatorisch ondersteund door het Trimbos-instituut.
Doel en doelgroep
De multidisciplinaire richtlijn Psychosespectrum geeft aanbevelingen en handelingsinstructies voor de samenwerking, diagnostiek en behandeling met mensen met een psychose, inclusief mensen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van een psychose. De voorliggende richtlijn geeft aanbevelingen voor mensen met terugkerende of chronische psychotische klachten. Deze richtlijn wordt bij uitgave digitaal samengevoegd met de eerder ontwikkelde EBRO module vroege psychose (2018). Samen bieden zij aanbevelingen voor het volledige spectrum van psychotische stoornissen.
De richtlijn geeft aanbevelingen ter ondersteuning van de praktijkvoering van professionals in de GGZ, die betrokken zijn bij de zorgverlening aan deze groepen patiënten. Op basis van de resultaten van wetenschappelijk onderzoek en overige overwegingen geeft de richtlijn een overzicht van goed (‘optimaal’) handelen als waarborg voor kwalitatief hoogwaardige zorg. De richtlijn kan tevens richting geven aan de onderzoeksagenda voor wetenschappelijk onderzoek op het gebied van psychotische stoornissen.
De richtlijn beoogt een leidraad te geven voor diagnostiek en behandeling van een psychotische stoornis. Vanuit de multidisciplinaire ontwikkelprocedure poogt de richtlijn een positief effect te hebben op de multidisciplinaire samenwerking in de dagelijkse praktijk. Daarnaast moet de richtlijn gezien worden als een leidende richtlijn, waarvan een vertaling kan plaatsvinden naar de lokale situatie in een instelling of behandelteam. Het opstellen van lokale zorgprogramma’s en andere vormen van werkkaders op basis van deze richtlijn wordt door de werkgroep aangemoedigd, omdat dat voor de implementatie van de in de richtlijn beschreven optimale zorg bevorderlijk is.
Indien de aanbevelingen uit deze richtlijn in de concrete situatie niet aansluiten bij de wensen of behoeften van de patiënt met een psychose, dan moet het mogelijk zijn beredeneerd af te wijken van de richtlijn, tenzij de wensen of behoeften van de patiënt naar de mening van de behandelaar hem/haar kunnen schaden dan wel geen toegevoegde waarde hebben.
Afbakening
Deze richtlijn betreft samenwerking, diagnostiek en behandeling van en met mensen met terugkerende of chronische psychose, waarbij in beginsel sprake is van een niet affectieve psychose (kortdurende psychotische stoornis, schizofreniforme stoornis, psychotische stoornis NAO, waanstoornis, schizofrenie). De diagnostiek en behandeling van mensen met een terugkerende of chronische psychose vindt primair plaats binnen de specialistische GGZ. In de SGGz kan de beschreven zorg ook geboden worden door vrijgevestigde professionals.
Studies over personen vanaf 12 jaar zijn meegenomen. In de richtlijn is gezocht naar oorspronkelijke onderzoeken zonder begindatum tot en met februari 2022. Nog niet gepubliceerde onderzoeken zijn niet meegenomen (wel onderzoeken 'in press'). Zie voor meer informatie over de afbakening van de richtlijn in de bijlagen. Per module is een bijlage opgenomen met toelichting over de gebruikte reviewstrategie (reviewprotocollen per uitgangsvraag).
Samenstelling werkgroep
De Multidisciplinaire richtlijn Psychosespectrum is ontwikkeld door de werkgroep Psychosespectrum, in opdracht van de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie (NVvP) en Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
De werkgroep bestond uit: psychiaters, psychologen, verpleegkundig specialisten, een vaktherapeut en (familie-) ervaringsdeskundigen, welke door de respectievelijke beroepsverenigingen en familie- en patiëntenverenigingen werden afgevaardigd. Voorafgaande aan het ontwikkeltraject werden kennismakingsgesprekken gevoerd met verscheidene kandidaat leden voor de werkgroep. Uit deze groep belangstellenden werden de huidige werkgroepleden geselecteerd. Naast de werkgroep waren enkele adviseurs betrokken, welke delen hebben meegeschreven en die werd gevraagd voorafgaand aan de commentaarfase schriftelijk te reageren op onderdelen van de concepttekst. Deze adviseurs konden tevens worden gevraagd om tijdens een werkgroepbijeenkomst mee te denken over een specifieke uitgangsvraag. De werkgroep werd methodologisch en organisatorisch ondersteund door het technisch team van het Trimbos-instituut. Dit technisch team bestond uit een projectleider, informatiespecialist, literatuur reviewers, een notulist en een projectassistente. Onderstaande schema's geven een overzicht van de samenstelling van de werkgroep, de adviseurs en het ondersteunend technisch team. Alle werkgroepleden rapporteerden bij aanvang hun mogelijke belangenverstrengelingen en aan het begin van elke vergadering werd hen gevraagd of hier wijzigingen in waren opgetreden. Een rapportage hiervan is in te zien via de Nederlandse vereniging voor psychiatrie (NVvP).
Leden Werkgroep
|
Naam |
Organisatie |
Beroepsvereniging |
1. |
Dr. Harm Gijsman (voorzitter) |
Dimence |
Psychiater, NVvP |
2. |
Mw. Carola van Alphen |
Anoiksis |
Vertegenwoordiger patiëntperspectief, Anoiksis |
3. |
Drs. Rob van Alphen
|
Inforsa |
Vaktherapeut, FVB |
4. |
Prof Dr. Nynke Boonstra |
NHL Stenden Hogeschool, Kien |
Verpleegkundig specialist, V&VN |
5. |
Prof Dr. Wiepke Cahn |
UMC Utrecht |
Psychiater, NVvP |
6. |
Prof Dr. Philippe Delespaul
|
Universiteit Maastricht, Mondriaan |
Psycholoog, NIP |
7. |
Drs. Frits Dorleijn
|
Ypsilon |
Vertegenwoordiger familieperspectief, Ypsilon |
8. |
Dr. Frank van Es
|
UMC Groningen |
Psychiater, NVvP |
9. |
Dr. Mariken de Koning |
Mentrum |
Psychiater, NVvP |
10. |
Dr. Thijs van Oeffelt |
Altrecht |
Psychiater, NVvP |
11. |
Prof Dr. Marieke Pijnenborg |
Universiteit van Groningen, GGZ Drenthe |
Psycholoog, NIP |
12. |
Dr. Erin Wagenaar
|
Ypsilon |
Vertegenwoordiger familieperspectief, Ypsilon |
13. |
Mw. Inge Wagter
|
Anoiksis |
Vertegenwoordiger patiëntperspectief, Anoiksis |
14. |
MSc. Geeske van der Weerd
|
BuurtzorgT Groningen
|
Verpleegkundig specialist, V&VN |
Adviseurs en co-auteurs
THEMA |
Naam |
Organisatie |
Functie |
Rol in richtlijn |
Samenwerking |
Drs. Bart Schut |
UMC Utrecht |
Lid patiënten- adviesgroep |
Adviseur |
|
Drs. Ellen Beenen |
UMC Utrecht |
Lid patiënten- adviesgroep |
Adviseur |
Diagnostiek |
Dr. Jeanet Nieuwenhuis |
GGNet |
Psychiater |
Adviseur en co-auteur |
Psychosociale Interventies |
Dr. Selene Veerman |
GGZ-NHN |
Psychiater |
Adviseur |
Methodologische ondersteuning
Naam
|
Ondersteuning |
Danielle van Duin |
Projectleider, Trimbos-instituut |
Matthijs Oud |
Reviewer, Trimbos-instituut |
Egbert Hartstra |
Reviewer, Trimbos-instituut |
Elena Vos |
Reviewer, Trimbos-instituut |
Erika Papazoglou |
Reviewer, Trimbos-instituut |
Bram Zwanenburg |
Reviewer, Trimbos-instituut |
Lex Hulsbosch |
Reviewer, Trimbos-instituut |
Beatrix Vogelaar |
Reviewer, Trimbos-instituut |
Piet Post |
Reviewer, Trimbos-instituut |
Rikie Deurenberg |
Informatiespecialist, namens Trimbos-instituut |
Chris van der Grinten |
Notulist, namens Trimbos-instituut |
Freeke Perdok |
Project assistent, Trimbos-instituut |
Isa Reijgersberg |
Project assistent, Trimbos-instituut |
In totaal kwam de werkgroep Psychosespectrum voorafgaand aan de commentaarfase 11 keer bijeen in een periode van 21 maanden (juni 2020 – maart 2022). In deze periode werden de stappen van de methodiek voor evidence-based richtlijnontwikkeling (EBRO) doorlopen. De informatiespecialist verrichtte in overleg met de werkgroepleden op systematische wijze literatuuronderzoek en de reviewers maakten een selectie in de gevonden onderzoeken (zie voor informatie over de zoekstrategie en de selectiecriteria: het reviewprotocol). De reviewers beoordeelden de kwaliteit en inhoud van de aldus verkregen literatuur en verwerkten deze in evidence tabellen, forest plots, beschrijvingen van de wetenschappelijke onderbouwing en wetenschappelijke (gewogen) conclusies. Leden van de werkgroep gingen op basis van de gevonden literatuur met elkaar in discussie over praktijkoverwegingen (beschreven in de sectie “-Overwegingen”) en aanbevelingen. De werkgroepleden schreven samen met het technisch team van het Trimbos-instituut de concepttekst, welke ter becommentariëring openbaar is gemaakt. De ontvangen commentaren zijn verwerkt in een commentaartabel, die tijdens een werkgroepbijeenkomst is besproken. Na het doorvoeren van op deze bijeenkomst voorgestelde wijzigingen is de definitieve richtlijn aan de opdrachtgever aangeboden.
Belangenverklaringen
Alle werkgroepleden rapporteerden bij aanvang hun mogelijke belangenverstrengelingen en aan het begin van elke vergadering werd hen gevraagd of hier wijzigingen in waren opgetreden. Een rapportage hiervan is in te zien via de Nederlandse vereniging voor psychiatrie (NVvP).
Werkwijze
Uitgangsvragen
De richtlijn is ontwikkeld op geleide van uitgangsvragen, die gebaseerd zijn op knelpunten die worden ervaren rondom samenwerking, diagnostiek en behandeling van en met volwassenen met terugkerende of chronische psychose.
De richtlijn is geen leerboek waarin zoveel mogelijk beschikbare kennis over een onderwerp wordt opgenomen, maar een document met praktische aanbevelingen rondom knelpunten uit de praktijk. Dat betekent dat praktijkproblemen zoveel als mogelijk uitgangspunt zijn van de teksten in de richtlijn. Dat betekent ook dat méér aandacht gegeven wordt aan de wijze waarop die praktijkproblemen worden opgelost, dan aan degene door wie die problemen worden aangepakt of opgelost. De richtlijn is een document waarin staat hoe optimale samenwerking, diagnostiek en behandeling er inhoudelijk uitziet. Indien mogelijk wordt ook beschreven in welke vorm een interventie het beste aangeboden kan worden. Daarnaast worden aanbevelingen gedaan voor de organisatie van zorg. In deze richtlijn worden de hieronder beschreven ‘klinische uitgangsvragen’ behandeld in de verschillende modules.
Uitgangsvragen in de richtlijn Psychosespectrum zijn:
THEMA |
Uitgangsvragen |
Samenwerking |
|
Diagnostiek |
|
Psychosociale interventies |
|
Preventie van terugval |
|
Organisatie van zorg |
|
De richtlijn Psychosespectrum is ontwikkeld volgens de methodiek van de evidence based richtlijnontwikkeling (EBRO).
Zoekstrategie
Om de klinische uitgangsvragen te beantwoorden is door de informatiespecialist, in overleg met de werkgroepleden, op systematische wijze literatuuronderzoek verricht en is een selectie gemaakt binnen de gevonden onderzoeken volgens vooraf vastgestelde selectiecriteria. Er is gezocht naar bestaande (buitenlandse) evidence-based richtlijnen voor de zorg aan mensen met een vroege psychose, systematische reviews en oorspronkelijke onderzoeken. In de literatuursearches is gezocht naar literatuur in de Engelse, Nederlandse, Franse, en Duitse taalgebieden. Voor het zoeken naar publicaties is gebruik gemaakt van de volgende informatiebronnen:
- Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR)
- Psychological Information Database (PsycINFO)
- PubMed
- Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL)
- Excerpta Medica database (Embase)
Selectiestrategie
Bij de selectie van artikelen zijn de volgende criteria gehanteerd:
- Geeft het onderwerp van het gevonden onderzoek voldoende antwoord op de uitgangsvraag: worden de binnen GRADE vastgestelde kritische en belangrijke uitkomstmaten in het onderzoek geëvalueerd? (Zie voor meer informatie over GRADE verderop in deze paragraaf);
- Sluit de doelgroep van het gevonden onderzoek voldoende aan bij de doelgroep van de richtlijn;
- Is er sprake van een meta-analyse, systematic-review, randomised controlled trial (RCT), cohortonderzoek, cross-sectioneel onderzoek, patiëntcontrole onderzoek of wetenschappelijke verantwoord kwalitatief onderzoek? Bij een longitudinaal onderzoek: Is er sprake van een voldoende lange follow-up periode?;
- Zie voor meer informatie over de zoekstrategie de bijlagen per module en voor meer informatie over de selectiecriteria per uitgangsvraag de reviewprotocollen in de bijlagen per module.
Beoordeling van de kwaliteit van het bewijs
Studies werden indien mogelijk door twee personen beoordeeld op het risico op bias met behulp van de Cochrane Collaboration Risico van Bias Assessment Tool (Higgins 2008). Elke studie werd gewaardeerd op de wijze van randomisatie en toewijzing; blindering van de deelnemers, beoordelaars, en therapeuten; gehanteerde methode om met uitval van deelnemers om te gaan; en of alle uitkomsten zijn gerapporteerd. Risico op bias kon als hoog (serieuze kans op beïnvloeding van het resultaat), laag (waarschijnlijk geen invloed op het resultaat), of onduidelijk worden beoordeeld.
Voor het bewijs rondom interventies is daarna het bewijs van de onderzoeken per uitkomstmaat gegradeerd met behulp van GRADE[1]. De kwaliteit van het bewijs kent daarbij vier niveaus, te weten; zeer laag, laag, matig en hoog. In deze richtlijn is gekozen om de GRADE niveaus weer te geven met behulp van de volgende neutrale en internationaal toepasbare weergave:
Hoog |
⊕⊕⊕⊕ |
Matig |
⊕⊕⊕⚪ |
Laag |
⊕⊕⚪⚪ |
Zeer laag |
⊕⚪⚪⚪ |
[1] GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation
Het studiedesign bepaalt de uitgangspositie van de kwaliteit van bewijs. Gerandomiseerde, gecontroleerde studies (RCT's) hebben over het algemeen meer bewijskracht dan observationele studies. Daarom is hun uitgangspositie hoog, terwijl de uitgangspositie van observationele studies laag is. De kwaliteit van het bewijs per uitkomstmaat wordt, behalve door de methodologische kwaliteit van de individuele onderzoeken, ook bepaald door andere factoren, zoals de mate van consistentie van de gevonden resultaten uit de verschillende onderzoeken en de precisie van de gevonden uitkomst (zie tabel 2.1). GRADE is niet toegepast bij vragen rondom screening en diagnostiek. De reden hiervoor is dat GRADE momenteel nog vooral geschikt is voor onderzoeken rond diagnostische accuratesse. Voor deze onderwerpen is de kwaliteit van de studies beoordeeld met behulp van het QUADAS-2 instrument.
Tabel 2.1: GRADE: Factoren voor downgraden en upgraden
Het niveau van de kwaliteit van het bewijs (zeer laag, laag, matig en hoog) verwijst naar de mate van vertrouwen dat men heeft in de schatting van het effect van een behandeling.
[2] Het blinderen van deelnemers en therapeuten is in deze richtlijn niet meegenomen in de beoordeling van studies rond psychosociale niterventies, omdat blinderen van de deelnemers en therapeuten niet goed mogelijk is bij deze interventies.
Samenvatten van resultaten in ‘evidence tabel’ en ‘forest plot’
Van elk artikel is een samenvatting gemaakt in een zogenaamde 'evidence tabel', waarin de belangrijkste kenmerken van individuele onderzoeken zijn opgenomen (bij een RCT zijn dat bijvoorbeeld het doel van het onderzoek, het onderzoeksdesign, patiëntkenmerken, interventies, uitkomstmaten en de resultaten). Bij de uitgangsvragen over interventies is voor elke kritische uitkomstmaat een meta-analyse uitgevoerd, om de omvang van het klinisch effect van de interventie samen te vatten. De data uit oorspronkelijke onderzoeken worden hiervoor verwerkt in een forest plot, welke een grafische weergave van de meta-analyse geeft (zie tabel 2.2 voor een voorbeeld van een forest plot).
Tabel 2.2: Voorbeeld van een forest plot met toelichting
Wanneer er onvoldoende data beschikbaar waren om een meta-analyse uit te voeren, stelden de reviewers in enkele gevallen een narratieve (beschrijvende) review van het beschikbare bewijs op (zonder ‘gepoolde’ resultaten en berekening van mate van heterogeniteit, maar met een beschrijving van de kwaliteit). De kwaliteitsbeoordeling en een samenvattende beschrijving van de verschillende onderzoeken welke zijn geselecteerd vanuit de systematische literatuur search worden voor elke uitgangsvraag beschreven onder het kopje ‘wetenschappelijke onderbouwing’.
Conclusies
De formulering van de conclusies, gebaseerd op de studies uit de systematische literatuur search, is afgestemd op het GRADE niveau (zie tabel 2.3). Deze formulering sluit ook aan bij de ‘levels of evidence’ welke indeling (niveau 1 t/m 4) voorheen werd gebruikt in onder andere de multidisciplinaire richtlijn Schizofrenie.
Tabel 2.3 Formulering conclusies n.a.v. GRADE niveau
GRADE |
Levels of evidence |
Formulering conclusies |
⊕⊕⊕⊕ |
Niveau 1 |
“Het is aangetoond dat…” |
⊕⊕⊕⚪ |
Niveau 2 |
“Het is aannemelijk dat…” |
⊕⊕⚪⚪ |
Niveau 3 |
“Er zijn aanwijzingen dat…” |
⊕⚪⚪⚪ |
Niveau 4 |
“Er zijn voorzichtige aanwijzingen dat…” |
Overwegingen
Naast de wetenschappelijke onderbouwing, waarin vanuit de systematische literatuursearch de conclusies zijn getrokken op basis van het best beschikbare bewijs, is voor elke uitgangsvraag expert kennis verzameld. Hiervoor hebben de leden van de werkgroep gebruik gemaakt van een GRADE checklist ‘Van bewijs naar aanbeveling’, waarmee systematisch wordt nagegaan of er relevante overwegingen zijn voor een aantal vooraf bepaalde factoren, waaronder: balans tussen gewenste en ongewenste effecten, patiëntenperspectief, middelenbeslag en maatschappelijk perspectief. De vertegenwoordigers vanuit patiëntenperspectief en naastenperspectief hebben zoveel mogelijk geprobeerd hun overwegingen vanuit een gezamenlijk perspectief te formuleren, welke is beschreven onder het vaste kopje patiëntenperspectief. Wanneer deze perspectieven uit elkaar liepen is er een apart kopje naastbetrokkenenperspectief toegevoegd in het format van de richtlijntekst. De overwegingen werden onderbouwd vanuit ‘grijze literatuur’ (studies, rapporten en andere teksten die niet vanuit de systematische literatuursearch en -selectie zijn verwerkt in de wetenschappelijke conclusies). De aanbevelingen werden gebaseerd op de combinatie van de wetenschappelijke conclusies en de overwegingen.
Aanbevelingen
Aanbevelingen kunnen gegradeerd worden als ‘sterk’ (onvoorwaardelijk) of ‘zwak’ (voorwaardelijk). Wanneer de kwaliteit van het bewijs voor de positieve en negatieve effecten van een interventie hoog is, kan dit leiden tot een sterke aanbeveling, en omgekeerd, wanneer de bewijskracht laag tot zeer laag is, kan dit een zwakke aanbeveling opleveren (zie tabel 2.4 voor de indeling van sterke en zwakke aanbevelingen). Een zwakke aanbeveling geeft meer ruimte om af te wijken en aandacht te schenken aan alternatieven die passen bij de behoeften van de patiënt, terwijl bij een sterke aanbeveling die ruimte beperkt is. Echter, de kracht van het wetenschappelijke bewijs is niet de enige factor die de sterkte van de aanbevelingen bepaalt. De aanbevelingen zijn gebaseerd op wetenschappelijk bewijs enerzijds, en overige overwegingen, zoals praktijkervaringen van de werkgroepleden, ervaringen en voorkeuren van patiënten met een vroege psychose en familie, kosten, beschikbaarheid en organisatorische aspecten, anderzijds. Deze laatste zijn opgenomen onder het kopje ‘Overwegingen’.
Voor de formulering van ‘sterke’ (onvoorwaardelijke) en ‘zwakke’ (voorwaardelijke) aanbevelingen is zoveel mogelijk de volgende indeling aangehouden (zie tabel 2.4):
Tabel 2.4 GRADE Voorkeursformulering sterke / zwakke aanbevelingen
Sterkte van aanbeveling
|
Positieve aanbeveling |
Negatieve aanbeveling |
Sterk (1)
|
“Dienen, horen, is eerste keuze, is aanbevolen, heeft de voorkeur, is standaard, is vereist” |
“Dient niet, niet aan te bevelen, wordt ontraden, verdient geen aanbeveling” |
Zwak (2)
|
“Te overwegen, is een optie, kan, kan zinvol zijn, er is mogelijk plaats, de werkgroep adviseert” |
“Is wellicht geen plaats voor, lijkt niet zinvol, is terughoudendheid geboden, de werkgroep adviseert geen” |
Gevers, J.K.M., & Aalst, A. van (1998). De rechter en het medisch handelen (3e druk). Deventer: Kluwer.
Higgins, J.P.T., Green, S., & Cochrane Collaboration (2008). Cochrane handbook for systematic Reviews of interventions. Chichester, England/Hoboken, NJ: Wiley-Blackwell.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.