Ontstaan van symptomen op lagere leeftijd is geassocieerd met een slechtere prognose. Om schadelijke gevolgen van een psychose af te kunnen wenden is vroege onderkenning van psychiatrische kwetsbaarheid van groot belang. Daarnaast gaat ook Very Late Onset Psychose gepaard met slechter functioneren op termijn, vanwege de associatie met organische stoornissen. Vroege onderkenning van organiciteit is in dat geval van belang.

Wat is onset?

In principe is ‘age of onset’ de leeftijd waarop iemand de eerste psychotische (of een andere psychische) decompensatie ontwikkelt. De meeste psychotische episodes ontstaan in de late adolescentie en de vroege volwassenheid; Ppaangeduid als Adult Onset Psychose. Bij vrouwen ontstaan symptomen gemiddeld een paar jaar later dan bij mannen. Episodes die al ontstaan vooraf aan het 18^e levensjaar worden aangeduid als Early Onset Psychose. Daarnaast is er een groep vrouwen die pas symptomen ontwikkelt boven 40^e levensjaar, vaak gerelateerd aan de menopauze, aangeduid als Late Onset Psychose. We spreken van Very Late Onset Psychose als symptomen ontstaan boven 60^e levensjaar – vaak als gevolg van organische processen.

Vroeger kon deze leeftijd eenvoudig worden vastgesteld omdat een decompensatie vaak een opname betekende en een opname als life-event in het geheugen opgeslagen wordt. Het wordt ingewikkelder wanneer mensen ook psychotisch kunnen zijn zonder te worden opgenomen; een psychose wordt daardoor niet meer beschouwd als een ‘dichotome’ gebeurtenis (als bij wel-of-niet opgenomen zijn) maar als een graduele. De tijdsgrenzen vervagen dan. Waar is het afkappunt waarop een psychose zo ernstig wordt dat het een ‘onset’ wordt?

Bijkomend probleem bij de vaststelling van age of onset is dat de eerste psychotische decompensatie vaak volgt op een periode van prodromale symptomen, ontregeling van de stemming, psychische klachten, gedragsproblemen of verschijnselen van intoxicatie. Deze symptoomdimensies staan met elkaar in verband. Je kunt bijvoorbeeld moeilijk psychose-ernst meten en de symptomen negeren waarvan je denkt dat die een gevolg zijn van een stoornis in het gebruik van middelen. De vraag is of het belangrijk is om het onderscheid te maken? Sommigen zullen stellen dat je best voor de onset psychose ook drug geïnduceerde psychosesymptomen betrekt. We weten immers dat deze symptomen vaker voorkomen bij iemand met een functioneel psychotische kwetsbaarheid. Je kunt het niet uit elkaar houden en misschien is dat ook geen probleem. Maar het moet wel duidelijk zijn wat je meetelt. Vaak wordt de age of onset bepaald voor de psychose die langer heeft geduurd dan een drug geïnduceerde of kortdurende psychose; kortdurende reactieve psychoses en verschijnselen van intoxicatie blijven daarbij buiten beschouwing. In de praktijk is het echter niet steeds duidelijk of deze regels gevolgd werden in het onderzoek.

In sommige studies wordt gekeken of patiënten antipsychotica-naïef zijn. Maar ook hier zien we dat antipsychotica worden voorgeschreven bij aspecifieke beelden. De meeste mensen die voor het eerst voor een psychose behandeld worden, zijn reeds enkele jaren bekend bij de GGZ en worden reeds enkele jaren (soms met niet-onderkende psychoses) behandeld voor andere ziektebeelden, zoals angst, depressie en persoonlijkheidsstoornissen.

De onset is duidelijk te bepalen wanneer het gaat om positieve symptomen (wanen en hallucinaties) die specifiek zijn voor een psychose, maar verwarrender wanneer de psychose zich kenmerkt door negatieve symptomen (en onduidelijk is wat een depressief beeld is en wat negatieve symptomen) of wanneer een andere diagnose gegeven werd, in het bijzonder autisme spectrum stoornissen, waar bizarre gedragingen en formele denkstoornissen ook, net als bij een psychose, voorkomen. Hoewel een psychose ook gediagnostiseerd kan worden zonder aanwezigheid van wanen en hallucinaties, is het dan moeilijk om deze comorbiditeit van psychotische kwetsbaarheid te onderscheiden.

Wat is incidentie in onderzoek?

Omstandigheden kunnen onderliggende kwetsbaarheid maskeren. Stabiele levensomstandigheden kunnen voor regelmaat zorgen die de stress beperken en dus de onderliggende kwetsbaarheid maskeren. Life-events kunnen dit evenwicht doorbreken. Dit patroon detecteren we begrijpelijkerwijze niet bij een onset in de late adolescentie/begin volwassenheid waar gewoonlijk geen stabiliteit in het leven gerealiseerd is, maar wel bij een ‘late onset’ (door werkeloosheid, meno-pauze, lege nest) of ‘very late onset’ (pensioen, beginnende dementie,etc). De kans dat life-events op een latere leeftijd een nog niet gedetecteerde onderliggende kwetsbaarheid triggert, is klein. Na verloop van tijd wordt de kans steeds groter dat een bijkomende kwetsbaarheid ontstaan is, denk hierbij aan een dementieel proces (al dan niet vasculair), of een carcinoom.

Het heuristisch kwetsbaarheid-stress model

Psychisch lijden ontstaat en wordt in stand gehouden door een combinatie van intrinsieke kwetsbaarheden van het individu en uitdagingen in de leefwereld. Mensen verschillen onderling in hun kwetsbaarheid, die mede door de genetische bagage wordt bepaald, maar ook door ieders persoonlijke leergeschiedenis. In die leergeschiedenis spelen leefomstandigheden (bijv. geboren en leven in een stedelijke of rurale omgeving) en specifieke gebeurtenissen (bijv. trauma’s) een rol. Het resultaat van deze mix bepaalt de kwetsbaarheid van iemand in een bepaalde periode van zijn/haar leven. De kwetsbaarheid is in dit model, relatief stabiel, maar tussen individuen verschillend. En zelfs binnen individuen als resultaat van een zich accumulerende leergeschiedenis, verschillend. Negatieve gebeurtenissen kunnen de kwetsbaarheid doen toenemen, positieve gebeurtenissen of gebeurtenissen die positief verwerkt worden, versterken de weerbaarheid.

Het model kan best beschouwd worden als een heuristiek (een referentie die relevante verklaringsaspecten met elkaar verbindt) maar biedt geen causaal model. Over de heuristiek bestaat een brede consensus, over de onderlinge verhouding van de elementen minder, en voor specifieke voorspellingen (wanneer je dit doet zal dat zodanig veel stress geven dat je psychotisch wordt) is het model niet echt bruikbaar.

Figuur 1: Kwetsbaarheid-stress model [tussen persoons variatie] waarbij de groene lijn de theoretische kwetsbaarheid van verschillende mensen weergeeft (onder = hoge kwetsbaarheid; boven lage kwetsbaarheid). De zwarte lijn geeft het variërend stressniveau weer (omgevingsstress + life events + hassles (micro-life events)). Wanneer de stress door de drempelwaarde voor een individu breekt ontstaat een symptomatische episode (rood lijnsegment).

Figuur 2: Kwetsbaarheid-stress model [binnen persoon variatie]. Doorheen de tijd kan een bepaald individu door grote gebeurtenissen (life-events) zoals het verlies van werk, overlijden ouder, of door hassles (ruzie met partner) groeiend kwetsbaarder worden. De consequentie is dat kleinere stressoren voldoende zijn om psychotisch te worden. Herstel is het proces van groeiende weerbaarheid die vertaald kan worden als een verhoging van de drempelwaarde voor een psychische decompensatie.

Onderzoekers zoeken vaak naar verklaringen voor de onset van ernstige psychopathologie bij jongeren. Men denkt hierbij aan hormonale verandering, pruning van de hersenen of neurodegeneratieve processen. Het stress-kwetsbaarheidsmodel biedt een eenvoudige en voldoende verklaring voor de snelle groei van de frequentie van psychose (en andere psychische beelden) tijdens de (enkel episodes die langer duren worden meegeteld) wanneer men uitgaat van een stabiele kwetsbaarheid (verschillend van persoon tot persoon) en een veranderende kwetsbaarheid als een proces van zorgen (die stress-accumulatie doen toenemen) en opklaringen die als tegenpool fungeert voor stress. Early onset is een artefact van dit proces en vraagt geen andere (bijv. biologische) verklaringen. Kortom: het stress-kwetsbaarheidsmodel zorgt automatisch voor early onset.

Prognose bij lagere leeftijd bij ontstaan van symptomen en bij Early Onset Psychose

Prognose bij (Very) Late Onset

^ downgrade voor imprecision, # downgrade voor beperkingen in de studie-opzet

~ downgrade voor indirectheid,

^ downgrade voor imprecision, # downgrade voor beperkingen in de studie-opzet

Resultaten vroege onset

Leeftijd ten tijde van de eerste psychotische episode is binnen de verschillende onderzoeken gerapporteerd op drie verschillende manieren. Leeftijd bij eerste opname, leeftijd bij eerste (positieve) psychotische symptomen en leeftijd bij eerste contact met een zorgprofessional. Binnen het meegenomen onderzoek werden eveneens verschillende termen gehanteerd voor de leeftijdsgroepen ten tijde van onset. Binnen deze wetenschappelijke onderbouwing valt groep met eerste episode tussen de 12 en 18 jaar onder vroege onset psychose (EOP), de eerste onset vanaf 40 jaar onder late onset (LOS) en vanaf 60 jaar onder zeer late onset (VLOSLP), conform de consensuspaper van Howard et al (Howard et al., 2000). Studies met leeftijdsgroepen die afweken naar boven werden in het geval van Lepping et al (Lepping et al., 2020) en Mazeh et al (Mazeh et al., 2005) na consensus geaccepteerd.

Clemmensen2012

In de review van Clemmensen2012 werden vijftig studies meegenomen, waarvan 21 studies werden meegenomen in de meta-analyse. De uitkomst algemeen functioneren werden geanalyseerd voor de groep personen met een vroege onset schizofrenie en een groep met vroege onset andere psychotische stoornissen. Vroege onset werd omschreven als onset op leeftijden onder 18 jaar. Algemeen functioneren (schaal: 0-100) was slecht bij scores onder de 50, bij scores tussen de 51 en 70 werd een uitkomst beoordeeld als gemiddeld, en een score van >70 werd als goed beoordeeld. Uit meta-analyse bleek dat 15,4% van de patiënten met EOS goed scoorde op algemeen functioneren, en 60,1% een slecht. Voor de groep met andere psychotische stoornissen scoorde 19,6% goed, en 46,8% slecht.

Díaz-Caneja2015

In de systematische review van Díaz-Caneja2015 werden 75 studies naar patiënten met vroege onset psychose (EOP) geïncludeerd. Uitkomsten zijn geclusterd volgens de indeling die beschreven staat in tabel 1. Voor een inhoudelijke weergave van de (narratief gerapporteerde) resultaten verwijzen we naar de  ‘conclusies’ verderop in deze module.

Tabel 1. Clustering uitkomstmaten Díaz-Caneja

CGI-S, Clinical Global Impression – Severity score; PANSS, positieve en negatieve syndroomschaal

Stentebjerg-Olesen2016

In het systematische review van Stentebjerg-Olesen2016 werden 35 individuele cohortonderzoeken geïncludeerd, waarvan 22 met een prospectief design. Studies werden meegenomen wanneer de gemiddelde leeftijd van patiënten onder de 19 lag. Uitkomsten die gedestilleerd konden worden uit studies met een prospectief design betreffen:

• De verandering van de psychopathologie en het functioneren over tijd (gemeten met PANSS, CGI en CGAS/GAF)
• Predictoren voor uitkomsten na follow-up (1-4 jaar)
• Onderlinge associaties tussen psychopathologie en functioneren

In deze studies werden onder andere de gemiddelde psychopathologie en functie-scores gemeten met PANSS, CGI en CGAS/GAF-scores over gemiddeld 2,2 jaar geanalyseerd. De totale gemiddelde PANSS-score nam toe met 84,5± 10,8 bij baseline tot 60,8 ±6,1 bij follow-up (n=7). Positieve en negatieve symptomen volgens PANSS verbeterden beiden van respectievelijk 19,4 ± 4,4 tot 12,4 ± 2,0 (n=10) en van 20,2 ±2,9 tot 16,6 ± 2,4 (n=10). Gemiddelde CGI-scores namen af van 5,5±0,1 tot 3,2±0,2 (n=4) en gemiddelde CGAS/GAF-scores namen toe van 38,4 ± 10,1 tot 63,8 ± 9,0 (n=6).

Uitkomsten die na follow-up (1-4 jaar) geanalyseerd werden voor verschillende baseline predictoren betroffen ernst van de ziekte (CGI-S score), negatieve symptomen, remissie, globaal functioneren (GAF, CGAS), kwaliteit van leven en sociaal functioneren (SCS, SASS).

Een grotere ernst van de ziekte (CGI-S score) werd voorspeld door meer positieve en negatieve symptomen bij baseline-metingen. Remissie en sociaal functioneren waren beiden negatief gecorreleerd met minder negatieve symptomen op T0, en een verhoogde kwaliteit van leven werd voorspeld door minder positieve symptomen. Verbeterd premorbide aanpassingsvermogen voorspelde remissie, en betere scores voor zowel globaal- en sociaal functioneren, als op kwaliteit van leven. Een slechter premorbide aanpassingsvermogen voorspelde meer negatieve symptomen en een grotere ernst van ziekte bij follow-up.

Meer verbetering van de PANSS-totaalscore (afname) is geassocieerd met zowel een hogere baseline PANSS totaalscore (ρ =-0,86, p=0,0137) als met een hogere score op de sub-schaal voor positieve symptomen (ρ =-0,86, p=0,0137) en met een grotere afname van positieve symptomen over tijd (ρ =0,96, p=0,0005). Een grotere verbetering op de sub-schaal voor positieve symptomen was eveneens geassocieerd met hogere totaal-scores bij aanvang (ρ = -0,93, p=0,0025) en met alle PANSS sub-schalen (positief, ρ = -0,93, p=< 0,0001; negatief, ρ=-0,69, p=0,0289 en algemeen, ρ = -0,83, p=0,0416). Een grotere vooruitgang op de sub-schaal voor negatieve symptomen was gecorreleerd met hogere scores op de negatieve sub-schaal bij aanvang (ρ=-0,72, p=0,0186) en met een grotere verbetering van de positieve sub-schaal (ρ=0,70, p=0,0251). Een diagnose van schizofrenie bij aanvang was geassocieerd met minder vooruitgang op de negatieve sub-schaal (ρ=0,94, p=0,0048). Een grotere verbetering op de CGI-S score was geassocieerd met een grotere baseline CGI-S score (ρ=-1, p=<0,0001). Een grotere vooruitgang in algemeen functioneren (CGAS/GAF) was geassocieerd met kortere duur van onbehandelde psychose (ρ=1,0, p=<0,0001) en een grotere verbetering van zowel de positieve (ρ=-1,0, p=<0,0001) als de negatieve (ρ=1,0, p=<0,0001) sub-schaal.

Resultaten late- en zeer late onset

Tabel 2. Kenmerken van prospectieve studies betreffende late- en zeer late onset

LOS, Late Onset Schizophrenia; MMSE, Mini-Mental State Examination; VLOSLP, Very Late Onset Schizophrenia Like Psychosis.

Korner2009

In de studie van Korner2009(Kørner et al., 2009) werden 1.615 patiënten met LOP en VLOSLP (diagnose vanaf januari 1994) getraceerd in het Deense psychiatrisch centraal register (DPCR) en gevolgd van 1 januari 1994 tot 31 december 2001. Het aantal diagnoses voor dementie na onset van psychose werd in kaart gebracht. Diagnoses van dementie werden voor zowel de groep met LOP als de groep met VLOSLP vergeleken met twee groepen osteoartritis-patiënten, met vergelijkbare afkappunten voor leeftijd bij onset, en met de algemene bevolking in dezelfde leeftijdsklasse. Een diagnose voor dementie kon zowel Alzheimer-, als vasculaire- of ongespecificeerde dementie betreffen. Relatieve risico’s (RRs) werden gerapporteerd voor de vergelijking met osteoartritis, en werden vergeleken met standardised mortality ratios (SMRs) voor de vergelijking met de algemene bevolking. Personen met LOS hadden een RR van 3,47 (95% BI: 2,19; 5,50) om een diagnose voor dementie te krijgen in vergelijking met personen met osteoartritis. Personen met VLOSLP hadden vergeleken met osteoartritispatiënten een RR van 3,15 (95% BI: 1,93; 5,14) op een diagnose dementie (gecorrigeerd voor leeftijd en kalendertijd). In vergelijking met de algemene bevolking betroffen de SMRs respectievelijk 2,36 (95% BI: 1,54; 3,62) en 2,21 (95% BI: 1,39; 3,50).

Lepping2020

In de studie van Lepping2020 werden 236 patiënten met parasietenwaan gevolgd van 2006 tot 2015. Deelnemers werden ingedeeld in groepen met onset onder de 55 jaar, tussen 56-75 jaar en ouder dan 75. Ernst van de aandoening werd gemeten door middel van de CGI-S. Een oudere leeftijdsgroep hield verband met een OR van 2,34 (95% BI: 1,66; 3,32).

Mazeh2005

Primaire verzorgenden van 21 patiënten met VLOSLP (onset boven 70 jaar) werden telefonisch geïnterviewd, en de uitkomsten werden vergeleken met die van een even grote controlegroep (gematcht op leeftijd en geslacht) met onset vóór 40 jarige leeftijd. Cognitieve achteruitgang werd beoordeeld aan de hand van de CGI-score. Een score van 4 (geen verandering) werd gevonden in 12 van de VLOSLP- deelnemers en 9 van de controlegroep. Een score van 3 (enige verbetering) werd gevonden bij 3 in de VLOSLP-groep en 1 in de controlegroep, en een score van 5 (enige achteruitgang) in 1 binnen de VLOSLP-groep, en 9 in de controlegroep.

Zekerheid van het bewijs

De resultaten zijn gebaseerd op observationeel onderzoek. Zekerheid van het bewijs is per uitkomst beoordeeld met de GRADE-methodiek. Omdat in geen van de drie systematische review de kwaliteit van individuele studies is meegenomen, beginnen de GRADE-beoordelingen die afgeleid zijn van de reviews voor jonge onset op redelijk.

Clemmensen2012

De kwaliteit van het systematische review van Clemmensen2012 en collegae is beoordeeld als zeer laag. Dit komt onder andere door het ontbreken van een vooraf opgesteld review-protocol, en doordat zowel het selectieproces van studies als het extractieproces van resultaten niet nadrukkelijk door twee personen is uitgevoerd.

Díaz-Caneja2015

De kwaliteit van het systematische review van Díaz-Caneja en collegae is beoordeeld als zeer laag. Deze beoordeling kwam onder andere tot stand door het ontbreken van een vooraf opgesteld review-protocol, het uitvoeren van het studieselectieproces door één persoon, en het ontbreken van een lijst van niet meegenomen studies. Daarnaast ontbrak een bespreking over het risico op vertekening van de meegenomen studies. Ten slotte is in de systematische review van Díaz-Caneja2015 de verslaglegging van de resultaten narratief van aard. Alle uitkomsten zijn twee maal gedowngraded voor imprecision door de kleine sample-size per uitkomst. Uitzonderingen zijn aangegeven onder de betreffende conclusies.

Stentebjerg-Olesen2016

Ook de kwaliteit van de systematische review door Stentebjerg-Olesen en collegae is eveneens beoordeeld als zeer laag. Enkele criteria waarop deze studie laag scoorde, is het ontbreken van een vooraf opgesteld review-protocol, en beschrijving van kwaliteit en risico op bias voor individuele studies. Daarnaast is niet expliciet aangegeven dat het data extractieproces door minstens twee personen is uitgevoerd.

De kwaliteit van de individuele cohortstudies is beoordeeld aan de hand van de criteria van Quality in Prognostic Study (QUIPS)-tool.

Zoeken en selecteren PICO (zie bijlage Review protocol).

Selectie van studies

Op 27 juli 2020 is er een search gedaan in Pubmed, PsycInfo en Cinahl. De bijbehorende search strings zijn zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase. De search leverde na ontdubbelen 39 systematische reviews op. Na de eerste selectie op titel en abstract bleven er zes full tekst systematische reviews over (Clemmensen et al., 2012; Díaz-Caneja et al., 2015; Immonen et al., 2017; Menezes & Milovan, 2000; Roy et al., 2001; Stentebjerg-Olesen et al., 2016). Na het beoordelen van de volledige artikelen bleken Clemmensen2012, Díaz-Caneja2015 en Stentebjerg-Olesen2016 aan de vraagstelling voor vroege onset tegemoet te komen. Bij gebrek aan systematische reviews over de invloed van een late of zeer late onset (respectievelijk LOP en VLOSLP), werd een aanvullende search werd verricht om cohortstudies te identificeren. In totaal werden uit 497 studies gevonden, en werden 152 full-teksten ingezien. Hiervan bleken 56 studies de variabele “leeftijd” als continue maat mee te nemen, en 88 artikelen werden om overige redenen niet meegenomen. Uiteindelijk voldeden 4 artikelen aan de inclusiecriteria zoals die gesteld waren door de werkgroep. Beide zoekstrategieën zijn opgenomen in bijlage Review protocol.