Ph.I. Spuls, M. de Groot

Ciclosporine (oorspronkelijk omschreven als ciclosporine A) is een sterk waterafstotend, cyclisch polypeptide (vandaar het voorvoegsel ‘cyclo’ of ‘ciclo’) van elf aminozuren wat werd ontdekt in de vroege jaren zeventig in de sporen (vandaar het achtervoegsel ‘sporin’) van de schimmel Tolypocladium inflatum Gams. Het werd het eerst geïntroduceerd in de transplantatiegeneeskunde. Gebaseerd op de ervaringen op dat gebied, werden de effecten van ciclosporine ook onderzocht in andere immuungemedieerde ziekten. [Muller 1979] Ciclosporine wordt sinds 1979 gebruikt voor behandeling van chronische plaque type psoriasis en werd in 1993 goedgekeurd voor deze indicatie. De absorptie van ciclosporine in de oorspronkelijke bereiding, Sandimmune^®, is traag, onvolledig, moeilijk te berekenen en afhankelijk van intestinale galzuurniveaus. Tegenwoordig wordt de microformulering (Sandimmune Optoral^® of Neoral^®) meestal gebruikt. Deze formulering heeft een meer consistente absorptie die minder afhankelijk is van galproductie, waardoor de dosis beter correleert met bloedspiegels van ciclosporine. [Koo 1998] Ciclosporine wordt tegenwoordig vooral gebruikt als een kortetermijntherapie voor twee tot vier maanden; behandelingskuren kunnen met tussenpozen worden herhaald. Minder vaak wordt het gebruikt voor continue, langdurige therapie. Het advies is het niet langer te geven dan voor een achtereenvolgende periode van twee jaar. [EDF- guideline 2009]

Tabel 23. Overzichtstabel

Instructies voor gebruik

Voorafgaand aan de behandeling

• Objectieve beoordeling van de ziekte (zoals PASI/BSA/PGA; artritis)
• Gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (zoals DLQI/Skindex-29 of -17) (optioneel)Eventueel effect op HRQoL meten (zoals DLQI/Skindex-29 of -17 of VAS)
• .Anamnese en lichamelijk onderzoek moet zich richten op voorgaande ziekten en comorbiditeit (bv. ernstige infecties; maligniteiten, waaronder cutane maligniteiten; nier- en leverziekten) en comedicatie (zie geneesmiddeleninteracties) en contra-indicaties moeten worden uitgesloten
• Meting van de bloeddruk op twee aparte momenten indien deze de eerste keer verhoogd is
• Laboratoriumcontroles
• Betrouwbare anticonceptie (cave: verminderde werkzaamheid van progesteron-bevattende anticonceptiva)
• Let op regelmatige gynaecologische screening volgens nationale richtlijnen op baarmoederhalscarcinoom
• Voorlichting over vaccinatie (met name met levende verzwakte vaccins) gevoeligheid voor infecties (infecties serieus nemen, verlenen van adequate medische hulp); geneesmiddelinteracties (informeer andere behandelend artsen over de therapie), het vermijden van overmatige blootstelling aan de zon, adviseer gebruik van zonnebrandmiddelen
• Influenzavaccinatie wordt aangeraden bij ciclosporine, qua vaccinatiebeleid komt er eind 2017 vanuit het RIVM in samenwerking met diverse specialismen een handleiding ‘Landelijke adviezen voor vaccinatie bij inflammatoire aandoeningen’. Voor de meest up-to-date adviezen verwijzen wij u te zijner tijd naar dit document.*

Tijdens behandeling

• Objectieve beoordeling van de ziekte (zoals PASI/BSA/PGA; artritis) gezondheid
• gerelateerde kwaliteit van leven (zoals DLQI/Skindex-29 of -17)(optioneel) Anamnese en lichamelijk onderzoek moet zich richten op de status van de huid en slijmvliezen wat betreft mogelijke huidmaligniteiten (daarnaast toename van lichaamsbeharing, gingivaveranderingen), tekenen van infecties, gastro-intestinale of neurologische symptomen
• Herhaal de aanbeveling voor het vermijden van de zon en het nemen van zonbeschermende maatregelen
• Controleer comedicatie
• Meting van de bloeddruk
• Laboratoriumcontroles
• Betrouwbare anticonceptie
• Als het creatinine aanzienlijk verhoogd is en/of de patiënt wordt > 1 jaar behandeld, bepaal de creatinineklaring (of creatinineklaring EDTA indien beschikbaar).
• Bepaling van ciclosporinespiegels wordt niet routinematig aanbevolen
• Influenzavaccinatie wordt geadviseerd*.

* Deze passages zijn toegevoegd in 2017.

Na behandeling

• Na het staken van ciclosporine moet de dermatoloog alert zijn op het ontstaan van huidkanker, met name in geval van uitgebreide voorafgaande therapeutische of natuurlijke UV-blootstelling.

Meten ciclosporinespiegels

• Bij de behandeling van patiënten met dermatologische ziekten, is het over het algemeen niet nodig om ciclosporinebloedspiegels te meten. [Reitamo 2001] Een meting kan worden uitgevoerd om informatie te verkrijgen over ciclosporine-inname (in geval van een discrepantie tussen de (hogere) doses en klinische respons of discrepantie tussen de (lagere) dosering en het optreden van bijwerkingen) of bij gelijktijdige inname van geneesmiddelen die van invloed kunnen zijn op ciclosporineniveaus.

Tabel 24. Aanbevolen laboratoriumcontroles ciclosporine bij psoriasis

** Standaard bij intake. Verdere monitoring op indicatie.

^§ Uitsluiten (anamnestisch of testen)

Op indicatie: Magnesium (bij spierkrampen)

NB Ciclosporine kan zo nodig veilig gegeven worden in de zwangerschap, i.o.m./ onder begeleiding gynaecoloog/kinderarts

NB. Bovenstaande tabel 24 werd in 2019 geüniformeerd met de richtlijnen Constitutioneel eczeem en Handeczeem.

Absolute contra-indicaties

• Voorafgaande ernstige bijwerkingen of overgevoeligheid voor ciclosporine
• Slechte nierfunctie
• Ernstige leveraandoeningen
• Slecht ingestelde arteriële hypertensie
• Ernstige infecties
• Maligniteit in de voorgeschiedenis (mogelijke uitzonderingen: behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinomen in situ)
• Huidige maligniteit
• Gelijktijdige PUVA-behandeling
• Gecontraïndiceerde comedicatie (zie interacties)
• Vaccinatie met levende verzwakte vaccins
• Jicht.

Relatieve contra-indicaties

• Voorafgaande potentieel carcinogene behandelingen (bijvoorbeeld arseen, PUVA > 1000 J/cm² of 150-200 behandelingen)
• Voorafgaand langdurige behandeling met methotrexaat
• Psoriasis veroorzaakt door een ernstige infectie of geneesmiddelen (bètablokkers, lithium, antimalariamiddelen)
• Leverfunctiestoornissen
• Hyperurikemie
• Hyperkaliëmie
• Convulsies/epilepsie
• Onvoldoende effectiviteit in het verleden
• Gelijktijdige behandeling met nefrotoxische geneesmiddelen (zie geneesmiddeleninteracties)
• Polymedicatie (onder andere bij hiv)
• Gelijktijdig gebruik van andere systemische immunosuppressiva
• Gelijktijdige fototherapie
• Gelijktijdig gebruik met systemische retinoïden of therapie met retinoïden vier weken vóór de geplande aanvang van de behandeling met ciclosporine
• Drugs- of alcoholgerelateerde ziekten en misbruik van deze middelen
• Zwangerschap/borstvoeding
• Huidige behandeling met ricinusoliepreparaten.

Bijzondere overwegingen

Speciale waarschuwingen:

• De capsules bevatten alcohol (12,7 vol.% alcohol; inname van 100 mg capsules is equivalent aan 0,1 g alcohol, heel weinig dus)
• Er is een potentieel risico op geneesmiddelinteracties, met name met statines (verhoogde risico op myopathie). Vergeleken met andere systemische antipsoriatica dienen de risico’s op interacties en bijwerkingen speciale aandacht te krijgen
• Er zijn meldingen van geïsoleerde gevallen van intracraniale druktoename. Als idiopathische intracraniële hypertensie (pseudotumor cerebri) is gediagnostiseerd, samen met de overeenkomstige neurologische symptomen, moet ciclosporine worden stopgezet omdat dit tot een permanente vermindering van het gezichtsvermogen kan leiden
• Een jaarlijkse meting van de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) bij een langdurige behandeling is de meest nauwkeurige methode voor de beoordeling van de niertolerantie bij langdurige of herhaalde behandelingen [Griffiths 2004 Kaoukhov 2000]
• Magnesiumsuppletie lijkt de nieren te beschermen en schijnt te beschermen tegen het voorkomen van chronische ciclosporinenefrotoxiciteit door een aanpassing van stikstofmonoxide synthase activiteit. [Yuan 2005]

Speciale aandacht bij het overschakelen van therapie

Bij het schakelen tussen verschillende bereidingen van ciclosporine, geproduceerd door diverse fabrikanten, moet aan mogelijke verschillen in de biologische beschikbaarheid worden gedacht en de dosis eventueel worden aangepast. Er zijn geen vaste regels voor rotatietherapie met ciclosporine. Ciclosporine kan gebruikt worden na systemische therapie met retinoïden, maar pas na een interval van vier weken. Fumaraten en ciclosporine worden over het algemeen niet samen gegeven. Bij het overschakelen op fumaraten speelt mee dat er een trage ‘onset of action’ is en dat er een exacerbatie van de psoriasis kan optreden. Als er sprake is van een onvoldoende respons op ciclosporine, is een overstap naar een biologic mogelijk. Een periode van gelijktijdige toediening van ciclosporine en een biologic kan overwogen worden ondanks de synergistische toxiciteit (infecties, hepatotoxiciteit).

Bijwerkingen/veiligheid

In de geïncludeerde studies werden nadelige gevolgen van ciclosporine voornamelijk bij kortetermijntherapie gerapporteerd. Bijwerkingen bleken dosisafhankelijk. [Ellis 1991] De meest frequent gemelde nadelige effecten zijn:

Nieren/bloeddruk

• Verhoging van het serum creatinine (gemiddeld 5% tot 30% voor de hele groep) (bij maximaal 20% van de gebruikers verhogingen van creatinine van meer dan 30%)
• Verminderde creatinineklaring (gemiddeld tot 20%)
• Verhoogd serum ureum bij 50% van de patiënten
• Verhoogd urinezuur bij 5% van de patiënten
• Verlaagd magnesium (gemiddeld 5% tot 15%)
• Arteriële hypertensie bij 2% tot 15% van de patiënten.

Lever/maag-darmkanaal

• Gastro-intestinale symptomen (misselijkheid, diarree, flatus bij 10% tot 30% van de patiënten)
• Verhoogd bilirubine bij 10% tot 80% van de patiënten
• Verhoogde transglutaminasen bij maximaal 30% van de patiënten
• Gingivahyperplasie bij maximaal 15% van de patiënten.

Andere bijwerkingen

• Paresthesieën bij maximaal 40% van de patiënten
• Spierpijn bij 10% tot 40% van de patiënten
• Hoofdpijn bij 10% tot 30% van de patiënten
• Tremor bij 2% tot 20% van de patiënten
• Hypertrichosis bij <5% van de patiënten.

Schadelijke effecten van ciclosporinebehandeling worden veelvuldig gezien bij langetermijnbehandeling. In een gerandomiseerde studie met 251 patiënten die ciclosporine 2,5 mg of 5 mg/kg per dag voor maximaal 21 maanden gebruikten, werden bijwerkingen waargenomen bij 54% van de patiënten. 8% van deze bijwerkingen werd als ernstig beschouwd. [Laburte 1994] In ongeveer een vijfde van de patiënten (18%), werd ciclosporine stopgezet als gevolg van bijwerkingen. De behandeling werd gestaakt als gevolg van een > 30% toename van het serum creatinine in 24 patiënten (10% van het totaal aantal patiënten) en als gevolg van arteriële hypertensie bij 6% van de patiënten. De arteriële hypertensie is niet afhankelijk van de dosering. Bij ciclosporinegebruik treedt op de lange termijn de > 30% toename van het serum creatinine op bij 46% van de patiënten (in vergelijking met 20% in de kortetermijnstudies). [Ho 2001] Zoals blijkt uit een langetermijnstudie met 220 patiënten, is de incidentie van bijwerkingen gecorreleerd met de dosering, de duur van de behandeling, leeftijd, diastolische bloeddruk en serum creatinine. [Grossman 1996]

Tabel 25. Overzicht van belangrijke bijwerkingen

Voor een uitgebreid overzicht van mogelijke bijwerkingen, zie SmPC tekst Ciclosporine

Maligniteiten

Net zoals andere immunosuppressieve therapieën verhoogt ciclosporine het risico op het ontwikkelen van lymfoproliferatieve aandoeningen en andere maligniteiten, voornamelijk van de huid. De incidentie van maligniteiten lijkt vooral afhankelijk van de mate en de duur van immunosuppressie en van andere voorgaande of gelijktijdige UV-belasting en toegepaste behandelingen, zoals fotochemotherapie of methotrexaat. Voorafgaand aan behandeling en na langdurige behandeling met ciclosporine moeten patiënten gecontroleerd worden op huidmaligniteiten. Een verhoogd risico op huidkanker, vooral op plaveiselcelcarcinomen, is waargenomen bij patiënten met chronische plaque psoriasis die langdurig fotochemotherapie hebben gehad, vooral als ze een hoge cumulatieve doses van PUVA > 1000 J/cm² of 150-200 behandelingen hebben gehad. In één studie waarbij patiënten vooraf behandeld zijn met PUVA is het risico op plaveiselcelcarcinomen zeven keer groter na het eerste ciclosporinegebruik dan in de voorgaande vijf jaar (d.w.z. vóór de behandeling met ciclosporine) na correctie voor PUVA- en methotrexaatexpositie. [Marcil 2001] In dit cohort bleek ieder gebruik van ciclosporine geassocieerd met een drievoudige toename van plaveiselcelcarcinomen, namelijk vergelijkbaar met die van ten minste 200 PUVA-behandelingen. In een andere cohortstudie over een periode van vijf jaar (gemiddelde duur van ciclosporinebehandeling 1,9 jaar), was de incidentie van maligniteiten dubbel zo hoog als in de algemene bevolking. [Paul 2003] Dit was toe te schrijven aan een zes keer grotere kans op huidkanker, het merendeel van de gevallen plaveiselcelcarcinomen. In deze studies werden significante effecten op de incidentie van non-melanoma huidkanker gerelateerd aan de duur van de behandeling met ciclosporine en eerdere therapie met PUVA, methotrexaat, of andere immunosuppressieve agentia. Omdat plaveiselcelcarcinomen lastig te diagnosticeren kunnen zijn in geval van actieve psoriasis, dient de drempel voor het afnemen van histologisch onderzoek lager te liggen dan bij andere groepen patiënten. Casereports geven aan dat behandeling met acitretine bij psoriasispatiënten met meerdere plaveiselcelcarcinomen als gevolg van immunosuppressieve therapie, bijvoorbeeld na ciclosporine, een gunstig effect kan hebben. [Agnew 2003, van de Kerkhof 1998]

Bij sommige psoriasispatiënten die behandeld werden met ciclosporine ontstonden benigne lymfoproliferatieve veranderingen of B- en T-cellymfomen, die echter weer verdwenen wanneer het geneesmiddel onmiddellijk werd stopgezet. In de literatuur zijn er ten minste twintig casereports van maligniteiten bij ciclosporinebehandelde patiënten met het chronische plaque type psoriasis. Hierbij worden ten minste zeven gevallen met nodulaire of cutane lymfomen en enkele gevallen met HPV-geassocieerde carcinomen gezien.

Infecties

Net als andere immunosuppressieve behandelingen verhoogt ciclosporine het risico op verschillende bacteriële, parasitaire, virale en schimmelinfecties, als ook het risico op besmetting met opportunistische pathogenen. In het algemeen speelt dit verhoogde risico op infecties slechts een ondergeschikte rol bij de behandeling van chronische plaque psoriasis met ciclosporine. Infecties verdienen speciale aandacht als mogelijke uitlokkende factor voor een relaps. Patiënten bij wie een verergering van psoriasis waarschijnlijk het gevolg van een infectie is, moeten in de eerste plaats behandeld worden met een gerichte anti-infectieuze behandeling, gevolgd door een afweging of ciclosporine nog de geëigende therapie is.

Zwangerschap/borstvoeding

Er is beperkte ervaring beschikbaar over de veiligheid van het toedienen van ciclosporine aan zwangere vrouwen. Er zijn geen aanwijzingen voor teratogeniciteit. Ciclosporine is niet teratogeen gebleken bij proefdieren. Ciclosporine kan de werkzaamheid van progesteronbevattende contraceptiva verminderen. Na een negatieve zwangerschapstest en bij een betrouwbare vorm van anticonceptie kunnen patiënten in de vruchtbare leeftijd starten met ciclosporine.

Ervaringen bij solide orgaantransplantatiepatiënten geven aan dat ciclosporine de kans verhoogt op zwangerschapspecifieke complicaties, zoals pre-eclampsie en vroeggeboorte met een lager geboortegewicht. Echter, er zijn aanwijzingen dat ciclosporine geen invloed heeft op de zwangerschap als het ingenomen wordt aan het begin van de zwangerschap.

Bij patiënten met chronische plaque psoriasis bij wie een zwangerschap optreedt, dient, indien mogelijk, ciclosporine te worden stopgezet en moet samen met de patiënt een nieuwe afweging volgen over de voor- en nadelen van het gebruik van ciclosporine. Indien noodzakelijk, kan ciclosporinebehandeling voortgezet worden met een zorgvuldige follow-up. Ciclosporine kan overgaan in de moedermelk. Borstvoeding wordt bij gebruik van ciclosporine daarom ontraden. Mogelijk speelt hierbij ook een rol dat ciclosporinecapsules 12,7% alcohol bevatten. Mogelijk is er een effect op de spermatogenese.

Ciclosporine bij oudere patiënten

Er is beperkte informatie beschikbaar over het gebruik van ciclosporine bij ouderen. Het risico op het ontwikkelen van nierinsufficiëntie boven de leeftijd van 50 jaar stijgt echter sterk. Om deze reden, moet goed gelet worden op het laboratoriumonderzoek. Specifieke aandacht moet worden gegeven in deze leeftijdsgroep aan het voorkomen van (UV-gerelateerd) huidtumoren.

Maatregelen in geval van bijwerkingen

De schadelijke effecten van ciclosporinetherapie zijn in het algemeen dosisafhankelijk en reageren op dosisreductie. Bijzondere maatregelen worden aanbevolen ten aanzien van een aantal bijwerkingen.

Bij een toename van het serum creatinine van 30% of meer ten opzichte van de gemiddelde uitgangswaarde moet de vochtinname worden gecontroleerd. Als het serum creatinine stijgt met 30% tot 50% (zelfs indien binnen de normale grenzen), dient de dosis van ciclosporine met ten minste 25% worden verlaagd en wordt nogmaals controle binnen 30 dagen aanbevolen. Als er dan nog steeds een toename in creatinine van 30% is, moet ciclosporine worden gestaakt. Als een 50% of meer toename van serum creatinine optreedt, moet de ciclosporinedosis worden verlaagd met ten minste 50%. In deze gevallen moeten patiënten opnieuw worden onderzocht binnen 30 dagen. Als de creatininespiegel dan nog steeds >30% boven de uitgangswaarde is, moet ciclosporine worden gestaakt.

Als er hypertensie ontstaat (systolische 160 mm Hg of diastolische 90 mm Hg in twee opeenvolgende metingen), moet gestart worden met antihypertensieve therapie of moet een bestaande antihypertensieve therapie worden geïntensiveerd. Er kan gebruikgemaakt worden van calciumantagonisten, zoals amlodipine (5 tot 10 mg per dag), nifedipine (cave: gingivahyperplasie) of isradipine (2,5 tot 5 mg per dag). Diverse calciumantagonisten kunnen echter ciclosporinebloedspiegels verhogen. Dit is het geval voor diltiazem, nicardipine en verapamil. Bètablokkers kunnen psoriasis verergeren of induceren en zijn daarom relatief gecontra-indiceerd. Behandeling met ACE-remmers (sommige kunnen ook psoriasis uitlokken of verergeren) of ATII-receptorantagonisten verhogen het risico op het ontstaan van een hyperkaliemie. Indien er, ondanks antihypertensiva, hypertensie blijft bestaan, moet de ciclosporinedosering verlaagd worden met 25%. Als dit niet leidt tot een normalisering van de bloeddruk, moet de behandeling met ciclosporine worden gestaakt. Overwogen kan worden om eerst met de huisarts en/of internist te overleggen of de hypertensie beter behandeld kan worden.

Veranderingen in het serum kalium- en magnesiumniveau zijn waargenomen in het bijzonder bij patiënten met uitgesproken nierinsufficiëntie.

Convulsies kunnen optreden als gevolg van magnesiumtekort. Hypomagnesiëmie moet dan worden behandeld met magnesiumsupplementen. Een gebruikelijke begindosis is 200 mg magnesium per dag, maar zonodig kan dit worden verhoogd. Er zijn geen verdere maatregelen nodig als er geen neurologische stoornissen zijn in verband met een verminderde magnesiumspiegel én de ciclosporine goed getolereerd wordt en effectief is.

Als er een hyperkaliëmie optreedt, dan wordt een kaliumarmdieet en voldoende vochtinname (2-3 l per dag) aanbevolen. Als het kalium niet voldoende daalt moet de ciclosporinedosis worden verlaagd met 25% en zonodig gestopt. In geval van hyperkaliëmie bestaat het risico op het optreden van een aritmie met de mogelijke noodzaak voor acute interventie.

De ciclosporinedosis dient verlaagd te worden bij hypokaliëmie. Indien dit onvoldoende effect heeft, is het raadzaam ciclosporine te staken.

In geval van een hyperurikemie wordt een purinearm dieet aanbevolen tesamen met voldoende intake van vloeistof (2-3 l per dag). Als er sprake is van een gebrek aan verbetering en de situatie lijkt bedreigend te zijn voor de patiënt, moet de dosering worden verlaagd met 25%. Als er geen verbetering wordt bereikt moet de medicatie worden gestaakt. Met betrekking tot comedicatie met allopurinol, verwijzen wij u naar ‘Geneesmiddelinteracties’.

Bij een verhoging van transaminasen of totaal bilirubine van meer dan tweemaal de bovenwaarde van de normaalwaarde, wordt een verlaging van de ciclosporinedosis met 25% aanbevolen, gevolgd door een hernieuwde bepaling binnen 30 dagen. Als de laboratoriumwaarden blijven afwijken, moet ciclosporine worden gestaakt.

Als er een stijging optreedt van de bloedlipiden (nuchtere waarden voor cholesterol en/of triglyceriden), wordt een cholesterolarm en vetarm dieet aanbevolen. Als er geen verbetering optreedt, wordt een verlaging van de dosis of stopzetting van de behandeling met ciclosporine aanbevolen, afhankelijk van de mate van hyperlipidemie en het risicoprofiel van de patiënt.

Geïsoleerde gevallen van ernstige, maar reversibele aantasting van de nierfunctie met een overeenkomstige stijging van het serum creatinine is waargenomen bij orgaantransplantatiepatiënten tijdens gelijktijdig gebruik van fibratenbevattende geneesmiddelen (bezafibrate, fenofibrate). Ciclosporine kan de klaring van de sommige HMG-CoA-reductaseremmers (lovastatin) beinvloeden; als gevolg daarvan kunnen hun plasmaspiegels en toxiciteit toenemen (spierpijn, myasthenie, myositis, en rhabdomyolyse). Nauwgezette monitoring van de serum creatininefosfokinasewaarden dient plaats te vinden bij patiënten die ciclosporine en statines samen gebruiken om myopathie in een vroeg stadium te detecteren gevolgd door een dosisverlaging of, indien nodig, het staken van de statine. Gelijktijdig gebruik van ezetimibe (Ezetrol^®) is mogelijk, maar interacties zijn beschreven (een toename van de gemiddelde oppervlakte onder de curve [AUC] van de totale ezetimibe). Als gingivahyperplasie ontstaat, moet optimale tandheelkundige hygiëne worden geadviseerd. Afhankelijk van de mate en de progressie van de afwijkingen, wordt een dosisvermindering of het stopzetten van ciclosporine aanbevolen.

Doseringsschema

De startdosering van ciclosporine is over het algemeen 2,5 tot 3 mg/kg per dag, hoewel in een vergelijkende studie niet kon worden aangetoond dat dosering op basis van gewicht (1,25 tot 5 mg/kg per dag) beter is dan dosering onafhankelijk van het gewicht (100 tot 300 mg per dag). [Thaci 2002] De dagelijkse dosis wordt toegediend in twee doses, één in de ochtend en één in de avond. Patiënten bij wie een snelle werking gewenst is vanwege de ernst van psoriasis kunnen ook worden behandeld met een initiële dosis van 5 mg/kg per dag. Hoewel de hogere dosis leidt tot een snellere en betere klinische respons, is het ook geassocieerd met een hoger percentage bijwerkingen.

Na ongeveer vier weken treedt de klinische verbetering van de psoriasis in en de maximale respons wordt na ongeveer acht tot zestien weken gezien. Als de effectiviteit onvoldoende is van de initiële therapie gedurende vier tot zes weken met een lage dosis (2,5 tot 3 mg/kg per dag), kan de dosis worden verhoogd tot 5 mg/kg per dag, mits de laboratoriumparameters en bloeddruk goed zijn. Als de reactie vier weken later nog onvoldoende is (< PASI 50), dan moet staken van de ciclosporine overwogen worden.

Inductie van remissie

Na aanvang van een inductietherapie wordt de patiënt behandeld totdat de nagestreefde verbetering bereikt is. Bij ciclosporine duurt dit veelal tien tot zestien weken, waarna de behandeling met ciclosporine kan worden gestaakt of afgebouwd. Sommige studies hebben aangetoond dat het recidiefpercentage (recidief gedefinieerd als een 50% afname van de bereikte verbetering) groter is en de periode tot recidief korter is, indien ciclosporine abrupt wordt gestaakt in plaats van langzaam afgebouwd wordt. [Ho 2001, Mahrle 1995] Mogelijke afbouwschema’s zijn: verlaging met 1 mg/kg per week gedurende vier weken, of een daling van 0,5 tot 1 mg/kg iedere twee weken. Met het langzame afbouwschema is in een studie met 30 patiënten een mediane tijd tot recidief van 119,5 dagen waargenomen na een eerste behandelduur van 12 weken. [Elder 1995]

Overdosering/maatregelen in geval van overdosering

Als overdosering wordt vermoed, wordt de volgende aanpak aanbevolen:

• Bepaal de ciclosporine serumspiegel (nuchter en twaalf uur na laatste inname)
• Stop de ciclosporine
• Bepaal vitale parameters (pols, tensie, ademhaling), lever- en nierwaarden, elektrolyten
• Indien nodig, aanvullende maatregelen (met inbegrip van overleg met andere specialisten)
• Binnen een uur na inname kan een maagspoeling en geactiveerde kool geprobeerd worden.
  • 1 uur, symptomatisch behandelen.

Farmacokinetiek

Ciclosporine heeft een molecuulgewicht van 1,2 kDa, waardoor het de intacte huid niet kan penetreren en niet werkzaam is als lokaal therapeuticum bij chronische plaque psoriasis. [Gilhar 1988, Weinstein 1989] Intralesionaal heeft ciclosporine een gunstig effect op psoriasis plaques, [Powles 1988, Powles 1989] maar wordt in de praktijk niet of nauwelijks zo toegepast. Ongeveer twee uur na orale toediening van de micro-emulsieformulering wordt de hoogste bloedspiegel bereikt. Individuele variatie hierin is relatief groot, maar minder dan met de oudere formuleringen. De beschikbaarheid van ciclosporine (piekconcentratie, klaring van orale ciclosporine) is afhankelijk van de activiteit van het intestinale transporteiwit P-glycoproteïne (P-gp) en van het metabolisme door CYP3A4- en CYP3A5-iso-enzymen. De expressie van CYP3A, P-gp en de iso-enzymen van CYP3A is afhankelijk van genetisch polymorfisme, hetgeen invloed kan hebben op de individuele dosering. Het is van essentieel belang om te weten welke comedicatie een patiënt gebruikt omdat interacties op het niveau van CYP3A-iso-enzymen of P-gp kunnen leiden tot een verhoging of een verlaging van ciclosporineplasmaspiegels. Dit resulteert in een verhoogde toxiciteit of een verminderde immunosuppressieve werking. Bij het gebruik van het generieke geneesmiddel ciclosporine, kan gemiddeld een 20% lagere biologische beschikbaarheid verwacht worden. In individuele gevallen kan dit leiden tot onvoldoende werkzaamheid. [Hest 2004] Eliminatie gaat via de gal en urine.

Farmacodynamiek

Een belangrijk mechanisme in de activatie van T-cellen is de nucleaire translocatie van factoren die leiden tot een verhoogde expressie van pro-inflammatoire factoren. Deze groep transcriptiefactoren omvat de nucleaire factoren van geactiveerde T-cellen (NFATs). Na activering via de T-celreceptor, zorgt het enzym fosfolipase C voor het vrijkomen van inositoltrifosfaat (IP3) uit de membraanreceptor fosfolipiden, wat resulteert in een toename van de concentratie van intracellulair calcium. Na binding aan calmoduline, activeert calcium een calcineurinefosfatase, dat de defosforylatie katalyseert van NFAT, zodat NFATs transloceren in de celkern. Samen met andere transcriptiefactoren kunnen zij aan de regelgevende segmenten van de verschillende genen binden en hun transcriptie induceren. Ciclosporine bindt aan cyclophiline, een cytoplasmatische immunophiline; het ciclosporine-immunophilinecomplex remt fosfataseactiviteit van het calcium-calmodulin-calcineurincomplex en dus de translocatie van NFAT en latere NFAT-afhankelijke cytokineproductie. Omdat het de productie remt van belangrijke immunologische boodschapperstoffen, met name in T-cellen, wordt ciclosporine beschouwd als een selectief immunosuppressivum. Het effect is omkeerbaar en het heeft geen myelotoxische of mutagene eigenschappen. [Wong 1993]

Geneesmiddelinteracties

De beschikbaarheid van ciclosporine is afhankelijk van de activiteit van twee moleculen het leverenzym cytochroom P450-3A4 (CYP3A4), dat betrokken is bij de stofwisseling en het intestinale P-glycoproteïne, een ATP-afhankelijk transporteiwit, dat betrokken is bij het transport van onder andere ciclosporine, vanuit de enterocyt terug in het intestinale lumen. De activiteiten van deze moleculen kunnen variëren (genetisch bepaald) en worden beïnvloed door geneesmiddelen en bestanddelen in kruiden. [Mrowietz 2003] Bovendien zijn substraten en modulatoren van CYP3A relevant voor de therapeutische praktijk. De calciumantagonist diltiazem, de antimycotica ketoconazol en itraconazol, macrolideantibiotica (met uitzondering van azithromycine) en grapefruitsap zijn sterke remmers van het CYP3A met het risico op een ciclosporineoverdosis, terwijl het plantaardige geneesmiddel Sint-Janskruid een CYP3A-inductor is, met het risico van subtherapeutische ciclosporinespiegels. Omdat ontstaan van of een toename van myopathie als gevolg van de gelijktijdige inname van HMG-CoA-reductaseremmers (statines) mogelijk is, moeten de risico's van gelijktijdige statinetherapie zorgvuldig worden afgewogen. Daarnaast moet gelet worden op interacties die bijwerkingen zoals nefrotoxiciteit kunnen verergeren.

Ciclosporinespiegels worden verhoogd (CYP3A-remming) door:

Calciumantagonisten (diltiazem, nicardipine, nifedipine, verapamil, mibefradil), amiodarone, macrolideantibiotica (erytromycine, clarithromycine, josamycine posinomycine, pristinamycine), doxycycline, gentamicine, tobramycine, ticarcilline, quinolonen (bijvoorbeeld ciprofloxacin), ketoconazol en - in mindere mate - fluconazol en itraconazol, orale anticonceptiva, androgene steroïden (norethisteron, levonorgestrel, methyltestosteron, ethinyl estradiol), danazol, allopurinol, bromocriptine, methylprednisolon (in hoge doses), ranitidine, cimetidine, metoclopramide, propafenon, proteaseremmers (bijv. saquinavir), acetazolamide, amikacine, statines (vooral atorvastatine en simvastatine), cholinezuren en derivaten hiervan (ursodeoxycholinezuren) en grapefruitsap.

Ciclosporinespiegels (CYP3A-inductie) worden verlaagd door:

Carbamazepine, fenytoïne, barbituraten, metamizole, rifampicine, octreotide, ticlopidine, nafcilline, probucol, troglitazone, intraveneus toegediend sulfadimidine en trimethoprim, Sint-Janskruid.

Mogelijke versterking van nefrotoxische bijwerkingen door:

Aminoglycoside (bijvoorbeeld gentamicine, tobramycine), amfotericine B, trimethoprim en sulfamethoxazol, vancomycine, ciprofloxacin, aciclovir, melphalan, NSAIDs (diclofenac, naproxen, sulindac). Het wordt aanbevolen het serum creatinine vaker te bepalen als ciclosporine wordt gebruikt in combinatie met deze middelen. Eventueel kan de dosis van de comedicatie of de ciclosporine worden verlaagd. Een forse (vaak reversibele) aantasting van de nierfunctie is mogelijk met fibraten (bezafibraat en fenofibraat). Aan de andere kant kan ciclosporinegebruik leiden tot verhoogde plasmaspiegels van sommige medicamenten als gevolg van een verminderde klaring. Dit geldt voor digoxine, colchicine, prednisolon, sommige HMG-CoA-reductaseremmers (bijv. lovastatin) en voor diclofenac. De oorzaak is waarschijnlijk een verminderd first-pass-effect (verhoogd risico van nierschade).

Andere interacties

Verhoogd risico op gingivahyperplasie bij gelijktijdige behandeling met nifedipine, toegenomen immunosuppressie/tumorrisico bij gelijktijdige behandeling met andere immunosuppressieve therapieën of tumorinducerende stoffen; vaccinatie kan minder effectief zijn; ciclosporine kan het effect verminderen van progesteronbevattende contraceptiva; bij hoge doseringen prednison, prednisolon of methylprednisolon is het risico op cerebrale convulsies verhoogd. Als gevolg van het disulfiramachtige effect dat is waargenomen na de toediening van N-methylthiotetrazole cephalosporin (cefotetan), is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van ciclosporine (alcoholbevattende medicatie).

Effectiviteit

Totaal negentien studies voldeden aan de criteria voor opname in de richtlijn. [Abe 2007, Chaidemenos 2007, Elder 1995, Ellis 1991, Engst 1989, Finzi 1989, Finzi 1993, Gisondi 2008, Grossman 1994, Heydendael 2003, Higgins 1989, Koo 1998, Laburte 1994, Levell 1995, Mahrle 1995, Meffert 1997, Ozden 2008, Reitamo 2001, Thaci 2002] Studies met combinatiebehandelingen werden niet geïncludeerd. [Franchi 2004, Petzelbauer 1990] Ciclosporine monotherapie werd onderzocht, gebaseerd op vier publicaties met een mate van bewijs A2 [Ellis 1991, Gisondi 2008, Heydendael 2003, Koo 1998] twaalf met een mate van bewijs B [Chaidemenos 2007, Elder 1995, Engst 1989, Finzi 1993, Grossman 1994, Laburte 1994, Levell 1995, Mahrle 1995, Meffert 1997, Ozden 2008, Reitamo 2001, Thaci 2002] en drie met een mate van bewijs C [Abe 2007, Finzi 1989, Higgins 1989]. Dit resulteert in een niveau van bewijs van 1. Deze studies onderzochten zowel Sandimmune^® en Sandimmune Optoral (Neoral^®). De meerderheid van de opgenomen studies toonden een klinisch relevante respons vier tot zes weken na de start van de therapie.

In een studie van Ellis et al. (A2) met 85 patiënten werd een complete remissie (‘clear’ of ‘extensive clearing’) waargenomen na acht weken bij 65% van de patiënten die werden behandeld met 5 mg/kg per dag en bij 36% van de patiënten die werden behandeld met 3 mg/kg per dag. [Ellis 1991] In een studie van Koo et al. (A2) met 309 patiënten, werd een PASI 75 na 8 weken behandeling met 2,5 tot 5 mg/kg Neoral^® per dag bij 51,1% van de patiënten gezien en bij 87,3% na 16 weken. [Koo 1998] In een vergelijkende studie van Heydendael et al. (A2) met 15 tot 22,5 mg methotrexaat (MTX) per week werd bij in totaal 30/88 (40%) van MTX-patiënten een complete remissie gezien, met 3 tot 5 mg/kg per dag ciclosporine bij 33% van de ciclosporinepatiënten. [Heydendael 2003] Gedeeltelijke remissies werden gezien bij 60% van de MTX-patiënten en 71% van de ciclosporinepatiënten na 16 weken. Echter, de gemiddelde initiële PASI van 14 was lager dan in de meeste andere studies (meestal >20). In de studie van Gisondi et al. (A2) werden 61 patiënten behandeld met of zonder caloriearm dieet en werd in 61% respectievelijk 20% een PASI 75 gezien, gemiddeld PASI 75 40%. [Gisondi 2008]

In de 12 studies met mate van bewijs B, kregen totaal 1.197 patiënten doseringen van 2,5 tot 5 mg/kg per dag met zonodig een dosisverhoging tot remissie, gevolgd door een vermindering van de dosis, gedurende een periode van 12 tot 24 weken. [Chaidemenos 2007, Elder 1995, Engst 1989, Finzi 1993, Grossman 1994, Laburte 1994, Levell 1995, Mahrle 1995, Meffert 1997, Ozden 2008, Thaci 2002, Reitamo 2001]

In hun studie van 12 patiënten, zien Engst en Huber (B) een complete remissie (PASI 90) bij 33,3% en een gedeeltelijke remissie (PASI 75) in 50% van de patiënten na 4 weken 5 mg/kg/dag. [Engst 1989] In een grote studie van Laburte et al. (B) met 251 patiënten, werd een gedeeltelijke remissie (PASI 50) waargenomen na 12 weken in 47,9% van de patiënten die behandeld werden met 2,5 mg/kg per dag en in 88,6% van de patiënten die behandeld werden met 5 mg/kg per dag. [Laburte 1994] In de andere studies, werd complete remissie waargenomen bij 20% tot 88% van de patiënten na 8 tot 16 weken en gedeeltelijke remissies bij 30% tot 100% van de patiënten.

In een achtarmige vergelijkende studie van Reitamo et al. (B) met sirolimus, werd gedeeltelijke remissie waargenomen na acht weken in vjif van de negentien (26%) patiënten die behandeld werden met ciclosporine 1,25 mg/kg per dag en in tien van vijftien (67%) patiënten behandeld met 5 mg/kg per dag. [Reitamo 2001] In twee oudere studies van Finzi et al. (C) en Higgins et al. (C), werden totaal dertig patiënten behandeld met ciclosporine 3 tot 5 mg/kg per dag gedurende negen tot twaalf weken. [Finzi 1993, Higgins 1989] In de open-labelstudie van Finzi et al. werd gedeeltelijke remissie waargenomen na drie weken bij 92,3% van dertien patiënten. [Finzi 1989] In een studie van Grossman et al. (C), bereikten 4 van 34 (12%) patiënten die behandeld werden met 2 mg/kg per dag volledige remissie na 6 weken. [Grossman 1994]

In de negentien opgenomen studies over inductietherapie werd in vijf studies informatie verzameld over het optreden van recidieven (‘relapse rate’) na het stoppen van de behandeling. Hieruit blijkt dat er een relapse is van 50% tot 60% na zes maanden en 70% na acht maanden. [Finzi 1989, Finzi 1993, Higgins 1989, Levell 1995, Thaci 2002] Er waren geen meldingen van tachyfylaxie of reboundverschijnselen in de klinische studies over inductietherapie. In ongeveer een derde van de patiënten kan een klinische verslechtering verwacht worden drie tot vier weken na het einde van inductietherapie, afhankelijk van de vraag of de therapie geleidelijk wordt verlaagd of abrupt gestopt. Drie maanden na einde van de behandeling is gemiddeld nog ongeveer 50% van de initiële klinische verbetering aanwezig.

Er werden 83 studies geëvalueerd met betrekking tot de werkzaamheid van ciclosporine monotherapie bij psoriasis. Hiervan voldeden er 21 aan de criteria voor opname in de richtlijn. Ciclosporine is een effectieve systemische therapie voor matige tot ernstige chronisch plaque psoriasis. Na een behandelduur van 12-16 weken bereikten ongeveer 50% van de patiënten met 3 mg/kg/dag een PASI 75 in de geïncludeerde A2-studies (niveau van bewijs 1) Bij de langetermijntherapie moeten de voor- en nadelen voor elke individuele patiënt zorgvuldig worden afgewogen. [Nakayama 1996] Bij gebruik van ciclosporine kunnen verschillende bijwerkingen optreden en kan er een verandering in de beschikbaarheid van ciclosporine of van comedicatie optreden. Belangrijke bijwerkingen zijn: nefrotoxiciteit, hypertensie, maar ook het potentiële verhoogde langetermijnrisico op maligniteiten.