Biologics zijn effectieve geneesmiddelen voor patiënten met matige tot ernstige psoriasis vulgaris en worden vaak langdurig voorgeschreven in een standaarddosering. Eerder onderzoek liet zien dat niet elke patiënt deze standaarddosering nodig heeft om een goed effect van de behandeling te behouden [Menting, 2015]. Stapsgewijze dosisreductie (DR) door middel van intervalverlenging van de biologics ADA, ETN en UST bij patiënten met psoriasis vulgaris met lage ziekteactiviteit en goede kwaliteit van leven leidt tot (kosten-)efficiënter gebruik op een veilige manier, zoals aangetoond in een gerandomiseerde studie [Atalay, 2020a; Atalay, 2020b].

DR middels intervalverlenging wordt bij voorkeur ingezet middels een gecontroleerde strategie, omdat DR in theorie kan leiden tot toename van ziekteactiviteit. Binnen een gecontroleerde strategie wordt gestreefd naar de laagst mogelijke effectieve dosis waarbij tijdig ingrijpen voorkomt dat een goed behandeleffect verloren gaat. Tevens liet eerder onderzoek zien dat het teruggaan naar de standaarddosering bij toename van ziekteactiviteit onder DR, in de meeste gevallen resulteerde in een ziekteactiviteit gelijk aan voor het toepassen van DR [van der Schoot, 2022a]. Door middel van een gecontroleerde strategie blijft het risico op blijvende toename van ziekteactiviteit door DR dus laag tot verwaarloosbaar.

Uit literatuuronderzoek blijkt dat DR voornamelijk toegepast wordt middels het verlengen van het interval tussen injecties. Er is met name literatuur beschikbaar over DR van de eerste generatie biologics voor psoriasis (TNF-alfa remmers en UST) en minder over de nieuwere IL-17 en IL-23 remmers [Michielsens, 2021; van Riel, 2024]. DR bij IFX wordt niet aanbevolen in verband met het verhoogde risico op infusiereacties [Reich, 2013]. De succespercentages van DR verschillen tussen studies en zijn afhankelijk van de succesdefinitie, de DR strategie en de studiepopulatie. De meeste beschikbare studies hebben een observationeel design. In het merendeel van de beschreven DR strategieën werd een minimale behandelduur en/of bereiken van stabiele lage ziekteactiviteit van 6-12 maanden gehanteerd voorafgaand aan het starten met DR. Definities voor stabiele lage ziekteactiviteit wisselden tussen studies maar de meeste hanteerden de absolute of relatieve PASI score, of de PGA score. In een paar studies werd tevens kwaliteit van leven meegenomen, gemeten middels de DLQI. De dosering werd meestal verlaagd middels intervalverlenging in vaste stappen tot eerst 67% en daarna 50% van het interval van de standaarddosering [Michielsens, 2021; van Riel, 2024]. 

In twee kleine studies naar antistofvorming tegen ADA, ETN en UST bij DR in patiënten met stabiele lage ziekteactiviteit werd geen toename van antistofvorming gezien [Atalay, 2022b; Benzaquen, 2022].

Uit internationale en nationale enquêtes onder dermatologen bleek dat DR voor biologics bij psoriasis al werd toegepast, maar op uiteenlopende manieren. Respondenten gaven aan behoefte te hebben aan duidelijke richtlijnen over DR [Michielsens, 2021; van Muijen, 2021a; van Muijen, 2021b]. In 2022 werd middels een Delphi procedure in samenwerking met de NVDV een Nederlandse consensus verkregen over criteria voor het toepassen van DR van biologics bij patiënten met psoriasis vulgaris [van der Schoot, 2022b]. Voorgestelde criteria werden gebaseerd op de beschikbare wetenschappelijke literatuur. In totaal werd er overeenstemming bereikt over 15 criteria voor het toepassen van DR onder 37 Nederlandse dermatologen. De relatief nieuwere biologics (IL-17 en IL-23 remmers) werden niet opgenomen in de consensus omdat er weinig studies over DR van deze middelen beschikbaar waren. Er werd wel vastgesteld dat DR van deze nieuwere biologics voorzichtig kan worden toegepast in individuele gevallen [van der Schoot, 2022b].

In deze module worden aanbevelingen gedaan ten aanzien van het uniform toepassen van DR bij biologics voor psoriasis.

De observationele studie van Di Altobrando et al. (2022) werd niet meegenomen in de GRADE analyse van ‘opvlamming’ omdat er ook en RCT beschikbaar was. De studie van Atalay et al. (2022b) werd tevens niet meegenomen in de GRADE analyse gezien de juiste gegevens niet beschikbaar waren in het artikel en de supplementen.

CI: Confidence interval; MD: Mean difference; RR: Risk ratio

Explanations

a. Heterogeniteit. Geen overlap betrouwbaarheidsinterval, 93% heterogeniteit, p=0.0002, heterogeniteit te verklaren door verschillen in interventie.

b. Interventie van biologics is verschillend (brodalumab/ustekinumab)

c. Heteroginiteit tussen de studies van 88%, p=0.004, heterogeniteit te verklaren door verschillen in interventie.

d. De studies over ustekinumab en secukinumab gebruikte een andere uitkomstmaat

e. Kleine steekproef

f. Breed betrouwbaarheidsinterval

In de SR van Michielsens et al. [2021], welke als uitgangsstudie werd gebruikt, werden twee studies geïncludeerd voor de literatuuranalyse [Blauvelt, 2017; Lebwohl, 2015]. In de zoekactie werden in totaal 17 studies geïncludeerd op basis van beoordeling van titel en abstract. Uiteindelijk zijn er na full text screening 4 studies geincludeerd [Reich,2020; Atalay, 2020b/2022a; Di Altobrando, 2022]. Specifieke redenen voor exclusie zijn beschreven in de exclusietabel.

Beschrijving van de studies

Atalay 2020b/2022a

In een RCT uitgevoerd door Atalay et al. [2020b] werden 120 patiënten met psoriasis behandeld met ADA, ETN of UST. Ze werden willekeurig toegewezen aan ofwel DR (n=60) of normale dosering (n=60). DR werd gedaan door intervalverlening. Initieel met een intervalverlening met een factor 1,5. De ziekteactiviteit werd elke 3 maanden geëvalueerd, indien er sprake was van lage ziekte activiteit werd het interval verder gereduceerd tot 50% van het originele interval. Bij een korte flare gingen patiënten terug naar hun vorige effectieve dosis of originele dosis. De primaire uitkomst maat was de PASI, verder werd gekeken naar de DLQI, korte of persisterende flares (PASI of DLQI >5, persisterend ≥3 maanden), bijwerkingen  en aantal patiënten met een succesvolle DR (lagere dosis dan normaal bij PASI en DLQI ≤ 5).

De studie van Atalay et al. [2022a] is een vervolg van de eerdere studie uit 2020 waarbij de geïncludeerde patiënten 12 maanden langer werden vervolgd. Deze vervolg studie beperkte zich tot de patiënten die binnen het Radboud UMC onder controle waren (n=88). Hiervan zaten 44 in de normale dosis-groep en 44 in de DR-groep, waarvan 26 patiënten aan het einde van de originele studie nog steeds op een lage dosering zaten. Uitkomstmaten die werden gebruikt waren PASI en DLQI scores, aantal flares en succesvolle DR.

Blauvelt 2017

De gerandomiseerde fase IIIb-studie van Blauvelt et al. [2017] is een vervolg van een dubbelblinde gecontrollerde studie naar de effectiviteit van UST voor de behandeling van het psoriasis (PSTELLAR). In dit vervolg werden patiënten met ziektecontrole (PGA van 0 of 1 na 28 weken behandeling) gerandomiseerd in twee groepen; de controlegroep waarbij patiënten een dosisinterval van 12 weken bleven volgen (n=76) en een interventiegoep waarbij de dosisinterval werd verlengd (n=302). Op geleide van de PGA werd de duur van het interval bepaald, waarbij het interval kon worden verlengd naar 16, 20 of 24 weken. Als primaire uitkomstmaat werd gekenen naar het aantal bezoeken waar de PGA 0 of 1 was tussen week 88 en 112. 

Lebwohl 2015

De studie van Lebwohl et al. [2015] heeft twee fase-III RCT’s, AMAGINE-2 (n=1831) en AMAGINE-3 (n=1881), gecombineerd. Eén van de doelen van deze trials was om de veiligheid en effectiviteit van brodalumab in verschillende doseringn (door middel van DR) in vergelijking met placebo te onderzoeken. In beide trials werden na 12 weken behandeling met brodalumab met ofwel 210mg of 140 mg, opnieuw gerandomiseerd naar een standaarddosering (210mg brodalumab per 2 weken) of een van de afbouwgroepen (140mg brodalumab per 2 weken, per 4 weken en per 8 weken). Tevens werden patiënten uit de placebogroep op week 12 overgeschakeld op brodalumab 210mg per 2 weken. Vanaf week 16 werden patiënten die tijdens week 12 in de brodalumabg-roep werden toegewezen en die geen adequate respons hadden en patiënten die UST kregen en geen adequate respons hadden, overgeschakeld naar 210mg brodalumab per 2 weken. De uitkomsten waren sPGA, psoriasis symptom inventory (PSI) en bijwerkingen.

Reich 2020

In de gerandomiseerde open-label studie van Reich et al. [2020] werden van 662 patiënten die SEC kregen de dosis verlaagd naar 300 mg eens in de zes weken (Q6W) voor in totaal 28 weken, nadat ze gedurende 24 weken de standaard dosis (300 mg eens in de vier weken - Q4W) hadden gekregen en een PASI-90 hadden bereikt. De groep die de standaard dosering kreeg, omvatte 644 patiënten.

Di Altobrando, 2022

In de prospectieve cohort studie van Di Altobrando et al. [2022] werden patiënten met psoriasis behandeld met ADA, ETN, IFX en UST vervolgt (n=199). De DR-groep bestond uit 96 patiënten. Het interval werd bij ADA verlengt met 7 dagen, bij ETN met 3 dagen, bij IFX en UST met 14 dagen. De studie gebruikte als uitkomst flares gedefinieerd als een verslechtering van de PASI ≥ 50% van de originele waarde.

Risk of bias

De Risk of bias analyse is te vinden onder Evidence tabellen, hieronder wordt de Risk of bias kort beschreven.

Atalay 2020b/2022a

De RCT uitgevoerd door Atalay et al. [2020b] heeft een laag risico op bias. Er was geen sprake van risico op bias, behalve het risico op performance bias als gevolg van het niet blinderen van medewerkers en personeel. Aangezien DR werd gedaan door middel van het verlengen van het interval was het niet mogelijk de interventie voor patiënten en personeel te blinderen. Gezien Atalay et al. [2022a] een verlening is van de originele studie komt de risk of bias gedeeltelijk overeen. Echter is er een verhoogd risico op attrition bias en publication bias waardoor de studie van redelijk lage kwaliteit is.

Blauvelt 2017

De RCT van Blauvelt et al. [2017] is van redelijk lage kwaliteit. Dit wordt mede veroorzaakt door het onduidelijke randomisatie- en blinderingsproces. Daarnaast is er een hoge ‘lost to follow-up’ van 22%. Om deze redenen kan er sprake zijn van attrition en performance bias.

Lebwohl 2015

De RCT van Lebwohl et al. [2015] heeft een laag risico op bias. Er was geen sprake van selectie bias, performance bias en attrition bias. Het was onduidelijk of er sprake was van detection bias.

Reich 2020

De RCT van Reich et al. [2020] is van redelijke kwaliteit. Er is weinig risico op bias. Er is vooral onduidelijkheid over het randomisatie- en blinderingsproces.

Di Altobrando, 2022

De observationele cohort studie van Di Altobrando et al. [2022] werd middels de Newcastle-Ottawa scale (NOS) beoordeeld op risk of bias. Hierbij kreeg de studie 5 van de 9 sterren, hiermee is de studie van matige kwaliteit. Dit wordt met name veroorzaakt doordat de studie niet heeft gecorrigeerd op confounding.

Beschrijving van de resultaten

PASI behoud

Atalay et al. [2020b] rapporteerde dat de PASI-scores na 12 maanden 3,4 ( (IQR), 2,2-4,5) in de DR-groep en 2,1 (IQR, 0,6-3,6) in de normale dosis-groep waren (mean difference, 1,2; 95% CI, 0,7-1,8).

Bij de studie van Atalay et al. uit 2022 werd geen significant verschil gezien in de PASI na 24 maanden in de DR-groep ten opzichte van de normale dosis-groep.

Bij de studie van Blauvelt et al. [2017] werd behoud van ziektecontrole onder UST na 15 tot 21 maanden, (gedefinieerd als PASI-75) gezien in 71,4% in de DR-groep versus 69,7% in de controlegroep.

Reich et al. [2020] rapporteerden dat de PASI90-respons behouden bleef tot week 52 bij 85,7% van de patiënten in de controlegroep versus 74,9% in de DR-groep OR 1,91, 95% CI(1,44–2,55). De behandelschema's van Q4W en Q6W verschilden niet opvallend in hun PASI 75-respons (97,9% versus 93,5%) op week 52.

PGA behoud

Bij de studie van Blauvelt et al. [2017] werd behoud van ziektecontrole onder UST na 15 tot 21 maanden, (gedefinieerd als PGA van 0/1) gezien in 41,3% in de DR-groep versus 55,3% in de controlegroep.

Bij de studie van Lebwohl et al. [2015] konden de patiënten die 140mg brodalumab Q2W (n=337 in AMAGINE-2 en n=343 in AMAGINE-3) kregen, kon ongeveer 44% (n=144 en n=154) hun sPGA-score van 0/1 handhaven bij week 52, vergeleken met 62% (n=209 en n=208) van patiënten met 210mg brodalumab Q2W n=334 en n=342). In de DR-groepen van 140mg Q4W (n=335 en n=341) of Q8W (n=168 en n=174) kregen, was het behoud van sPGA 0/1 mogelijk bij respectievelijk 12,3% en 5,3% van de patiënten. Er werd een significant verschil in het behoud van PGA 0/1 gerapporteerd tussen de standaarddosering (210mg brodalumab Q2W) en DR-groepen (140mg Q2W, 140mg Q4W en 140mg Q8W) (p<0,001). Dit signficant verschil werd ook gerapporteerd wanneer 140mg Q2W groep werd vergeleken met 140mg Q4W of Q8W groepen (p<0,001).

De verhouding van patiënten met een SPGA score 0/1 was significant hoger in de groepen van 210mg Q2W en 140mg Q2W in vergelijking met 140mg Q4W en 140mg Q8W (p<0.001).

DLQI

In de studie van Atalay et al. [2020b] bleek dat de mediane DLQI-score op maand 12 was 1,0 (IQR, 0,0-2,0) in de dosis-groep en 0,0 (IQR, 0,0-2,0) in de normale dosis-groep (mean difference, 0,8; 95% CI, 0,3-1,3. In de DR-groep hielden 38 van de 53 patiënten een DLQI van 5 of lager ten op zichten van 49 van de 58 in de normale dosis-groep. Bij de studie van Atalay et al. uit 2022 werd geen significant verschil gezien in de DLQI na 24 maanden.

In de studie van Reich et al. [2020] hadden beide behandelingsgroepen aanvankelijk een vergelijkbaar gemiddeld totaal DLQI-niveau (Q4W: 0,88, Q6W: 0,90). Op week 52 was het verschil in de verandering van DLQI tussen Q4W versus Q6W -0,62 (P = 0,001), wat wijst op een grotere beperking van de kwaliteit van leven voor patiënten met het Q6W-regime in vergelijking met het Q4W-regime.

Opvlammingen

Door Atalay et al [2020b] werden een significant verschil gevonden tussen het aantal korte opvlammingen in de DR groep ((19 van 53 patiënten (36%;95% CI, 24%-50%)) en de normale dosis-groep (8 van 58 patiënten (14%; 95% CI, 7%-26%)) (p=0,04). Er werd geen significant verschil gevonden met betrekking tot persisterende opvlammingen tussen de groepen (n = 5 in beide groepen). Achtentwintig patiënten (53% 95% CI, 39%-67%) in de DR-groep bouwden hun dosis na 12 maanden succesvol af. In de verlengde studie werden in de DR-groep en in de normale dosis-groep drie persisterende opvlammingen geobserveerd (7% 95%CI 2–20%) [Atalay, 2022a].

Bij de studie van Di Altobrando et al. [2022] waren er bij de DR-groep 26 patiënten met een flare (27%), in de normale dosis groep waren dit er 27 (26%).

Herstart standaarddosering na falen DR

Na een follow up van 24 maanden waren er in de studie van Atalay et al. [2022a] in totaal 18 patiënten van de 44 (40%) die nog DR ontvingen, hiervan was er bij 15 patiënten sprake van een succesvolle DR. Van de 44 patiënten zijn 24 (55%) herstart met de standaarddosering na het falen van de DR.

Om de uitgangsvraag te beantwoorden is een systematische literatuuranalyse uitgevoerd. Voor dit onderzoek is de volgende PICO opgesteld:

De werkgroep definieerde de uitkomstmaten als volgt en hanteerde de in de studies gebruikte definities.

Primair (cruciaal):

• Behouden van ziektecontrole
  • Effectiviteit gemeten met PGA of PASI
  • Kwaliteit van leven (DLQI)
  • Herstart standaarddosering (of ophogen dosering/versmallen interval)

Secundair (belangrijk):

• Effectiviteit van herbehandeling na falen dosisreductie

De SR van Michielsens et al. [2021] werd als basis genomen en er werd een systematische zoekstrategie uitgevoerd in de elektronische databases Embase en Medline vanaf na hun zoekdatum. Studies werden geïncludeerd wanneer deze overeenkwamen met de elementen van de PICO en aan de volgende in- en exclusiecriteria voldeden:

Inclusie:

• Vergelijkend onderzoek (RCT’s en CCT’s of SRs van RCT’s of CCT’s)
• N>30
• Volledige tekst beschikbaar in Nederlands of Engels

Exclusie:

• Niet vergelijkend onderzoek (eventueel meenemen voor overwegingen) mits vergelijkend onderzoek beschikbaar is.