Hoe moeten psoriasispatiënten met ischemische hartziekte en/of hartfalen worden behandeld?

Ischemische hartziekte

Patiënten met psoriasis hebben een ongeveer twee- tot drievoudig verhoogd relatief risico op het ontwikkelen van cardiovasculaire gebeurtenissen zoals een hartinfarct of beroerte vergeleken met personen zonder psoriasis. Het cardiovasculaire risico lijkt samen te hangen met de ziekte-ernst. Het verband tussen psoriasis en hart- en vaatziekten wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een verhoogde prevalentie van klassieke cardiovasculaire risicofactoren bij patiënten met psoriasis, zoals de componenten van het metabool syndroom. Er is ook bewijs voor een onafhankelijk risico dat wordt veroorzaakt door de systemische inflammatoire aard van de ziekte.

• Besteed bij patiënten zonder een voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten, aandacht aan hun cardiovasculaire risicofactoren. Overweeg dat deze patiënten leefstijladviezen krijgen (via de huisarts of cardioloog), waaronder het vermijden van roken, het volgen van een gezond voedingspatroon, het verhogen van fysieke activiteiten en het nastreven van een gezond bloeddruk met andere medicatie in overeenstemming met de huidige ESC guidelines.^5-6

De werkgroep is zich er van bewust dat het adviseren van leefstijladviezen en het screenen op cardiovasculaire risicofactoren, waaronder diabetes mellitus, hypertensie en dysplipidemie, voor alle psoriasispatiënten in de praktijk niet dikwijls wordt toegepast en dat psoriasis niet als risicofactor benoemd staat in de NHG-standaarden. Bovenstaand gaat om een voorlopige overweging. Er is nog een gebrek aan hard, wetenschappelijk bewijs. In een nieuwe richtlijnherziening van deze richtlijn zal aandacht besteed worden aan het formuleren van aanbevelingen omtrent niet-farmacologische interventies. Het kan overwogen worden op bij patiënten met een verdenking op een metabool syndroom en psoriasis te screenen op cardiovasculaire risicofactoren.

Met uitzondering van MTX zijn er geen onderzoeken verricht waarin anti-psoriasis therapie is geëvalueerd als behandeling voor coronaire hartziekte. Het lijkt erop dat de vermindering van de inflammatie door psoriasis een gunstig effect heeft op de cardiovasculaire comorbiditeit (indirect effect), maar directe effecten van de psoriasis behandeling op atherosclerotische ontsteking kunnen ook een rol spelen.

Meerdere onderzoeken met verschillende therapieën hebben bewijs opgeleverd voor parameters van cardiovasculair risico en/of cardiovasculaire gebeurtenissen tijdens de psoriasis behandeling. Uit deze onderzoeken blijkt dat MTX, TNF-alfa-blokkers (met name adalimumab) en ustekinumab parameters van cardiovasculair risico verbeteren bij psoriasispatiënten.

Terwijl in sommige experimentele modellen IL-17 in verband is gebracht met stabiliserende eigenschappen van onstabiele atherosclerotische ziekte, is een behandeling met IL-17-blokkers niet geassocieerd met een verhoogd aantal cardiovasculaire gebeurtenissen. Bovendien leidt remming van IL-17, bijvoorbeeld met secukinumab, tot verbetering van surrogaatmarkers van de endotheeldysfunctie.

De beschikbare gegevens omtrent IL-23p19-blokkers geven aan dat ze veilig zijn bij patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit, maar informatie over mogelijke effecten op cardiovasculaire risicofactoren is beperkt.

Behandeling met apremilast gaat bij sommige patiënten gepaard met gewichtsverlies. Experimentele studies wijzen op potentieel gunstige effecten van apremilast in modellen van atherosclerose. Noch klinische onderzoeksgegevens, noch observationele studies geven aan dat apremilast geassocieerd is met een verhoogd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen bij psoriasispatiënten met ischemisch hartziekte of cardiovasculaire risicofactoren.

Er zijn geen aanwijzingen dat dimethylfumaraat in verband worden gebracht met verhoogde cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met ischemische hartziekte.

CsA kan hypertensie veroorzaken of verergeren, een aandoening die vaak voorkomt bij patiënten met ischemische hartziekte, en verergering van dyslipidemie. Het metabolisme van CsA kan interfereren met geneesmiddelen die worden gebruikt bij patiënten met een ischemische hartziekte, zoals als bètablokkers, calciumantagonisten, ACE blokkers (bijv. lisinopril) en andere RAAS antagonisten (bijv. losartan) CsA vermindert de klaring van statines (veel voorgeschreven bij een verhoogd cardiovasculair risico profiel), waardoor de ernstige, maar zeldzame bijwerking van rhabdomyolyse kan worden uitgelokt.

Acitretine heeft een zeer beperkt ontstekingsremmend vermogen en kan hyperlipidemie induceren of verergeren.

Samenvatting van de literatuur

Matige tot ernstige psoriasis wordt in verband gebracht met verschillende cardiovasculaire risico factoren waaronder obesitas, hypertensie, diabetes, dyslipidemie en metabool syndroom.⁷ De ernst van psoriasis is in verband gebracht met een hogere prevalentie van deze risicofactoren. Er is echter tegenstrijdig bewijs dat psoriasis geassocieerd is met verhoogde cardiovasculaire gebeurtenissen en of psoriasis zelf een onafhankelijke cardiovasculaire risicofactor is.⁸ Een grote cohortstudie in Rotterdam vond geen verschil in het risico op ziekenhuisopnames ten gevolge van ischemische hartziekte bij patiënten met psoriasis vergeleken met gematchte controlepersonen.⁹ Het is gebleken dat patiënten met zeer ernstige psoriasis een verhoogde mortaliteit hebben, maar dat ernstige psoriasis geen onafhankelijke risicofactor is voor ischemische hartziekte.¹⁰ De bovengenoemde studies staan in contrast met een grote en groeiende hoeveelheid literatuur die er op wijst dat patiënten met ernstige psoriasis een klinisch relevant verhoogd sterfterisico hebben door ischemische hartziekte. Veertien cohortstudies en meta-analyses werden kritisch geëvalueerd m.b.t de omvang van het cardiovasculaire risico voor de primaire uitkomsten van cardiovasculair mortaliteit, beroerte en myocardinfarct (MI).¹¹ Verhoogd risico werd alleen bij individuen vastgesteld met ernstige psoriasis (gedefinieerd als noodzaak tot gebruik van systemische therapie of ziekenhuisopname): de risicoverhouding ten opzichte van de algemene bevolking was 1,37 (95% BI, 1,17-1,60) voor cardiovasculaire mortaliteit, 3,04 (95% BI 0,65-14,35) voor MI en 1,59 (95% BI, 1,34-1,89) voor beroerte. De relatieve risico’s van hart- en vaatziekten waren het hoogst in de jongere psoriasis populatie met ernstige psoriasis (bijv. 3.10 [95% BI, 1,98-4,86] voor MI na 30 jaar), en de absolute risico's waren het grootst bij oudere personen met ernstige psoriasis (bijv. 23,2 extra MI's per 10.000 persoonsjaren na 60 jaar).¹¹ Er werd ook een ongeveer 25% verhoogd relatief risico op hart- en vaatziekten getoond bij patiënten met psoriasis, onafhankelijk van roken, obesitas en hyperlipidemie.¹² De gepoolde relatieve risico’s voor cardiovasculaire mortaliteit bij psoriasis vergeleken met de algemene populatie was 1,15 (95% BI 1,09-1,21) bij alle patiënten met psoriasis, 1,05 (95% BI 0,92-1,20) bij patiënten met milde psoriasis, en 1,38 (95% BI 1,09-1,74) bij ernstige ziekte.¹² Een recente systematische review en meta-analyse geeft aan dat subklinische coronaire hartziekte gediagnosticeerd met cardiale computer tomografie (CT) vaker voorkomt bij patiënten met psoriasis, met een verhoogde ziektelast en een verhoogd aantal hoog-risico coronaire plaques.¹³

Wellicht zijn er overlappende immunologische pathways bij zowel psoriasis als ischemische hartziekte die aan deze associatie ten grondslag liggen ^14,15. Interessant daarbij is de vraag of de systemische behandelingen tegen psoriasis het cardiovasculair risico beïnvloeden door ontstekingsremming in het algemeen. Het is niet bekend of systemische behandelingen de cardiovasculaire uitkomsten kunnen veranderen, inclusief het percentage MI. Er zijn meerdere studies die de effecten van systemische behandelingen op cardiovasculaire risicofactoren onderzochten, waaronder metabole parameters (bijv. serumlipiden), bloeddruk of biomarkers van ontsteking en atherosclerose (bijv. C-reactief proteïne (CRP), endotheeldysfunctie). Meerdere studies hebben geen significante veranderingen in metabole parameters aangetoond bij patiënten die zowel PUVA als UVB-TL01 -therapie kregen.^16,17 Daarentegen verhogen systemische retinoïden (d.w.z. acitretine) gewoonlijk de serumtriglyceriden en cholesterol door HDL-lipoproteïnen te verschuiven naar LDL-lipoproteïnen. Evenzo kan CsA serumlipiden, plasmaglucose en bloeddruk verhogen op een dosisafhankelijke wijze.^{4, 19} Therapie met MTX gaat gepaard met een verminderd risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met reumatoïde artritis en bij patiënten met psoriasis en artritis psoriatica.^20-23 In een longitudinale cohortstudie onder 6902 patiënten met psoriasis, vond men dat behandeling met MTX geassocieerd was met een verminderd risico op cardiovasculaire gebeurtenissen in vergelijking met patiënten die werden behandeld met andere psoriasis behandelingen, zoals CsA en retinoïden.²⁴ Behandeling met MTX vermindert de dikte van de carotis intima-media (marker van arteriosclerose) bij patiënten met matige tot ernstige psoriasis.²⁵ Preklinische en pilotstudies suggereren mogelijke cardioprotectieve effecten van apremilast en dimethylfumaraat, maar geven geen klinisch bewijs dat het cardiovasculaire risico wordt beïnvloed.^26,57

Het effect van biologics op het risico op ischemische hartziekte is onduidelijk. Van behandeling met TNF-alfa-blokkers en ustekinumab is aangetoond dat ze vasculaire ontsteking verminderen en systemische inflammatoire biomarkers doen afnemen. ^29-33 Bovendien verbetert de therapie met TNF-alfa-blokkers van atherosclerose door de dikte van de intima media en de arteriële stijfheid bij patiënten met RA, spondyloarthropathieën, PsA en psoriasis.^34-36 Secukinumab heeft mogelijk een gunstig effect op het cardiovasculaire risico bij patiënten met psoriasis door verbetering van het endotheelfunctie gemeten door flow-gemedieerde dilatatie.³⁷

Er is tegenstrijdig bewijs over de effecten van biologics op de incidentie van cardiovasculaire events bij patiënten met psoriasis. In een grote cohortstudie (25.554 psoriasispatiënten werden gedurende acht jaar gevolgd op basis van gegevens over administratieve en apotheekclaims van een grote Amerikaanse verzekeraar) vertoonden de patiënten op systemische medicatie geen verminderd risico op MI, vergeleken met degenen die zijn blootgesteld aan lichttherapie.³⁸ Een recente vergelijking van psoriasispatiënten tussen 1995 en 2002 gediagnostiseerd (cohort in het vroege tijdperk) en de gediagnosticeerde personen tussen 2006 en 2013 (cohort van het late tijdperk), vertoonde geen enkele verandering in het MI-risico ondanks toegenomen preventie van hart- en vaatziekten en de beschikbaarheid van biologics.³⁹ Een meta-analyse van 22 RCTs naar IL-12/23-antistoffen en TNF-alfa-blokkers die 10.183 volwassen patiënten omvatten, evalueerden de mogelijke associatie tussen biologics en ernstige ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen (MACE). In vergelijking met placebo was er geen significant verschil in de mate van MACE waargenomen bij patiënten die anti-IL-12/IL-23-antistoffen of TNF-alfa-blokkers kregen. De auteurs erkenden dat de studie mogelijk onvoldoende power had om een significant verschil aan te tonen.⁴⁰ Andere studies hebben verschillende uitkomsten opgeleverd. In een grote studie werd beoordeeld of patiënten met psoriasis die behandeld waren met TNF-alfa-blokkers een verminderd risico hadden op MI vergeleken met degenen die met andere systemische therapieën, lichttherapie of topicale middelen waren behandeld.⁴¹ Dit was een retrospectieve cohortstudie van 8.845 patiënten, 1.673 kregen een TNF-alfa-blokker gedurende ten minste twee maanden, 2.097 kregen conventionele systemische behandelingen of lichttherapie, en 5.075 kregen alleen topische behandeling. Na correctie voor MI-risicofactoren, had het TNF-alfa-blokkers cohort een significant lager risico op MI vergeleken met het cohort dat topicaal was behandeld (aangepaste hazard ratio, 0,50; 95% BI, 0,32-0,79). Het verschil in incidentie van MI tussen TNF-alfa-blokkers en conventionele systemische behandelingen of lichttherapie was niet significant.⁴¹ In een Deense studie van 370 patiënten met ernstige psoriasis ingeschreven in een register, was behandeling met biologics (n = 693) of MTX (n = 799) geassocieerd met minder gevallen van cardiovasculaire ziekte dan bij behandeling met andere behandelingen voor psoriasis.⁴² Dit is consistent met een ander onderzoek, dat psoriasispatiënten die TNF-alfa-blokkers kregen, een lager risico hadden op belangrijke cardiovasculaire events in vergelijking met degenen die MTX kregen. Cumulatieve blootstelling aan TNF-alfa-blokkers was geassocieerd met een risicoreductie van 11% voor cardiovasculaire events.⁴³ Er was wel bezorgdheid over de initiële analyses die IL-12/23-blokkers koppelen aan MACE in de eerste week van therapie. Een aanvullende meta-analyse van klinische onderzoeken en gegevens uit registers bij psoriasis en PsA suggereren dat behandeling met biologics, waaronder TNF-alfa-blokkers (adalimumab, etanercept en infliximab), IL-17A-blokkers(secukinumab en ixekizumab) of ustekinumab niet geassocieerd zijn met MACE’s.^44-47 In een grote prospectieve Britse cohortstudie waren er geen significante verschillen in het risico op ernstige cardiovasculaire gebeurtenissen tussen etanercept, adalimumab, ustekinumab en MTX.⁴⁸ Evenzo werden bij 60.028 patiënten met psoriasis of PsA uit meerdere Amerikaanse databases geen significant verschillen gevonden in het risico van MACE's na het starten van de therapie met TNF-alfa-blokkers of ustekinumab.⁴⁹

Hartfalen

Hartfalen is een klinisch syndroom dat wordt gekenmerkt door typische symptomen als kortademigheid, gezwollen enkels en vermoeidheid, die gepaard kunnen gaan met verhoogde veneuze druk, crepitaties en perifeer oedeem veroorzaakt door een structurele en/of functionele hartafwijking, resulterend in een verminderde cardiale output in rust of tijdens stress.⁵

Veelvoorkomende oorzaken zijn onder meer ischemische hartziekte, hypertensie, atriumfibrilleren, hartklepaandoeningen en cardiomyopathieën.

Patiënten met een vermoedelijk of bevestigd hartfalen moeten worden doorverwezen naar een cardioloog voor onderzoek en behandeling in overeenstemming met de huidige ESC richtlijn.⁵⁰

De functionele classificatie NYHA wordt vaak gebruikt om de ernst te beschrijven van symptomen en inspanningsintolerantie bij patiënten met hartfalen:

• Klasse I - Geen symptomen en geen beperking bij gewone lichamelijke activiteit, bijv. kortademigheid tijdens het lopen, traplopen etc.
• Klasse II - Milde symptomen (milde kortademigheid en/of angina pectoris) en lichte beperking tijdens gewone bezigheden.
• Klasse III - Duidelijke beperking van activiteiten als gevolg van symptomen, zelfs tijdens minder dan gewone bezigheden, bijv. korte afstanden lopen (20-100 m). Alleen klachtenvrij in rust.
• Klasse IV - Ernstige beperkingen. Symptomen zelfs in rust. Meestal bedlegerige patiënten.

CsA kan de bloeddruk verhogen en de nierfunctie verminderen bij patiënten met psoriasis en hartfalen en interfereert met veel geneesmiddelen die bij de behandeling van hartfalen worden gebruikt. Bètablokkers, calciumantagonisten, ACE blokkers (bijv. lisinopril) en andere RAAS antagonisten (bijv. losartan) kunnen ieder voor zich psoriasis verergeren. CsA vermindert de klaring van statines, waardoor de ernstige, maar zeldzame bijwerking van rhabdomyolyse kan worden uitgelokt.

Het gebruik van MTX, acitretine en apremilast bij patiënten met psoriasis en hartfalen lijkt, afhankelijk van de onderliggende oorzaak, geen extra negatieve of positieve gevolgen te hebben in vergelijking met psoriasispatiënten zonder hartfalen.

Er zijn aanwijzingen dat TNF-alfa-blokkers, vooral adalimumab, certolizumab pegol en infliximab, gevorderd hartfalen verslechteren; beide geneesmiddelen zijn gecontra-indiceerd bij patiënten met hartfalen NYHA klasse III/IV en moeten met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met mildere vormen van hartfalen (NYHA klasse I/II). Etanercept moet bij patiënten met voorzichtigheid worden gebruikt met hartfalen.

Het gebruik van andere gerichte therapieën bij patiënten met psoriasis, met concomitant hartfalen lijkt geen negatief effect te hebben, doch afhankelijk van de onderliggende oorzaak inclusief infectie.

TNF-alfa is relevant bij hartfalen vanwege waarnemingen dat TNF-alfa een negatief inotroop effect heeft en kan leiden tot fibrose, hypertrofie en cardiomyopathie in diermodellen.⁵² Bovendien worden hartspecifieke TNF-alfa-niveaus gereguleerd door druk en volumebelasting bij dieren en bij mensen.⁵³ Daarom werd een kleine reeks klinische onderzoeken uitgevoerd met TNF-alfa-blokkers om mogelijke gunstige effecten te onderzoeken bij patiënten met hartfalen. Twee grote, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken met etanercept (RENAISSANCE en RECOVER ^53,54) lieten geen verbeterde mortaliteit of verminderde ziekenhuisopnames zien vanwege hartfalen. De belangrijkste bevinding van de RENAISSANCE-studie was een trend naar hogere sterfte in de met etanercept behandelde proefpersonen, een punt van zorg dat nog wordt versterkt door de dosis-responsrelatie.

De gecombineerde analyse van deze onderzoeken toonde een trend naar verhoogde mortaliteit en/of ziekenhuisopnames door hartfalen in de gecombineerde tweewekelijkse/ driemaal-wekelijkse etanercept groep vergeleken met placebo.^53,54 Infliximab werd geëvalueerd in een fase II gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde pilotstudie.⁵⁵ Deze pilotstudie liet geen gunstig effect van infliximab zien t.o.v. placebo in termen van werkzaamheid. Hogere doses infliximab (10 mg/kg) gingen gepaard met een verhoging in zowel de overall mortaliteit als het aantal ziekenhuisopnames als gevolg van hartfalen in week 28 en 54.

Conclusie literatuur

De resultaten van gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken met zowel etanercept als infliximab suggereren een schadelijk effect van hogere doses TNF-alfa-blokkers bij patiënten met NYHA klasse III of IV hartfalen. In het bijzonder was er een trend naar hogere sterfte en een groter aantal ziekenhuisopnames voor hartfalen. Echter, een recente systematische Cochrane review, waaronder 163 gerandomiseerde controleproeven met 50.010 deelnemers en 46 extensiestudies met 11.954 deelnemers, liet zien dat het aantal nieuwe diagnoses van hartfalen niet statistisch significant verschilde tussen patiënten die met biologics waren behandeld en patiënten met onderhoudsbehandelingen.⁵⁶ De cardiovasculaire veiligheidsgegevens, geëxtraheerd uit 74 artikelen en, wat overeenkomt met 77 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met TNF-alfa-blokkers, IL-12/23-, anti-IL-23-, en IL-17-blokkers voor de behandeling van PsA of psoriasis, vertoonden geen significant verschil in incidentie van hartfalen bij patiënten die met biologics waren behandeld in vergelijking met placebo.⁴⁷ Kortom, alleen matig tot ernstig hartfalen is een punt van zorg voor het starten van een TNF-alfa-blokker bij psoriasispatiënten.