Conclusies bij: Een vergelijking tussen lichte/matige sedatie, diepe sedatie en algehele anesthesie  

Conclusies bij: Is toepassing van premedicatie vooraf aan pijnlijke ingrepen zinvol?

Conclusies bij: Wat is de waarde van lokale anesthesie door middel van een verdovende crème (bijvoorbeeld prilocaine-lidocaine crème - Emla®)? 

In de literatuur worden zeer uiteenlopende vormen van PSA onderzocht op hun veiligheid en/of effectiviteit. 

Een vergelijking tussen lichte/matige sedatie, diepe sedatie en algehele anesthesie 

Behalve de effectiviteit en de veiligheid van de procedure is bij de keuze ook logistiek van belang. De eigenlijke procedure duurt slechts kort en meestal worden meerdere patiënten achtereen gepland, waarbij de recovery-duur van belang kan zijn voor de haalbaarheid en planning. In deze module worden genoemde aspecten dan ook toegelicht.

Vergelijkende studies tussen een benzodiazepine (eventueel met lokale anesthesie) en geen benzodiazepine

In een dubbel blind placebo gecontroleerde studie bij 23 kinderen met acute lymfoblasten leukemie (ALL) werden patiënten gerandomiseerd voor ofwel midazolam 0,2 mg /kg intraveneus (iv) ofwel placebo iv. In beide groepen werd het medicijn toegediend 3-5 minuten vóór een lumbaal punctie of beenmergpunctie. Het effect op de procedure gerelateerde pijn en stress werd geëvalueerd aan de hand van (1) een post-procedure pijnevaluatie door de patiënt, (2) de mening van de artsen en ouders en (3) de observatie door onafhankelijke observatoren. In de midazolam groep toonde de postprocedurele pijnevaluatie bij de patiënt significant minder pijn aan. Artsen en ouders rapporteerden significant minder stress tijdens en na de procedure. De observatoren noteerden significant minder angst- en pijngerelateerd gedrag vóór en na de procedure maar niet minder tijdens de procedure waar sprake bleef van een zelfde mate van verzet. De auteurs concluderen uit deze verschillende bevindingen dat (1) het effect van midazolam vooral berust op een mate van amnesie voor de pijnlijke procedure en (2) dat midazolam onvoldoende is om het verzet tegen de procedure zelf te verminderen. (Friedman 1991) In de retrospectieve studie van Holdsworth (zie verder) waren twee van de drie behandelgroepen respectievelijk Emla® en Emla®+midazolam. Tussen deze twee groepen werd geen significant verschil gemeten wat betreft zelf gerapporteerde angst en pijn. (Holdsworth 2003)

Vergelijkende studies tussen diepe sedatie of anesthesie versus lichte tot matige sedatie

Een aantal studies hebben diepe sedatie of anesthesie vergeleken met lichte/matige sedatie. In de meeste gevallen bestond die lichte/matige sedatie uit midazolam al dan niet in combinatie met een lokaal anestheticum. Alleen in de studie van Iannalfi werd voor lichte sedatie lachgas gebruikt. (Iannalfi 2005) De diepe sedatie of anesthesie bestond meestal uit dampvormige anesthetica, ketamine of propofol. 

Twee studies vergeleken de effectiviteit van PSA en algehele anesthesie na een keuze hiervoor van respectievelijk de arts (Crock 2003) of de patiënt en ouders (Holdsworth 2003). Crock bestudeerde 96 kinderen (gemiddelde leeftijd 7,5 jaar) die in het kader van een oncologische behandeling een lumbaalpunctie of beenmergpunctie moesten ondergaan. Bij 75 kinderen gebeurden 102 procedures onder algehele anesthesie en bij 21 kinderen 80 procedures onder PSA. De anesthesie bestond uit een dampvormige anesthesie met sevoflurane in 30% lachgas, zonder gebruik van intubatie of larynxmasker. De PSAgroep was niet nuchter en werd niet bewaakt. De patiënten in deze groep kregen oraal midazolam (0,4-0,6 mg/kg), lokale anesthesie met een verdovende zalf 45 minuten vóór de procedure en een injectie met lidocaïne net vóór de punctie. De mate van stress bij het kind werd bepaald aan de hand van vragenlijsten voor het kind en de ouders. Tevens werd de mate van "stevig fixeren" (restraint) uitgedrukt op een 5 punten Likert schaal. De verschillen wat betreft comfort waren significant in het voordeel van de anesthesie: Bij de anesthesie was slechts in 4% der gevallen een vorm van restraint nodig. Bij de PSA was dat in 94% der gevallen waarbij in 66% sprake was van stevige restraint en in 14% van insufficiënte restraint ten gevolge van te heftig verzet waardoor de procedure mislukte. (Crock 2003). 

In een retrospectieve cohortstudie (met in enkele gevallen ook cross-over) werden 3 protocollen vergeleken bij kinderen die een beenmergpunctie (N=73) en lumbaal punctie (N=105) moesten ondergaan: (1) lokaal Emla® (Eutectic Mixture of Local Anesthetics lidocaïne en prilocaïne), (2) orale midazolam + lokale Emla® of (3) algehele anesthesie met propofol en fentanyl. Aan de hand van een gezichtjes schaal werden naderhand de proceduregebonden pijn en de angst bij het kind door ouders en (waar mogelijk) door het kind beoordeeld. Wat betreft pijn en angst scoorde de algehele anesthesie significant beter dan de twee andere groepen. Tussen de Emla® groep en de Emla®+ orale midazolam groep waren er wat betreft angst en pijn geen significante verschillen. (Holdsworth 2003) Marx verrichte een vergelijkend onderzoek tussen KMA (ketamine (1,5 mg/kg)+midazolam (0,05 mg/kg)+atropine (0,01 mg/kg)) en MM (midazolam (0,1 mg/kg)+meperidine (2mg/kg)). Het betrof een prospectief gerandomiseerd, dubbel blind cross-over onderzoek waarbij bij in 18 van de 22 kinderen (leeftijd 2-17 jaar) de studiemedicaties werden bestudeerd bij twee achtereenvolgende pijnlijke oncologische procedures. De mate van effectiviteit werd door een getraind observator gemeten. Tevens werd door middel van een Visual Analog Scale de effectiviteit volgens de arts, de verpleegkundige, de ouders en het kind bepaald. Patiënten werden tevens volledig bewaakt door middel van pulse-oximetrie, capnografie en bloeddrukmeting. Artsen en verpleegkundige beoordeelden KMA als effectiever dan MM. Onder KMA waren patiënten significant sneller klaar voor de procedure en was er sprake van een significant kortere recoverytijd. Significant meer kinderen en ouders verkozen KMA boven MM. Wat betreft ongewenste neveneffecten waren er significante verschillen in het voordeel van KMA: desaturatie 17,7% versus 82,4% (MM), hypotensie 16,6% versus 55,6%(MM) en hypoventilatie 0% versus 38,9% (Marx 1997)

In een dubbelblind, gerandomiseerde cross-over studie werden 13 kinderen die 26 oncologische procedures moesten ondergaan gerandomiseerd voor ofwel Emla®+ Midazolam (0,15-0,20 mg/kg) ofwel Emla®+S-Ketamine (0,5-1 mg/kg). In beide groepen werden veiligheid en effectiviteit genoteerd. Een onafhankelijke observator scoorde de pijn tijdens de procedure en interviewde achteraf de ouders en de patiënt. 1 week later werden ouders en patiënt gevraagd welke behandeling zij in het vervolg zouden verkiezen. In de midazolam groep werd tijdens de procedure significant meer motorische en verbale tekens van angst geobserveerd en was vaker restraint nodig. 11 van de 13 patiënten verkozen echter midazolam+ Emla® voor de volgende procedure vooral omdat ze hierbij minder onaangenaam wakker werden. De ouders en verpleegkundigen vonden de mate van verzet en angst bij de procedure groot onder midazolam. (Tamminga 2004) 

31 kinderen die 65 oncologische procedures (beenmergpunctie of lumbaal punctie) moesten ondergaan werden gerandomiseerd voor een van de volgende behandelingen: ofwel PSA (N= 14) met lachgas/zuurstof 50%/50% + midazolam (0,1-0,15 mg/kg i.v.), ofwel algehele anesthesie (N=17;een of meerdere van de volgende: lachgas/zuurstof 50%/50%, midazolam 0,2-0,5 mg/kg, fentanyl 1-2 microgram/kg i.v. , S-Ketamine 0,25-1 mg/kg i.v. en sevoflurane). Bij alle kinderen werd voordien de huid verdoofd met Emla® en werd net vóór de punctie de punctieplaats geïnfiltreerd met lidocaÏne 2%. Effectiviteit werd gemeten aan de hand van een checklist voor het gedrag tijdens de procedure en een evaluatievragenlijst voor ouders en kind. Tevens werden de kosten van beide regimes berekend. In de PSAgroep was er in 6,6% sprake van een inadequate sedatie waardoor extra sedatie toedienen of een alternatieve techniek noodzakelijk was. In alle andere gevallen was de sedatie even effectief als de algehele anesthesie. Wat betreft complicaties of ongewenste neveneffecten was er geen verschil tussen beide groepen. Wat betreft kosten bleek anesthesie duurder dan PSA te zijn. (Iannalfi 2005)

Observationele of vergelijkende studies van verschillende vormen van diepe sedatie

Van een aantal anesthetica is onderzoek beschikbaar over hun gebruik voor diepe sedatie bij oncologische procedures, met name ketamine, propofol en kortwerkende opiaten. Historisch gezien werd ketamine het eerst toegepast en bestudeerd. De ontoereikendheid van midazolam voor de meeste oncologische procedures (zie ook de hierboven aangehaalde literatuur), de matige beschikbaarheid van anesthesiologische ondersteuning en de brede veiligheidsmarges van ketamine (vooral wat betreft respiratoire complicaties) hebben het gebruik van ketamine gestimuleerd. Een aantal vervelende bijwerkingen van ketamine (met name de psychogene effecten bij het ontwaken), de vrij lange recoverytijd en het beschikbaar worden van kortwerkende preparaten hebben geleid tot het gebruik en bestuderen van medicijnen die tot voor kort uitsluitend in het kader van anesthesie werden gebruikt zoals propofol en kortwerkende opiaten als remifentanyl. 

De studies over deze verschillende medicijnen binnen de context van diepe sedatie bij kinderoncologische ingrepen werden onderzocht.

A. Ketamine

Evans bestudeerde prospectief het gebruik van intraveneuze ketamine (zonder midazolam) bij 58 kinderen (gemiddelde leeftijd 5 jaar) die 119 oncologische procedures ondergingen. De PSA werd gesuperviseerd door een oncoloog met training in advanced pediatric life support. Patiënten werden volledig bewaakt en alle neveneffecten en complicaties werden genoteerd. De kwaliteit van de sedatie werd beoordeeld aan de hand van een Visual Analogue Score (VAS) van de pijn en stress door een onafhankelijk observator en door de verrichtende oncoloog. Tevens werden de patiënten nadien geïnterviewd om eventuele laattijdige effecten te kunnen ontdekken. 100% van de sedatiesessies waren effectief, waarbij tevens sprake was van minimale VAS scores voor pijn. Er deden zich geen ernstige complicaties voor. 24 uur na de procedure werd in 3,3% der gevallen nachtmerrie, in 10,8% braken en in 4,2% abnormaal gedrag genoteerd. (Evans 2005)

In de meeste studies van ketamine voor kinderoncologische procedures wordt ketamine gecombineerd met een lage dosis midazolam. Dit is gebaseerd op de veronderstelling dat hierdoor de kans op psychogene effecten van ketamine (hallucinaties, nachtmerries, slecht slapen) afneemt.

Een studie van 226 PSA sessies bij 92 kinderen die een oncologische procedure moesten ondergaan bestudeerde prospectief de combinatie van ketamine (0,5-2 mg/kg iv) + midazolam (0,025 mg/kg iv), toegediend door een anesthesioloog. Deze combinatie bleek 95% effectief en er werden geen complicaties genoteerd. (Pellier 1999).

Meyer (2003) beschrijft een prospectieve studie van 183 sedatiesessies voor oncologische procedures bij 63 kinderen (gemiddelde leeftijd 9,2 jaar ± 5,2 jaar). Het sedatieschema bestond uit midazolam met ketamine en werd toegediend onder supervisie van een oncoloog met een IC opleiding en training in airwaymanagement. Potentieel ernstige complicaties waren desaturatie < 90 % (10/183 (5,4%)) en laryngospasme (1/183 (0,5%). Alle complicaties konden adequaat worden behandeld door de aanwezige PSApraktijkspecialist. Alle 183 procedures waren succesvol en een adequaat sedatieniveau werd bereikt in 93% der sedatiesessies (Meyer 2003).

Een andere studie waarbij tijdens 369 sedatiesessies voor oncologische procedures bij 112 kinderen (mediane leeftijd 6 jaar) een combinatie van midazolam en ketamine in opklimmende dosering werd gebruikt toonde aan dat de sedatiediepte in 75% van de gevallen reeds na 30 seconden werd bereikt. Deze studie rapporteerde een incidentie van desaturaties van 8,7 %. Vooral bij gebruik van > 0,3 mg/kg midazolam traden de saturatiedalingen op. Deze desaturaties vereisten alleen kortstondige behandeling met zuurstof. Er deden zich geen apneus of luchtwegobstructies voor. (Cheuk 2005).

Bij 173 patiënten met een beenmergpunctie onder ketamine-midazolam werden stridor, speekselvloed, hoge bloeddruk en hallucinaties als bijwerkingen gezien, zodat uitvoer door een intensivist geadviseerd wordt (Karapinar 2006). Meerdere auteurs bepleiten bij het gebruik van ketamine de directe bereikbaarheid van een specialist in advanced pediatric life support (Gottschling 2005), (Meyer 2003), (Pellier 1999). 

In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij 73 kinderen (jonger dan 5 jaar oud) die een oncologische procedure moesten ondergaan werden de kinderen gerandomiseerd voor 3 soorten behandelingen: (1) intraveneuze ketamine(1 mg/kg) + midazolam (0,05-0,1 mg/kg), (2) perorale ketamine (3 mg/kg)+midazolam (0,5 mg/kg) en (3) rectale ketamine (3mg/kg) +midazolam (0,5 mg/kg). Een optimaal sedatieniveau werd bereikt in 78% van de patiënten zonder significante verschillen tussen de drie groepen. Ook de patiëntentevredenheid bleek vergelijkbaar, maar er werd een langere recovery tijd en meer hallucinaties bij intraveneuze toediening gezien. (Ozdemir 2004). 

Binnen de oncologische populatie is geen onderzoek verricht naar het eventuele belang van een lage dosis midazolam bij het gebruik van ketamine. Dat gebeurde wel binnen de setting van de spoedeisende hulp. Twee dubbel blind, placebo gecontroleerde trials werden gepubliceerd waarin werd aangetoond dat midazolam comedicatie geen preventief effect heeft op de eventuele psychogene effecten van ketamine. (Wathen 2000) (Sherwin 2000). In de studie van Wathen bleek de associatie met midazolam tot vaker desaturatie (7,3% versus 1,6%) maar tot minder vaak braken (9% versus 19%) te leiden.

B Propofol

In een prospectieve, niet geblindeerde, gerandomiseerde studie bij 98 kinderen (105 procedures, waaronder 14 beenmergpuncties) werden kinderen gerandomiseerd voor ofwel propofol (PL: Continue infusie na een oplaaddosis + een kleine dosis lidocaïne iv om de veneuze pijn bij het begin van de infusie van propofol te verdoven) ofwel de combinatie Ketamine+midazolam+fentanyl (KMF:oplaaddosis, zo nodig gevolgd door bijkomende dosissen). De sedaties werden gesuperviseerd door een kinderintensivist. Complicaties, ongewenste effecten, vitale parameters en effectiviteit en recovery tijd werden bijgehouden.

In beide groepen konden de geplande procedures succesvol worden afgerond en geen van de kinderen herinnerden zich de procedure. De overall sedatie effectiviteit was in de PL groep 97%, en 92% in de KMF groep. Apneu, transiënte luchtwegobstructie en hypotensie kwamen vaker voor in de PL groep. De gemiddelde recoverytijd was significant korter in de PL groep (23 minuten versus 50 minuten) en in de PL groep kwam geen agitatie tijdens het ontwaken voor (versus 10% in de KMF groep). (Vardi 2002)

In een niet gerandomiseerd, prospectief vergelijkend onderzoek werden bij 50 oncologische procedures bij 50 consecutieve kinderen 2 sedatieprotocollen met elkaar vergeleken: (1) KM (N=25): Midazolam (0,1 mg/kg iv) gevolgd door 1 mg/kg Ketamine oplaad en op basis van eventuele geobserveerde pijn aanvullende giften ketamine van 0,33 mg/kg iv en (2) PM (N=25): Propofol werd traag iv toegediend tot een voldoende sedatieniveau was bereikt (gemiddeld 2,9 mg/kg). Bij beenmerg biopsieën werd teven 100 microgram/kg morfine toegediend. Bij de overige procedures (lumbaal puncties) werd dat niet gedaan. De PSA werd gesuperviseerd door een kinderoncoloog, getraind in advanced pediatric life support en met een ruime ervaring (tenminste 50 keer toegepast) in beide sedatieprotocollen. In beide groepen konden alle geplande procedures worden voltooid. Een adequaat sedatieniveau werd bereikt in respectievelijk 25/25 (PM) en 23/25 (KM). Inductie- en recoverytijd waren significant korter in de PM groep (respectievelijk 0,5 minuten (PM) versus 2,1 minuten (KM) en 3,1 minuten (PM) versus 72,4 minuten (KM)). Desaturaties kwamen significant vaker voor in de PM groep (14/25 versus 4/25). De auteurs concluderen op basis van hun bevindingen dat alleen getrainde professionals met voldoende ervaring in advanced pediatric life support met propofol mogen werken. (Gottschling 2005)

Een prospectief onderzoek bestudeerde het gebruik van propofol bij 50 oncologische procedures (LP en BMP) bij 28 kinderen (gemiddelde leeftijd 7,5 jaar). Een kinderintensivist superviseerde de PSA. Na een oplaaddosis van gemiddeld 2 mg/kg werd in totaal nog ongeveer 7 mg/kg toegediend. De gemiddelde inductietijd bedroeg 1,5 minuten en de gemiddelde recoverytijd 23,4 minuten. In 12% van de sessie was sprake van partiële luchtweg obstructies en in 2% was masker en ballon beademing noodzakelijk. In alle sessies werd een adequaat sedatieniveau bereikt en geen van de kinderen herinnerde zich de procedure. (Hertzog 2000)

In een retrospectieve analyse van 335 oncologische procedures (52 kinderen) waarbij de kinderen gesedeerd werden door een anesthesioloog, werden 4 verschillende sedatieprotocollen vergeleken: propofol, propofol+midazolam, propofol+fentanyl en propofol+midazolam+fentanyl. De effectiviteit werd gemeten aan de hand van de mate van immobiliteit en noodzaak tot stevig fixeren (restraint). Er was geen verschil wat betreft effectiviteit en complicaties tussen de 4 groepen. In de laatste groep was het minst propofol nodig en was er sprake van de kortste recoverytijd. (Jayabose 2001)

C. Kortwerkende opiaten

In een prospectieve gerandomiseerde studie bij 80 kinderen die een beenmergpunctie moesten ondergaan kregen de kinderen ofwel propofol (P) ofwel propofol+remifentanil (PR). De motivatie voor deze toevoeging is het onvoldoende pijnstillend effect van propofol alleen. De sedatie gebeurde onder supervisie van een anesthesioloog. In beide groepen werd een oplaad van propofol (3 mg/kg) gegeven, gevolgd door een continu infuus van 300 microgram/kg/minuut. Om immobiliteit (zonder restraint) te verzekeren werd zo nodig extra propofol toegediend. In de PR groep werd tevens opgeladen met 0,15 microgram remifentanil, gevolgd door 0,1 microgram/kg/min continue infusie. In de PR groep bleek significant minder propofol noodzakelijk en was de recoverytijd significant korter (33 minuten versus 52 minuten). In de PR groep deden zich wel significant meer hypotensie en desaturatie voor. (Keidan 2001)

In een prospectief gerandomiseerde studie bij 80 kinderen die een beenmergpunctie moesten ondergaan werden de kinderen gerandomiseerd voor 4 soorten PSA: remifentanil, alfentanil, remifentanil+midazolam en alfentanil+midazolam. De sedaties werden gesuperviseerd door een anesthesioloog. Alle medicijnen werden in een eenmalige bolus toegediend. Pijn en mate van sedatie werden door middel van scoresystemen gemeten. Tevens werden vitale parameters bewaakt en complicaties bijgehouden. In alle groepen werd een adequaat niveau van PSA bereikt. Hypotensie, respiratoire depressie, desaturatie, bradycardie of te diepe sedatie werden geen enkele keer opgemerkt. (Antmen 2005)

Is toepassing van premedicatie vooraf aan pijnlijke ingrepen zinvol?

De toevoeging van oraal diazepam 1 uur voorafgaand aan een ingreep onder ketamine werd onderzocht in een dubbelblind gerandomiseerde cross-over studie. De toevoeging van diazepam bij twee opeenvolgend puncties werd door de helft van de kinderen (n=16) op dag 0 evenals op dag 7 na de puncties als prettig ervaren met name omdat zij aangaven minder last te hebben van dromen. De controle van vitale parameters en zuurstofsaturatie liet geen verhoogde kans op complicaties zien. (Tamminga 2000). 

Cognitieve gedragstherapie (CGT) wordt beschreven als een mogelijkheid om de stress, geuit in probleemgedrag 24 uur na een ingreep te reduceren. Bij 83 kinderen werd in een gerandomiseerde studie gevonden dat oraal diazepam voorafgaand aan de ingreep toegevoegd aan CGT niet tot een reductie in de geobserveerde en / of zelfgerapporteerde pijnervaring leidde in vergelijking met CGT alleen. (Jay 1991). In prospectief gerandomiseerd onderzoek werden bij 25 kinderen midazolam en fentanyl vergeleken als premedicatie. 72% van ouders en kinderen gaven naderhand de voorkeur aan midazolam omdat dit leidde tot minder anticipatorische angst. (Sandler 1992).

In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij patiënten tussen 15 jaar en 73 jaar oud bleek oraal lorazepam 90-120 minuten voorafgaand aan een BMP en BB niet te leiden tot een verschil in pijnbeleving tijdens de ingreep. Wel was er sprake van amnesie gecombineerd met pijnreductie de volgende dag, waarbij 36% zich de ingreep geheel niet meer herinnerde (Milligan 1987).

Wat is de waarde van lokale anesthesie door middel van een verdovende crème 25 (bijvoorbeeld prilocaine-lidocaine crème - Emla®)? 

In een dubbelblinde prospectieve gerandomiseerde studie werd de pijnbeleving gemeten bij 11 patiënten die 31 Lumbaal Puncties (LP) ondergingen met Emla® als enige vorm van pijnbestrijding. De pijn werd beoordeeld door patiënt en professional. Alleen indien een LP in een eenmalige poging lukte gaf Emla®waardevolle pijnreductie (Juarez Gimenez 1996). In een studie van 272 procedures (LP en BMP) bij 29 kinderen werd de toepassing van Emla® bij herhalende ingrepen door ouders, kinderen en professionals ook als ontoereikend beoordeeld (Holdsworth 1997). 

De lokale anesthesie met behulp van Emla® als aanvulling op PSA is niet frequent beschreven in de literatuur. Emla® in vergelijking met midazolam+Emla® laat in een retrospectief onderzoek naar angstbeleving en pijn een lichte maar niet significante voorkeur zien voor de combinatie, echter deze studie is opgezet in vergelijking met algehele anesthesie (Holdsworth 2003).

Als intraveneuze toegangsweg voor chemotherapie, bloedtransfusies etc. wordt vaak een centraal veneuze toegangsweg in de vorm van een port-a-cath ingebracht. Het aanprikken van de port-a-cath gebeurt frequent en is één van de pijnlijke procedures voor kinderen met kanker. In een placebogecontroleerde gerandomiseerde dubbelblinde cross-overstudie werd door de 47 kinderen en professionals significante pijnreductie met Emla® gerapporteerd in vergelijking met een placebo (Miser 1994).