Een cocktail is een combinatie van medicijnen die in een vaste verhouding worden toegediend. Verschillende cocktails van sedativa, analgetica en/of medicijnen met een sederend effect als bijwerking zijn beschreven en gebruikt in het kader van procedurele sedatie en/of analgesie (PSA). In Nederland worden deze vrijwel uitsluitend gebruikt bij kinderen, die onvoldoende stil kunnen liggen (in verband met jonge leeftijd, ontwikkelingsniveau, gedrag) voor beeldvormend onderzoek (MRI). De meest gebruikte samenstelling is de lytische (of MPC-) cocktail, samengesteld uit meperidine (2mg/kg, max.40mg), chloorpromazine (0,5mg/kg, max.10mg) en promethazine (0,5mg/kg, max.10mg). Meperidine (een synoniem van pethidine) is een synthetisch opiaat (pijnstillend effect 10% van morfine met sneller intreden en kortere duur van effect), promethazine is een antihistaminicum met lichte sederende effecten en chloorpromazine is een fenothiazine antipsychoticum. Alle drie zijn langwerkende medicijnen waarvan de individuele farmacologische eigenschappen bij kinderen amper onderzocht zijn. De medicatie wordt intramusculair toegediend.

In 2007 is uit een enquête onder algemeen kinderartsen in Nederland gebleken dat 7,6% nu en dan en 13,2% vaak de cocktail gebruikt voor PSA. 

Echter in de CBO richtlijn voor procedurele sedatie en/of analgesie door nietanesthesiologen van 1998 wordt het gebruik van cocktails als obsoleet beschouwd gezien de zeer grote variatie in aanvang en duur van werking, en de kans op oversedering. (CBO 1998). Met deze paradox als achtergrond werd de literatuur over gebruik van (lytische) cocktails bij kinderen onderzocht. Er werd ook gebruik gemaakt van literatuur van vóór 1998, omdat de cocktail al ongeveer een halve eeuw wordt gebruikt. De literatuur wordt chronologisch gepresenteerd.

Sinds de eerste helft van de 20e eeuw wordt het gebruik van cocktails voor sedatie van kinderen in de literatuur beschreven. Na aanvankelijk gebruik bij hartkatheterisatie, heeft uitbreiding naar tandheelkundige ingrepen, wondbehandeling en fractuurrepositie op de Eerste Hulp evenals bij beeldvormend onderzoek plaatsgevonden. Lange tijd was de cocktail vrijwel het enige medicijn, dat beschikbaar was voor procedurele sedatie bij kinderen. Het is daarom niet verwonderlijk dat over de cocktail ook de eerste data over effectiviteit en veiligheid ter beschikking kwamen. Onderzoek van Smith had in een studie bij 670 kinderen die een hartkatheterisatie moesten ondergaan aangetoond dat een 2:1:1 verhouding van meperidine, promethazine en chloorpromazine de hoogste effectiviteit had. Deze studie is ook de eerste beschrijving van de mogelijke complicaties: bij 17 kinderen (2,5%) was er sprake van shock, bij 3 (0,4%) van een ernstige respiratoire depressie en bij 1 kind (0,1%) van overlijden kort na de procedure. Er was nog geen sprake van saturatiemeting en systematische bewaken van vitale parameters, waardoor alleen de klinisch duidelijke complicaties werden geregistreerd. In 25 % van de kinderen werd een abnormale rusteloosheid genoteerd. (Smith 1958)

Eind jaren 70 van vorige eeuw werd de effectiviteit van de MPC cocktail in vraag gesteld. Een prospectief gerandomiseerd onderzoek bij 72 kinderen die een CT scan moesten ondergaan vergeleek de effectiviteit van rectaal thiopental en intramusculaire MPC cocktail. Thiopental leidde tot een sneller intreden van sedatie in vergelijking met de cocktail (gemiddeld 8 minuten versus gemiddeld 18 minuten). In de thiopentalgroep werd in 97% der gevallen een effectief sedatieniveau bereikt en slaagden alle scans. In de cocktailgroep mislukten 14% van de sedaties en de scans. (Burckart 1980)

Een prospectieve studie bij 95 kinderen die een hartkatheterisatie ondergingen bestudeerde het optreden van ongewenste neveneffecten bij het gebruik van de MPC cocktail (aanbevolen doseringen: 1,7-2,7 mg/kg meperidine, 0,5-0,7 mg/kg promethazine en chloorpromazine). Bij 4 kinderen (4,2%) was sprake van een ernstige respiratoire depressie. De dosis die deze 4 hadden gekregen viel binnen het spectrum van of was lager dan de aanbevolen dosis. (Nahata 1985)

De MPC cocktail, in een klassieke verhouding van 2:1:1 mg/kg IM toegediend werd bestudeerd in een retrospectieve studie bij 487 kinderen (gemiddelde leeftijd 2,7 jaar ± 0,5 jaar) die een pijnlijke en/of stresserende procedure (met als meest frequente wonden hechten 69%, fractuurbehandeling 12%, wondzorg 4,7% en CT scan 3,1%) moesten ondergaan op een Spoed Eisende Hulp. Effectieve sedatie,gedefinieerd als de afwezigheid van noodzaak tot het toedienen van een tweede dosis van de cocktail of een ander sedativum, werd berekend op 98,4%. Als ernstige complicaties werden beschouwd: dystone reacties, hypotensie (> 20 % afname), convulsies, respiratoire depressie, apneu en hartstilstand. Patiënten werden niet bewaakt met een saturatiemeter. 8 patiënten (1,6%) hadden aanvullende sedatie nodig. 3 patiënten (0,6%) hadden een ernstige complicatie. Dat was telkens een diepe respiratoire depressie.Bij twee van hen was er een neurologische voorgeschiedenis, een van deze beiden had bij sedatie een trauma capitis. Bij geen van hen werden blijvende gevolgen vastgelegd (Terndrup 1989)

Door dezelfde groep werd de MPC cocktail (in een klassieke verhouding van 2:1:1 mg/kg IM toegediend) ook nog een keer prospectief onderzocht bij 63 kinderen (gemiddelde leeftijd 3,6 jaar ± 2,0 jaar) die een pijnlijke procedure op een Spoed Eisend Hulp moesten ondergaan. Patiënten werden bewaakt met hart- en ademhalings-monitoring, transcutane saturatiemeting en bepaling van het bewustzijnsniveau (Glasgow coma schaal). De mate van effectiviteit werd gemeten door de arts en de verpleegkundige die bij het verrichten van de procedure betrokken waren. Zij gebruikten daarvoor onafhankelijk van elkaar een 10,4 cm lange Visual Analog Scale (VAS). Een VAS score van < 5,0/10,4 werd als een insufficiënte sedatie beschouwd. Er deden zich geen ernstige complicaties voor. De sedatie was in 29% van de gevallen insufficiënt (VAS < 5). De tijd tot volledig herstel na sedatie, vastgelegd met gegevens uit observatie door ouders (n=345 patiënten), bedroeg 19 +/- 15 uur.

Een in het artikel getoonde tabel toont op grond van evaluatie van de literatuur een slagingspercentage van deze cocktail in 61 tot 100% in studies uiteenlopend van 18 tot 670 kinderen, die verschillende type procedures ondergingen (bijvoorbeeld hartcatherisatie, behandeling op de Eerste Hulp). (Terndrup 1991)

Een prospectief, dubbelblind gerandomiseerd onderzoek vergeleek rectale thiopental met de MPC cocktail (in een klassieke verhouding van 2:1:1 mg/kg IM toegediend) bij 29 kinderen (gemiddelde leeftijd 34 maanden ± 13 maanden) die op een Spoed Eisende Hulp een wondhechting moesten ondergaan. Vitale parameters, zuurstofsaturatie en de Glasgow Coma score (GCS) werden vóór toediening, tijdens (elke 15 minuten) en na de procedure (tot ontslag) gemeten. De reactie op de injectie van lidocaïne en op het hechten zelf werd aan de hand van een 4 punten schaal geobjectiveerd en gold als maat van effectiviteit. Er was geen verschil wat betreft effectiviteit en neveneffecten tussen beide groepen. In de MPC groep waren de tijd tussen toediening en aanvang van sedatie (gemiddeld 54 ± 33 minuten), de mate van daling van het bewustzijnsniveau (tot een GCS van gemiddeld 6) en de recoverytijd (gemiddeld 120 ± 44 minuten) significant meer dan in de thiopental groep (respectievelijk tijd tussen toediening en aanvang sedatie 29 ± 12 minuten, GCS 9 en recovery tijd 89 ± 25 minuten). (O‘Brien 1991)

In 1995 publiceerde de Committee on drugs van de American Academy of Pediatrics (AAP) een zogenaamde policy statement over het gebruik van lytische cocktail bij kinderen. Dit rapport is gebaseerd op een overzicht van de tot dan gepubliceerde data over effectiviteit en veiligheid. Er werd geen gebruik gemaakt van een evidence based kwaliteitsanalyse van de gebruikte referenties. Conclusies en aanbevelingen kwamen door consensus tussen de commissieleden tot stand. Als conclusies werd gesteld dat (1) gebruik en dosering van de MPC cocktail niet gebaseerd zijn op farmacologisch onderzoek, (2) er een hoge frequentie van falen en van potentieel ernstige neveneffecten is, (3) geen individueel titreren mogelijk is en (4) laattijdig in werking treden (20-30 minuten), langdurig sedatief effect (5-20 uren) en afwezigheid van een anxiolytisch en amnesie effect.

Als aanbeveling werden genoemd: (1) het overwegen van alternatieven, (2) de individuele patiënt goed te onderzoeken vóór het toedienen (3) optimale bewaking en (4) langdurige recovery voorzien. Een beslissing tot definitief verbieden van gebruik van de MPC werd afgehouden omdat op dat moment onvoldoende wetenschappelijk onderzoek beschikbaar was om alternatieven aan te duiden. (AAP statement by the committee on Drugs 1995; Coté 1996)

Oraal toegediende transmucosale fentanyl werd in een prospectief, gerandomiseerd onderzoek met een voor de behandeling geblindeerde observer vergeleken met de MPC cocktail bij 40 kinderen (leeftijd 3-8 jaar) die op een Spoed Eisend Hulp een wondhechting moesten ondergaan. In de fentanyl groep werd significant vaker braken (45% versus 5%; p<0,05) en pruritus (60% versus 21%; p<0,05) gezien. Langdurige slaperigheid (37% versus 0%; p<0,05) en pijn in de benen (21 versus 0%; p<0,05) kwamen significant vaker voor in de MPC groep. Wat betreft effectiviteit was er tussen beide groepen geen verschil in pijn (gemeten aan de hand van de CHEOPS pijnscore). De behandelende arts beoordeelde de kwaliteit van de sedatie als redelijk tot slecht in 25% van de kinderen in de fentanyl groep en in 36% van de kinderen in de MPC groep. (Schutzman 1996)

In een prospectief onderzoek werden IV fentanyl, IV fentanyl+midazolam en de MPC cocktail vergeleken. 42 kinderen die op een spoedeisend hulp een pijnlijke procedure moesten ondergaan werden gerandomiseerd voor een van de 3 groepen. Bij alle patiënten werd naast de standaard monitoring van hartslag, ademhaling en zuurstofsaturatie ook een capnometrie (ET CO2 meting) verricht. Respiratoire depressie (desaturatie tot < 90 % gedurende > 1 minuut en/of ETCO2 > 50 mmHg) werd vastgesteld in 20% van de fentanylgroep, 23% van de fentanyl+midazolam groep en 11% van de MPC groep. Deze verschillen waren niet significant. De tijd tot ontslag na de procedure was significant langer in de MPC groep. (Hart 1997)

Coté publiceerde in 2000 zijn analyse van de ernstige complicaties van procedurele sedatie bij kinderen zoals die tussen 1969 en 1996 in de Verenigde Staten waren gerapporteerd bij de Food and Drug Administration (FDA). 95 gerapporteerde incidenten werden geanalyseerd waarbij in 51 sprake was van overlijden, in 9 van permanente neurologische schade en in 21 van langdurige hospitalisatie. Inadequate monitoring, incompetentie ten aanzien van luchtwegmanagement en reanimatie en het gecombineerd gebruiken van 3 of meer medicijnen tegelijk werden onder andere als belangrijke risicofactoren geduid. (Coté 2000)

51 kinderen (9 maand tot 10 jaar oud) werden gerandomiseerd in een dubbelblind onderzoek om in het kader van een hartkatheterisatie ofwel oraal ketamine+midazolam (10 mg/kg + 1mg/kg onder de leeftijd van 4 jaar en 6mg/kg+0,6 mg/kg vanaf de leeftijd van 4 jaar) ofwel MPC cocktail (2:1:1 mg/kg) te krijgen. Tussen beide groepen werden effectiviteit van de sedatie, recovery tijd, mate van amnesie, tevredenheid van ouders, vitale parameters en neveneffecten of complicaties vergeleken. MPC scoorde significant slechter wat betreft effectiviteit van sedatie, mate van amnesie, tevredenheid van de ouders en snelheid van intrede van werking. (Auden 2000)

Çaksen beschrijft een vergelijkende studie bij 85 kinderen tussen een MPC cocktail IM (1,1:0,55:0,55 mg/kg), PO chloralhydraat (50 mg/kg) en IM midazolam (0,1 mg/kg) en vindt geen statistisch significant verschil wat betreft de effectiviteit tussen de verschillende groepen (effectieve sedatie werd bereikt in respectievelijk 74%, 92% en 69,5%). Er deden zich in de MPC groep geen complicaties voor. De kwaliteit van deze niet gerandomiseerde studie is echter bedenkelijk: uit het artikel kan men niet opmaken (1) wat de gemiddelde leeftijd van de kinderen was, (2) voor welke procedures sedatie werd gegeven, (3) of het een prospectieve dan wel retrospectieve studie was, (4) welke definitie voor effectiviteit werd gehanteerd en hoe mogelijke ongewenste neveneffecten werden geregistreerd. Ook de gehanteerde statistische methode wordt niet vermeld. (Çaksen 2001)

Tenslotte werd bij 70 kinderen die een CT(n=42) scan of MRI (n=28) onderzoek moesten ondergaan een prospectief vergelijkend onderzoek verricht tussen rectaal toegediende thiopental (50-25 mg/kg, max.700mg), rectaal toegediende midazolam (1 mg/kg) en een intramusculaire cocktail (meperidine, chloorpromazine en feniramine 1,1:0,28:0,28 mg/kg). Bewaking vond plaats door continue saturatiemeting (bij MRI niet tijdens de procedure) en intermitterend meten (ieder 20 minuten) van onder andere hartfrequentie en bloeddruk. De groepen werden vergeleken wat betreft snelheid en duur van werking van medicatie, vitale parameters en slagingspercentage. Na midazolam sliepen slechts 2 kinderen. Het effect van sedatie trad in de thiopentalgroep significant eerder in dan in de MFCgroep (4-15 vs 5-56 minuten), de sedatie met thiopental was dieper dan na cocktail(85 vs 97% graad 5 op een observatieschaal volgens Karl), de duur van de slaap was vergelijkbaar. Hoewel bloedrukverlaging, afname in hartfrequentie en saturatiedalingen ( SaO2 < 90% tweemaal bij thiopental en viermaal bij cocktail) gedocumenteerd werden trad bij geen enkel kind een ernstige complicatie op. Falen van sedatie werd gedefinieerd; als het kind niet in slaap viel binnen 30 minuten na toediening van de thiopental of cocktail, of wanneer na toediening van midazolam de CT of MRI niet afgemaakt kon worden of wanneer minder dan 95% van de beelden niet te beoordelen was. In alle groepen kwamen falen van de sedatie voor : 4(=100%) met rectaal midazolam, 6(=60%) met cocktail en 1(=10%) met thiopental. CT onderzoek (n=42) mislukte eenmaal bij gebruik van midazolam, de overige 41 verdeeld over de drie groepen slaagden. Samenvattend wordt gesteld dat rectaal thiopental het middel van eerste keus is. (Alp 2002)

Over het optreden van een levensbedreigende complicatie zijn een aantal casereports bekend. Roe beschreef in 2000 een kind dat overleed na sedatie met meperidine en chloorpromazine, en lachgas. Postmortem bleek het kind een metabole aandoening te hebben.De effecten van langdurig vasten waren de doodsoorzaak. Over bewaking is niets bekend, ontslagcriteria evenmin.

Bij een kind beschreven door Brown in 2001 trad een cardiorespiratoir incident op ten gevolge van een 10 voudige dosis en intraveneuze ipv intramusculaire toediening.

Bij de beoordeling van de literatuur is het belangrijk te constateren dat:

1. de samenstellingen van beschreven cocktails en doseringen opvallend wisselend zijn (Coté 2000)
2. de omstandigheden waaronder de medicatie wordt toegediend en de (neurologische) aandoeningen van de kinderen vaak onbekend zijn.
3. het vaak onduidelijk is wat onder slagen van onderzoek of optreden van complicaties valt.
4. de aantallen beschreven kinderen klein zijn.