Osteoporose medicatie proximale femurfractuur
Uitgangsvraag
Kan bij een oudere patiënt met een proximale femurfractuur zonder verdere diagnostiek osteoporose medicatie gestart worden?
Aanbeveling
Verricht bij alle patiënten boven de 50 jaar met een proximale femurfractuur die onderzoek kunnen ondergaan diagnostiek naar onderliggende osteoporose en of wervelfracturen en behandel in overleg met de patiënt conform de richtlijn Osteoporose en fractuurpreventie 2011.
Geef kwetsbare oudere patiënten met een proximale femurfractuur een onderhoudsdosering colecalciferol van ten minste 800 IE per dag en doe een spiegelbepaling om te kijken of deze dosering adequaat is (ophogen bij <75nmol/L). Indien een spiegelbepaling lastig of onwenselijk is, kan ook pragmatisch worden gekozen voor een hogere onderhoudsdosis, zoals 1600 IE/dag. Conform richtlijn Multidisciplinaire behandeling van kwetsbare ouderen rondom chirurgische ingrepen, 2016.
Overweeg om kwetsbare oudere patiënten met een proximale femurfractuur die niet buiten komen en geen vitamine D suppletie krijgen een oplaaddosering van 25.000 IE colecalciferol/week gedurende zes weken te geven, conform de richtlijn Multidisciplinaire behandeling van kwetsbare ouderen rondom chirurgische ingrepen, 2016.
Geef kwetsbare oudere patiënten met een proximale femurfractuur bij een zuivelintake van drie eenheden per dag of minder standaard dagelijks 500 mg calcium. Geef bij afwezige zuivelintake 1000 mg calciumsuppletie per dag, conform de richtlijn Multidisciplinaire behandeling van kwetsbare ouderen rondom chirurgische ingrepen, 2016.
Overweeg sterk om te starten met een bisfosfonaat of denosumab bij patiënten van 80 jaar en ouder met proximale femurfractuur en met een levensverwachting van meer dan zes maanden die geen vervolgonderzoek naar osteoporose kunnen ondergaan.
Researchaanbeveling
Onderzoek of behandeling van patiënten (ouder dan 80 jaar) na recente proximale femurfractuur met Calcium, Vitamine D en een bisfosfonaat zinvol is voor fractuurreductie en reductie mortaliteit.
Overwegingen
Er is slechts één RCT welke de uitgangsvraag heeft onderzocht en dat maakt, hoewel er bewijs werd gevonden in het voordeel van behandeling, de bewijskracht matig. De studie van Lyles 2007 heeft patiënten geïncludeerd vanaf 50 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 75 jaar. Ongeveer 55% van het cohort was 75 jaar of ouder. Dat maakt de resultaten van de studie niet direct extrapoleerbaar naar de gemiddelde oudere patiënt (van mediaan 82 jaar) met proximale femurfractuur in Nederland. Er van uitgaande dat ouderen vaker vallen en meer kans hebben op fracturen, zouden de resultaten van de studie gunstiger kunnen zijn bij een groter percentage 75 of 80-plussers in het cohort.
Drie niet gerandomiseerde studies toonden in verschillende onderzoekdesigns de effectiviteit aan van bisfosfonaten ter preventie van een volgende (heup)fractuur volgend op een proximale femurfractuur. Zo verrichtte Osaki (2011) een prospectieve case control studie onder Japanse vrouwen (gemiddelde leeftijd 81 jaar) na een proximale femurfractuur, waarbij de incidentie van een tweede proximale femurfractuur werd onderzocht. Patiënten die bij het eerste controle bezoek na de eerste proximale femurfractuur reeds risedronaat gebruikten (n=184) werden afgezet tegen 445 controles zonder osteoporosemedicatie. In de follow up van drie jaar ontstonden vijf versus 32 nieuwe proximale femurfracturen, respectievelijk 4,3% versus 13,1%, hazard ratio 0,310, risico reductie van 69%.
Lee (2013b) verrichte een database studie in Zuid-Korea. Onder bijna 60.000 patiënten met een proximale femurfractuur (gemiddeld 75 jaar) werd gekeken naar de incidentie van de tweede proximale femurfractuur in relatie tot compliantie en persistentie van bisfosfonaat gebruik. Compliantie was gedefinieerd als meer dan 80% inname van de medicatie in het eerste jaar na de proximale femurfractuur. Persistentie was gedefinieerd als het gebruik van bisfosfonaten zonder een periode van 30 dagen of langer gestopt te zijn geweest in het eerste jaar. Compliantie was geassocieerd met een lagere kans op een volgende proximale femurfractuur, HR 0,595 (CI 95% 0,40 tot 0,89), persistentie met een HR van 0,433 (CI 95% 0,33 tot 0,57).
Tot slot verrichtte Lee (2013a) een retrospectieve studie onder patiënten met een proximale femurfractuur. Het optreden van een tweede proximale femurfractuur in relatie tot compliantie van bisfosfonaatgebruik werd onderzocht. 826 patiënten werden geïncludeerd. Onder compliante gebruikers was de incidentie 4,2% en bij patiënten zonder compliantie was de incidentie 10,9% (p=0,001).
Hoewel bovenstaande studies door hun opzet grote methodologische tekorten hebben, waarbij de belangrijkste de selectiebias is, aangezien niet gerandomiseerd werd voor het gebruik van de bisfosfonaat, zijn deze studies allemaal in lijn met de RCT van Lyles uit 2007. Er werd geen andere studie gevonden in de literatuur search die een aanwijzing gaf in een andere richting dan de hierboven beschreven studies.
Uit verschillende Nederlandse studies is duidelijk geworden dat 50 tot 67% van de patiënten boven de 50 jaar, die met een fractuur op de Spoedeisende Eerste Hulp komt, naar een osteoporosepoli komt. (Eekman, 2014; Huntjens, 2014) Van de patiënten met een proximale femurfractuur in deze studies kwam slechts 25% naar de osteoporosepoli voor diagnostiek en behandeling (Eekman, 2014). Reden hiervoor is veelal immobiliteit of het nog revalideren in een verpleeghuissetting. Dat betekent dat deze patiënten niet komen voor diagnostiek en vervolgens ook geen preventieve behandeling krijgen die een volgende fractuur kan helpen voorkomen. Juist deze immobiele patiënten hebben een groot valgevaar en hebben door immobiliteit een hoger risico op botafbraak, welke gemiddeld 4,5 tot 7% is in de contralaterale heup in het eerste jaar na de proximale femurfractuur (controle patiënten 0,5 tot 1%) (Magaziner, 2006; Fox, 2000). Deze laatste groep patiënten lijkt juist niet geïncludeerd in de studie van Lyles (2007).
Wanneer een laag energetisch trauma (meestal een val binnenhuis, dan wel buitenshuis vanuit stand of zittende positie) leidt tot het breken van het proximale femur bij een patiënt van 80 jaar of ouder, kan worden verwacht dat de botkwaliteit laag zal zijn. Het val- en fractuurrisico is dan hoog voor de toekomst. Dat betekent dat op voorhand de kans zeer groot is dat 80-plussers met proximale femurfractuur osteoporose zullen hebben als er verder onderzoek gedaan zou worden middels BMD-meting. Ook is de kans aanwezig dat er een (prevalente) wervelfractuur gevonden zou worden indien er röntgenonderzoek van de wervelkolom zou plaatsvinden.
Zo bleek uit de studie van Lyles (2007) dat bij proximale femurfractuurpatiënten van gemiddeld 75 jaar (range 54 tot 90) dat 43% een T-score had van ≤-2,5, een additionele 34% een T-score tussen -2,5 en -1,5. In een studie onder 164 proximale femurfractuurpatiënten van gemiddeld 80 jaar, had 66% een wervelfractuur van minimaal graad 1 (Di Monaco, 2011). Helaas is beschrijvend (Nederlands) onderzoek over dit onderwerp schaars. Bovendien is in dergelijk onderzoek telkens gebruik gemaakt van de populatie patiënten die terugkwam naar de polikliniek voor verdere diagnostiek naar eventuele osteoporose en daardoor onderhevig aan selectiebias. Zo toonde Huntjens (2011) aan dat 50% van de vrouwen en 30% van de mannen voldeed aan de criteria van osteoporose na een proximale femurfractuur. Enkele grotere studies zoals de studie van Howat uit 2007 includeerde in totaal weliswaar 577 patiënten om het percentage prevalente wervelfracturen te beoordelen bij patiënten met een non-vertebrale fractuur, echter er werden slechts 75 met een proximale femurfractuur geïncludeerd. Van deze laatsten met een gemiddelde leeftijd van 74 jaar bleek 31% een prevalente wervelfractuur te hebben (Howat, 2007).
Op basis van het hoge fractuurrisico bij 80-jarigen met een recente proximale femurfractuur, is een directe behandeling, ook zonder BMD-meting, zeer waarschijnlijk gerechtvaardigd. Kanis (2004) toonde in een meta-analyse aan dat bij patiënten met een recente fractuur het toekomstig fractuurrisico slechts marginaal wordt verminderd na correctie voor de BMD.
Andere landen zoals UK (NICE, 2011) en de VS (AAOS, 2014) stellen een proximale femurfractuur gelijk aan de diagnose osteoporose (USA) of stellen dat dit geldt bij alle 80-plussers met proximale femurfractuur (UK). In de UK wordt verzocht bij patiënten onder de 80 jaar wel verder onderzoek te doen middels een BMD-meting.
De World Health Organisation schrijft dat naast de beschikbaarheid van DEXA in niet westerse landen, de sensitiviteit van DEXA een groot probleem is, of te wel: het fractuurrisico is hoog wanneer osteoporose wordt aangetoond, echter niet per definitie laag wanneer er geen osteoporose wordt aangetoond. De WHO adviseert om deze reden om klinische risicofactoren (zoals ouder met proximale femurfractuur, roken, corticosteroïd gebruik, reumatoïde artritis, secundaire osteoporose en alcoholgebruik) voor toekomstige fracturen te gebruiken bij de beslissing voor wel of niet starten van een behandeling voor osteoporose. FRAX werd voor dit doel ontwikkeld (Kanis, 2008). Bij een vrouw van 80 jaar van 165cm en 60kg, zonder verder aanvullende risicofactoren behoudens de eerdere fractuur en zonder BMD-waarde, is de kans op een nieuwe fractuur voor de komende tien jaar 28% volgens FRAX. Deze waarde loopt op tot 81% wanneer deze patiënte alle klinische risicofactoren zou hebben die FRAX meeneemt in het model. Het nadeel van de FRAX is dat het valrisico niet wordt meegenomen voor de berekening van het toekomstig fractuurrisico. De GARVAN-assessment tool (Nguyen, 2007; Nguyen, 2008) neemt wel het valrisico mee: bij invullen voor dezelfde vrouw van 80 die naast haar recente fractuur tweemaal is gevallen het laatste jaar, is het risico 58% voor 10-jaars risico op een nieuwe fractuur volgens GARVAN.
Dus hoewel de oudere patiënten met een recente proximale femurfractuur een hoog valrisico en hoog fractuurrisico hebben en daarbij door de recente fractuur en immobiliteit een versnelde botafbraak, komen deze patiënten veelal niet voor vervolgonderzoek en behandeling naar een polikliniek, en worden ze derhalve niet behandeld. De behandeling met een bisfosfonaat geeft doorgaans een halvering van het risico op een volgende fractuur (NVR, 2011), en de enige RCT uitgevoerd onder patiënten met een recente proximale femurfractuur gaf uitkomsten in dezelfde richting. Observationele studies ondersteunen dit beeld. Ook gaf zoledroninezuur in de studie van Lyles (2007) geen aanleiding tot twijfel over veiligheid. Er bleken geen significante verschillen tussen de interventiegroep en de controlegroep met betrekking tot veiligheid te zijn opgetreden.
De kosteneffectiviteit van zoledroninezuur is te verwachten positief, aangezien het middel uit patent gaat, en dan voor veel lagere prijs op de markt zal zijn.
De time-to-benefit van bisfosfonaten ligt in de meeste studies rond één jaar voor klinische fracturen (Inderjeeth, 2012) en op ongeveer zes maanden voor incidente wervelfracturen. Een recente studie toonde aan dat de time to benefit voor ouderen in vergelijking met jongeren zelfs korter lijkt, als gevolg van de hogere à priori kans op een nieuwe fractuur (Van de Glind, 2016).
In een aantal gevallen zal er weloverwogen afgezien kunnen worden van het starten van bisfosfonaten omwille van de time-to-benefit van, deze medicatie. Reden om hiervan af te zien is een geschatte levensverwachting van minder dan zes maanden, omdat dan geen effect kan worden verwacht van de ingezette behandeling.
Hoewel de bewijskracht voor het direct behandelen van het hoge fractuurrisico na proximale femurfractuur in de analyse matig is, pleit de werkgroep, conform de richtlijn uit de UK en de USA, ouderen van 80 jaar en ouder met recente proximale femurfractuur ten gevolge van een laag energetisch trauma en met een geschatte levensverwachting van meer dan 6 maanden, sterk te overwegen deze groep patiënten direct te behandelen, indien diagnostiek naar onderliggende osteoporose niet haalbaar lijkt. Behandeling voor het verhoogde fractuurrisico geschiedt conform module 5.1 van de richtlijn ‘Multidisciplinaire behandeling van kwetsbare ouderen rondom chirurgische ingrepen’ uit 2016 middels calcium, vitamine D en een bisfosfonaat of denosumab, bij voorkeur zoledroninezuur, gezien de enige RCT met deze patiëntengroep.
Gezien de time to benefit van deze preventieve medicatie ter voorkoming van volgende fracturen lijkt het reëel om alleen patiënten te behandelen die ambulant waren voor de proximale femurfractuur, een voldoende nierfunctie hebben en suppletie met Calcium en vitamine D verdragen.
Voor de groep patiënten met recente proximale femurfractuur tot 80 jaar dient het aanbeveling om ondersteuning te verkrijgen voor de diagnose osteoporose middels DXA-scan met VFA en of wervelkolomfoto’s. Bij deze leeftijdsgroep volgen wij niet de Amerikaanse literatuur, omdat het fractuurrisico bij patiënten onder de 80 jaar aanzienlijk lager ligt, bovendien zijn deze patiënten doorgaans beter instaat om vervolgonderzoek te ondergaan. Echter, bij beide groepen is de expertgroep van mening dat, indien de diagnostische onderzoeken door immobiliteit niet zullen slagen, bescherming van deze patiënten middels behandeling met een bisfosfonaat, Calcium en vitamine D te prevaleren is boven afwachtend beleid. In alle situaties dient in ieder geval gestart te worden in voldoende dosering. Verder dient het als research aanbeveling om meer ondersteuning te verkrijgen voor deze aanbeveling door wetenschappelijk bewijs te creëren voor het direct behandelen van 80-plussers met een proximale femurfractuur met fractuurreductie als eindpunt.
Onderbouwing
Achtergrond
De gemiddelde patiënt met een proximale femurfractuur in Nederland heeft een gemiddelde leeftijd van 79 jaar (mediaan 82 jaar), en meer dan 90% is ouder dan 65 jaar (Landelijke Trauma Registratie, 2014). Twee derde van de patiënten is vrouw. De fractuur is meestal ontstaan door een val binnenshuis, het trauma dat leidde tot de fractuur is doorgaans te classificeren als laag energetisch. Deze module richt zich ook op de proximale femurfractuur ten gevolge van een laag-energetisch trauma. Omdat de kans op osteoporose stijgt met de leeftijd (Sambrook, 2006) en toeneemt na een doorgemaakte fractuur, is de vooraf kans hoog dat er sprake is van een verminderde botkwaliteit door osteoporose bij patiënten met een recente proximale femurfractuur. Ook heeft iemand die al eens gevallen is, een verhoogd risico op een volgende val. Valgerelateerde risicofactoren dragen significant en onafhankelijk van osteoporose bij tot het ontstaan van een volgende fractuur (Schwarz, 2005). De patiënten die gevallen zijn met een proximale femurfractuur tot gevolg, hebben hierdoor een zeer hoog risico op een volgende fractuur, door zowel botfactoren (verminderde botkwaliteit) als valfactoren, aangezien de kans op vallen zevenmaal verhoogd is, als er al een val aan is voorafgegaan. De kans op een nieuw fractuur is ongeveer verdubbeld bij patiënten met een recente fractuur (richtlijn Osteoporose en valpreventie 2011).
Behandeling van patiënten met een recente fractuur door osteoporose met calcium, vitamine D en een bisfosfonaat leidt tot halvering van het risico op een volgende fractuur. Ook bij ouderen boven de 70 jaar met follow up in sommige studies tot een leeftijd van 95 jaar is dit effect aangetoond voor denosumab, alendroninezuur, risedroninezuur, zoledroninezuur, strontium ranelaat en teriparatide (Cummings, 2009; Hochberg, 2005; Boonen, 2004; Lyles, 2007; Seeman, 2006; Marcus, 2003). Er zijn overigens geen aanwijzingen in de literatuur, noch pathofysiologische argumenten om verminderde werkzaamheid bij fractuurpreventie met medicatie bij ouderen te veronderstellen beschreven in de Nederlandse richtlijn Osteoporose en Fractuurpreventie (NVR, 2011). De vraag betreft derhalve of patiënten met een proximale femurfractuur zonder verdere diagnostiek naar botmineraaldichtheid, baat hebben bij de behandeling met bisfosfonaten, denosumab of teriparatide om de toekomstige kans op fracturen en mortaliteit te verminderen.
Conclusies
|
GRADE Matig |
Het is waarschijnlijk dat patiënten met een proximale femurfractuur in de recente voorgeschiedenis ongeacht de uitkomst van de botmineraaldichtheid, en dus ongeacht een vastgestelde osteoporose, baat hebben bij zoledroninezuur ter voorkoming van verschillende soorten toekomstige fracturen.
Bronnen (Lyles, 2007) |
|
GRADE Laag |
Het is onduidelijk of patiënten met een proximale femurfractuur in de recente voorgeschiedenis ongeacht de uitkomst van de botmineraaldichtheid, en dus ongeacht een vastgestelde osteoporose, baat hebben bij zoledroninezuur ter voorkoming van toekomstige proximale femurfracturen.
Bronnen (Lyles, 2007) |
|
GRADE Matig |
Het is waarschijnlijk dat patiënten met een proximale femurfractuur in de recente voorgeschiedenis ongeacht de uitkomst van de botmineraaldichtheid, en dus ongeacht een vastgestelde osteoporose, baat hebben bij zoledroninezuur ter reductie van de sterftekans.
Bronnen (Lyles, 2007) |
Samenvatting literatuur
Beschrijving studies
Er is één RCT (Lyles, 2007), de HORIZON Recurrent Fracture Trial, geïncludeerd. In deze studie zijn meer dan 2000 patiënten met een proximale femurfractuur in de recente voorgeschiedenis geïncludeerd en is gekeken naar het effect van Zoledroninezuur ter vermindering van het aantal nieuwe fracturen en sterfgevallen. In de studie zijn mannen en vrouwen ouder dan 50 jaar geïncludeerd die minder dan 90 dagen voorafgaand aan de inclusie geopereerd werden vanwege een proximale femurfractuur. Voorwaarde voor inclusie was dat de patiënten voor de primaire proximale femurfractuur zichzelf zelfstandig al dan niet met hulpmiddelen moesten kunnen voortbewegen. De botmineraaldichtheid bij aanvang van de studie was geen voorwaarde voor inclusie. Exclusiecriteria waren hypersensitiviteit voor bisfosfonaten, (mogelijke) zwangerschap, creatinine klaring van minder dan 30 ml/min, kanker, levensverwachting van <6 maanden, een metabolische botziekte anders dan osteoporose, een serum calciumwaarde van <8,0 mg/dL of >11,0 mg/dL. In totaal zijn er 2127 patiënten geïncludeerd, 1065 in de interventiegroep en 1062 in de controlegroep. De interventiegroep en de controlegroep verschilden niet significant van elkaar op relevante parameters zoals leeftijd, geslacht, BMI en botdichtheid. Er is in deze studie naar verschillende uitkomstmaten gekeken zoals fracturen algemeen, proximale femurfracturen, wervelfracturen, overlijden en bijwerkingen.
Patiënten in de interventiegroep kregen binnen 90 dagen na operatie aan de proximale femurfractuur intraveneus een infuus met 5 mg Zoledroninezuur, een dosis die daarna elke twaalf maanden werd toegediend. Controlegroep onderging dezelfde handeling, alleen dan met een placebo, zie evidence tabel voor meer bijzonderheden over de behandelingen. De gemiddelde follow-up was 1,9 jaar en in totaal bleef 71% van de patiënten geïncludeerd tot aan het einde van de studie. Tijdens een interim analyse werden de vooraf gedefinieerde stopcriteria behaald en is de studie stopgezet.
Resultaten
Uitkomstmaat ‘Alle type fracturen’
Het percentage fracturen in de studiepopulatie verschilde significant tussen de interventiegroep en de controlegroep. In de interventiegroep was dat 8,6% vs. controlegroep 13,9%. Dit resulteerde in een hazard Ratio 0,65 [95% CI 0,50 tot 0,85] met een p waarde van 0,001 ten faveure van de interventie.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat alle type fracturen is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet, een aanzienlijk deel van de studiepopulatie is uitgevallen en de studie is wegens overtuigende resultaten voortijdig beëindigd. Vanwege het studiedesign (RCT) is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘Hoog’. De bewijskracht voor deze uitkomstmaat komt uit op ‘Matig’.
Uitkomstmaat ‘Proximale femurfracturen’
Het aantal proximale femurfracturen verschilde niet significant tussen de interventiegroep en de controlegroep. In de interventiegroep vonden 23 proximale femurfracturen plaats, in de controlegroep 33. Dit leidde tot een hazard ratio van 0,70 [95% CI 0,41 tot 1,19] tot gevolg, met een p waarde van 0,18.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat proximale femurfracturen is met twee niveaus verlaagd. -1 op basis van beperkingen in de onderzoeksopzet omdat aanzienlijk deel van de studiepopulatie is uitgevallen en de studie is wegens overtuigende resultaten voortijdig beëindigd; -1 op basis van imprecisie, de resultaten voor deze uitkomstmaat gaven geen eenduidige richting aan. Vanwege het studiedesign (RCT) is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘Hoog’. De bewijskracht voor deze uitkomstmaat komt uit op ‘Laag’.
Uitkomstmaat ‘Mortaliteit’
Het aantal niet naar doodsoorzaak gespecificeerde sterfgevallen was in de controlegroep hoger dan in de interventiegroep 141 ten opzichte van 101. De hazard ratio was 0,72 [95% CI 0,56 tot 0,93) met een p waarde van 0,01.
Bewijskracht van de literatuur
De bewijskracht voor de uitkomstmaat mortaliteit is met één niveau verlaagd gezien beperkingen in de onderzoeksopzet, een aanzienlijk deel van de studiepopulatie is uitgevallen en de studie is wegens overtuigende resultaten voortijdig beëindigd. Vanwege het studiedesign (RCT) is de uitgangspositie van de bewijskracht ‘Hoog’. De bewijskracht voor deze uitkomstmaat komt uit op ‘Matig’.
Gerapporteerde adverse events
Het percentage adverse events was vergelijkbaar tussen de interventie en controlegroep (resp. 82,3% vs. 80,6% p=0,34), ook het percentage serious adverse events verschilde niet significant (resp. 38,3% vs. 41,2% p=0,18). Hier dient benadrukt te worden dat het percentage (serious adverse event) hoog lijkt, dit komt omdat over een periode van drie jaar elk event is gescoord. Dat de percentages vergelijkbaar zijn voor zowel de interventiegroep als de controlegroep geeft aan dat de interventie zelf niet verantwoordelijk is voor het hoge percentage.
Zoeken en selecteren
Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende vraagstelling:
Vermindert het behandelen van patiënten met een proximale femurfractuur met bifosfonaten, denosumab of teriparatide het risico op toekomstige fracturen of overlijden ongeacht de waarde van de botmineraaldichtheid?
Relevante uitkomstmaten
De werkgroep achtte alle type toekomstige fracturen en mortaliteit voor de besluitvorming kritieke uitkomstmaten; en toekomstige proximale femurfracturen een voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaat.
De werkgroep definieerde niet à priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies gebruikte definities.
De werkgroep definieerde een statistisch significant verschil tussen controlegroep en interventiegroep als een klinisch relevant verschil.
Zoeken en selecteren (Methode)
In de databases Medline (OVID), Embase (Elsevier) en Cochrane (Wiley) is met relevante zoektermen gezocht naar studies bij patiënten met een proximale femurfracturen waarbij gekeken is naar het effect van een behandeling met bisfosfonaten, denosumab of teriparatide ter voorkoming van nieuwe fracturen en overlijden. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 439 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: primair vergelijkend onderzoek in het Nederlands of Engels gepubliceerd tussen 1990 en februari 2015, beschrijving van een van de drie genoemde (groepen) middelen bij patiënten met een proximale femurfractuur in de voorgeschiedenis, gekeken naar een van de vastgestelde uitkomstmaten.
Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie veertien studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens negen studies geëxcludeerd (zie exclusietabel), en vijf studies definitief geselecteerd.
(Resultaten)
Uiteindelijk is één onderzoek opgenomen in de literatuuranalyse. Het betreft een RCT met 2000 patiënten, de drie overige studies (allen observationeel onderzoek) zijn niet meegenomen in de literatuuranalyse middels GRADE (Osaki, 2012; Lee, 2013a; Lee, 2013b), maar gaven wel vergelijkbare uitkomsten als de RCT. Deze observationele studies zijn meegenomen in de overwegingen. De evidence-tabel van de RCT en de beoordeling van individuele studiekwaliteit kunt u onder het tabblad Onderbouwing vinden.
Referenties
- American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). Management of Hip Fractures in the Elderly. 2014.
- Black D, Thompson D, Bauer D, et al.; Fracture Intervention Trial. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(11):4118-24.
- Boonen S, McClung M, Eastell R, et al. Safety and efficacy of risedronate in reducing fracture risk in osteoporotic women aged 80 and older: implications for the use of antiresorptive agents in the old and oldest old. J Am Geriatr Soc. 2004;52(11):1832-9.
- Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al.; FREEDOM Trial. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. 2009 Aug 20;361(8):756-65. Erratum in: N Engl J Med. 2009;361(19):1914.
- Di Monaco M, Vallero F, Di Monaco R, et al. The burden of prevalent vertebral fractures is negatively associated with functional outcome in women with hip fracture. Am J Phys Med Rehabil. 2011;90(1):1-7.
- Eekman DA, van Helden SH, Huisman AM, et al. Optimizing fracture prevention: the fracture liaison service, an observational study. Osteoporos Int. 2014;25(2):701-9.
- Fox K, Cummings S, Williams E, et al. Study of Osteoporotic Fractures. Femoral neck and intertrochanteric fractures have different risk factors: a prospective study. Osteoporos Int. 2000;11(12):1018-23.
- Hochberg M. Risk factors for the development and progression of hip osteoarthritis. J Rheumatol. 2005;32(6):1135-6.
- Howat I, Carty D, Harrison J, et al. Vertebral fracture assessment in patients presenting with incident nonvertebral fractures. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67(6):923-30.
- Huntjens KM, van Geel TA, van den Bergh JP, et al. Fracture liaison Service: Impact on subsequent Nonvertebral fracture Incidence and mortality. J Bone Joint Surg Am. 2014;96:e29(1-8).
- Huntjens KM, van Geel TA, Blonk MC, et al. Implementation of osteoporosis guidelines: a survey of five large fracture liaison services in the Netherlands. Osteoporos Int. 2011 Jul;22(7):2129-35.
- Inderjeeth CA, Chan K, Kwan K, et al. Time to onset of efficacy in fracture reduction with current anti-osteoporosis treatments. J Bone Miner Metab. 2012;30:493-503.
- Kanis J, Johnell O, De Laet C, et al. A meta-analysis of previous fracture and subsequent fracture risk. Bone. 2004;35(2):375-82.
- Kanis J, Johnell O, Oden A, et al. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int. 2008;19(4):385-97.
- Landelijke Trauma Registratie (LTR). FACTSHEET 2012 ACUTE ZIEKENHUISOPNAMES VOOR HEUPFRACTUREN. 2014.
- Lee YK, Ha YC, Choi HJ, et al. Bisphosphonate use and subsequent hip fracture in South Korea. Osteoporosis Int. 2013b;24(11):2887-92.
- Lee YK, Ha YC, Yoon BH, et al. Incidence of second hip fracture and compliant use of bisphosphonate. Osteoporosis Int. 2013a;24(7):2099-104.
- Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS, et. al. HORIZON Recurrent Fracture Trial. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med. 2007;357(18):1799-809.
- Magaziner J, Wehren L, Hawkes WG, et al. Women with hip fracture have a greater rate of decline in bone mineral density than expected: another significant consequence of a common geriatric problem. Osteoporos Int. 2006;17(7):971-7.
- Marcus R, Wang O, Satterwhite J, et al. The skeletal response to teriparatide is largely independent of age, initial bone mineral density, and prevalent vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis. J Bone Miner Res. 2003;18(1):18-23.
- Nederlandse Vereniging voor Reumatologie (NVR). Richtlijn Osteoporose en Fractuurpreventie. 2011.
- Nguyen N, Frost S, Center J, et al. Development of a nomogram for individualizing hip fracture risk in men and women. Osteoporos Int. 2007;18(8):1109-17.
- Nguyen N, Frost S, Center J, et al. Development of prognostic nomograms for individualizing 5-year and 10-year fracture risks. Osteoporos Int. 2008;19(10):1431-44.
- NICE. Guidance Hip fracture: management. 2011.
- Osaki M, Tatsuki K, Hashikawa T, et al. Beneficial effect of risedronate for preventing recurrent hip fracture in the elderly Japanese women. Osteoporosis Int 2012;23(2):695-703.
- Sambrook P, Cooper C. Osteoporosis. Lancet. 2006;367(9527):2010-8.
- Schwartz AV, Nevitt MC, Brown BW, et al. Increased falling as a riskfactor for fracture among older women: the study of osteoporotic fractures. Am J Epidemiol. 2005;161(2): 180-185.
- Seeman E, Vellas B, Benhamou C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral and nonvertebral fractures in women eighty years of age and older. J Bone Miner Res. 2006;21(7):1113-20.
- Tarantino U, Ortolani S, Esposti LD, et al. Analysis of the costs and consequences of adherence to therapy in hip fracture patients. Results of a longitudinal analysis of administrative databases. Clin Cases Miner Bone Metab. 2011;8(1):57-62.
- Van de Glind EM, Willems HC, Eslami Hassanabad S, et al. Estimating the time tot benefit for preventive drugs with the statistic proces control method: an example with alendronate. Drugs and Ageing 2016 accepted.
Evidence tabellen
|
Study reference |
Study characteristics |
Patient characteristics 2 |
Intervention (I) |
Comparison / control (C) 3 |
Follow-up |
Outcome measures and effect size 4 |
Comments |
|
Lyles, 2007 |
Type of study: Randomized Controlled Study
Setting: International multicenter trial
Countries: USA & Germany
Source of funding: Study Sponsor is Novartis Pharmaceuticals |
Inclusion criteria: - Male or female ages 50 years or older - Patients had a recent hip fracture repair in the past 90 days sustained with minimal trauma - Patients must be ambulatory before hip fracture and have both legs
Exclusion criteria: - Previous hypersensitivity to a bisphosphonate - A potential for pregnancy - A calculated creatinine clearance of less than 30 ml per minute. - A corrected serum calcium level of more than 11.0 mg per deciliter or less than 8.0 mg per deciliter - Active cancer - Metabolic bone disease other than osteoporosis - Life expectancy less than 6 months in the investigator’s judgement
N=2127 at baseline: Intervention: N=1065 Control:N=1062
Important prognostic factors2: age ± SD: I: 74.4 ± 9.48 C: 74.6 ± 9.86
Sex: I: 76.7 % F C: 75.5% F
Body-mass index ± SD: I: 24.7 ± 4.4 C: 24.8 ± 4.5
Bone Mineral Density g/cm2 ± SD:
Femoral Neck Bone Mineral Density g/cm2 ± SD: I: 0.65 ± 0.127 C: 0.65 ± 0.122
Total Hip Bone Mineral Density g/cm2 ± SD:
I: 0.70 ± 0.153 C: 0.70 ± 0.152
Groups comparable at baseline |
Describe intervention:
A dose of 5 mg Zoledronic acid by intravenous infusion during a 15-minute period. Study drugs were infused within 90 days after surgical repair of a hip fracture and every 12 months thereafter for the duration of the study. If the serum 25-hydroxyvitamin D level was 15 ng per milliliter or less or if the level was not available, patients received a loading dose of either vitamin D3 or D2 (at a dose of 50,000 to 125,000 IU given orally or intramuscularly) 14 days before first infusion of a study drug. Thereafter, all patients received daily supplementation with oral calcium (1000 to 1500 mg) and vitamin D (800 to 1200 IU).
|
Describe control:
A placebo by intravenous infusion during a 15-minute period. Study drugs were infused within 90 days after surgical repair of a hip fracture and every 12 months thereafter for the duration of the study. If the serum 25-hydroxyvitamin D level was 15 ng per milliliter or less or if the level was not available, patients received a loading dose of either vitamin D3 or D2 (at a dose of 50,000 to 125,000 IU given orally or intramuscularly) 14 days before first infusion of a study drug. Thereafter, all patients received daily supplementation with oral calcium (1000 to 1500 mg) and vitamin D (800 to 1200 IU).
|
Length of follow-up: Patient were monitored for up to 5 years with quarterly telephone interviews and yearly clinic visits until end of trial. Survival rates were truncated at 3 years (36 motnhs).
Loss-to-follow-up: Intervention: N=35 (3,2 %) No specific reasons mentioned
Control: N=28 (2.6%) No specific reasons mentioned
Incomplete outcome data: Intervention: N total= 316 (30%) 142 Died 109 Withdrew consent 28 Were lost to follow-up 18 Had adverse events 8 Had administrative problem 7 Had protocol violation 3 Had abnormal laboratory value 1 Had unsatisfactory therapeutic effect
Control: N= 316 (28%)
102 Died 120 Withdrew consent 35 Were lost to follow-up 21 Had adverse events 9 Had administrative problem 4 Had protocol violation 4 Had abnormal laboratory value
|
Outcome measure ‘Any type of fractures’
Intervention: N= 92 (cumulative 8.6%) Control: N= 139 (cumulative 13.9%)
Hazard Ratio 0.65 (0.50 – 0.85) P=0.001 in favour of the intervention.
Outcome measure ‘Hip fracture’
Intervention: N= 23 (cumulative 2.0%) Control: N= 33 (cumulative 3.5%)
Hazard Ratio 0.70 (0.41 – 1.19) P=0.18 in favour of the intervention.
Outcome measure ‘Mortality’
Intervention: N= 101 (9.6%) Control: N= 141 (13.3%)
Hazard Ratio 0.72 (0.56 – 0.93) P=0.01 in favour of the intervention.
* Rates of clinical fracture were calculated by Kaplan–Meier methods at 24 months and therefore are not simple percentages. There were 1062 patients in the placebo group, and 1065 in the zoledronic acid group. Because of variable follow-up, the number and percentage of patients who died are provided on the basis of 1057 patients in the placebo group and 1054 patients in the zoledronic acid group in the safety population. |
Author’s conclusion: An annual infusion of zoledronic acid within 90 days after repair of a low-trauma hip fracture was associated with a reduction in the rate of new clinical fractures and with improved survival.
Personal remarks on study quality, conclusions, and other issues (potentially) relevant to the research question: This study shows that zoledronic acid after a recent hip fracture repairs reduces the risk of having another fracture significantly. It also reduces the risk of deaths significantly.
Level of evidence: GRADE (per comparison and outcome measure) including reasons for down/upgrading
‘Any type of fractures’ GRADE level: MODERATE -1, Relatively high percentage of incomplete outcome data and preliminary ending of study. ‘Hip fracture’ GRADE level: LOW -1, Relatively high percentage of incomplete outcome data and preliminary ending of study. -1, crossing line of clinical decision making. No clear effect because value ‘1’ is within the 95% CI of Hazard ratio.
‘Mortality’ GRADE level: MODERATE -1, Relatively high percentage of incomplete outcome data and preliminary ending of study.
|
Risk of bias
|
Study reference
(first author, publication year) |
Describe method of randomisation1 |
Bias due to inadequate concealment of allocation?2
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of participants to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of care providers to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to inadequate blinding of outcome assessors to treatment allocation?3
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to selective outcome reporting on basis of the results?4
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to loss to follow-up?5
(unlikely/likely/unclear) |
Bias due to violation of intention to treat analysis?6
(unlikely/likely/unclear) |
|
Lyles, 2007 |
Patients were randomly assigned to study groups at a central location through an interactive voice response system that created randomized permuted blocks according to site. |
Unlikely, randomization at a central location. |
Unlikely, patients remained unaware of study-group assignment. |
Unclear |
Unlikely, investigators, steering committee members, study sponsors remained unaware of study-group assignment. |
Unlikely |
Unlikely, 3% lost to follow-up, rate of loss was similar in the two groups. |
Unlikely |
Verantwoording
Autorisatiedatum en geldigheid
Laatst beoordeeld : 01-11-2016
Laatst geautoriseerd : 01-11-2016
Geplande herbeoordeling : 01-01-2022
Voor het beoordelen van de actualiteit van deze richtlijn is de werkgroep niet in stand gehouden. Uiterlijk in 2021 bepaalt het bestuur van de NVvH in overleg met de NOV of deze richtlijn nog actueel is. Zo nodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.
De NVvH en de NOV zijn regiehouder van deze richtlijn en zijn de verantwoordelijke op het gebied van de actualiteitsbeoordeling. De andere aan deze richtlijn deelnemende wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.
Algemene gegevens
De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).
Patiëntenparticipatie bij deze richtlijn werd mede gefinancierd uit de Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ.
De financier heeft tijdens het ontwikkelproces op geen enkele wijze invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.
Doel en doelgroep
Doel
Reduceren van praktijkvariatie in de zorg rondom proximale femurfracturen.
Doelgroep
Zorgverleners die met de betreffende patiëntengroep in aanraking komen.
Samenstelling werkgroep
Voor het ontwikkelen van de richtlijn is in 2014 een multidisciplinaire werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van alle relevante specialismen die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met proximale femurfracturen te maken hebben. De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn. De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.
- Dhr. dr. M.J. Heetveld, traumachirurg, werkzaam in het Kennemer Gasthuis, Haarlem, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde, (voorzitter).
- Dhr. prof. dr. M.H.J. Verhofstad, traumachirurg, werkzaam in het Erasmus MC, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde.
- Dhr. dr. J.H. Hegeman, traumachirurg, werkzaam bij Ziekenhuisgroep Twente, Almelo-Hengelo, Nederlandse Vereniging voor Heelkunde.
- Dhr. drs. M. Holla, orthopedisch chirurg, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Nederlandse Orthopaedische Vereniging.
- Dhr. dr. J.B.A. van Mourik, orthopedisch chirurg, werkzaam in het Máxima Medisch Centrum, Veldhoven, Nederlandse Orthopaedische Vereniging.
- Mw. dr. M.C. Willems, klinisch geriater, werkzaam in het Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie.
- Dhr. dr. T.J. Hoogeboom, fysiotherapeut, werkzaam in het Radboudumc, Nijmegen, Koninklijk Nederlands Genootschap voor Fysiotherapie.
- Dhr. dr. R. van Balen, specialist ouderengeneeskunde, werkzaam bij Laurens, Rotterdam, Verenso.
- Mw. E.C. Folbert MANP, verpleegkundig specialist, werkzaam bij Ziekenhuisgroep Twente, Almelo-Hengelo, Verpleegkundigen & Verzorgenden Nederland (V&VN).
- Mw. dr. M.C.O. van den Nieuwenhuyzen, anesthesioloog, werkzaam in het Ikazia ziekenhuis, Rotterdam, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie.
- Mw. R. Lammers MSc, patiëntvertegenwoordiger, Patiëntenfederatie Nederland, Utrecht.
Met ondersteuning van:
- Mw. dr. M.A. Pols, senior-adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten, Utrecht.
- Dhr. A.A. Lamberts MSc, junior-adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten, Utrecht.
- Mw. M.E. Wessels MSc, literatuurspecialiste, Kennisinstituut van Medisch Specialisten, Utrecht.
Met dank aan:
- Mw. C.S. Scherphof MSc, patiëntvertegenwoordiger, Patiëntenfederatie Nederland, Utrecht.
Belangenverklaringen
De “Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling” is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of ze in de laatste vijf directe financiële (betrekking commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management, kennisvalorisatie) hebben gehad.
|
Werkgroeplid |
Functie |
Nevenfuncties |
Persoonlijke financiele belangen |
Persoonslijke relaties |
Reputatiemanagement |
Extern gefinancierd onderzoek |
Kennisvalorisatie |
Overige belangen |
|
Folbert |
verpleegkundig specialist traumatologie |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Heetveld |
Plaatsvervangend opleider SEG |
penningmeester OTC Nederland sponsor betaalt alleen cursus (educatie) uren. Bestuursleden OTC participeren en educatie cursus. |
geen |
geen |
OTC Nederland Penningmeester |
FAITH trial - geen belang bij richtlijn |
geen |
geen |
|
Hegeman |
Chirurg-traumachirurg ziekenhuisgroep Twente (ZGT) |
vz stichting Netwerk v Geriatrische Traumalogie (onbetaald) |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
lezingen over traumatologische onderwerpen, geriatrische traumatologie en osteoporose waarvoor sprekervergoedingen worden ontvangen van de DePuy Synthes en Eli Lily in de afgelopen 2 jaar. De Stichting Netwerk voor Geriatrische traumatologie wordt ondersteund door DePuy Synthes dmv een educational grant |
|
Holla |
orthopedisch chirurg-traumatoloog Radboud MUC |
voorzitter OTC educatiecommissie Nederland |
geen |
geen |
geen |
geen |
Auteur van Holla's medische statusvoering en Holla's orthopaedic pocketcards. |
geen |
|
Hoogeboom |
postdoc aan MUMC+ |
Gastdocent Fysiotherapie |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Lamberts |
Junior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Lammers |
beleidsadviseur Patiëntenfederatie Nederland |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Pols |
Senior adviseur Kennisinstituut van Medisch Specialisten |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Van Balen |
specialist ouderengeneeskunde Laurens Rotterdam |
senior onderzoeker afdeling public health en eerste lijnsgeneeskunde LUMC, onbetaald |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Van den Nieuwenhuyzen |
anesthesioloog ikazia ziekenhuis, opleider |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Van Mourik |
orthopedisch chirurg 50%.Hoofd zorggroep Klinische chemie, Apotheek en Radiologie 50%. |
bestuurslid STZ, onbetaald Spreker voor DePuySynthes: Medical Education voor operatiekamerpersoneel, Trauma Basis Principes (2016) (betaald), spreker voor de AO cursus Principes van Operatieve Fractuur Behandeling (2015) (betaald). |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
geen |
|
Verhofstad |
hoogleraar traumachirurg erasmus MC |
onafhankelijk deskundige bij aansprakelijkheidsstellingen en rechtzaken (incidenteel betaald) |
geen |
geen |
beoogd voorzitter ongevalstichting Ned. Sept 2014. |
geen |
geen |
geen |
|
Willems |
klinisch geriater |
NVKG, voorzitter, vacatievergoeding |
geen |
geen |
NVKG, voorzitter |
geen |
expertise op het gebied van fractuurrisico en osteoporose bij ouderen. Geen specifieke producten die zich lenen voor vermarkting. |
geen |
Inbreng patiëntenperspectief
Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afvaardiging van de Patiëntenfederatie Nederland zitting te laten nemen in de werkgroep. Tijdens de ontwikkelfase van de richtlijn heeft de Patiëntenfederatie Nederland interviews met patiënten gehouden, deze uitkomsten zijn meegenomen bij het schrijven van de richtlijntekst. Het verslag van deze interviews staat onder 'aanverwant'. De conceptrichtlijn is tevens voor commentaar voorgelegd aan de Patiëntenfederatie Nederland.
Methode ontwikkeling
Evidence based
Implementatie
In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Zie ook het implementatieplan onder 'aanverwant'.
Werkwijze
AGREE
Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen volgens het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is, en op de ‘richtlijn voor richtlijnen’ voor de beoordeling van de kwaliteit van richtlijnen (www.zorginstituutnederland.nl).
Knelpuntenanalyse
Tijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseurs de knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen door verschillende veldpartijen via de invitational conference. Een verslag hiervan is opgenomen onder aanverwante producten. De werkgroep stelde vervolgens een long list met knelpunten op en prioriteerde de knelpunten op basis van: (1) klinische relevantie, (2) de beschikbaarheid van (nieuwe) evidence van hoge kwaliteit, (3) en de te verwachten impact op de kwaliteit van zorg, patiëntveiligheid en (macro)kosten.
Uitgangsvragen en uitkomstmaten
Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de definitieve uitgangsvragen heeft vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen. Tevens definieerde de werkgroep voor de kritieke en belangrijke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.
Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur
Er werd voor de afzonderlijke uitgangsvragen aan de hand van specifieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetreffende uitgangsvraag.
Kwaliteitsbeoordeling individuele studies
Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias tabellen.
Samenvatten van de literatuur
De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.
Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs
A) Voor interventievragen
De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor ‘Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation’ (Schünemann; 2013).
GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van vertrouwen in de literatuurconclusie (zie http://www.guidelinedevelopment.org/handbook/).
|
GRADE |
Definitie |
|
Hoog |
|
|
Matig |
|
|
Laag |
|
|
Zeer laag |
|
B) Voor vragen over waarde diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose
De GRADE-methodiek is door de Nederlandse werkgroep GRADE-NL (nog) niet vastgesteld voor dit type vraagstelling. De bewijskracht van de conclusie is bepaald volgens de EBRO-methode (Van Everdingen, 2004).
Formuleren van de conclusies
Voor vragen over de waarde van diagnostische tests, over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose is het wetenschappelijke bewijs samengevat in één of meerdere conclusie(s), waarbij het niveau van het meest relevante bewijs is weergegeven.
Bij interventievragen verwijst de conclusie niet naar één of meer artikelen, maar wordt getrokken op basis van alle studies samen (body of evidence). Hierbij maakten de werkgroepleden de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje 'Overwegingen'.
Overwegingen
Om te komen tot een aanbeveling zijn naast het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals criteria die van invloed zijn op de aanbeveling, de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van voorzieningen of organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.
Formuleren van aanbevelingen
De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.
Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)
In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag.
Indicatoren
De werkgroep heeft besloten om niet specifiek voor deze richtlijn indicatoren te ontwikkelen. In het kader van de DHFA worden er al reeds indicatoren ontwikkeld. Tijdens het schrijven van de richtlijn is expliciet met deze indicatoren rekening gehouden. De indicatoren die in het kader van de DHFA ontwikkeld worden kan men gebruiken om de implementatie van de richtlijn te meten.
Kennislacunes
Tijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van belang wordt geacht, is als researchaanbeveling in de Kennislacunes beschreven onder 'aanverwant'.
Commentaar- en autorisatiefase
De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd.
Literatuur
Brouwers M, Kho M, Browman GP, et al. for the AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: Advancing guideline development, reporting and evaluation in healthcare. Can Med Assoc J. 2010;182:E839-842.
Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available from www.guidelinedevelopment.org/handbook.
Van Everdingen JJE, Burgers JS, Assendelft WJJ, et al. Evidence-based richtlijnontwikkeling. Bohn Stafleu Van Loghum 2004.
Zoekverantwoording
Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.