Wat zijn de pathologische prognostische factoren bij prostaatcarcinoom?

Oorspronkelijk werd, en bij het radicale prostatectomie (RP) preparaat wordt nog steeds, de Gleason score gedefinieerd als de som van de 2 dominante groeipatronen (Epstein, 2016), waarbij het meest dominante patroon eerst wordt vermeld. Indien slechts één dominant groeipatroon aanwezig is (secundaire component <5%), bedraagt de score 2x dit patroon. De Gleason score moet vermeld worden met de twee Gleason groeipatronen of graden, bijvoorbeeld Gleason score 3+4=7 of Gleason score 7 (3+4). Bij het prostaatnaaldbiopt wordt de Gleason score anders gedefinieerd (zie aldaar). De Gleason score is minder betrouwbaar na radiotherapie en hormonale therapie. Door deze behandelingen kan sprake zijn van een over-gradering. De Gleason score kan in dergelijke gevallen wel worden gegeven, maar dan met een additionele opmerking aangaande de verminderde betrouwbaarheid en kans op over-gradering, of niet vermeld worden met begeleidende argumentatie. Bij aspiratie cytologie is het niet mogelijk om een Gleason score te bepalen. Dit onderzoek heeft dan ook geen plaats meer in de primaire diagnostiek van het prostaatcarcinoom, maar kan nog wel gebruikt worden bij het aantonen van metastasen.

Reproduceerbaarheid van de Gleason score

Onderzoeken naar inter-observer en intra-observer variabiliteit tonen een matige inter-observer overeenkomst, die onder invloed van training en ervaring toeneemt tot goed (Allsbrook, 2001).

Gleason gradering in biopten

Gleason gradering wordt toegepast bij prostaatnaaldbiopten, zelfs bij minimale hoeveelheid carcinoom. Volgens de 2005 en 2014 "ISUP Modified Gleason Grading System" wordt bij drie (of meer) patronen van prostaatcarcinoom in het biopt de Gleason score bepaald door het meest dominante patroon en het patroon met het hoogste Gleason groeipatroon, omdat werd aangetoond dat tumoren met een tertiair Gleason groeipatroon 4 of 5 zich klinisch meer gedroegen als Gleason score 3+4 of 3+5 dan de som van de twee meest dominante patronen (Billis, 2008; Gleason, 1990; Epstein, 2005; Mosse, 2004; Srigley, 2000). Het wordt aanbevolen op prostaatnaaldbiopten geen Gleason groeipatronen 1 en 2 te diagnosticeren. Omdat beide patronen gekenmerkt worden door nodulaire goede afgrenzing zonder uitbreiding tussen pre-existente klierbuizen, kan dit op een biopt per definitie niet worden bepaald. Ofschoon op TURP en RP wel Gleason-graad 1 en 2 patronen herkend kunnen worden, heeft het klinisch geen impact om prostaatkanker met Gleason score ≤6 onder te verdelen (Epstein, 2016).

Wat is de voorspellende waarde van de Gleason score in het biopt in vergelijking met de score in het radicale prostatectomie preparaat?

In een grote studie van 7643 radicale prostatectomieën en corresponderende naaldbiopten vonden Epstein et al (2012) bij een gemodificeerde Gleason score ≤6 in de biopten 36.6% ondergradering ten opzichte van de Gleason score in het radicale prostatectomie preparaat, waarbij 11.2% een Gleason score 6 met een tertiaire graad in het radicale prostatectomie preparaat betrof. Een hogere leeftijd, serum PSA en volume percentage tumor in de biopten en een lager prostaatgewicht waren onafhankelijke voorspellende factoren voor het risico op ondergradering van de Gleason score in de biopten. In deze studie werd een opvallend hoog percentage overgradering in de biopten gevonden van 12.0% voor Gleason score 7; 51.3% voor Gleason score 8 en 31.1% voor Gleason score 9 tot 10, waarbij de definitieve Gleason score op radicale prostatectomie dus lager was dan op het biopt.

Prognostische waarde van de Gleason score

De Gleason score is een sterke prognostische factor die correleert met tal van pathologische en klinische variabelen, zoals tumorvolume en uitgebreidheid van het prostaatcarcinoom in het chirurgische preparaat, extracapsulaire extensie (EPE), ingroei vesicula seminalis, positieve resectievlakken, kans op lymfekliermetastasen en biochemisch (PSA) recidief na behandeling (Grober, 2004; Horiguchi, 2003; Kattan, 2003). De belangrijkste prognostische grenswaarde is een Gleason score 7. Een Gleason score ≥7 is de belangrijkste voorspeller voor uitbreiding buiten de prostaat (30 tot 40% kans) (Horiguchi, 2003). De Gleason score van het biopt beïnvloedt derhalve de keuze van de therapie en kan samen met andere pathologische en klinische parameters (hoeveelheid tumor in het biopt, totaal of percentage vrij serum PSA, cT-stadium) worden gebruikt in nomogrammen, die de kans voorspellen op uitbreiding van het prostaatcarcinoom buiten de prostaat, de berekening van het pathologisch stadium, en de kans op 5-jaars progressie-vrije overleving na radicale prostatectomie of radiotherapie (Kattan, 2003; Partin, 1997). Daarnaast wordt de Gleason score standaard gebruikt in klinische studies. De Gleason score wordt bepaald op een biopt. Voor de overzichtelijkheid wordt de Gleason score gerapporteerd per zijde (rechts, links) en per target biopt. Tenslotte kan ook een globale Gleason score over alle biopten tezamen afgegeven worden.

ISUP gradering

Een nadeel van de Gleason score is dat de score van 2 tot en met 10 loopt, waarbij tumoren met Gleason score ≤6 hetzelfde klinische beloop hebben en Gleason score 2 tot en met 6 niet verder onderscheiden worden. Op het prostaatbiopt is de laagste Gleason score die gegeven kan worden 6. Dit kan tot verwarring leiden en onterecht suggereren dat de tumor aan de “slechte kant” van het spectrum 2 tot en met 10 zit. Tevens kan in de Gleason score 7 het belangrijke onderscheid tussen 3+4 en 4+3 niet goed tot uiting komen. Om recht te doen aan de beperkte klinische relevantie van Gleason score ≤6 tumoren en het belangrijke onderscheid tussen 3+4 en 4+3 prostaatkanker, is door Epstein et al (Epstein, 2016) voorgesteld “Grade Groups” te definiëren en wel als volgt:

• Gleason score ≤6 (groep 1);
• Gleason score 3+4=7 (groep 2);
• Gleason score 4+3=7 (groep 3);
• Gleason score 8 (groep 4);
• Gleason score 9 tot 10 (groep 5).

In de ISUP conferentie van 2014 en WHO 2016 wordt aanbevolen naast de Gleason score de groep aangeduid als “ISUP groep” of “grade group” te vermelden (Epstein, 2016; Moch, 2016). Naast de beschreven voordelen, biedt de ISUP groepering een uniforme indeling om Gleason scores binnen verschillende studies met elkaar te vergelijken.

Overige histopathologische prognostische factoren

Meerdere onderzoeken hebben bevestigd dat de hoeveelheid tumor in de biopten gerelateerd is aan het pathologisch stadium, tumorvolume in het chirurgische preparaat, uitbreiding buiten de prostaat, kans op positieve resectieranden en progressie-vrije overleving (Connolly, 2004; Poulos, 2004; Winkler, 2004). De hoeveelheid tumor kan op verschillende manieren worden uitgedrukt: percentage volume van de biopten ingenomen door carcinoom, lengte in mm van het carcinoom, of aantal biopten met carcinoom. De beste voorspellende waarden worden gevonden bij lengte of volumepercentage tumor (Freedland, 2003; Grossklaus, 2001). Ook het bilateraal voorkomen van carcinoom in de biopten is gerelateerd aan tumorvolume in het radicale prostatectomie preparaat, extracapsulaire groei en pT-stadium (Freedland, 2003; Grossklaus, 2002; Poulos, 2004). Een vermelding van volume percentage links of rechts kan dus van invloed zijn op het chirurgisch handelen (wel of niet zenuwsparend). Overigens vonden Conolly et al (2004) bij 85% van de patiënten met eenzijdig positieve biopten toch dubbelzijdig carcinoom in het chirurgische preparaat, waarbij in 25% een voorspellende waarde van 83.3% op prostaatcarcinoom in de corresponderende helft van het radicale prostatectomie preparaat en een negatief voorspellende waarde van 36.4%. Belangrijke grenswaarde ligt bij 1 mm carcinoom lengte. Bij een carcinoom dat kleiner of gelijk is aan 1 mm prostaatcarcinoom in slechts één biopt zonder Gleason groeipatroon 4 of 5 component en een serum PSA <10 ng/mL is de kans groot op klinisch insignificante tumor in het chirurgische preparaat (volume <0.5 cc, Gleason groeipatroon <4, stadium pT2) (Kattan, 2003; Noguchi, 2001). Voor active surveillance worden onder meer de volgende criteria gebruikt: 1) PSA <10 ng/mL; 2) niet meer dan 2 biopten positief; 3) Gleason groeipatroon 4 of 5 mag niet aanwezig zijn. Uiteraard dient uitbreiding in vetweefsel en in vesicula seminalis apart vermeld te worden gezien de gevolgen voor de stadiumbepaling. Over de prognostische betekenis van perineurale invasie (PNI) worden tegenstrijdige resultaten gevonden. De la Taille et al (1999) vonden in 319 patiënten een voorspellende waarde van PNI voor pT3 tumor. Freedland et al (2002) konden geen onafhankelijke voorspellende waarde van PNI aantonen voor het optreden van biochemisch recidief bij 190 patiënten en Egan et al (1997) vonden bij 349 patiënten geen onafhankelijke relatie met uitbreiding van het prostaatcarcinoom buiten de prostaat. Derhalve heeft perineurale groei vooral een diagnostische en geen prognostische waarde, en hoeft niet vermeld te worden in de conclusie van het pathologieverslag. De werkgroep is van mening dat de (onafhankelijk) voorspellende waarde van perineurale invasie van prostaatcarcinoom in naaldbiopten voor pT-stadium en recidief niet bewezen is.

Meerdere studies hebben onlangs aangetoond dat het percentage Gleason graad 4 en/of 5 van toegevoegde waarde is boven op de Gleason score in biopten en radicale prostatectomie preparaten (Sauter, 2016; Vis, 2007). Vooral in patiënten met Gleason score 7 (3+4 of 4+3) is het percentage graad 4 van toegevoegde waarde; het biologisch gedrag van tumoren met een laag percentage graad 4 is beter dan van die met een hoog percentage graad 4. De WHO 2016 adviseert dan ook het percentage graad 4 te vermelden bij een Gleason score 7 (3+4 of 4+3) (Moch, 2016).

Het intraductaal carcinoom van de prostaat (IDC-P) is een proliferatie van maligne epitheelcellen binnen pre-existente klierbuizen, en maakt formeel geen onderdeel uit van het Gleason-graderingssysteem. IDC-P komt meestal voor naast een invasieve tumor met Gleason score 7 of hoger, maar kan ook aanwezig zijn naast een Gleason score 6 adenocarcinoom, of zelfs in zeldzame gevallen zonder invasieve carcinoom component. IDC-P op biopt is geassocieerd met agressieve tumor kenmerken zoals EPE, hogere Gleason score en positieve snijvlakken bij radicale prostatectomie, en een onafhankelijke parameter voor biochemisch recidief en ziekte-specifiek overlijden (Robinson, 2010; Guo, 2006; Kimura, 2014; Kweldam, 2016; van der Kwast, 2012). Er wordt dan ook aanbevolen de aanwezigheid van de IDC-P te vermelden (Moch, 2016).

Prostaatkanker is een heterogene ziekte bestaande uit verschillende groeipatronen. De Gleason score is gebaseerd op de classificatie van de diverse groeipatronen. Gleason-graad 4 omvat de volgende patronen: poorly formed glands, fused glands, glomeruloid en cribriforme structuren. Het invasieve cribriforme patroon is echter geassocieerd met vaker biochemisch recidief en ziekte-geassocieerd overlijden dan de overige graad 4 patronen (Keefe, 2015; Kweldam, 2016; Kweldam, 2017; McKenney, 2016; Trudel, 2014). Het verdient daarom aanbeveling dat de aanwezigheid van invasief cribriform patroon wordt vermeld.

Klinisch belang van overige histopathologische prognostische factoren

Diverse studies hebben het prognostisch belang van percentage graad 4, invasief cribriform carcinoom en intraductaal carcinoom aangetoond. Hoewel deze parameters op dit moment nog niet standaard in predictie modellen en nomogrammen worden meegenomen, worden ze in toenemende mate klinisch gebruikt om te beslissen of een man met Gleason score 3+4=7 in aanmerking kan komen voor active surveillance. Hoewel tot op heden met name mannen met Gleason score 6 voor active surveillance in aanmerking kwamen, is het onderscheid tussen Gleason score 6 en 3+4=7 op het biopt vaak lastig en onderhevig aan een aanzienlijke inter-observer variabiliteit. Derhalve wordt ook bij mannen met Gleason score 3+4=7, met laag percentage graad 4 en zonder invasief cribriform en intraductaal carcinoom active surveillance overwogen (Chen, 2016).