Lokaal recidief

Beoordeeld: 22-12-2023

Uitgangsvraag

Wat is de plaats van salvage lokale therapie na radiotherapie of salvage radiotherapie na radicale prostatectomie bij prostaatkankerpatiënten met lokaal (biochemisch) recidief?

Clinical question (ENG)

What is the role of salvage local therapy after radiotherapy or salvage radiotherapy after radical prostatectomy in prostate cancer patients with local (biochemical) recurrence?

Aanbeveling

Overweeg salvage behandelingen bij individuele, goed geïnformeerde patiënten met lokaal recidief na een curatieve primaire radiotherapie van het prostaatcarcinoom na een goede afweging voor het voordeel van het beloop van de ziekte bij de individuele patiënt tegenover de toxiciteit de behandeling.

Bij voorkeur behandelen in onderzoeksverband.

Salvage radiotherapie na voor het lokaal recidief prostatectomie is een volwaardig alternatief voor directe post-operatieve radiotherapie waarvoor een meerwaarde is aangetoond. Voor de verdere overwegingen zie de tekst.

Overwegingen

Voor- en nadelen van de interventie en de kwaliteit van het bewijs

Bij het lokale recidief na primaire radiotherapie:

Er zijn geen studies die lokale behandeling bij een lokaal recidief vergelijken met afwachten of verlaat starten met systemische therapie.

Er zijn wel series die mogelijk een voordeel laten zien van een lokale behandeling bij een kleine groep patiënten bij beperkte ziekteload (Valle, 2021). Naar analogie van behandelingen oligometastasering/progressie lijkt radicale lokale behandeling van die locaties bij een beperkt groep mensen toch een voordeel op te leveren. Waarbij de patiënten groepen met primaire gunstige tumorkenmerken, een lagere PSA en een langere interval tot het recidief een betere PSA – controle hebben en een langere uitstel van systeemtherapie.

Het MASTER overzichtsartikel (Valle, 2021) laat geen grote verschillen zien in de uitkomsten na vijf jaar, bij het vergelijken van alle salvage behandelingsmodaliteiten. Herbestraling met SBRT, HDR of LDR-brachytherapie lijkt wel te resulteren in minder ernstige GU en GI-toxiciteit dan radicale prostatectomie (Valle, 2021).

Het is wenselijk om een eventuele salvage behandeling in studieverband uit te voeren.

Bij het lokale recidief na een radicale prostatectomie:

Door de vraagstelling opzet van de PICO, controlegroep afwachten, zijn ook hier geen geschikte studies geselecteerd. De salvage radiotherapie na radicale prostatectomie heeft de direct postoperatieve radiotherapie vrijwel vervangen waardoor er geen nieuwe literatuur met deze specifieke vraagstelling te verwachten is. De meerwaarde van postoperatieve radiotherapie m.b.t. overall survival en recurrence is eerder aangetoond in de SWOG 8794 en EORTC 22911.

De recente publicaties van de RADICALS, RAVES en GETUG-AFU studies (Kneebone, 2020; Parker, 2020; Sargos, 2020; Vale, 2020) en de ARTISTIC meta-analyse laten zien dat salvage radiotherapie ten opzichte van adjuvante radiotherapie vergelijkbare oncologische uitkomsten laat zien met uiteindelijk minder toxiciteit. De timing van de behandeling is verschillend inde verschillende studies waarbij start bij een PSA van 0,2 ug/l als niet te vroeg en niet te laat wordt gezien. Er zijn aanwijzingen dat eerder starten een betere uitkomst laat zien. Het starten van salvage radiotherapie met bijbehorende toxiciteit moet worden afgewogen tegen het verwachte voordeel van de behandeling bij de individuele patiënt. De meeste winst is te verwachten bij patiënten met een snelle verdubbelingstijd. De EAU BCR-definities zijn extern gevalideerd en kunnen een hulpmiddel zijn voor geïndividualiseerde behandelingsbeslissingen. Ondanks de indicatie voor Salvage radiotherapie is een afwachtende strategie een optie voor de EAU BCR 'Low-Risk' (Tilki, 2019; Van den Broeck, 2019).

De vragen of het toevoegen van een bekkenveld aan het bestralingsveld en het gebruik van ADT in de salvage setting is op dit moment nog niet te beantwoorden. De waarde van de PSMA-PET is op basis van deze studies niet te beantwoorden. De lopende Perytonstudie (ref) waarin gerandomiseerd wordt tussen 2 verschillende bestralingsschema’s na standaard PSMA PET, kan hier mogelijk duidelijkheid over verschaffen in de toekomst.

Waarden en voorkeuren van patiënten (en evt. hun verzorgers)

Als er lokale salvage manieren overwogen worden bij een lokaal recidief na radiotherapie, dienen patiënten te worden geïnformeerd dat het niet duidelijk is wat de voordelen van deze interventie zullen zijn. Er dient een afweging gemaakt te worden met de bijwerkingen van de behandeling.

Kosten (middelenbeslag)

Het is op dit moment niet mogelijk om hier een betrouwbare uitspraak over te doen, omdat het niet duidelijk is welke effecten salvage therapie heeft bij een lokaal recidief na radiotherapie.

Aanvaardbaarheid, haalbaarheid en implementatie

In meerdere ziekenhuizen in Nederland wordt salvage therapie na primaire radiotherapie (radiotherapie, brachytherapie en cryotherapie) uitgevoerd. Niet alle salvage therapieën worden vergoed door de zorgverzekeraar. Dit blijft een behandeling die op uitzondering wordt gedaan.

Rationale van de aanbeveling: weging van argumenten voor en tegen de interventies

Er is op dit moment geen bewijs voor een voordeel van salvage behandeling bij een lokaal recidief na primaire radiotherapie. Salvage behandelingen zijn mogelijk voor een bepaalde groep patiënten van voordeel. Het is niet duidelijk of de effecten opwegen tegen de toxiciteit van de behandeling. Verder onderzoek is nodig.

Salvage radiotherapie van het prostaatbed bij een biochemisch recidief na prostatectomie (PSA >0,2 ug/) heeft de postoperatieve radiotherapie vervangen. De aanbeveling is om de behandeling aan te bieden bij een PSA vanaf 0,2 ug/l en bij voorkeur zo vroeg mogelijk. De rol van de PSMA en bekkenveld zijn onderwerp van studie.

Onderbouwing

Achtergrond

Het lokaal recidief van een prostaatcarcinoom na de primaire behandeling, zowel radiotherapie en prostatectomie, is in beide gevallen niet standaard.

In de dagelijkse praktijk is de aanpak divers. Zowel de diagnostiek, behandelkeuze en timing van de behandeling verschillen.

Bij het lokaal recidief prostaatcarcinoom na primaire radiotherapie zijn meerdere focale behandelopties beschikbaar zoals salvage radicale prostatectomie, stereotactische radiotherapie, brachytherapie, cryotherapie, HIFU en laserablatie. De inzet van deze salvage behandelingen is op dit moment afhankelijk van de beschikbaarheid in het behandelcentrum. Er zijn geen duidelijke richtlijnen of, wanneer en welke optie ingezet kan worden.

Bij het lokaal (danwel biochemisch recidief) na prostatectomie zijn de richtlijnen duidelijker. De inzet van salvage radiotherapie bij een stijgend PSA is vrijwel standaard en heeft de plaats van directe postoperatieve radiotherapie ingenomen. Ook hier zijn nog vragen: wat is de plaats de PSMA-PETscan in de diagnostische fase, heeft het toevoegen van een bekkenveld nut en is het toevoegen van ADT zinvol.

Conclusies

No conclusions can be formulated since no studies were found that answered the search question.

Samenvatting literatuur

No studies were found that answered the search question.

Ongoing research – not known

Zoeken en selecteren

To answer the clinical question, a systematic literature analysis was carried out to answer the following research question:

What are the effects of the different types of salvage local therapy after radiotherapy or salvage radiotherapy after radical prostatectomy in prostate cancer patients with local (biochemical) recurrence?

P: patients:

1) Patients with local prostate carcinoma who have received radiotherapy with curative intent and who now have local (biochemical) recurrence

2) Patients with local prostate carcinoma who have had a radical prostatectomy and now have local (biochemical) recurrence in the prostate bed region

I: intervention:

1) salvage local therapy of the prostate: radical prostatectomy, Hifu, brachy, cryo, laser, stereotactic radiotherapy

2) Salvage radiotherapy of the prostate bed or pelvis

C: control: Watchful waiting, delayed hormonal therapy (systemic therapy)

O: outcome measure: Metastasis Free Survival, PSA Free Survival, Overall Survival, HRQoL, Toxicity Reporting, Secondary Biochemical Recurrence

Relevant outcome measures

The working group considered overall survival, PSA-free survival and metastasis free survival to be crucial outcome measures for decision-making and HRQoL, Toxicity Reporting, Secondary Biochemical Recurrence as important outcome measures for decision-making.

The working group defined the crucial and important outcome measures as follows (in analogy with Sathianathen 2020):

Overall survival: Time from randomisation to death from any cause, measured after a minimum follow-up of 3 years (time-to-event outcome, objective outcome).

Progression-free survival : Time from randomization until clinical, biochemical, or radiographic progression after a minimum follow-up of 3 years (time-to-event outcome, subjective outcome). Biochemical and radiographic progression were defined using the criteria specified by the Prostate CancerWorking Group 2. Clinical progression was defined as clinical deterioration due to cancer.

Quality of life: Overall quality of life at 12 months, or at the time reported in the study; measured with validated instruments, such as the 12-item Short Form (SF-12), 36-item Short Form (SF-36), European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC] Quality of Life Questionnaire Core Module (QLQ-C30 ), the EORTC Quality of Life Questionnaire Prostate Module [QLQ-PR25]) or the Functional Assessment of Cancer Therapy - Prostate Scales (FACT-P); higher values indicate a better quality of life (continuous outcome measure, subjective).

The working group did not define the outcome metastasis free survival, measures toxicity reporting and secondary biochemical recurrence a priori, but used the definitions used in the studies.

GRADE

GRADE was applied to assess the certainty of the evidence for the main comparisons, subgroups and crucial outcome measures.

Search and select (Methods)

On 10 May 2021, the Medline (via OVID) and Embase (via Embase.com) databases were searched with relevant search terms from 2013 onwards for systematic reviews (SRs) and randomized controlled trials (RCTs) about salvage therapy compared to watchful waiting or delay of systemic therapy in patients with local (biochemical) recurrence after local curative treatment of prostate cancer by either radiotherapy or surgery. The literature search yielded 371 unique hits. The search justification is displayed under the tab “Verantwoording”. When several publications described the same study, the most recent publication was selected for inclusion. Studies were further selected on the basis of the following selection criteria: patients are adults with local (biochemical) recurrence after curative treatment by prostatectomy or radiotherapy, the intervention is salvage local treatment, and there is a control group for which the treatment consists of watchful waiting or delaying start of systemic therapy.

Results

Initially 63 studies were selected based on title and abstract. After consulting the full text, no studies were found that answered the search question.

Referenties

1 - Kneebone, A., et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy following radical prostatectomy (TROG 08.03/ANZUP RAVES): a randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1331.
2 - Parker, C.C., et al. Timing of radiotherapy after radical prostatectomy (RADICALS-RT): a randomised, controlled phase 3 trial. Lancet, 2020. 396: 1413.
3 - Sargos, P., et al. Adjuvant radiotherapy versus early salvage radiotherapy plus short-term androgen deprivation therapy in men with localised prostate cancer after radical prostatectomy (GETUG-AFU 17): a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2020. 21: 1341.
4 - Tilki, D., et al. External Validation of the European Association of Urology Biochemical Recurrence Risk Groups to Predict Metastasis and Mortality After Radical Prostatectomy in a European Cohort. Eur Urol, 2019. 75: 896.
5 - Vale, C.L., et al. Adjuvant or early salvage radiotherapy for the treatment of localised and locally advanced prostate cancer: a prospectively planned systematic review and meta-analysis of aggregate data. Lancet, 2020. 396: 1422.
6 - Valle LF, Lehrer EJ, Markovic D, Elashoff D, Levin-Epstein R, Karnes RJ, Reiter RE, Rettig M, Calais J, Nickols NG, Dess RT. A systematic review and meta-analysis of local salvage therapies after radiotherapy for prostate cancer (MASTER). European urology. 2021 Sep 1;80(3):280-92.
7 - Van den Broeck, T., et al. Prognostic Value of Biochemical Recurrence Following Treatment with Curative Intent for Prostate Cancer: A Systematic Review. Eur Urol, 2019. 75: 967.

Evidence tabellen

Exclusietabel

Table of excluded studies

Referentie	Reden voor exclusie
Aboufaraj, 2021	Does not answer search question
Abugharib, 2017	Wrong study design
Ajib, 2018	Wrong study design
Barat, 2019	Wrong study design
Bartkowiak, 2018	Wrong study design
Baumgarten, 2020	Wrong study design
Bhindi, 2020	Does not answer search question
Bottke, 2019	Wrong study design
Byun, 2018	Does not answer search question
Carrie, 2019	Does not answer search question
Chen, 2014	Does not answer search question
Chin, 2020	Wrong study design
Crehange, 2014	Wrong study design
Devos, 2019	Wrong study design
Ervandian, 2016	Wrong study design
Ervandian, 2017	Wrong study design
Fossati, 2016	Wrong study design
Fossati, 2018	Wrong study design
Ghadjar, 2015	Does not answer search question
Golbari, 2017	Does not answer search question
Hackman, 2019	Does not answer search question
Hawken, 2019	Does not answer search question
Hennequin, 2017	Wrong study design
Jackson, 2015	Wrong study design
Jiang, 2017	Wrong study design
King, 2016	Does not answer search question
Kneebone, 2018	Wrong study design
Kneebone, 2020	Does not answer search question
Kwon, 2014	Wrong study design
Linares, 2016	Wrong study design
Lohm, 2013	Wrong study design
Matie, 2015	Does not answer search question
Matsumoto, 2021	Wrong study design
Meijer, 2021	Wrong study design
Miszczyk, 2021	Wrong study design
Miyake, 2015	Wrong study design
Parekh, 2013	Guideline, not an original study
Parker, 2020	Does not answer search question
Pfister, 2014	Wrong study design
Ploussard, 2021	Does not answer search question
Punnen, 2013	Does not answer search question
Ramey, 2018	Does not answer search question
Ramsay, 2015	Does not answer search question
Sargos, 2020	Does not answer search question
Shelan, 2014	Wrong study design
Song, 2015	Does not answer search question
Song, 2016	Does not answer search question
Song, 2019	Does not answer search question
Sood, 2021	Wrong study design
Stish, 2017	Wrong study design
Strom, 2014	Wrong study design
Tay, 2019	Wrong study design
Tendulkar, 2016	Wrong study design
Tomita, 2021	Wrong study design
Van Dessel, 2019	Wrong study design
Van Stam, 2016	Does not answer search question
Vale, 2020	Does not answer search question
Valero, 2017	Wrong study design
Valle, 2020	Does not answer search question
Vogel, 2019	Wrong study design
Vora, 2016	Wrong study design
Yutkin, 2014	Does not answer search question

Verantwoording

Autorisatiedatum en geldigheid

Laatst beoordeeld : 22-12-2023

Laatst geautoriseerd : 22-12-2023

Geplande herbeoordeling :

Bij het opstellen van de module heeft de werkgroep een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige herziening (update). De geldigheid van de richtlijnmodule komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Initiatief en autorisatie

Initiatief:

Nederlandse Vereniging voor Urologie

Geautoriseerd door:

Nederlandse Internisten Vereniging
Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie
Nederlandse Vereniging voor Urologie
ProstaatKankerStichting

Algemene gegevens

De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten (www.kennisinstituut.nl) en werd gefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS). Patiënten participatie bij deze richtlijn werd medegefinancierd uit de Stichting Kwaliteitsgelden Patiënten Consumenten (SKPC) binnen het programma KIDZ. De financier heeft geen enkele invloed gehad op de inhoud van de richtlijn.

Samenstelling werkgroep

Werkgroep

Prof. dr. R.J.A. van Moorselaar, uroloog, werkzaam in het Amsterdam Universitair Medische Centra, locatie VUmc, NVU, voorzitter
Prof. dr. J.O. Barentsz, radioloog, werkzaam in het RadboudUMC, NVvR
Drs. R.J. van Alphen, internist-oncoloog werkzaam in het ETZ
Drs. R. van der Giessen, patiënten vertegenwoordiger, Prostaatkankerstichting
Prof. dr. L. Incrocci, radiotherapeut-oncoloog, werkzaam in het Erasmus MC, NVRO
Dr. M.J.R. Janssen, nucleair geneeskundige, werkzaam in het RadboudUMC, NVvN
Dr. G.J.L.H. van Leenders, patholoog, werkzaam in het Erasmus Medisch Centrum, NVvP
Dr. I.M. van Oort, uroloog, werkzaam bij het RadboudUMC, NVU
Dr. I. Schoots, radioloog, werkzaam bij het Erasmus MC, NVvR
Dr. D.M. Somford, uroloog, werkzaam bij CWZ Nijmegen, NVU
Dr. Y. Reisman, uroloog, seksuoloog NVVS, Flare-Health, Amstelveen, NVVS
Drs. I. Zantingh, gz-psycholoog – seksuoloog NVVS, werkzaam bij Antoni van Leeuwenhoek, NVVS
C.N. Tillier, verpleegkundig specialist urologie, werkzaam bij Antoni van Leeuwenhoek, V&VN
Drs. H.A.M. Vanhauten, werkzaam bij het UMCG, radiotherapeut-oncoloog. NVRO
Dr. E. Vegt, nucleair geneeskundige, werkzaam in het Erasmus MC, NVNG
Dr. M. Tascilar, internist-oncoloog, werkzaam in Isala, NIV
Dr. A. Bergman, internist-oncoloog werkzaam bij Antoni van Leeuwenhoek, NIV

Met ondersteuning van:

Dr. I. Mostovaya, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. J. Boschman, senior adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten
Dr. M. van Son, adviseur, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

Belangenverklaringen

De KNMG-code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling is gevolgd. Alle werkgroepleden hebben schriftelijk verklaard of zij in de laatste drie jaar directe financiële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf, persoonlijke financiële belangen, onderzoeksfinanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatiemanagement, kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeel over het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekende belangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Werkgroeplid	Functie	Nevenfuncties	Gemelde belangen	Ondernomen actie
* Van Moorselaar	Uroloog, Amsterdam UMC	Advisory board: Astellas, AstraZeneca Bayer, Janssen, Sanofi-Genzyme: Betaald Incoming president European Board of Urology: onbetaald Board member European School of Urology: onbetaald	geen	Geen actie. In transparantieregister diverse keren honoraria genoemd voor Astellas, AstraZeneca Bayer, Janssen, Sanofi-Genzyme (2018-2020). Bij herziening RL 2017 zat Jeroen ook al in deze adviescommisies (alleen AstraZeneca is erbij gekomen)
Reisman	Directeur en Seksuoloog Flare-Health, Amstelveen (0.5 fte) Hoofdopleider Seksuologie, RINO Amsterdam (zzp contract)	Past-President European Society for Sexual Medicine (ESSM) - deel nemen aan het bestuur Bestuurlid en Past-President Multidisciplinary Joint Committee for Sexual Medicine of the European Union for Medical Specialists (UEMS) Co-director ESSM School and Advanced Course of Sexual Medicine Voorzitter network workinggroup HPV information and education van European Cancer Organisation (ECCO) Honorary Professor of Urology, Federal State Institute of Urology, Moscow Visiting Professor of Andrology, Shanghai Jiao Tong University, China Allemaal vrijwillig	Adviseur Besins Health Care Spreker: Lundbeck, Lilly, Coloplast en Berlin-Chemie Expertise op gebied van Onco-Seksuologie Editor "Cancer, Intimacy and Sexuality"	Geen actie.
Tillier	Verpleegkundig Specialist Urologie NKI-AVL, Amsterdam	EAUN Chair Elect (onbetaald) Consultant IPSEN bij het schrijven van informatie boekje voor patiënten over hormonale behandeling bij prostaatkanker	Geen.	Geen actie.
Schoots	Radioloog, Radiologie & Nucleair Geneeskunde, Erasmus MC (0.8 fte betaald)	Research appointment, Radiologie, AVL-NKI (0.2 fte betaald)	Advies functie - Quantib NV: radiologische software als hulp voor radiologische beoordeling van prostaat MRI - (betaald - aan werkgever Erasmus MC)	Geen actie. De UV's die we updaten hebben geen betrekking op de prostaat MRI.
Van der Giessen	Lid Kwaliteits Groep Prostaatkanker Stichting (vrijwilliger) Lid Overleggroep NWO (Erasmus- vrijwilliger))	Geen.	Geen.	Geen actie.
Vegt	Nucleair geneeskundige - Erasmus MC Rotterdam	Geen.	Deelname aan de studie "ROTOR registry'' naar uitkomsten van Ra-223-therapie bj prostaatcarnicoom, gefinancieerd door Bayer.	ROTOR registry heeft mogelijk enige betrekking op UV1 hormoongevoelig prostaatcarcinoom. Werkgroeplid is niet als trekker/meelezer betrokken bij deze UV.
Van Oort	Oncologisch Uroloog, Radboudumc Nijmegen	Geen.	adviseurschap bij Astellas, Sanofi, Janssen, Roche, Bayer gefinancieerd onderzoek door: Astellas, Janssen, Bayer Radboudumc heeft de SelectMdx urinetest ontwikkeld, eigendom ligt nu extern	Geen actie. In transparantieregister diverse keren honoraria genoemd voor Astellas, Bayer, Janssen, Sanofi-Genzyme (2018-2020). Bij herziening RL 2017 zat Inge ook in deze adviescommisies. Onderzoek gefinancierd door de industrie (was bij 2017 werkgroep ook zo).
Incrocci	Radiotherapeut-oncoloog, Erasmus MC, Rotterdam	Geen.	Geen.	Geen actie.
Barentsz	Hoogleraar Radiologie Radboudumc	Geen.	onbetaald adviseur van SPL Medical en Soteria Medical	Geen actie.
Bergman	Internist-Oncoloog, Nederlands Kanker Instituut, Antoni van Leeuwenhoek	'Bezoldigde sprekers/organisatie vergoedingen van Bayer, Astellas, Sanofi	Participatie Advisory boards: Astelas, Jansen, Bayer, Sanofi. Financiering Investigator Initiated Studies door: Astellas, Sanofi, Bayer, Amgen Participatie industry sponsored Studies van: Merck, Astellas, Jansen, Bayer, Astra Zeneca. Bestuurslid Dutch Uro Oncology Study Group.	Geen actie. Vergoedingen industrie en onderzoek gefinancierd door industrie
Vanhauten	Radiotherapeut oncoloog UMCG	Bestuurslid Prostaatcentrum Noord-Nederland, onbetaald. Enkele malen per jaar lezing/panellid Astellas, Jansen, Prevents waarvoor sprekersvergoeding.	Geen.	Geen actie.
Tascilar	Internist-Oncoloog	Commissie COM (NVMO), aanvragen van off label indicaties voor oncologische middelen, vacatiegelden Lid cieBOM, vacatiegelden Bestuurslid DRCG, onbetaald lid Raad van Advies Prostaatkankerstichting, onbetaald DUOS werkgroep gemetastaseerd prostaatcarcinoom, onbetaald	Geen.	Geen actie.
Mensink	VrÍjwilliger, Belangenbehartiger Kwliteit van Zorg bij Prostaatkankerstichting	Geen.	Geen.	Geen actie.
Janssen	nucleair geneeskundige Radboudumc	Voorzitter onderwijscommissie NVNG (onbetaald) lid onderwijscommissie NVvR (onbetaald lid commissie wetenschappelijke ontmoetingen NVNG docent landelijk differentiantenonderwijs nucleaire radiologie (onkostenvergoeding)	PROPER-ABX studie, vergelijkende studie waarin Axumin en PSMA-1007 woren vergeleken qua diagnostische waarbij bij patienten met biochemische recidief prostaatcarcinoom, gefinancieerd door ABX.	Geen actie. De UV's die we updaten hebben geen betrekking op Axumin en PSMA-1007.
Van Alphen	internist oncoloog bij ETZ te Tilburg fulltime bestuurslid NVMO 3 uur per week (betaald aan het MSB)	Bestuurslid NVMO vacatie gelden 3 uur per week aan MSB NIV platform kwaliteit 4 avonden per jaar vacatie -> MSB Richtlijnen commissie NVMO 2 uur per maand vacatie -> MSB Richtlijnen commissie NIV 1 uur per maand vacatie -> MSB Commissie kwaliteit NVMO: 1 uur per maand vacatie MSB Inval vanuit NIV voor module hormoonsensitief prostaat carcinoom.	ja, Studies met Pfizer, Bayer, Astellas, eigenlijk alle firma's die met prostaatkanker werken. Ik ken geen oncoloog in een groter perifeer ziekenhuis of academie die hier nee kan invullen. Hooguit neutraal als je voor alle firma's studies hebt lopen.	Geen actie???
Zantingh	gz-psycholoog / seksuoloog NVVS Antoni van Leeuwenhoek Centrum kwaliteit van leven docent cursus Seksuologie in de GZ opleiding RINO Amsterdam eigenaar / praktijkhouder Seksuologie Praktijk Utrecht	onbetaald lid mediacommissie NVVS onbetaald voorzitter NVVS Special Interest Group onco-seksuologie	Geen.	Geen actie.
Van Leenders	Patholoog, Erasmus MC, Rotterdam	Bestuurslid Nederlandse Expertgroep Urologische Pathologie (NEUP), European Network of Uropathology (ENUP), International Society of Urological Pathology (ISUP) Wetenschappelijke raad ProstaatKankerStichting (PKS) en stichting Egidius Lidmaatschap EAU guideline committee prostate cancer, en International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) prostate cancer	Geen	Geen actie.
Somford	Uroloog CWZ en Prosper (1.0 FTE) Uroloog Radboudumc (detachering)	Voorzitter Werkgroep Oncologische Urologie (WOU) van de NVU Voorzitter Clinical Audit Board (CAB) Multidisciplinaire Kwaliteitstregistratie Prostaakanker (DICA) Voorzitter Lokale Toetsingscommissie CWZ Lid Wetenschappelijke Commissie (NVU) Associate Editor Frontiers in Oncology	Research Grants (CWZ): KWF, Besins Health Care Contracted research (CWZ): Janssen, Eli Lilly, Astellas, Blue Earth Diagnostics, Bayer, SPL Medical, QED Therapeutics Advisory Boards: Astellas, Janssen, MSD, Bayer Consultancy: Patient+ Lectures: Bayer, Janssen	Geen actie. Research grants hebben gene betrekking op herziene uitgangsvragen.

Inbreng patiëntenperspectief

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een afgevaardigde van een patiëntenvereniging, de ProstaatKankerStichting, in de werkgroep te laten participeren.

Implementatie

In de verschillende fasen van het ontwikkelproces is rekening gehouden met de implementatie van de richtlijnmodule en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet op factoren die de invoering van de module in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. De implementatietabel is te vinden bij de aanverwante producten.

Werkwijze

AGREE

Deze module is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based module tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen van het Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

Uit de inventarisatie van de knelpunten door werkgroep/commissie Prostaatcarcinoom van de NVU (2017) bleek dat er een noodzaak was voor (revisie) van deze richtlijnmodule.

Uitgangsvraag en uitkomstmaten

Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse is door de werkgroepleden en de adviseur een uitgangsvraag opgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als ongewenste effecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als kritiek, belangrijk (maar niet kritiek) en onbelangrijk. Tevens definieerde de werkgroep tenminste voor de kritieke uitkomstmaten welke verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Aan de hand van specifieke zoektermen werd gezocht naar gepubliceerde wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De geselecteerde databases waarin is gezocht en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module met desbetreffende uitgangsvraag. De zoekstrategie is opvraagbaar bij de Richtlijnendatabase, zie het tabblad Zoekverantwoording voor verdere details.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of Bias (RoB) tabellen. De gebruikte RoB instrumenten zijn gevalideerde instrumenten die worden aanbevolen door de Cochrane Collaboration:

• AMSTAR – voor systematische reviews.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de samenvatting van de literatuur. Indien van toepassing: Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit) tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat voor: Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie http://www.gradeworkinggroup.org/).

GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, redelijk, laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE	Definitie
Hoog	er is hoge zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Redelijk	er is redelijke zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Laag	er is lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.
Zeer laag	er is zeer lage zekerheid dat het ware effect van behandeling dichtbij het geschatte effect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie; de literatuurconclusie is zeer onzeker.

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methodiek. De werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de balans werden de gunstige en ongunstige effecten voor de patiënt afgewogen. De overall bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de kritieke uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige effecten van de interventies samen met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de waarden en voorkeuren van de patiënt, kosten, beschikbaarheid van voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en ongunstige effecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt altijd bepaald door weging van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

Bij de ontwikkeling van de module is expliciet rekening gehouden met de organisatie van zorg: alle aspecten die een randvoorwaarde zijn voor het verlenen van zorg (zoals coördinatie, communicatie, (financiële) middelen, menskracht en infrastructuur). Randvoorwaarden die relevant zijn voor het beantwoorden van een specifieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag, randvoorwaarden die van invloed zijn op de implementatie van de aanbeveling zijn opgenomen in de implementatietabel.

Kennislacunes

Tijdens de ontwikkeling van deze module is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvraag. Er is nagegaan of (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden. Mocht dit bij deze module het geval zijn, dan is er een aanbeveling voor het doen van onderzoek opgenomen in de bijlage Kennislacunes. Deze bijlage is te vinden onder de aanverwante producten.

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptmodule werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen, instanties en (patiënt) organisaties voorgelegd ter commentaar. De commentaren werden verzameld en besproken met de werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptmodule aangepast en definitief vastgesteld door de werkgroep. De definitieve module werd aan de deelnemende (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel geaccordeerd. De commentaartabel is op te vragen bij het Kennisinstituut via secretariaat@kennisinstituut.nl

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE Next Steps Consortium. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5. Review. PubMed PMID: 20603348.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalitieit. http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html. 2012.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group. Available from http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html. 2013.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi: 10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139. PubMed PMID: 18483053.

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten.

Zoekverantwoording

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.