De afgelopen jaren zijn er meerdere kleine retrospectieve en één prospectieve studie gepubliceerd waarin patiënten met een radicale behandeling (chirurgie en/of radicale radiotherapie) van oligometastasen een voordeel hadden betreffende lokale controle en progressievrije overleving. In de literatuur worden wisselende definities gebruikt om oligometastasen te definiëren waarbij er ook nog verschil dient te worden gemaakt tussen synchrone (tegelijk met de primaire tumor) en metachrone metastasen (metastasen na primaire behandeling van de tumor). De werkgroep hanteert de definitie van ≤5 zichtbare extracraniële metachrone metastasen en een serum testosteron van >50 nmol/L. Naast chirurgie is stereotactische radiotherapie een mogelijke behandeling, waarmee een lokale controle van circa 80% kan worden bereikt. Waarschijnlijk leidt een radicale locale behandeling van oligometastasen slechts in een zeer klein percentage tot curatie. Echter, het verlengen van de progressie-vrije overleving en/of het uitstel van systemische behandeling kan ook een eindpunt zijn voor deze patiënten.

De systematische literatuurzoekactie levert slechts één recente multicenter fase II trial op (Ost, 2018). In deze RCT wordt de effectiviteit van radicale therapie voor de behandeling van metachrone oligometastasen bepaald in patiënten met asymptomatisch prostaatcarcinoom en behandelbaar biochemisch recidief. Patiënten kwamen in aanmerking voor deelname wanneer zij een met curatieve intentie behandeld prostaatcarcinoom hadden, met aanwezigheid van een PSA recidief zoals gedefinieerd door de European Association of Urology, maximaal drie extracraniële metastasen (N1 of M1) gediagnosticeerd op een choline PET-CT, een gecontroleerde primaire tumor en een WHO-performance status 0 tot 1. De volgende exclusiecriteria werden gehandhaafd: een testosteronspiegel <50 nmol/L, symptomatische uitzaaiingen, eerdere metastase gerichte therapie, prostaat-specifieke antigeen recidief tijdens actieve systemische therapie (LHRH analoog of antagonist, androgeen receptor blokker of oestrogeen), eerdere behandeling met een cytotoxisch middel voor prostaatcarcinoom of behandeling in de afgelopen maand met middelen die de PSA-spiegel beïnvloeden. Een negatieve mpMRI of negatieve biopsie van de prostaat (bed) was verplicht (zelfs als choline PET-CT negatief was op het niveau van de prostaat).

In totaal werden 62 patiënten gerandomiseerd verdeeld over twee groepen middels blokrandomisatie. Een groep werd observationeel gevolgd (n= 31) en de andere groep kreeg metastase-gerichte therapie (radiotherapie of chirurgie) op alle gedetecteerde laesies (n=31). Patiënten in de observatiegroep kregen elke drie maanden een klinisch onderzoek en een serum PSA-meting. Patiënten in de metastase-gerichte therapiegroep werden behandeld met de intentie om alle gedetecteerde laesies te behandelen middels radicale chirurgie of radiotherapie. De keuze voor chirurgie of radiotherapie werd bepaald in overleg met de patiënt en het multidisciplinaire behandelteam. Er werd gestreefd om een minimaal invasieve techniek te gebruiken, maar dit was niet verplicht. Na de metastase-gerichte therapie was de follow-up gelijk aan de groep die werd geobserveerd. Bij bekkenklier- metastasen, in geval van eerdere lymfeklier dissectie of radiotherapie van het bekken, werden de verdachte lymfeklieren verwijderd. Indien er geen eerdere lymfeklierdissectie had plaatsgevonden, kregen patiënten een bilaterale operatieve salvage behandeling van de lymfeklieren in de bekkenregio. Patiënten in beide groepen werden om de 3 maanden onderzocht op toxiciteit en PSA-progressie tot het primaire eindpunt was bereikt. Choline PET-CT werd herhaald bij PSA stijging of symptomatische progressie. Een significantie niveau p< 0,20 wordt gehanteerd.

De volgende voor de werkgroep relevante primaire uitkomstmaat werd geanalyseerd: ADT- vrije overleving, gedefinieerd als de tijd tussen randomisatie en start systemische, palliatieve ADT of overlijden. De indicaties om met ADT te starten waren: symptomatische progressie, progressie tot meer dan drie metastasen of lokale progressie van de gedetecteerde baseline metastasen. De volgende voor de werkgroep relevante secundaire uitkomstmaten werden geanalyseerd: PSA-progressie, gedefinieerd als een toename in PSA van ≥25%, of een toename van ≥2 ng/mL wanneer PSA op baseline 2 ng/mL was, of een toename van ≥25% wanneer PSA op baseline <2 ng/mL was. Lokale progressie van botmetastasen werd bepaald aan de hand van de MD Anderson Cancer Center-criteria, waarbij een toename van ≥25% in de grootte van de laesies op de CT werd beschouwd als progressie. Lokale progressie van de weke delen werd gedefinieerd als een toename in omvang van ≥20% van de tumor met een minimale absolute toename van 5 mm. Kwaliteit van leven werd gemeten met behulp van de EORTC QLQ-C30 en de QLQ-PR25 vragenlijst. Toxiciteit werd bepaald in de radicale behandelgroep aan de hand van de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie

4.0 en de Clavien-Dindo classificatie.

Resultaten

ADT-vrije overleving

De ADT-vrije overleving in de groep patiënten die observationeel werd gevolgd in de tijd was 13 maanden (80%BI= (12 tot 15 maanden]) en voor de groep patiënten die werd behandeld met radicale therapie was de ADT-vrije overleving 21 maanden (80%BI =(14 tot 29 maanden)). De intention to treat analyse liet zien dat het verschil in ADT-vrije overleving tussen beide groepen significant verschilde, Hazard Ratio (HR)= 0,60 (95%BI= (0,31 tot 1,13)), log-rank p= 0,11.

Tabel 1 Indicaties voor starten Androgene Deprivatie Therapie

PSA-progressie

De verandering in PSA-waarden werd bepaald drie maanden na randomisatie. In de groep patiënten behandeld met radicale therapie nam in 74% van de patiënten de PSA-waarde af, in de groep patiënten die observationeel werd gevolgd was in 42% van de patiënten een afname in PSA-waarde gevonden. De intention to treat analyse liet zien dat de mediane tijd tot PSA-progressie in de observationele groep 6 maanden (80%BI= (4 tot 7 maanden)) was, in de radicale therapie groep was de mediane tijd tot PSA progressie 10 maanden (80%BI= (0,36 tot 0,76)). De mediane tijd tot PSA-progressie verschilde tussen beide groepen (HR= 0,52; 80%BI= (0,36 tot 0,76); p=0,02), waarbij de tijd tot PSA-progressie langer duurde in de radicale therapie groep.

Toxiciteit

Toxiciteit werd onderzocht in de groep patiënten die werd behandeld met radicale therapie.

De per-protocol analyse liet zien dat zes patiënten (17%) behandeld met radicale therapie

een graad 1 toxiciteit hadden. Er werden geen ≥ graad 2 events voor toxiciteit gevonden. De events die werden gevonden in de radiotherapiegroep waren tijdelijke diarree (n=1) en tijdelijke spierpijn (n=1). Eén patiënt ontwikkelde borstwandpijn na laparoscopische chirurgie van longmetastasen. Andere events waren hypaesthesie van de genitofemorale zenuw (n=1), lymforrhoe (n=1) en scrotum- en penis oedeem (n=1).

Kwaliteit van leven

Kwaliteit van leven werd in beide groepen bepaald. De kwaliteit van leven vragenlijst werd op baseline door 60 van 62 patiënten ingevuld (97%), door 55 patiënten (89%) op drie maanden en door 52 patiënten (84%) op één jaar. De intention to treat analyse laat zien dat er geen statistisch significante, of klinisch relevante verschillen waren in gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven op de verschillende meetmomenten tussen patiënten die observationeel werden gevolgd en patiënten die werden behandeld met radicale therapie voor oligometastasen.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht (GRADE-methodiek) is bepaald per uitkomstmaat, de nummering verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. ADT-vrije overleving: de bewijskracht van de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang). De bewijskracht is ‘LAAG’.
2. PSA-progressie: de bewijskracht van de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang). De bewijskracht is ‘LAAG’.
3. Toxiciteit: de bewijskracht van de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang en verschillende behandelingen) en met één niveau vanwege hoge risico op bias (geen blindering van data-analist en patiënten). De bewijskracht is ‘ZEER LAAG’.
4. Kwaliteit van leven: de bewijskracht van de uitkomstmaat is met twee niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (te geringe studieomvang en verschillende behandelingen) en met één niveau vanwege hoog risico op bias (geen blindering van data-analist en patiënten). De bewijskracht is ‘ZEER LAAG’.

Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de volgende zoekvraag: Wat zijn de (on)gunstige effecten van radicale behandeling (chirurgie/radiotherapie) ten opzichte van een conservatief beleid in de behandeling van metachrone oligometastasen in patiënten met prostaatcarcinoom?

Zoekvraag

Wat zijn de (on)gunstige effecten van radicale behandeling (chirurgie/radiotherapie) ten opzichte van een conservatief beleid in de behandeling van metachrone oligometastasen in patiënten met prostaatcarcinoom?

P: (patiënten) volwassen patiënten (≥18 jaar) met prostaatcarcinoom en metachrone oligometastasen;

I: (interventie) radicale behandeling (chirurgie of radiotherapie); C: (comparison)conservatief beleid;

O: (outcome) totale overleving, tumor recidief, progressie-vrije overleving, complicaties en/of bijwerkingen, pijn, kwaliteit van leven.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte totale overleving een voor de besluitvorming cruciale uitkomstmaat; uitstel ADT, tumor recidief, progressie-vrije overleving, bijwerkingen (erectiele disfunctie), complicaties en kwaliteit van leven voor de besluitvorming zijn daarnaast ook belangrijke uitkomstmaten.

Zoeken en selecteren (Methode)

In de databases Medline (via OVID, Embase (via Embase.com) en de Cochrane Library (via Wiley) is op 22 oktober 2018 met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2000 naar systematische reviews (SR’s), RCT’s en observationeel vergelijkend onderzoek die de toegevoegde waarde van radicale behandeling van oligometastasen vergelijken met conservatieve therapie in de behandeling van patiënten met diverse stadia van prostaatcarcinoom. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 370 treffers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: volwassenen met oligometastasen na primair behandeld prostaatcarcinoom, behandeld met radicale chirurgie of radiotherapie versus conservatief beleid, vergelijkend onderzoek en selectie van een door de werkgroep geselecteerde uitkomstmaat. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 13 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 11 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording), en één studie definitief geselecteerd. Er is één gerandomiseerd fase II onderzoek naar voren gekomen uit de systematische literatuuranalyse (Ost, 2018). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence tabellen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) is opgenomen in de risk of bias tabellen.